コンポーネント:
Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:06.04.2022
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Xigduo(ダパグリフロジンとメトホルミンHCL徐放)は、ダパグリフロジンとメトホルミンによる治療が適切な場合に、2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するための食事と運動の補足として示されています。.
アプリケーションの制限。
Xigduoは、1型糖尿病または糖尿病性ケトアシドーシスの患者には推奨されません。.
推奨用量。
- 医療提供者は、患者の現在の治療に基づいて、Xigduoの開始用量を個別化する必要があります。.
腎障害のある患者。
Xigduo療法の前後に腎機能を評価します。.
Xigduoは、推定糸球体 ⁇ 過率(eGFR)が60 mL /分/1.73m²未満の患者には禁 ⁇ です。.
軽度の腎機能障害(eGFR 60 mL /分/ 1.73m²以上)の患者では、Xigduoの用量調整は必要ありません。.
ヨウ素化造影イメージングで中止します。
肝疾患、アルコール依存症または心不全の病歴のある患者、または動脈内ヨウ素化造影剤を投与された患者のヨウ素化造影手順の時点または前にXigduoを停止します。. 画像処理を使用してEGFRを48時間評価します。腎機能が安定している場合は、Xigduoを再起動します。.
xigduoは以下の患者には禁 ⁇ です。
- 中等度から重度の腎障害(eGFRが60 mL /分/ 1.73m²未満)、末期腎疾患または透析患者。.
- ダパグリフロジンに対する重度の過敏反応または塩酸メトホルミンに対する過敏症の病歴。.
- ⁇ 睡の有無にかかわらず、糖尿病性ケトアシドーシスを含む急性または慢性代謝性アシドーシス。. 糖尿病性ケトアシドーシスはインスリンで治療する必要があります。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
乳酸アシドーシス。
致命的な症例を含む、市販後のメトホルミン関連乳酸アシドーシスの症例がありました。. これらの症例は微妙に始まり、 ⁇ 怠感、筋肉痛、腹痛、息切れ、傾眠の増加などの非特異的な症状を伴っていました。しかし、低体温症、低血圧、耐性徐脈性不整脈は、重度のアシドーシスで発生しました。.
メトホルミン関連の乳酸アシドーシスは、血中の乳酸濃度の増加によって特徴付けられました。 ( > 5 mmol /リットル。) アニオン-アシドーシス。 (腎尿症やケトン血症の兆候はありません。) 乳酸-ピルビン酸比の増加。; メトホルミンの血漿中濃度は一般に> 5 mcg / mL。メトホルミンは乳酸の肝臓取り込みを減らし、乳酸血中濃度を高めます。, 乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があります。, 特にリスクの高い患者の場合。.
メトホルミン関連の乳酸アシドーシスが疑われる場合は、Xigduoの即時中止とともに、病院で一般的な支援策を直ちに講じる必要があります。.
乳酸アシドーシスの診断または強い疑いがあるXigduoで治療された患者では、アシドーシスを修正し、蓄積されたメトホルミンを除去するために、即時の血液透析が推奨されます(塩酸メトホルミンは、良好な血行力学的条件下で最大170 mL /分のクリアランスで透析可能です)。. 血液透析はしばしば症状と回復を逆転させます。.
乳酸アシドーシスの症状について患者と家族に伝え、これらの症状が現れた場合は、XIGDUO XRを中止して医師に報告するように伝えます。.
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの既知の考えられるリスク要因のそれぞれについて、メトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクを低減し、それを管理するための推奨事項を以下に示します。
腎障害。
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの市販後の症例は、主に腎障害が著しい患者で発生しました。. メトホルミンは本質的に腎臓を介して排 ⁇ されるため、メトホルミンの蓄積とメトホルミン関連の乳酸アシドーシスのリスクは、重度の腎機能障害とともに増加します。. 患者の腎機能に基づく臨床推奨は次のとおりです。
Xigduoを開始する前に、推定糸球体 ⁇ 過率(eGFR)を受け取ります。.
Xigduoは、eGFRが60 mL /分/1.73m²未満の患者には禁 ⁇ です。.
Xigduoを服用しているすべての患者で少なくとも毎年eGFRを受け取ります。. 腎機能障害を発症するリスクが高い患者では、腎臓機能をより頻繁に評価する必要があります(例:. 高齢者)。.
薬物との相互作用。
Xigduoと特定の医薬品の同時投与は、メトホルミン関連の乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があります。腎機能を損なうものは、血行力学的変化を引き起こし、酸塩基のバランスを乱し、メトホルミンの蓄積を増加させます(例:. カチオン性医薬品)。. したがって、より頻繁な患者のモニタリングを検討してください。.
65歳以上。
高齢の患者は若い患者よりも肝臓、腎臓、または心不全になる可能性が高いため、メトホルミン関連の乳酸アシドーシスのリスクは患者の年齢とともに増加します。. 高齢者の腎機能をより頻繁に評価します。.
造影剤を用いた放射線研究:メトホルミンで治療された患者における血管内ヨウ素化造影剤の投与は、腎機能の急性低下と乳酸アシドーシスの発生をもたらしました。. 肝機能障害、アルコール依存症または心不全の病歴のある患者、または動脈内ヨウ素化造影剤を投与された患者のヨウ素化造影手順の時点または前にXigduoを停止します。. 画像処理後48時間でeGFRを再度評価し、腎機能が安定している場合はXigduoを再起動します。.
手術およびその他の手順。
手術やその他の処置中に食物や水分を保持すると、容量の減少、低血圧、腎障害のリスクが高まる可能性があります。. Xigduoは、患者の食物摂取と体液摂取量が限られている間、一時的に中止する必要があります。.
