Enyglid

レパグリニド

食事療法、身体活動および体重減少の無効性を有する2型糖尿病。

タイプ2の糖尿病の患者では、repaglinideはまたrepaglinide、metforminまたはthiazolidinedionesとの単独療法の満足なglycemic制御を達成することは可能でなければmetforminまたはthiazolidinedionesを伴って使用することができます。

中だ

エニグリッド^® これは、血液中のグルコース濃度を低下させるための食事および身体活動の補足として処方され、その投与は食事にタイムアウトされるべきである。 薬物は、主な食事の前に経口的に摂取される（すなわち、経口的に2、3または4回）。 主食の15分前に薬を服用することをお勧めします。 薬物を0-30分の範囲で服用することができる。 食事（または追加の食事）を逃した可能性のある患者は、薬物用量のスキップ（または追加の摂取）について、それぞれ指示を受けるべきである。

用量は、血液中のグルコース濃度に応じて、各患者に対して個別に選択される. 患者自身が行う血液中のグルコース濃度を監視することに加えて、血液中のグルコース濃度が医師によって定期的に決定されることも必要であり、こ. グリコシル化ヘモグロビンの濃度はまた、治療に対する患者の反応の指標でもある. グルコース濃度の定期的なモニタリングは、患者が最初に推奨される最大用量（t）でレパグリニドを処方されたときに血糖値の不十分な低下を検出.e. 患者における一次抵抗性の存在）、ならびに以前に有効な治療後にこの薬物に対する低血糖反応の弱化を検出するために（t）。.e. 患者における二次的抵抗の存在). 糖尿病が通常食事療法によってよく制御される2型糖尿病の患者では、glycemic制御の一時的な損失の期間の間に、repaglinide療法の短いコースは十分かもしれませ

他の薬物と同時に使用する場合は、"相互作用"および"特別な指示"のセクションを参照してください。

初期投与量。 薬物の用量は、血液中のグルコース濃度に応じて医師によって決定される。

以前に他の経口血糖降下薬を受けたことがない患者の場合、主食の前に推奨される最初の単回投与量は0.5mgである。 用量調整は、週に一度または2週間に一度（治療に対する反応の指標として血液中のグルコース濃度に焦点を当てながら）行われる。

患者が別の経口血糖降下剤の服用からエニグリドによる治療に切り替わる場合^® 各主食の前に推奨される開始用量は1mgでなければなりません。

最大投与量。 主要な食事の前の推薦された最高の単一の線量は4mgです。 総最大日用量は16mgを超えてはならない。

以前に他の経口血糖降下薬を受けた患者。 他の経口血糖降下薬による治療からレパグリニドによる治療への患者の移動は、直ちに行うことができる。 しかしながら、レパグリニドの用量と他の低血糖薬の用量との正確な比は明らかにされなかった。 Repaglinideに転換する患者のための推薦された最高の開始の線量は各主要な食事の前に1mgです。

組み合わせ療法。 Repaglinideはmetformin、thiazolidinedionesまたはrepaglinideとの単独療法の血ブドウ糖の集中の不十分な制御の場合にはmetforminまたはthiazolidinedionesと組み合わせて規定することができます。 この場合、単独療法と同じ初期用量のレパグリニドが使用される。 次に、達成された血液中のグルコース濃度に応じて、各薬剤の用量が調整される。

子どもやティーンエージャーに至るまでさ 18歳未満の人におけるレパグリニド治療の有効性および安全性は研究されていない。 利用できるデータ無し。

レパグリニドまたは薬物の成分のいずれかに対する既知の過敏症,

1型糖尿病,

糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性前腫、および昏睡,

感染症、主な外科的処置、およびインスリン療法を必要とするその他の状態,

妊娠および授乳期,

重度の肝障害,

ゲムフィブロジルの同時投与（"相互作用"を参照）。

18歳未満および75歳以上の患者において臨床試験は実施されていない。

注意して （より注意深い監視のための必要性）肝臓の減損、熱性シンドローム、慢性の腎不全、アルコール依存症、一般的で深刻な状態および栄養不良を緩和する穏やか

最も一般的な副作用は、血液中のグルコース濃度の変化、すなわち低血糖である。 そのような反応の頻度は、あらゆるタイプの糖尿病療法と同様に、食べるスキル、薬物の用量、身体活動およびストレスなどの個々の要因に依存する。

