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Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:01.04.2022
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レパグリニドと塩酸メトホルミンは、メグリチニドとメトホルミンHClですでに治療されているか、メグリチニドのみの場合の不十分な血糖コントロールがある2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するための食事と運動の補足として示されています。メトホルミンHCl。 一人で。.
重要なアプリケーション制限。
レパグリニドと塩酸メトホルミンは、1型糖尿病の患者や糖尿病性ケトアシドーシスの治療には使用しないでください。これは、これらの設定では効果がないためです。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
乳酸アシドーシス。
メトホルミン塩酸塩。
乳酸アシドーシスはまれですが、レパグリニドと塩酸メトホルミンによる治療中のメトホルミンの蓄積により発生する可能性がある深刻な代謝合併症です。それが発生した場合、それは症例の約50%で致命的です。. 乳酸アシドーシスは、糖尿病を含む多くの病態生理学的状態と併せて、また、組織の低 ⁇ 流や低酸素血症が著しい場合はいつでも発生する可能性があります。. 乳酸アシドーシスは、血中の乳酸レベルの増加(> 5 mmol / L)、血中pHの低下、陰イオン距離の増加と乳酸/ピルビン酸比の増加を伴う電解質障害によって特徴付けられます。. メトホルミンが乳酸アシドーシスの原因として関連付けられている場合、通常、5μg/ mLを超えるメトホルミンの血漿レベルが見つかります。.
メトホルミンHClを投与されている患者で報告された乳酸アシドーシスの発生率は非常に低いです(約0.03例/ 1,000患者年の曝露、約0,015の致命的なケース/ 1,000患者年の曝露)。. 臨床試験でメトホルミンHClに20,000患者年以上曝露した乳酸アシドーシスの報告はありません。. 報告された症例は主に、内因性腎疾患と腎低 ⁇ 流の両方を含む重大な腎機能障害のある糖尿病患者で発生し、多くの場合、複数の付随する医学的/外科的問題と複数の付随する薬物療法を伴います。. 薬理学的治療を必要とするうっ血性心不全の患者、特に低 ⁇ 流症と低酸素血症のリスクがある不安定または急性うっ血性心不全の患者は、乳酸アシドーシスのリスクが高くなります。. 乳酸アシドーシスのリスクは、腎機能障害の程度と患者の年齢とともに増加します。. したがって、乳酸アシドーシスのリスクは、レパグリニドと塩酸メトホルミンを服用している患者の腎機能を定期的に監視し、レパグリニドと塩酸メトホルミンの最小有効量を使用することで大幅に軽減できます。. 特に、高齢者の治療には、腎機能の注意深いモニタリングが伴うべきです。. レパグリニドと塩酸メトホルミンによる治療は、クレアチニンクリアランスの測定で腎機能が損なわれていないことが示されている場合を除き、80歳未満の患者では開始しないでください。これらの患者は乳酸アシドーシスの発症の影響を受けやすいためです。. さらに、低酸素血症、脱水症、または敗血症に関連する状態がある場合は、レパグリニドと塩酸メトホルミンを直ちに保持する必要があります。. 肝機能障害は乳酸を清 ⁇ 化する能力を大幅に制限する可能性があるため、肝疾患の臨床または臨床検査を受けた患者では、レパグリニドと塩酸メトホルミンを一般的に避ける必要があります。. アルコールは乳酸代謝に対するメトホルミンHClの効果を増強するため、レパグリニドと塩酸メトホルミンを服用する場合、患者は過度の急性または慢性アルコール摂取について警告されるべきです。. さらに、レパグリニドと塩酸メトホルミンは、各血管内放射性コントラスト研究の前と各手術中に一時的に中止する必要があります。.
