Macromectin

Macromectin (ivermectin) is indicated for the treatment of the following infections:

Strongyloidiasis of the intestinal tract. Macromectin (ivermectin) is indicated for the treatment of intestinal (i.e., nondisseminated) strongyloidiasis due to the nematode parasite Strongyloides stercoralis.

This indication is based on clinical studies of both comparative and open-label designs, in which 64-100% of infected patients were cured following a single 200-mcg/kg dose of ivermectin. (See CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies.)

Onchocerciasis. Macromectin (ivermectin) is indicated for the treatment of onchocerciasis due to the nematode parasite Onchocerca volvulus.

This indication is based on randomized, double-blind, placebo-controlled and comparative studies conducted in 1427 patients in onchocerciasis-endemic areas of West Africa. The comparative studies used diethylcarbamazine citrate (DEC-C).

NOTE: Macromectin (ivermectin) has no activity against adult Onchocerca volvulus parasites. The adult parasites reside in subcutaneous nodules which are infrequently palpable. Surgical excision of these nodules (nodulectomy) may be considered in the management of patients with onchocerciasis, since this procedure will eliminate the microfilariae-producing adult parasites.

Strongyloidiasis

The recommended dosage of Macromectin (ivermectin) for the treatment of strongyloidiasis is a single oral dose designed to provide approximately 200 mcg of ivermectin per kg of body weight. See Table 1 for dosage guidelines. Patients should take tablets on an empty stomach with water. (See CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics.) In general, additional doses are not necessary. However, follow-up stool examinations should be performed to verify eradication of infection. (See CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies.)

Table 1: Dosage Guidelines for Macromectin (ivermectin) for Strongyloidiasis

Onchocerciasis

The recommended dosage of Macromectin (ivermectin) for the treatment of onchocerciasis is a single oral dose designed to provide approximately 150 mcg of ivermectin per kg of body weight. See Table 2 for dosage guidelines. Patients should take tablets on an empty stomach with water. (See CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics.) In mass distribution campaigns in international treatment programs, the most commonly used dose interval is 12 months. For the treatment of individual patients, retreatment may be considered at intervals as short as 3 months.

Table 2: Dosage Guidelines for Macromectin (ivermectin) for Onchocerciasis

Macromectin (ivermectin) is contraindicated in patients who are hypersensitive to any component of this product.

WARNINGS

Historical data have shown that microfilaricidal drugs, such as diethylcarbamazine citrate (DEC-C), might cause cutaneous and/or systemic reactions of varying severity (the Mazzotti reaction) and ophthalmological reactions in patients with onchocerciasis. These reactions are probably due to allergic and inflammatory responses to the death of microfilariae. Patients treated with Macromectin (ivermectin) for onchocerciasis may experience these reactions in addition to clinical adverse reactions possibly, probably, or definitely related to the drug itself. (See ADVERSE REACTIONS, Onchocerciasis.)

The treatment of severe Mazzotti reactions has not been subjected to controlled clinical trials. Oral hydration, recumbency, intravenous normal saline, and/or parenteral corticosteroids have been used to treat postural hypotension. Antihistamines and/or aspirin have been used for most mild to moderate cases.

PRECAUTIONS

General

After treatment with microfilaricidal drugs, patients with hyperreactive onchodermatitis (sowda) may be more likely than others to experience severe adverse reactions, especially edema and aggravation of onchodermatitis.

Rarely, patients with onchocerciasis who are also heavily infected with Loa loa may develop a serious or even fatal encephalopathy either spontaneously or following treatment with an effective microfilaricide. In these patients, the following adverse experiences have also been reported: pain (including neck and back pain), red eye, conjunctival hemorrhage, dyspnea, urinary and/or fecal incontinence, difficulty in standing/walking, mental status changes, confusion, lethargy, stupor, seizures, or coma. This syndrome has been seen very rarely following the use of ivermectin. In individuals who warrant treatment with ivermectin for any reason and have had significant exposure to Loa loa-endemic areas of West or Central Africa, pretreatment assessment for loiasis and careful post-treatment follow-up should be implemented.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Long-term studies in animals have not been performed to evaluate the carcinogenic potential of ivermectin.

Ivermectin was not genotoxic in vitro in the Ames microbial mutagenicity assay of Salmonella typhimurium strains TA1535, TA1537, TA98, and TA100 with and without rat liver enzyme activation, the Mouse Lymphoma Cell Line L5178Y (cytotoxicity and mutagenicity) assays, or the unscheduled DNA synthesis assay in human fibroblasts.

Ivermectin had no adverse effects on the fertility in rats in studies at repeated doses of up to 3 times the maximum recommended human dose of 200 mcg/kg (on a mg/m²/day basis).