以下は、レパグリニドおよび他の経口血糖降下剤の使用によって観察される副作用である。 すべての副作用は、頻繁（≧1/100-<1/10）、まれ（≧1/1000-<1/100）、まれ（≧1/10000-<1/1000）、非常にまれ（<1/10000）、および不明（利用可能なデータに基づいて推定することは不可能）。

免疫システムの障害: 非常にまれに—アレルギー反応。 全身性過敏症反応または血管炎などの免疫学的反応が検出され得る。

メタボリック障害: しばしば-低血糖、不明-低血糖性昏睡、意識喪失を伴う低血糖。

他の低血糖剤の使用と同様に、レパグリニドの使用により低血糖が発症することがある. 低血糖は、不安、めまい、発汗の増加、振戦、飢え、集中困難などの症状で現れることがあります. これらの反応はほとんど例のない厳しいものを排除することができる炭水化物. 重度の反応（意識喪失を伴う低血糖、低血糖性昏睡）では、特にデキストロース（グルコース）の静脈内投与が必要な場合があります). レパグリニドが他の薬物と相互作用すると、低血糖のリスクが増加する可能性がある（参照. "相互リンク»)

視覚器疾患: 非常にまれに—視覚障害。

血液中のグルコース濃度の変化は、特に低血糖薬による治療の初期段階で、視覚障害を引き起こす可能性がある。 しかしながら、これらの変化は通常一時的である。

消化器系の障害: しばしば-腹痛、下痢、非常にまれに-嘔吐、便秘、不明-吐き気。 消化器系の障害の苦情—腹痛、下痢、吐き気、嘔吐および便秘が臨床試験で認められた。 しかしながら、これらの症状の頻度および重症度は、インスリン分泌を刺激する他の経口薬の頻度および重症度と変わらなかった。

肝臓および胆道の障害: 非常にまれに-肝機能障害。

非常にまれなケースでは、厳しい肝臓の減損は報告されましたが、repaglinideの因果関係は確立されませんでした。

非常にまれに—肝臓酵素の活性の増加。

レパグリニドによる治療の背景に対して、肝酵素の活性の増加した個々の症例が認められた。 ほとんどの場合、これらの増加は軽度かつ一時的であり、非常に少数の患者のみが肝酵素活性の増加のために治療を停止した。

皮膚および皮下組織の障害: 不明-過敏症発赤、かゆみ、発疹、蕁麻疹などの過敏反応が検出されることがあります。

臨床研究では、2型糖尿病の患者は、4-20mgの週間増加する用量でレパグリニドを4回（各食事とともに）6週間にわたって受け取った。 血中グルコース濃度の所望の低下に加えて、薬物の安全性プロファイルに影響を与えない単離された有害反応が観察された。

食事のカロリー量の増加により、低血糖はこの研究では観察されなかったが、相対的な過剰摂取は、低血糖の症状（めまい、発汗の増加、振戦、頭痛など）の発). これらの症状が発生した場合は、血液中のグルコース濃度を高めるための適切な措置を講じる必要があります（デキストロースまたは炭水化物が豊富な 重度の低血糖（意識喪失、昏睡）では、デキストロースが静脈内投与される。

アクションのメカニズム。 エニグリッド^® -短時間作用型経口血糖降下薬。 膵臓によるインスリンの放出を刺激することによって、血糖値を迅速に低下させる。 それはp細胞膜上で薬物特異的受容体タンパク質に結合する。 これは、ATP依存性カリウムチャネルの遮断および細胞膜の脱分極をもたらし、これがカルシウムチャネルの開口に寄与する。 P細胞へのカルシウムの摂取は、インスリンの分泌を刺激する。

2型糖尿病の患者では、薬物の摂取後30分以内にインスリノトロピック反応が観察される。 これにより、食事の全期間中に血液中のグルコース濃度が低下することが保証される。 同時に、血漿中のレパグリニドのレベルは急速に低下し、薬物を服用してから4時間後、2型糖尿病患者の血漿中に低濃度の薬物が検出される。