乳酸アシドーシスの発症は、しばしば微妙であり、 ⁇ 怠感、筋肉痛、息切れ、傾眠の増加、非特異的な腹部の苦痛などの非特異的な症状のみが伴います。. 低体温症、低血圧、および顕著なアシドーシスを伴う耐性徐脈性不整脈が発生する可能性があります。. 患者の患者と医師は、そのような症状の潜在的な重要性を認識している必要があり、発生した場合は直ちに医師に通知するように患者に指示する必要があります。. レパグリニドと塩酸メトホルミンは、状況が解決するまで撤回する必要があります。. 血清電解質、ケトン、血糖値、および必要に応じて、血液のpH、乳酸レベル、さらには血中メトホルミンレベルも役立ちます。. 患者がレパグリニドと塩酸メトホルミンの任意の用量レベルで安定すると、治療の開始時に一般的な胃腸症状が薬物関連である可能性は低くなります。. その後、胃腸症状は乳酸アシドーシスまたは他の深刻な病気が原因である可能性があります。.
レパグリニドと塩酸メトホルミンを服用している患者。, 静脈血漿乳酸の空腹時値は正常値の上限を超えています。, しかし、5 mmol / L未満。, 差し迫った乳酸アシドーシスを必ずしも示すわけではなく、制御不良の糖尿病や肥満などの他のメカニズムによって引き起こされる可能性があります。, サンプルの取り扱いにおける強い身体活動または技術的な問題を説明できます。.
乳酸アシドーシスは、ケトアシドーシス(ケトン尿症およびケトン血症)の兆候のない代謝性アシドーシスを伴う糖尿病患者で疑われるべきです。.
乳酸アシドーシスは、病院で治療する必要がある緊急医療です。. レパグリニドと塩酸メトホルミンを服用している乳酸アシドーシスの患者では、薬物を直ちに中止し、一般的な支援策を開始する必要があります。. メトホルミンHClは透析可能であるため(良好な血行力学的条件下では最大170 mL / minのクリアランスを持つ)、アシドーシスを修正し、蓄積されたメトホルミンを除去するために、即時の血液透析が推奨されます。. このような管理は、症状の即時の逆転と回復につながることがよくあります。.
腎機能障害。
腎障害のある患者は、レパグリニドと塩酸メトホルミンを投与されるべきではありません。.
メトホルミンは本質的に腎臓に排 ⁇ されるため、レパグリニドと塩酸メトホルミンによる治療を開始する前に、少なくとも年に1回、腎機能を評価して正常としてチェックする必要があります。. 重度の腎機能障害があると予想される患者では、腎機能をより頻繁に評価し、腎機能障害の兆候がない場合はレパグリニドと塩酸メトホルミンを中止する必要があります。.
血管内ヨウ素化造影剤による放射線検査。
ヨウ素化材料を使用した血管内造影研究は、腎機能の急性変化をもたらす可能性があり、メトホルミンHClを投与されている患者の乳酸アシドーシスと関連しています。. したがって、レパグリニドと塩酸メトホルミンは、その計画中の患者では、その時点または手順の前に一時的に中止し、手順後48時間保持し、腎機能が再評価されて正常であることが判明した後にのみ回復する必要があります。.
肝機能障害。
肝障害は乳酸アシドーシスのいくつかのケースに関連付けられています。. したがって、肝障害のある患者では、レパグリニドと塩酸メトホルミンを一般的に避けるべきです。.
アルコール消費。
アルコールは、乳酸代謝に対するメトホルミンの効果を増強します。. レパグリニドと塩酸メトホルミンを投与している間、患者は過度のアルコール摂取について警告されるべきです。.
nph-insulinとの組み合わせ。
レパグリニド。
レパグリニドは、nph-インスリンとの併用は示されていません。.
7つの対照臨床試験では、単独でインスリンを投与された患者のイベント(0.3%)と比較して、NPHインスリンと組み合わせたレパグリニドの心筋虚血の6つの深刻な有害事象(1.4%)がありました。.
薬物との相互作用。
レパグリニドはCYP2C8とCYP3A4によって部分的に代謝され、活性肝輸送体(有機陰イオン輸送タンパク質OATP1B1)の基質であるように見えます。. CYP2C8、CYP3A4またはOATP1B1を阻害する医薬品(例:. シクロスポリン)は、レパグリニドの血漿中濃度を上昇させることができます。. レパグリニドの減量が必要な場合があります。.