低酸素状態。
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの市販後の症例のいくつかは、急性心不全(特に低 ⁇ 流と低酸素血症)で発生しました。. 心血管虚脱(ショック)、急性心筋 ⁇ 塞、敗血症、および低酸素血症に関連するその他の状態は、乳酸アシドーシスに関連しており、腎前アゾ血症を引き起こす可能性もあります。. そのようなイベントが発生した場合は、Xigduoを停止します。.
過度のアルコール消費。
アルコールは、乳酸代謝に対するメトホルミンの効果を増強し、これはメトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があります。. XIGDUO XRを受けている間の過度のアルコール消費の警告患者。
肝障害。
肝障害のある患者は、メトホルミン関連の乳酸アシドーシスの症例で発達しました。. これは、乳酸クリアランスの乱れが原因であり、乳酸血中濃度が高くなります。. したがって、肝疾患の臨床または臨床検査を受けている患者ではXigduoを使用しないでください。.
低血圧。
ダパグリフロジンは血管内容量の収縮を引き起こします。. 症候性低血圧は、特に腎機能障害のある患者(eGFRが60 mL /分/ 1、73m²未満)、高齢の患者、または研磨利尿薬の患者で、ダパグリフロジンが開始した後に発生する可能性があります。.
これらの特性の1つ以上を持つ患者でXigduoを開始する前に、ボリュームステータスを評価して修正する必要があります。. 治療開始後に低血圧の兆候と症状を監視します。.
ケトアジドーシス。
緊急の入院を必要とする深刻な生命にかかわる状態であるケトアシドーシスの報告は、ナトリウムグルコース共輸送体-2(SGLT2)-ダパグリフロジンを含む阻害剤を有する1型および2型糖尿病患者の市販後調査で報告されています、識別。. ダパグリフロジンを投与されている患者では、ケトアシドーシスの致命的な症例が報告されています。. Xigduoは1型糖尿病患者の治療には適応されません。.
Xigduoで治療された、重度の代謝性アシドーシスに一致する兆候と症状がある患者は、血糖値が250 mg / dL未満であっても、Xigduoに関連するケトアシドーシスが発生する可能性があるため、血糖値に関係なくケトアシドーシスを検査する必要があります。. ケトアシドーシスが疑われる場合は、Xigduoを中止し、患者を検査して直ちに治療を開始する必要があります。. ケトアシドーシスの治療には、インスリン、液体、炭水化物の補充が必要になる場合があります。.
多くの市販後報告、特に1型糖尿病患者では、ケトアシドーシスの存在はすぐに認識されず、血糖値が糖尿病性ケトアシドーシスに通常予想される値(多くの場合250 mg未満)を下回っていたため、治療の開始が遅れました/ dL)。. プレゼンテーションの兆候と症状は、脱水症と重度の代謝性アシドーシスと一致しており、吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、全身 ⁇ 怠感、息切れなどがありました。. すべてではありませんが、一部のケースでは、インスリン投与量の減少、急性熱性疾患、病気や手術によるカロリー摂取量の減少、インスリン欠乏症を示す ⁇ 障害(例:.、1型糖尿病、 ⁇ 炎または ⁇ 臓手術の病歴)およびアルコール乱用が確認されました。.
Xigduoを開始する前に、何らかの理由で ⁇ 臓インスリン欠乏症、カロリー制限、アルコール乱用など、ケトアシドーシスの素因となる可能性のある患者の病歴要因を考慮してください。. Xigduoで治療された患者では、ケトアシドーシスのモニタリングを検討し、ケトアシドーシスの素因が知られている臨床状況で一時的にxigduoを中止する必要があります(例:. 急性疾患または手術による長期の断食)。 .
急性腎障害および腎機能障害。
ダパグリフロジンは血管内容量の収縮を引き起こし、腎機能障害を引き起こす可能性があります。. ダパグリフロジンを投与されている患者では、急性腎障害の販売後の報告があり、その中には入院と透析が必要なものもあります。65歳未満の患者に影響を受けている報告もあります。.
Xigduoを開始する前に、血液量減少、慢性腎不全、うっ血性心不全、および併用薬(利尿薬、ACE阻害剤、ARB、NSAID)など、患者を急性腎障害にかかりやすくする要因を検討してください。. 経口摂取量が減少した場合は、一時的にキシグドゥオを中止することを検討してください(例:. 急性疾患または空腹時)または体液の喪失(胃腸疾患または過度の熱)。. 急性腎障害の兆候と症状がないか患者を監視します。. 急性腎障害が発生した場合は、Xigduoを直ちに停止して治療を開始します。.
ダパグリフロジンは血清クレアチニンを増加させ、eGFRを減少させます。高齢患者と腎障害のある患者は、これらの変化の影響を受けやすい可能性があります。. Xigduoの開始後に腎機能に関連する副作用が発生する可能性があります。. 腎臓機能は、Xigduoを開始する前に評価し、定期的に監視する必要があります。. Xigduoは、eGFRが60 mL /分/1.73m²未満の患者には禁 ⁇ です。.
尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
ダパグリフロジンを含むSGLT2阻害剤を投与されている患者の入院を必要とする、尿症や腎 ⁇ 腎炎などの深刻な尿路感染症の市販後報告があります。. SGLT2阻害剤による治療は、尿路感染症のリスクを高めます。. 尿路感染症の兆候と症状について患者を評価し、必要に応じて直ちに治療します。.