臨床有効性および安全。 血液中のグルコース濃度の用量依存的な減少は、2型糖尿病の患者において、0.5-4mgの用量範囲でレパグリニドを処方するときに観察される。 臨床調査の結果はrepaglinideが食事の前に取られるべきであることを示しました（食前の投薬）。

吸収。 レパグリニドは胃腸管から急速に吸収され、これはその血漿濃度の急速な増加を伴う。 C_マックス 血漿レパグリニドは投与後一時間以内に到達し、その後血漿レパグリニド濃度は急速に低下する。

食事の直前、食事の15分または30分前、または空腹時に摂取した場合のレパグリニドの薬物動態の間に臨床的に有意な差はなかった。

レパグリニドの薬物動態は、平均絶対生物学的利用能が63％であることを特徴とする（変動性（CV）係数は11％である）。

臨床研究では、血漿中のレパグリニド濃度の高い個人間変動性（60％）が明らかになった。 個人内変動性は、低から中moderateの範囲である（35％）。 レパグリニド用量の滴定は、治療に対する患者の臨床応答に応じて行われるので、個人間の変動性は治療の有効性に影響しない。

配布。 レパグリニドの薬物動態は、低Vを特徴とする_d 30l（細胞内液中の分布による）、ならびにヒト血漿タンパク質への高度の結合（98％以上）。

メタボリック レパグリニドは、主にアイソザイムCYP2C8によって完全に代謝されるが、アイソザイムCYP3A4によっても、臨床的に有意な血糖降下作用を有する

アウトプット。 T_1/2 準備時間は約一時間です。 レパグリニドは4-6時間以内に体内から完全に排除される。 レパグリニド代謝産物は主に腸を通して排泄されるが、薬物の2％未満は変わらない形態で糞便中に見出される。 投与された用量のわずかな部分（約8％）が、主に代謝産物の形態で尿中に見出される。

腎不全 単回投与時および平衡状態におけるレパグリニドの薬物動態パラメータは、2型糖尿病および様々な重症度の腎機能障害を有する患者において評価 AUCおよびC値_マックス それらは、正常な腎機能を有する患者および軽度および中等度の腎不全患者で同じであった（平均値は、それぞれ56.7ng/ml*hと比較して57.2ng/ml·h、および37.5ng/mlと比較して37.7ng/mlであった）。

重度の腎障害を有する患者は、AUCおよびC値を上昇させていた。_マックス （98ng/ml*hと50.7ng/ml、それぞれ）が、この研究では、レパグリニド濃度とクレアチニンクリアランスとの間に弱い相関のみが見つかりました。

腎機能障害を有する患者は、初期用量を調整する必要はないようである。 しかしながら、血液透析が必要な重度の腎障害と組み合わせた2型糖尿病患者の用量のその後の増加は、注意して行うべきである。

肝不全 オープンラベルの調査は12人の健康なボランティアにrepaglinideの単一の線量、またChild-Pughのスケールに従って分類された慢性の肝臓病(CKD)の12人の患者、またカフェインのクリアランスの価値を含んでいた行なわれました。 中等度または重度の肝障害を有する患者では、血清中の総および非結合レパグリニドの濃度が、健康なボランティアよりも高く、より長く持続する（健康なボランティアにおけるAUC=91.6ng/ml*h、CKD患者におけるAUC=368.9ng/ml·h、C）。_マックス 健康なボランティアでは=46.7ng/ml、C_マックス CKD=105.4ng/mlの患者において）。 ＡＵＣ値はカフェインクリアランスと統計的に相関した。 これらの群間でグルコース濃度に差はなかった。 したがって、肝機能障害を有する患者において通常の用量のレパグリニドを服用する場合、正常な肝機能を有する患者よりも高濃度のレパグリニドおよびその代謝産物が達成される。 したがって、肝機能障害を有する患者では、レパグリニドは注意して使用すべきである。 また、治療に対する反応をより正確に評価するために、用量調整間隔を長くする必要があります。