ゲムフィブロジルはレパグリニドへの曝露を大幅に増加させました。. したがって、患者はレパグリニドと塩酸メトホルミンをゲムフィブロジルと併用しないでください。.
低血糖。
レパグリニドを含むほとんどの血糖降下薬は低血糖を引き起こす可能性があります。. 以前にメグリチニドで治療されたことがない患者は、低血糖のリスクを減らすために、レパグリニドと塩酸メトホルミンの利用可能な最低のレパグリニド成分から始める必要があります。. 高齢者、衰弱または栄養失調の患者、および副腎または下垂体不全またはアルコール中毒の患者は、特に低血糖症にかかりやすいです。. 低血糖は、高齢者やβ-アドレナリン遮断薬を服用している人では検出が難しい場合があります。.
ビタミンB12レベル。
29週間続くメトホルミンHClを用いた対照臨床試験では、血清中の以前に正常なビタミンB12レベルの低下が、正常でないレベルで臨床症状を示さない患者の約7%で観察されました。. この発見は、おそらくB12固有の因子複合体からのB12吸収の障害が原因であり、貧血と関連することはほとんどなく、メトホルミンHClまたはビタミンB12補給の中止によりすぐに可逆的であるように見えます。. レパグリニドと塩酸メトホルミンの患者では、毎年の血液学的パラメーター測定が推奨されており、明らかな異常は適切に調査および治療する必要があります。.
特定の人々(ビタミンB12またはカルシウムの吸収または吸収が不十分な人々)は、正常なビタミンB12レベルを発症する素因があるようです。. これらの患者では、2〜3年の間隔での定期的な血清ビタミンB12測定が役立ちます。.
外科的介入。
レパグリニドと塩酸メトホルミンの使用は、手術のために一時的に停止する必要があります(食品と液体の摂取の制限に関連しない軽微な介入を除く)。患者の経口摂取が再開され、腎機能が評価された場合にのみ再開する必要があります。正常。.
血糖コントロールの喪失。
糖尿病患者で安定した患者が発熱、外傷、感染症、手術などのストレスにさらされた場合、血糖コントロールが一時的に失われる可能性があります。. そのようなとき、レパグリニドと塩酸メトホルミンを差し控え、一時的にインスリンを投与する必要があるかもしれません。. レパグリニドと塩酸メトホルミンは、急性エピソードが終了した後に回復できます。.
腎機能またはメトホルミンの性質に影響を与える併用薬の使用。
腎尿細管分 ⁇ によって排除されるカチオン薬など、腎機能に影響を与える、または血行力学的変化を引き起こす、またはメトホルミンの性質に影響を与える可能性のある併用薬は、注意して使用する必要があります。.
低酸素状態あらゆる原因による心血管虚脱(ショック)、急性心不全、急性心筋 ⁇ 塞、および低酸素血症を特徴とするその他の状態は、乳酸アシドーシスに関連しており、腎前アゾ血症を引き起こす可能性もあります。. そのようなイベントがレパグリニドと塩酸メトホルミンを投与されている患者で発生した場合、薬はすぐに中止されるべきです。.
以前に制御された2型糖尿病患者の臨床状態の変化。
以前にレパグリニドと塩酸メトホルミンで十分に制御されており、検査異常または臨床疾患(特に漠然とした不明確な疾患)を発症した2型糖尿病の患者は、ケトアシドーシスまたは乳酸アシドーシスの兆候がないかすぐに検査する必要があります。. 評価には、血清電解質とケトン、血糖値、および必要に応じて、血中pH、乳酸、ピルビン酸、メトホルミンレベルを含める必要があります。. いずれかの形でアシドーシスが発生した場合、レパグリニドと塩酸メトホルミンを直ちに中止し、他の適切な是正措置を開始する必要があります。.
血管系の結果。
レパグリニドと塩酸メトホルミンまたはその他の経口抗糖尿病薬によるマクロ血管リスクの減少の決定的な証拠を提供する臨床試験はありません。.