低血糖を引き起こすことが知られている薬と一緒に使用してください。
ダパグリフロジン。
インスリンおよびインスリン分 ⁇ 物は低血糖を引き起こすことが知られています。. ダパグリフロジンは、インスリンまたはインスリン分 ⁇ と組み合わせて低血糖のリスクを高める可能性があります。. したがって、Xigduoと組み合わせて使用 した場合、低血糖のリスクを最小限に抑えるために、低用量のインスリンまたはインスリン分 ⁇ 物が必要になる場合があります。.
メトホルミン塩酸塩。
低血糖は、通常の使用条件下でメトホルミンを単独で投与される患者では発生しませんが、カロリー摂取量が少ない場合、激しいトレーニングがカロリー補給によって補償されない場合、または他のグルコース低下薬(スルホニルなど)と同時に使用される場合に発生する可能性があります尿素とインスリン)またはエタノール。. 高齢者、衰弱または栄養失調の患者、および副腎不全またはアルコール中毒の患者は、特に低血糖の影響を受けます。. 低血糖は、高齢者やベータアドレナリン作動薬を服用している人では検出が難しい場合があります。.
ビタミンB12濃度。
29週間続くメトホルミンを用いた対照臨床試験では、臨床症状のない血清中の以前に正常なビタミンB12レベルの正常でないレベルの低下が患者の約7%で観察されました。. ただし、この減少は、おそらくB12固有の因子複合体からのB12吸収の障害が原因であり、貧血と関連することはほとんどなく、メトホルミンまたはビタミンB12の補給を中止すると急速に可逆的であるように見えます。. Xigduoを服用している患者では、毎年の血液学的パラメーター測定が推奨されており、明らかな異常は適切に調査および治療する必要があります。.
特定の人々(ビタミンB12またはカルシウムの吸収または吸収が不十分な人々)は、正常なビタミンB12レベルを発症する素因があるようです。. これらの患者では、2〜3年の間隔での定期的な血清ビタミンB12測定が役立ちます。.
性器真菌感染症。
ダパグリフロジンは性器真菌感染症のリスクを高めます。. 性器真菌感染症の病歴のある患者は、より一般的な性器真菌感染症を発症しました。. 適切に監視および処理します。.
低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)が増加します。
LDL-Cの増加は、ダパグリフロジンで発生します。. Xigduoを開始した後、LDL-Cを監視し、各ケア標準を治療します。.
⁇ がん。
22件の臨床試験では、新たに診断された ⁇ 癌の症例が、ダパグリフロジンで治療された10/6045人の患者(0.17%)とプラセボ/コンパレーターで治療された1/3512人の患者(0.03%)で報告されました。. ⁇ 癌の診断時に1年未満薬物に曝露された患者を除外した後、ダパグリフロジンの4例があり、プラセボ/コンパレータの例はありませんでした。. 研究開始時の低治療の間では、バブル癌の危険因子と血尿(既存の腫瘍の潜在的な指標)を比較検討しました。. これらのイベントがダパグリフロジンに関連しているかどうかを判断するには、症例が少なすぎました。.
ダパグリフロジンが既存の ⁇ 腫瘍に影響を与えるかどうかを判断するのに十分なデータがありません。. その結果、XIGDUO XRは活発な ⁇ がんの患者には使用しないでください。. ⁇ がんの病歴のある患者では、Xigduoがんの再発の未知のリスクに対する血糖コントロールの利点を考慮する必要があります。.
血管系の結果。
Xigduoによるマクロ血管リスク軽減の決定的な証拠を提供する臨床試験はありません。.
患者アドバイス情報。
参照してください。 FDA承認の患者ラベル(薬ガイド)。.
指示。
患者に指示してください。 薬ガイド。 Xigduoによる治療を開始する前に読み、処方箋が更新されるたびにもう一度読んでください。.
Xigduoの潜在的なリスクと利点、および代替形態の治療法について患者に知らせます。. また、栄養指示、定期的な身体活動、定期的な血糖モニタリングとHbA1cテスト、低血糖と高血糖の検出と治療、糖尿病合併症の評価を遵守することの重要性について患者に通知します。. 薬の必要性が変わる可能性があるため、発熱、外傷、感染症、手術などのストレスの多い状況では、直ちに医師の診察を受けるよう患者にアドバイスしてください。.
Xigduoをインスリン分 ⁇ 物に追加すると、低血糖の発生率が増加する可能性があることを患者に伝えます(例:. スルホニル尿素)またはインスリン。.
妊娠中または妊娠しようとしている場合は、すぐに医師に伝えるように患者に指示します。. 動物データに基づいて、Xigduoは妊娠の第2および第3学期に胎児の損傷を引き起こす可能性があります。.
母乳育児中または母乳育児を計画している場合は、すぐに医師に伝えるように患者に指示します。. Xigduoが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。ただし、動物のデータに基づいて、Xigduoは授乳中の乳児に害を及ぼす可能性があります。.
Xigduoの使用に関連する最も一般的な副作用は、女性性器真菌感染症、鼻 ⁇ 頭炎、尿路感染症、下 ⁇ 、頭痛、吐き気、 ⁇ 吐であることを患者に伝えます。.
XIGDUO XRは丸ごと飲み込んで、押しつぶしたり噛んだりしないでください。また、不活性成分は、元の錠剤に似た柔らかい塊として ⁇ 便から時々除去できることを患者に指示します。.
処方されたとおりにのみXigduoを服用するよう患者に指示します。. 服用し忘れた場合は、次の服用時間が近い場合を除いて、覚えたらすぐに服用するように患者にアドバイスしてください。その場合、患者は服用し忘れた分をスキップし、次の予定服用時間に定期的に薬を飲みます。. 医師の指示がない限り、同時に2錠のXIGDUO XRを服用しないように患者にアドバイスしてください。.