前臨床安全性データ, 薬理学的安全性、反復投与毒性、遺伝毒性、および発癌性の可能性の研究に基づいて、ヒトへの危険は同定されていない。 動物実験はrepaglinideが催奇形性の効果をもたらさないことを示しました。 高用量のレパグリニドを受けた雌ラットから生まれたラットのはいおよび新生児において，妊娠末期および授乳中に非奇形性四肢異常が観察された。 Repaglinideは動物のミルクで見つけられました。

• 経口投与のための血糖降下剤[低血糖合成剤およびその他の薬剤]

レパグリニドのクリアランスに影響を与える多くの薬物がある。 医師は可能な相互作用を考慮する必要があります。

インビトロで レパグリニドは、主にアイソザイムCYP2C8およびCYP3A4によって代謝される。. 健康なボランティアとの臨床研究は、レパグリニドの代謝に関与する最も重要なアイソザイムがCYP2C8であり、CYP3A4はより小さな役割を果たすが、CYP2C8アイソザイムの阻害が起こる場合にはその相対的な寄与が増加する可能性があることを示している。. その結果、レパグリニドの代謝およびしたがってクリアランスは、シトクロムP450アイソザイムを阻害または誘導することによって効果を有する. レパグリニドを併用してCYP2C8およびCYP3A4アイソザイム阻害剤を併用する場合は、特別な注意が必要です.

データに基づいて インビトロ そして in vivo レパグリニドは肝臓に積極的に吸収される（陰イオン輸送タンパク質OATP1B1）。 OATP1B1阻害剤（シクロスポリンなど）はまた、レパグリニドの血漿濃度を増加させることができる。

以下の薬物は、レパグリニドの低血糖効果を増強および/または延長することができる: ゲムフィブロジル,トリメトプリム,リファンピシン,クラリスロマイシン,ケトコナゾール,イトラコナゾール,シクロスポリン,他の低血糖薬,MAO阻害剤,非選択的β遮断薬,ACE阻害剤,サリチル酸塩,Nsaid,オクトレオチド,アルコールおよび蛋白同化ステロイド. 健康なボランティアにおける薬物相互作用に関する研究は、ゲムフィブロジル（600mg2回）の同時使用—CYP2C8アイソザイムおよびOATP1B1の阻害剤、およびレパグリニド（一度、0.25mgの用量で）は、レパグリニドのAUC値を8.1倍に増加させたことを示している。_マックス -2.4倍、およびまたTを増加するため_1/2 レパグリニドの低血糖効果の増加および延長につながる可能性がある1.3から3.7までの時間。 これに関して、ゲムフィブロジルおよびレパグリニドの同時使用は、血漿中のレパグリニド濃度の有意な増加のために禁忌である。

レパグリニドとフェノフィブラートとの薬物相互作用に関する研究は行われていない。 トリメトプリム（160mg2回）を同時に使用すると、CYP2C8アイソザイムの弱い阻害剤、およびレパグリニド（一度、0.25mgの用量で）、AUC、Cがわずかに増加した。_マックス そしてT_1/2 （それぞれ1.6、1.4、および1.2倍）が、血糖濃度に統計的に有意な影響はなかった。

しかしながら、このような薬力学的効果の欠如は、治療下用量のレパグリニドにおいて検出された。 このような組み合わせの安全性プロファイルは、レパグリニドでは0.25mg、トリメトプリムでは320mgを超える用量で評価されていないため、これらの薬を同時に使用する場合は注意が必要である。 これらの薬物の同時使用が依然として必要な場合は、血液中のグルコース濃度および臨床観察を慎重に監視する必要があります。

CYP3A4アイソザイムの強力な誘導物質であるリファンピシン、ならびにCYP2C8アイソザイムは、レパグリニド代謝の誘導物質および阻害剤の 研究の過程で、患者が最初にリファンピシン（600mg）を7日間受け、次いで7日目にレパグリニド（4mg）を治療に添加したとき、AUCの50％減少が記録された（誘導および阻害の組み合わせの結果）。 リファンピシンの最終投与後24時間後にレパグリニドを処方した場合、レパグリニドのAUCの80％減少が記録された（すなわち、誘導効果のみが示された）。

リファンピシンとレパグリニドの同時使用により、レパグリニドの用量を調整する必要があるかもしれません,血糖値の注意深いモニタリングの結果に基づくべきであります,リファンピシン療法の開始時にモニタリングを行う必要があります(急性阻害),用量の投与後(混合効果—阻害および誘導),その後、リファンピシンの撤退(誘導のみ),そして最後に,リファンピシンの撤退の約一週間後,リファンピシンの誘導効果がもはや明らかにされていないとき.