非臨床毒物学。
発がん、変異誘発、生殖能力障害。
レパグリニドと塩酸メトホルミン。
発がん、変異誘発および生殖能力の障害を評価するために、レパグリニドと塩酸メトホルミンの組み合わせ製品を用いた動物実験は行われていません。. 以下のデータは、個々のコンポーネントを使用して実施された研究に基づいています。.
レパグリニド。
120 mg / kg /日までの用量でのラットの104週間の発がん性試験では、甲状腺と肝臓の良性腺腫の存在が雄ラットで増加しました。. 雄ラットの甲状腺および肝腫瘍の発生率が高いのは、30 mg / kg /日の低用量でした。. 60 mg / kg /日は観察されなかった(15日以上または.
500 mg / kg /日までの用量のマウスを用いた104週間の発がん性試験では、マウスの発がん性の証拠は発見されませんでした(これは、mg /m²ベースの臨床暴露の約125倍に相当します)。.
レパグリニドは、in vivoと多くのものでした。 遺伝毒性ではないin vitro試験。 :細菌変異誘発(エイムス試験)、。 in vitro。 V79細胞(HGPRT)の前方細胞変異試験。 in vitro。 ヒトリンパ球の染色体異常試験、ラット肝臓での予定外の複製DNA合成、in vivoマウスおよびラット小核試験。.
ラットの生殖能力研究では、レパグリニドを300 mg / kg /日までの用量で雄および雌ラットに投与した。. 受胎能への悪影響は観察されませんでした(mg /m²ベースの臨床暴露の40倍以上です)。.
メトホルミンHCl。
900 mg / kg /日までの用量でのラットの104週間の発がん性試験。, 良性間質性子宮ポリープの発生率は、雌ラットで900 mg / kg /日で増加しました。 (これは、mg /m²に基づくレパグリニドと塩酸メトホルミンの2000 mgメトホルミンHCl成分の最大推奨1日量の約4倍です。).
1500 mg / kg /日までの用量でのマウスの91週間の発がん性試験では、マウスの発がん性の証拠は発見されていません。 (これは、mg /m²に基づくレパグリニドと塩酸メトホルミンの2000 mgメトホルミンHCl成分の最大推奨ヒト1日量の約4倍です。).
以下だけでは、メトホルミン-HClの変異原性の可能性の証拠はありませんでした。 in vitro。 -テスト:エイムステスト(S.チフィムリウム)、遺伝子変異テスト(マウスリンパ腫細胞)または染色体異常テスト(ヒトリンパ球)。. in vivoマウス小核試験の結果も陰性でした。.
ラットの生殖能力研究では、メトホルミンHClが600 mg / kg /日までの用量で雄および雌ラットに投与されました。. 生殖能力への悪影響は観察されていません(これは、mg /m²に基づくレパグリニドと塩酸メトホルミンの2000 mgメトホルミンHCl成分の最大推奨ヒト1日量の約3倍です)。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーC
レパグリニドと塩酸メトホルミンまたはその個々の成分を含む妊婦を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. 動物生殖研究は必ずしも人間の反応を予測するとは限らないため、レパグリニドと塩酸メトホルミンは、他の抗糖尿病薬と同様に、明確に必要な場合にのみ妊娠中に使用する必要があります。.
レパグリニドと塩酸メトホルミンを組み合わせた製品を用いた動物実験は行われませんでした。. 以下のデータは、レパグリニドまたはメトホルミンを用いて個別に実施された研究に基づいています。.
レパグリニド。
レパグリニドは、40回の用量でラットに催奇形性を示さず、妊娠中のウサギは臨床暴露(mg /m²ベース)の約0.8倍でした。. mg /m²で15倍の臨床暴露でレパグリニドに暴露されたラットダムの子孫-妊娠17〜22日目および母乳育児中に、非催奇形性の骨格変形が発生しました。 。 . この効果は、妊娠1〜22日目の臨床暴露(mg / m²-ベース)の2.5倍までの用量では観察されなかったか、妊娠1〜16日目の高用量では観察されなかった。. 関連するヒトへの曝露はまだ発生していないため、妊娠中または授乳中のレパグリニド投与の安全性を実証することはできません。.