乳酸アシドーシス。
メトホルミン成分による乳酸アシドーシスのリスクと、発症にかかりやすい症状と状態について患者に知らせます。. 原因不明の過換気、筋肉痛、 ⁇ 怠感、異常な眠気、めまい、ゆっくりまたは不規則な心拍、寒さ(特に四肢)またはその他の非特異的な症状が発生した場合は、患者にXigduoを直ちに停止し、直ちに医師に通知することをお勧めします。. 胃腸症状は、メトホルミン治療の開始時に現れることが多く、Xigduo療法の開始時に発生する可能性があります。ただし、未解決の症状が発生した場合は、医師に相談するように患者に指示してください。. 安定化後に現れる胃腸症状は薬物に関連している可能性は低いですが、症状を調べて、乳酸アシドーシスまたは他の深刻な状態であるかどうかを判断する必要があります。.
Xigduoを受けている間、過度のアルコール摂取に対して患者に助言します。.
Xigduoで治療した場合の腎機能と血液学的パラメーターの定期的な検査の重要性について患者に通知します。.
腎機能が正常であることが確認されるまでXigduoの服用を一時的に中止する必要がある可能性があるため、手術または放射線処置の前にXigduoを服用していることを医師に伝えるように患者に指示します。.
低血圧。
Xigduoで症候性低血圧が発生する可能性があることを患者に伝え、そのような症状が発生した場合は医師に連絡するようにアドバイスしてください。. 脱水症は低血圧のリスクを高め、十分な水分摂取量を持つ可能性があることを患者に伝えます。.
ケトアジドーシス。
ケトアシドーシスは深刻な生命にかかわる状態であることを患者に伝えます。. ダパグリフロジンの使用中にケトアシドーシスの症例が報告されています。. 血糖値が上昇していなくても、ケトアシドーシスに一致する症状が発生した場合は、ケトン(可能な場合)を確認するよう患者に指示します。. ケトアシドーシスの症状(吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労、息切れなど)が現れた場合は、患者にXigduoを中止して直ちに医師の診察を受けてください。.
急性腎障害。
ダパグリフロジンの使用中に急性腎障害が報告されていることを患者に伝えます。. Xigduoをこれらの設定で使用して一時的にキャンセルすることが適切である可能性があるため、経口摂取量が減少した場合(急性疾患または空腹時による)、または体液喪失が増加した場合( ⁇ 吐、下 ⁇ 、または過度の熱による)、直ちに医師の診察を受けるよう患者にアドバイスします。.
重度の尿路感染症。
深刻な尿路感染症の可能性について患者に知らせます。. 尿路感染症の症状に関する情報を提供します。. そのような症状が発生した場合は、すぐに医師の診察を受けてください。.
女性の性器真菌感染症(例:. ⁇ 炎)。
⁇ 酵母感染症が発生する可能性があることを女性患者に伝え、 ⁇ 酵母感染症の兆候と症状について伝えます。. 治療オプションに関するアドバイスと、いつ医師の診察を受けるか。.
男性の性器真菌感染症(例:. ⁇ 白炎)。
男性患者に陰茎酵母感染症(例:. ⁇ 白炎または ⁇ 白 ⁇ 炎)は、特に病歴のある患者で発生する可能性があります。. ⁇ 粒炎と ⁇ 白 ⁇ 毛炎の兆候と症状(陰茎の亀頭または包皮の発疹または発赤)について教えてください。. 治療オプションに関するアドバイスと、いつ医師の診察を受けるか。.
過敏反応。
深刻な過敏反応(例:. じんま疹と血管性浮腫)はXIGDUO XRの成分で報告されています。アレルギー反応または血管性浮腫を示唆する兆候または症状を直ちに報告し、処方者に相談するまで薬の服用を中止するよう患者にアドバイスします。.
⁇ がん。
肉眼的血尿の兆候や ⁇ がんに関連する可能性のあるその他の症状をすぐに報告することを患者に伝えます。.
実験室試験。
ダパグリフロジンの作用機序により、Xigduoを服用している患者は尿中のグルコースを陽性検査します。.
非臨床毒物学。
発がん、変異誘発、生殖能力障害。
Xigduo。
Xigduoを使用した動物実験は、発がん、変異誘発または生殖能力障害を評価するために行われていません。. 以下のデータは、ダパグリフロジンとメトホルミンを個別に使用した研究結果に基づいています。.
ダパグリフロジン。
ダパグリフロジンは、マウスまたはラットの用量の1つで腫瘍を誘発せず、2年間の発がん性試験で評価されました。. マウスの経口投与量は、男性で5、15、40 mg / kg /日、女性で2、10、20 mg / kg /日、ラットの経口投与量は0.5、2、10 mg / kg /日でした。男性と女性。. マウスで評価された最高用量は、auc暴露に基づく臨床用量10 mg /日の約72倍(男性)および105倍(女性)でした。. ラットでは、最高用量は、auc曝露に基づいて、臨床用量10 mg /日の約131倍(男性)および186倍(女性)でした。.
ダパグリフロジンは、多くのエイムス変異原性試験で陰性と陽性でした。 in vitro。 -S9活性化の存在下および100μg/ mL以上の濃度での染色体異常誘発性試験。ダパグリフロジンは、多くの染色体異常誘発性について陰性でした。 in vivo。 -臨床用量の2100倍を超える複数回の曝露でラットの微小核またはDNA修復を評価するための研究。.
動物実験では発がん性または変異原性の兆候はありませんでした。これは、ダパグリフロジンがヒトにとって遺伝毒性のリスクではないことを示しています。.