レパグリニドの薬物動態に対するCYP3A4アイソザイムの強力な阻害剤のプロトタイプであるケトコナゾールの効果は、健康なボランティアで調 ケトコナゾールを投与した場合（200mg/日）、レパグリニドと同時に（一度4mgの用量で）、レパグリニド（AUCおよびC）に対する平均全身暴露の増加_マックス）によって1.2倍、血液中のグルコース濃度は8％未満に変化した。 健康なボランティアでは、イトラコナゾール（CYP3A4アイソザイムの阻害剤）と100mgの用量での相互作用も研究され、AUCの1.4倍の増加が示された。 同時に、健康なボランティアのグルコース濃度に有意な影響はなかった。

健康なボランティアに関する研究では、作用機序のために、CYP3A4アイソザイムの強力な阻害剤であるクラリスロマイシンの250mgの併用は、レパグリニドの全身作用のわずかな増加があった（AUCは1.4倍に増加し、Cは増加した）。_マックス -1.7倍）、血清中のインスリンのAUCの平均値は1.5倍増加し、C_マックス -1.6倍 この相互作用の正確なメカニズムは不明である。

シクロスポリン（100mg）、CYP3A4アイソザイム阻害剤と強力なOATPIB1阻害剤は、Cを増加させました_マックス 健康なボランティアの調査のrepaglinide（0.25mg一度）1.8回およびAUC2.5回。

薬物相互作用はレパグリニドに対して0.25mgを超える用量で評価されていないので、シクロスポリンおよびレパグリニドの併用投与を避けることが推奨される。 これらの薬物の同時投与が依然として必要な場合は、血液中のグルコース濃度の注意深いモニタリング、ならびに患者の臨床観察を行うべきである（"

健康なボランティアにおける相互作用の研究は、デフェラシロックス（30mg/kg/日、4日）の同時投与は、CYP2C8およびCYP3A4の弱い阻害剤であり、レパグリニド（一度、0.5mg）は、レパグリニドの全身効果の増加につながったことを示した（AUCは2.3倍に増加し、Cは増加した）。_マックス -62％）、血液中のグルコース濃度はわずかではあるが有意に低下した。 Deferasiroxとrepaglinideの同時投与では、repaglinideの用量を減らすことを検討し、血液中のグルコース濃度を注意深く監視する必要があります。

β遮断薬は低血糖の症状を隠すことができます。 シメチジン、ニフェジピン、エストロゲン、またはシンバスタチン（これらの薬物のすべてがCYP3A4アイソザイムの基質である）とレパグリニドとの併用は、レパグリニドの薬物動態パラメータに有意な影響を及ぼさなかった。

Repaglinideは臨床的にかなり健康なボランティアで使用されたとき安定した状態のジゴキシン、テオフィリン、またはワルファリンの薬物動態学の特性に影 従って、それらがrepaglinideとともに使用されるときこれらの薬剤の線量を調節する必要性がありません。

以下の物質は、レパグリニドの低血糖効果を弱める可能性があります 経口避妊薬,リファンピシン,バルビツール酸塩,カルバマゼピン,チアジド誘導体,コルチコステロイド,ダナゾール,甲状腺ホルモンおよびsympathomimetics. 経口避妊薬（エチニルエストラジオール/レボノルゲストレル）の同時投与は、レパグリニドの全体的な生物学的利用能の臨床的に有意な変化をもたら_マックス repaglinideはより早く達されます。 Repaglinideは臨床的にかなりlevonorgestrelの生物学的利用能に影響を与えませんが、ethinylestradiolの生物学的利用能に対する効果は除くことができません。 これに関して、これらの薬物の使用または撤回中、既にレパグリニドを受けている患者は、血糖コントロールの違反を適時に検出するために注意深く