メトホルミンHCl。
メトホルミンHClだけでは、600 mg / kg /日までの用量でラットまたはウサギに催奇形性を示さなかった。. これは、ラットの体表面比較に基づくレパグリニドと塩酸メトホルミンのメトホルミンHCl成分のほぼ最大のヒト1日用量の約2倍と6倍の曝露に相当します。. 胎児濃度の測定は、メトホルミンに対する部分的な胎盤障壁を示しました。.
母乳育児の母親。
固定用量の組み合わせレパグリニドと塩酸メトホルミンを用いた ⁇ 乳動物に関する研究は行われていません。. 個々の成分を用いた研究では、レパグリニドとメトホルミンの両方が授乳中のラットの乳 ⁇ 中に排 ⁇ されます。.
レパグリニド。
ラットの生殖研究では、ダムの母乳で測定可能なレパグリニドレベルが検出され、子犬では血糖値が低くなりました。. クロス育成研究では、子宮内で治療された子犬よりも発生の程度は低いものの、処理されたダムによって世話される対照子犬に骨格の変化が誘発される可能性があることが示されました。.
メトホルミンHCl。
メトホルミンHClを用いた母乳育児ラットを用いた研究では、乳 ⁇ 中に排 ⁇ され、血漿中の値に匹敵する値に達することが示されています。. レパグリニドとメトホルミンのどちらが母乳中に排 ⁇ されるかは不明です。. レパグリニドと塩酸メトホルミンは、授乳中の乳児に低血糖を引き起こす可能性があるため、授乳中の母親には推奨されません。.
小児用。
小児患者におけるレパグリニドと塩酸メトホルミンの安全性と有効性は確立されていません。. レパグリニドと塩酸メトホルミンは子供での使用は推奨されません。.
老人病アプリケーション。
3回の食事のそれぞれの前に2 mgのレパグリニドで治療された健康なボランティアは、患者グループ<65年とそれら&65年の間でレパグリニドの薬物動態に有意差はありませんでした。. 高齢患者では、レパグリニドと塩酸メトホルミンは、老化が腎機能の低下と関連しているため、十分な血糖効果の最小用量を決定するために注意深く滴定する必要があります。. 高齢患者、特に80歳の患者では、レパグリニドと塩酸メトホルミンの用量調整は、腎機能の注意深い評価に基づくべきです。.
レパグリニドと塩酸メトホルミン。
健康なボランティアにおける生物学的同等性研究の結果。 (表2。) そのレパグリニドと塩酸メトホルミンを示した。 (レパグリニド/メトホルミンHCl。) 1 mg / 500 mgおよび2 mg / 500 mgの併用錠剤は、適切な用量のレパグリニドとメトホルミンHClを単錠として同時に投与する場合と生物学的に同等です。. レパグリニドの用量比例性は、レパグリニドと塩酸メトホルミン(2 mg / 500 mg)と塩酸レパグリニドとメトホルミン(1 mg / 500 mg)で実証されています。.
表2:レパグリニドとメトホルミンの平均(SD)薬物動態パラメーター。
治療。 | N | 薬物動態パラメータ。 | |
AUC(ng&ml; h / mL)。 | Cmax(ng / mL)。 | ||
レパグリニド。 | |||
a | 55。 | 34.5(13.3)。 | 26.0(13.7)。 |
B | 55 | 35.0(13.2)。 | 23.7(12.5)。 |
C | 55 | 17.6(6.6)。 | 12.9(6.9)。 |
メトホルミン。 | |||
55 | 6041.9(1494.6)。 | 838.8(210.2)。 | |
B | 55 | 5871.6(1352.6)。 | 805.9(160.3)。 |
C | 55 | 5948.9(1442.0)。 | 799.4(174.6)。 |
治療:。 a = 2 mg / 500 mgレパグリニドおよび塩酸メトホルミン錠。 B = 2 mgのレパグリニド錠+ 500 mgメトホルミンHCl錠。 C = 1 mg / 500 mgレパグリニドおよび塩酸メトホルミン錠。 |
吸収とバイオアベイラビリティ。
レパグリニド。: 健康なボランティアまたは2型糖尿病の患者での単回および複数回の経口投与後、血漿中薬物療法(CMAX)のピーク値は1時間以内(Tmax)に発生します。. レパグリニドは、約1時間の半減期で血流から排 ⁇ されます。. 平均絶対バイオアベイラビリティは56%です。. レパグリニドを食物とともに投与した場合、平均Tmaxは変化しませんでしたが、平均CmaxとAUC(時間/血漿濃度曲線より下の面積)は20%または増加しました。.