ダパグリフロジンは、男性と女性の推奨される最大ヒト用量のそれぞれ1708倍と998倍以下で曝露された場合、処理された雄または雌ラットの交尾、受胎能、または初期胚発生に影響を与えませんでした。.
メトホルミン塩酸塩。
長期発がん性試験は、ラット(投与期間104週間)およびマウス(投与期間91週間)で900以下の用量で実施された。. これらの用量は両方とも、体表面の比較に基づいて、2000 mgのMRHDの約4倍です。. オスまたはメスのマウスでは、メトホルミンによる発がん性の証拠は発見されていません。. 同様に、雄ラットのメトホルミンでは腫瘍の可能性は観察されなかった。. しかしながら、900 mg / kg /日で処理された雌ラットでは、良性間質性子宮ポリープの発生率が増加した。.
以下では、メトホルミンの変異原性の可能性の証拠はありませんでした。 in vitro。 -テスト:エイムステスト(S.チフィムリウム)、遺伝子変異テスト(マウスリンパ腫細胞)または染色体異常テスト(ヒトリンパ球)。. 結果。 in vivo。 マウス小核試験も陰性でした。.
体表面の比較に基づいて、MRHDの約3倍である600 mg / kg /日までの用量で投与した場合、雄または雌のラットの生殖能力はメトホルミンの影響を受けませんでした。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーC
妊娠中の女性におけるXigduoまたはその個々のコンポーネントに関する適切で適切に管理された研究はありません。. 動物の生殖および発生毒性試験の結果に基づいて、Xigduoの成分であるダパグリフロジンは、腎臓の発達と成熟に影響を与える可能性があります。. 幼若ラット研究では、10 mg用量の臨床暴露の約15倍であった、テストされた最低用量での発生率の増加および/または重度の腎骨盤および尿細管の拡張が示されました。.
これらの結果は、人間の妊娠の第2および第3学期の後半と相関する動物発達の期間に薬物曝露で発生しました。. 妊娠中、特に妊娠後期と妊娠後期の適切な代替療法を検討してください。. Xigduoは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきです。.
ダパグリフロジン。
若年毒性試験では、ダパグリフロジンが出生後(PND)21からPND 90まで1、15または75 mg / kgの用量で若いラットに直接投与された場合、すべてのレベルで腎臓の体重の増加と腎骨盤および尿細管の拡張が報告されました/日。. 試験した最低用量での暴露は、AUCに基づく最大臨床用量の15倍でした。若い動物で観察された腎臓プールと尿細管の拡張は、約1か月の回復フェーズ内で完全に回復しませんでした。.
出生前および出生後の発達研究では、6匹からの母体ラット。. 21日までの妊娠日。. 1、15または75 mg / kg /日の用量で投与された授乳日、および子犬は子宮内および授乳中に間接的に曝露されました。. 75 mg / kg /日で処理されたダムの成人子孫で発生率の増加または重度の腎臓被覆拡張が観察されました(母子犬のダパグリフロジン詐欺の暴露1415回または. 臨床用量における人間の値の137倍)。. 1 mg / kg /日以上の用量で、用量に関連した子犬の体重の減少が観察されました(臨床用量の約19倍以上)。. 1 mg / kg /日または臨床用量の約19倍で、発育エンドポイントへの悪影響は見られませんでした。.
ラットとウサギの胚胎児発育研究では、ダパグリフロジンをヒトの器官形成の最初の三半期と一致する間隔で投与しました。. ウサギでは、試験したどの用量でも発生毒性は観察されなかった。. ラットでは、ダパグリフロジンは75 mg / kg /日までの用量で胚致死的でも催奇形性でもなかったか、最大臨床用量10 mgの1441倍でした。. ラットの高用量では、胎児の血管奇形、 ⁇ 骨、脊椎、マヌブリアおよび骨格の変化が、150 mg / kgまたは臨床用量10 mgの2344倍で観察されました。.
メトホルミン塩酸塩。
メトホルミンは、600 mg / kg /日までの用量でラットおよびウサギに催奇形性を示さなかった。. これは、ラットまたは体表面の比較に基づく2000 mgのMRHDの約2および6倍の曝露に相当します。. 胎児濃度の測定は、メトホルミンに対する部分的な胎盤障壁を示しました。.
母乳育児の母親。
Xigduoが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 個々の成分を用いて実施された研究では、授乳中のラットの乳 ⁇ 中のダパグリフロジン(母体血漿の0.49倍に達する)とメトホルミンの両方が排 ⁇ されます。.
青年期のデータダパグリフロジンに直接曝露されたラットは、成熟中に発育中の腎臓(腎臓の骨盤と尿細管の拡張)にリスクを示しました。. 子宮内および生後2年間のヒト腎臓の成熟は、授乳曝露が発生する可能性があるときに発生するため、ヒト腎臓の発達にリスクがある可能性があります。. 多くの薬が母乳中に排 ⁇ され、ダパグリフロジンの深刻な副作用が授乳中の乳児に発生する可能性があるため、母親にとっての薬物の重要性を考慮して、母乳育児を中止するか、Xigduoを中止するかを決定する必要があります。.
小児用。
18歳未満の小児患者におけるXigduoの安全性と有効性は確立されていません。.
老人病アプリケーション。
Xigduo。
年齢に応じて、xigduoの投与量に変更を加えることはお勧めしません。. 腎機能のより頻繁な評価は、高齢者で推奨されます。.