Pregnancy, Teratogenic Effects

Pregnancy Category C

Ivermectin has been shown to be teratogenic in mice, rats, and rabbits when given in repeated doses of 0.2, 8.1, and 4.5 times the maximum recommended human dose, respectively (on a mg/m²/day basis). Teratogenicity was characterized in the three species tested by cleft palate; clubbed forepaws were additionally observed in rabbits. These developmental effects were found only at or near doses that were maternotoxic to the pregnant female. Therefore, ivermectin does not appear to be selectively fetotoxic to the developing fetus. There are, however, no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Ivermectin should not be used during pregnancy since safety in pregnancy has not been established.

Nursing Mothers

Macromectin (ivermectin) is excreted in human milk in low concentrations. Treatment of mothers who intend to breastfeed should only be undertaken when the risk of delayed treatment to the mother outweighs the possible risk to the newborn.

Pediatric Use

Safety and effectiveness in pediatric patients weighing less than 15 kg have not been established.

Geriatric Use

Clinical studies of Macromectin (ivermectin) did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, treatment of an elderly patient should be cautious, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.

Strongyloidiasis in Immunocompromised Hosts

In immunocompromised (including HIV-infected) patients being treated for intestinal strongyloidiasis, repeated courses of therapy may be required. Adequate and well-controlled clinical studies have not been conducted in such patients to determine the optimal dosing regimen. Several treatments, i.e., at 2-week intervals, may be required, and cure may not be achievable. Control of extra-intestinal strongyloidiasis in these patients is difficult, and suppressive therapy, i.e., once per month, may be helpful.

強直症。

170〜200 mcg / kgのマクロメクチン(イベルメクチン)の1回または2回投与された合計109人の患者を対象とした4つの臨床試験では、以下の副作用がマクロメクチン(イベルメクチン)におそらく、または確実に関連していると報告されています。 。

全体としての体:。 無力症/疲労(0.9%)、腹痛(0.9%)。

消化管:。 拒食症(0.9%)、便秘(0.9%)、下 ⁇ (1.8%)、吐き気(1.8%)、 ⁇ 吐(0.9%)。

神経系/精神医学:。 めまい(2.8%)、傾眠(0.9%)、めまい(0.9%)、振戦(0.9%)。

皮膚:。 ⁇ (2.8%)、発疹(0.9%)、じんま疹(0.9%)。.

比較試験では、マクロメクチン(イベルメクチン)で治療された患者は、アルベンダゾールで治療された患者よりも腹部膨満と胸部不快感を経験しました。. しかしながら、チアベンダゾールで治療された37人の患者を対象とした比較研究では、マクロメクチン(イベルメクチン)はチアベンダゾールよりも忍容性が高かった。.

オンコセルカ症または疾患自体の治療に関連するマゾッティ型および眼科反応は、マクロメクチン(イベルメクチン)で治療された強脂質症患者では発生しないと予想されます。. (見る。 有害な反応、オンコセルカ症。.)

実験室試験結果。

170〜200 mcg / kgマクロメクチン(イベルメクチン)の1回または2回投与を受けた109人の患者を対象とした臨床試験では、薬物関係に関係なく、次の検査異常が見られました:ALTおよび/またはASTの上昇(2%)、白血球数の減少(3%)。. 白血球減少症と貧血は1人の患者で見られました。.

オンコセルカ症。

100〜200 mcg / kgマクロメクチンで治療された963人の成人患者を対象とした臨床試験。 (イベルメクチン。) 。, 治療後の最初の4日間の以下のマゾッティ反応の悪化が報告されました:関節痛/滑膜炎。 (9.3%。) ⁇ リンパ節の拡大と圧痛。 (11.0%と4.4%。, それぞれ。) ⁇ 部リンパ節の拡大と圧痛。 (5.3%と1.2%。, それぞれ。) ⁇ 径リンパ節の拡大と圧痛。 (12.6%と13.9%。, それぞれ。) その他のリンパ節の拡大と圧痛。 (3.0%と1.9%。, それぞれ。) ⁇ 。 (27.5%。) 浮腫を含む皮膚の関与。, 丘疹および ⁇ 性または率直なじんましん発疹。 (22.7%。) そして熱。 (22.6%。). (見る。 警告.)

臨床試験では、眼科の状態が治療前の成人患者963人、3日目、および治療後の3か月と6か月目に、100〜200 mcg / kgマクロメクチン(イベルメクチン)で検査されました。. 観察された変化は、主に治療後3日間のベースラインからの悪化でした。. ほとんどの変化は、ベースライン状態に戻るか、3か月と6か月の訪問でベースラインの重症度を改善しました。. 3日目、3か月目、6か月目に次の状態が悪化した患者の割合は、それぞれ:リンビティス:5.5%、4.8%、3.5%、句読点の不透明度:1.8%、1.8%、1.4%でした。. プラセボで治療された患者の対応するパーセンテージは、リンビチス:6.2%、9.9%、9.4%で、句読点の不透明度:2.0%、6.4%、7.2%でした。. (見る。 警告.)