メトホルミンHCl。: 空腹時の500 mgメトホルミンHCl錠剤の絶対バイオアベイラビリティは約50%から60%です。. 500 mgから1,500 mgおよび850 mgから2,550 mgのメトホルミンHCl錠剤の経口投与による研究は、用量の増加時に用量比例性が欠如していることを示しています。これは、排 ⁇ の変化ではなく吸収の減少によるものです。. 食品はメトホルミンの吸収をわずかに遅らせ、程度を低下させます。, 40%低いピーク濃度のように。 (Cmax。) 血漿濃度より25%低い範囲。 (AUC。) ピーク血漿濃度までの時間の35分の延長。 (Tmax。) 空腹時投与の同じ錠剤と比較して、食品と一緒に850 mgの錠剤メトホルミンHClを1回投与した後。.. これらの減少の臨床的関連性は不明です。.
分布。
レパグリニド。: 健康なボランティアに静脈内(IV)投与した後、定常状態の分布量(Vss)は31 Lで、全身クリアランス(CL)38 L / Hでした。タンパク質の結合とヒト血清アルブミンへの結合は98%を超えていました。.
メトホルミンHCl。: 平均654±358 Lの850 mg詐欺の経口単回投与後のメトホルミンの見かけの分布量(V / F)。メトホルミンは、血漿タンパク質に無視できる程度に結合しています。. メトホルミンは赤血球に分けられ、おそらく時間の関数として。. 通常の臨床用量およびメトホルミンHClの投与計画。, メトホルミンの定常血漿濃度は24〜48時間以内に到達し、一般に<1μg/ mLです。制御された臨床試験中。, 最大メトホルミン血漿レベルは、最大用量でも5μg/ mLを超えませんでした。.
代謝と排除。
レパグリニド。: レパグリニドは、静脈内または経口投与後の酸化的生体内変化とグルクロン酸との直接結合によって完全に代謝されます。. 主な代謝産物は、酸化ジカルボン酸(M2)、 ⁇ 香族アミン(M1)、アシルグルクロニド(M7)です。. シトクロムP-450酵素システム、特に2C8および3A4は、M2へのレパグリニドのN脱アルキル化およびM1へのさらなる酸化に関与していることが示されています。. 代謝産物はレパグリニドのグルコース低下効果に寄与しません。. 投与後96時間以内。 14単回投与としてのC-レパグリニド、 ⁇ 便中の放射性標識の約90%、尿中の約8%が回収されました。. 親化合物として尿中に削除されるのは、用量のわずか0.1%です。. 主代謝物(M2)は、投与量の60%を占めました。. 薬の2%未満が ⁇ 便で回収されました。. レパグリニドは、活発な肝取り込み輸送体(タンパク質OATP1B1を輸送する有機陰イオン)の基質であるように見えます。.
メトホルミンHCl。: 正常な被験者を対象とした静脈内単回投与試験では、メトホルミンは変化せずに尿中に排 ⁇ され、肝代謝(ヒトでは代謝物は確認されていません)または胆 ⁇ 排 ⁇ を受けないことが示されています。. 腎クリアランスはクレアチニンクリアランスの約3.5倍であり、尿細管分 ⁇ がメトホルミン除去の主な経路であることを示しています。. 経口投与後、吸収された薬物の約90%が最初の24時間以内に腎臓経路を介して排出され、血漿分 ⁇ の半減期は約6.2時間です。. 血液中の排 ⁇ 半減期は約17.6時間です。これは、赤血球の塊が分布の区画になる可能性があることを示しています。.