ダパグリフロジン。
ダパグリフロジンで治療された5936人の患者の合計1424人(24%)は65歳以上で、207人(3.5%)の患者は75歳以上で、21の二重盲検対照臨床安全性および有効性試験のプールでした。ダパグリフロジン。. 腎機能(eGFR)を確認した後、65歳未満と65歳以上の患者の有効性は同様でした。. 65歳の患者では、プラセボで治療された患者と比較して、ダパグリフロジンで治療された患者の割合が高いほど、容量の減少と腎障害または失敗に関連する副作用がありました。.
メトホルミン塩酸塩。
メトホルミンを用いた対照臨床試験には、若い患者とは異なる反応を示したかどうかを判断するのに十分な数の高齢患者は含まれていませんでしたが、他の報告された臨床経験では、高齢者と若い患者の反応に違いは見られませんでした。. メトホルミンは腎臓で有意に排 ⁇ され、メトホルミンによる乳酸アシドーシスのリスクは中等度から重度の腎機能障害のある患者で高いことが知られています。. 一般に、高齢患者の用量選択は注意する必要があります。通常、用量範囲の下限から始まり、肝機能、腎臓機能、または心機能の低下の頻度の増加、および付随する疾患やその他の薬物療法を反映し、より高い乳酸アシドーシスのリスク。. 高齢者の腎機能をより頻繁に評価します。.
軽度の腎機能障害のある患者(eGFR≥ 60〜<90 mL / min / 1.73m²)。
ダパグリフロジン。
21の二重盲検、アクティブおよびプラセボ対照臨床安全性および有効性試験(単剤療法としてのダパグリフロジンまたは他の抗糖尿病薬との併用)のプールには、軽度の腎機能障害のある患者の53%(4906/9339)が含まれていました。. 軽度の腎機能障害のある患者の安全性プロファイルは、一般集団の安全性プロファイルと同様です。.
肝障害。
肝障害のある患者でのメトホルミンの使用は、乳酸アシドーシスのいくつかのケースに関連付けられています。. Xigduoは肝障害のある患者には推奨されません。.
以下の重要な副作用については、以下およびラベルの他の場所で説明します。
- 乳酸アシドーシス。
- 低血圧。
- ケトアジドーシス。
- 急性腎障害および腎障害。
- 尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
- 低血糖を引き起こすことが知られている薬と一緒に使用してください。
- ビタミンB12濃度。
- 性器真菌感染症。
- 低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)が増加します。
- ⁇ がん。
臨床研究の経験。
臨床試験は非常に異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.
ダパグリフロジンと塩酸メトホルミン。
安全性評価には、メトホルミンと同時投与されたダパグリフロジンを用いた8つの短期プラセボ対照試験の患者の所定のプールからのデータが使用されました。. このプールには、いくつかの追加の研究(メトホルミンのみ、およびジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤[DPP4]とメトホルミンまたはインスリンおよびメトホルミンと組み合わせたもの、メトホルミン研究との最初の2つの組み合わせ、および心血管疾患[CVD]と2型糖尿病の患者を対象とした2つの研究)が含まれています通常の治療を受けました。. メトホルミンの有無にかかわらずバックグラウンド療法を含む研究の場合、メトホルミンを投与された患者のみが、8つの研究のプラセボ対照プールに含まれていました。. これらの8つの研究では、983人の患者が10 mgのダパグリフロジンとメトホルミンで1日1回治療され、1185人がプラセボとメトホルミンで治療されました。. これらの8つの研究は、23週間の平均暴露期間を提供します。. 人口の平均年齢は57歳で、2%は75歳以上でした。. 人口の54%(54%)が男性でした。白人88%、アジア6%、黒人またはアフリカ系アメリカ人3%。. ベースライン時、人口は平均して8年間糖尿病を患っており、平均ヘモグロビンA1c(HbA1c)は8.4%であり、腎機能は患者の90%で正常または軽度であり、患者の10%で中等度障害でした。.
10 mgのダパグリフロジンとメトホルミンで治療された患者を対象とした8件の研究による短期のプラセボ対照プールの有害事象の全体的な発生率は、プラセボ群とメトホルミング群の58.2%に対して60.3%でした。. ダパグリフロジン10 mgとメトホルミンを投与された患者の有害事象による治療の中止は、プラセボ群とメトホルミング群の3.3%と比較して4%でした。. 中止に至り、10 mgのダパグリフロジンとメトホルミンで治療された少なくとも3人の患者で報告された最も一般的に報告されたイベントは、腎機能障害(0.7%)、血中クレアチニン(0.2%)の増加、腎クレアチニンクリアランスの低下(0.2%)および尿路感染症)(0.2%)。.
表1は、ダパグリフロジンとメトホルミンの使用に関連する一般的な副作用を示しています。. これらの副作用はベースラインでは発生せず、プラセボよりもダパグリフロジンとメトホルミンで一般的であり、ダパグリフロジン5 mgまたはダパグリフロジン10 mgのいずれかで治療された患者の少なくとも2%で発生しました。.