100〜200 mcg / kgマクロメクチンを投与された963人の成人患者を対象とした臨床試験。 (イベルメクチン。) 。, 以下の臨床的副作用がおそらく報告された。, 多分。, または患者の1%以上の薬物に明確に関連している:顔面浮腫。 (1.2%。) 末 ⁇ 浮腫。 (3.2%。) 起立性低血圧。 (1.1%。) と頻脈。 (3.5%。). 薬物関連の頭痛と筋肉痛は患者の1%未満で発生しました(それぞれ0.2%と0.4%)。. ただし、これらは因果関係に関係なく、これらの試験中に全体的に報告された最も一般的な不利な経験でした(それぞれ22.3%と19.7%)。.

同様の安全性プロファイルが、6歳から13歳の小児患者を対象としたオープン研究で観察されました。.

以下の眼科的副作用は、疾患自体が原因で発生しますが、マクロメクチン(イベルメクチン)による治療後にも報告されています:目の異常な感覚、まぶたの浮腫、前部ブドウ膜炎、結膜炎、四肢炎、角膜炎、および ⁇ 毛網膜炎または脈絡膜炎。. これらはめったに深刻でなく、視力の喪失と関連しており、一般にコルチコステロイド治療なしで解決しました。.

実験室試験結果。

対照臨床試験では、以下の検査室での有害事象が、患者の1%以上で薬物に関連している可能性がある、おそらく、または明確に関連していると報告されました:好酸球増加症(3%)およびヘモグロビン増加(1%)。.

市販後の経験。

薬物が海外に登録されて以来、以下の副作用が報告されています:

オンコセルカ症。

結膜出血。

すべての適応症。

低血圧(主に起立性低血圧)、気管支 ⁇ 息の悪化、中毒性表皮壊死症、スティーブンスジョンソン症候群、発作、肝炎、肝酵素の上昇、ビリルビンの上昇。.

25〜50 mg / kgおよび40〜50 mg / kgの単回経口投与後、マウスとラットで有意な致死が観察されました。. 10 mg / kgまでの単回経口投与後のイヌでは、有意な致死性は観察されなかった。. これらの用量では、これらの動物で観察された治療関連の兆候には、運動失調、徐呼吸、振戦、眼 ⁇ 下垂、活動の減少、 ⁇ 吐、および散 ⁇ が含まれます。.

摂取、吸入、注射、または体表面への暴露による、ヒトにおけるイベルメクチンの未知の量の獣医製剤による偶発的な中毒または重大な暴露において、以下の悪影響が最も頻繁に報告されています:発疹、浮腫、頭痛、めまい、無力症、吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 。. 報告されている他の悪影響には、発作、運動失調、呼吸困難、腹痛、感覚異常、じんま疹、接触皮膚炎などがあります。.

偶発的な中毒の場合、支持療法は、示されている場合、非経口液剤と電解質、呼吸サポート(必要に応じて酸素と機械的換気)、および臨床的に有意な低血圧が存在する場合はプレッサー剤を含める必要があります。. 摂取した物質の吸収を防ぐために、必要に応じて、 ⁇ 吐および/または胃洗浄のできるだけ早く、その後、下剤およびその他の日常的な毒物対策を実施することが示される場合があります。.

イベルメクチンの経口投与後、血漿濃度は用量にほぼ比例します。. 2つの研究では、空腹時の健康なボランティアにおけるマクロメクチン(イベルメクチン)の12 mg単回投与(平均投与量165 mcg / kgを表す)の後、主要成分の平均ピーク血漿濃度(H₂B_1a)は、投与後約4時間で、それぞれ46.6(±21.9)(範囲:16.4-101.1)および30.6(±15.6)(範囲:13.9-68.4)ng / mLでした。. イベルメクチンは肝臓で代謝され、イベルメクチンおよび/またはその代謝産物は推定12日間ほとんど ⁇ 便中に排 ⁇ され、投与量の1%未満が尿中に排 ⁇ されます。. ヒトのイベルメクチンの血漿半減期は、経口投与後約18時間です。.

イベルメクチンの安全性と薬物動態学的特性は、健康なボランティアを対象とした複数回投与の臨床薬物動態研究でさらに評価されました。. 被験者は、標準的な高脂肪(48.6 gの脂肪)ミール後に、空腹状態で30〜120 mg(333〜2000 mcg / kg)のイベルメクチンまたは30 mg(333〜600 mcg / kg)のイベルメクチンの経口投与を受けました。. 高脂肪食後の30 mgイベルメクチンの投与により、空腹時の30 mgイベルメクチンの投与と比較して、バイオアベイラビリティが約2.5倍に増加しました。.

In vitro。 ヒト肝ミクロソームと組換えCYP450酵素を使用した研究では、イベルメクチンは主にCYP3A4によって代謝されることが示されています。. に応じて。 in vitro。 使用された方法、CYP2D6およびCYP2E1もイベルメクチンの代謝に関与していることが示されましたが、CYP3A4と比較して有意に低い程度でした。. の調査結果。 in vitro。 ヒト肝ミクロソームを使用した研究では、臨床的に関連のある濃度のイベルメクチンは、CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP1A2、およびCYP2E1の代謝活動を有意に阻害しないことが示唆されています。.