表1:ダパグリフロジンとメトホルミンで治療された患者の2%以上で報告されたプラセボ対照試験の副作用。
副作用。 | 患者の割合。 | ||
8つのプラセボ対照試験のプール。 | |||
プラセボとメトホルミン。 N = 1185。 | ダパグリフロジン5 mgおよびメトホルミン。 N = 410。 | ダパグリフロジン10 mgおよびメトホルミン。 N = 983。 | |
女性性器真菌感染症。1 | 1.5。 | 9.4。 | 9.3。 |
鼻 ⁇ 頭炎。 | 5.9。 | 6.3。 | 5.2。 |
尿路感染症。2 | 3.6。 | 6.1。 | 5.5。 |
<。 | 5.6。 | 5.9。 | 4.2。 |
1 | 2.8。 | 5.4。 | 3.3。 |
男性性器真菌感染症。3 | 0 | 4.3。 | 3.6。 |
1 | 2.4。 | 4.1。 | 2.6。 |
1 | 2.0。 | 3.9。 | 2.6。 |
腰痛。 | 3.2。 | 3.4。 | 2.5。 |
1 | 2.2。 | 3.2。 | 1.8。 |
1 | 1.9。 | 3.2。 | 1.4。 |
1 | 1.6。 | 2.9。 | 1.9。 |
ジスリピド血症。 | 1.4。 | 2.7。 | 1.5。 |
⁇ 頭炎。 | 1.1。 | 2.7。 | 1.5。 |
排尿の増加。4 | 1.4。 | 2.4。 | 2.6。 |
排尿時の不快感。 | 1.1。 | 2.2。 | 1.6。 |
1性器真菌感染症には、女性に報告されている頻度の順にリストされている次の副作用が含まれます:外陰 ⁇ 真菌感染症、 ⁇ 感染症、性器感染症、外陰 ⁇ 炎、真菌性器感染症、外陰 ⁇ カンジダ症、外陰 ⁇ ⁇ 瘍、性器カンジダ症および ⁇ 炎細菌。. (女性のN:プラセボとメトホルミン= 534、ダパグリフロジン5 mgおよびメトホルミン= 223、ダパグリフロジン10 mgおよびメトホルミン= 430)。. 2尿路感染症には、報告された頻度の順にリストされている次の副作用が含まれます:尿路感染症、 ⁇ 炎、腎 ⁇ 腎炎、尿道炎および前立腺炎。. 3性器真菌感染症には、男性に報告されている頻度の順にリストされている次の副作用が含まれます:バラニティス、真菌性器感染症、カンジダ性バラニチス、性器カンジダ症、性器感染症、後炎、バラノポスト炎。. (男性の場合はN:プラセボとメトホルミン= 651、ダパグリフロジン5 mgおよびメトホルミン= 187、ダパグリフロジン10 mgおよびメトホルミン= 553)。. 4排尿の増加には、報告された頻度の順にリストされている次の副作用が含まれます:頻尿、多尿、および尿排 ⁇ の増加。. |
メトホルミン塩酸塩。
下 ⁇ と吐き気/ ⁇ 吐は、メトホルミンの長期放出を伴うプラセボ対照単剤療法研究で報告されています>メトホルミンで治療された患者の5%を超え、プラセボで治療された患者よりも頻繁です(下 ⁇ では9.6%対2.6%、1.5%対1.5悪心/ ⁇ 吐)。. 下 ⁇ は、メトホルミン徐放で治療された患者の0.6%で研究薬の中止につながりました。.
プールダパグリフロジン5および10 mgに関する12のプラセボ対照試験から。
ダパグリフロジン。
表2のデータは、12〜24週間の範囲の12のプラセボ対照試験からのものです。. 4つの研究では、ダパグリフロジンが単剤療法として使用され、8つの研究では、抗糖尿病バックグラウンド療法のサプリメントとして、またはメトホルミンとの併用療法としてダパグリフロジンが使用されました。.
これらのデータは、平均曝露期間が21週間のダパグリフロジンへの2338人の患者の曝露を反映しています。. プラセボ(N = 1393)、ダパグリフロジン5 mg(N = 1145)、またはダパグリフロジン10 mg(N = 1193)を1日1回投与した患者。. 人口の平均年齢は55歳で、2%は75歳以上でした。. 人口の50%(50%)が男性でした。 81%は白人、14%はアジア人、3%は黒人またはアフリカ系アメリカ人でした。. 研究の開始時、人口は平均6年間糖尿病を患っており、平均HbA1cは8.3%で、21%が糖尿病による微小血管合併症を発見しました。. ベースライン時の腎機能は、患者の92%で正常または軽度であり、患者の8%で中等度障害がありました(平均eGFR 86 mL /分/1.73m²)。.
表2は、ダパグリフロジンの使用に関連する一般的な副作用を示しています。. これらの副作用はベースラインでは発生せず、プラセボよりもダパグリフロジンで一般的であり、ダパグリフロジン5 mgまたはダパグリフロジン10 mgのいずれかで治療された患者の少なくとも2%で発生しました。.
表2:ダパグリフロジンで治療された患者の2%以上で報告されたプラセボ対照試験の副作用。
副作用。 | 患者の割合。 | ||
12のプラセボ対照試験のプール。 | |||
プラセボ。 N = 1393。 | ダパグリフロジン5 mg。 N = 1145。 | ダパグリフロジン10 mg。 N = 1193。 | |
女性性器真菌感染症。1 | 1.5。 | 8.4。 | 6.9。 |
鼻 ⁇ 頭炎。 | 6.2。 | 6.6。 | 6.3。 |
尿路感染症。2 | 3.7。 | 5.7。 | 4.3。 |
腰痛。 | 3.2。 | 3.1。 | 4.2。 |
排尿の増加。3 | 1.7。 | 2.9。 | 3.8。 |
男性性器真菌感染症。4 | 0.3。 | 2.8。 | 2.7。 |
1 | 2.4。 | 2.8。 | 2.5。 |
1 | 2.3。 | 2.7。 | 2.3。 |
ジスリピド血症。 | 1.5。 | 2.1。 | 2.5。 |
1 | 1.5。 | 2.2。 | 1.9。 |
排尿時の不快感。 | 0.7。 | 1.6。 | 2.1。 |
四肢の痛み。 | 1.4。 | 2.0。 | 1.7。 |
1性器真菌感染症には、女性に報告されている頻度の順にリストされている次の副作用が含まれます:外陰 ⁇ 真菌感染症、 ⁇ 感染症、外陰 ⁇ カンジダ症、外陰 ⁇ 炎、性器感染症、性器真菌感染症、外陰炎、 ⁇ 尿生殖器感染症、外陰 ⁇ および ⁇ 炎細菌感染。. (女性のN:プラセボ= 677、ダパグリフロジン5 mg = 581、ダパグリフロジン10 mg = 598)。. 2尿路感染症には、報告された頻度の順にリストされている次の副作用が含まれます:尿路感染症、 ⁇ 炎、大腸菌-尿路感染症、 ⁇ 尿生殖路感染症、腎 ⁇ 腎炎、三位一体炎、尿道炎、腎臓感染症および前立腺炎。. 3排尿の増加には、報告された頻度の順にリストされている次の副作用が含まれます:頻尿、多尿、および尿排 ⁇ の増加。. 4性器真菌感染症には、男性に報告されている頻度の順にリストされている次の副作用が含まれます:バラニティス、真菌性器感染症、カンジダバラニチス、性器カンジダ症、性器感染症男性、陰茎感染症、バラノポスト炎、感染性、性器感染症、ポストヒティス。. (男性の場合はN:プラセボ= 716、ダパグリフロジン5 mg = 564、ダパグリフロジン10 mg = 595)。. |
プールダパグリフロジン10 mgに関する13のプラセボ対照試験から。
ダパグリフロジン10 mgの安全性と忍容性は、より大きなプラセボ対照試験プールでも調査されました。. このプールは、3つの単剤療法研究、抗糖尿病薬による9つの追加のバックグラウンド療法研究、およびメトホルミン研究との最初の組み合わせを含む、13のプラセボ対照研究を組み合わせたものです。. これらの13件の研究では、2360人の患者が1日1回10 mgのダパグリフロジンで平均22週間の曝露期間治療されました。. 人口の平均年齢は59歳で、4%が75歳以上でした。. 人口の58%(58%)が男性でした。 84%は白人、9%はアジア人、3%は黒人またはアフリカ系アメリカ人でした。. 研究の開始時、人口は平均して9年間糖尿病を患っており、平均HbA1cは8.2%で、30%が微小血管疾患を発見しました。. ベースライン時の腎機能は、患者の88%で正常または軽度であり、患者の11%で中等度障害がありました(平均eGFR 82 mL /分/1.73m²)。.
容量枯渇。
ダパグリフロジンは浸透圧性利尿を引き起こし、血管内容量の減少につながる可能性があります。. 12研究と13研究のプラセボ対照について、容量枯渇に関連する副作用(脱水症、血液量減少症、起立性低血圧または低血圧の報告を含む)を表3に示します。..
表3:ボリューム減少の副作用。1 ダパグリフロジンを用いた臨床試験で。
12のプラセボ対照試験のプール。 | 13のプラセボ対照試験のプール。 | ||||
プラセボ。 | ダパグリフロジン5 mg。 | ダパグリフロジン10 mg。 | プラセボ。 | ダパグリフロジン10 mg。 | |
総人口N(%)。 | N = 1393。 | N = 1145。 | N = 1193。 | N = 2295。 | N = 2360。 |
5(0.4%)。 | 7(0.6%)。 | 9(0.8%)。 | 17(0.7%)。 | 27(1.1%)。 | |
患者サブグループn(%)。 | |||||
研磨利尿薬の患者。 | n = 55。 | n = 40。 | n = 31。 | n = 267。 | n = 236。 |
1(1.8%)。 | 0 | 3(9.7%)。 | 4(1.5%)。 | 6(2.5%)。 | |
eGFRとgeによる中等度の腎機能障害のある患者。 30および<60 mL /分/1.73m²。 | n = 107。 | n = 107。 | n = 89。 | n = 268。 | n = 265。 |
2(1.9%)。 | 1(0.9%)。 | 1(1.1%)。 | 4(1.5%)。 | 5(1.9%)。 | |
65歳以上の患者。 | n = 276。 | n = 216。 | n = 204。 | n = 711。 | n = 665。 |
1(0.4%)。 | 1(0.5%)。 | 3(1.5%)。 | 6(0.8%)。 | 11(1.7%)。 | |
1 大規模な消耗には、脱水症、血液量減少症、起立性低血圧または低血圧の報告が含まれています。. |
腎機能障害。
ダパグリフロジンの使用は、血清クレアチニンの増加とeGFRの減少と関連していた(表4を参照)。. 血清クレアチニンとeGFRは、ベースラインで腎機能が正常またはわずかに障害のある患者の24週目にベースラインに戻りました。. 腎不全や血中クレアチニン増殖などの腎臓関連の副作用は、ダパグリフロジンで治療された患者でより一般的でした(表5を参照)。. 高齢者と腎障害のある患者は、これらの副作用に対してより敏感でした(表5を参照)。. 中等度の腎機能障害(eGFR 30〜60 mL /分/ 1未満)の患者では、eGFRの持続的な減少が観察されました。. 73m²)。.
表4:12のプラセボ対照試験と中等度の腎障害のプールにおけるダパグリフロジンに関連する血清クレアチニンとeGFRの変化。
12のプラセボ対照試験のプール。 | ||||
プラセボ。 N = 1393。 | ダパグリフロジン5 mg。 N = 1145。 | ダパグリフロジン10 mg。 N = 1193。 | ||
ベースラインを意味します。 | 血清クレアチニン(mg / dL)。 | 0.853。 | 0.860。 | 0.847。 |
eGFR(mL /分/ 1.73m²)。 | 86.0。 | 85.3。 | 86.7。 | |
第1週の変更。 | 血清クレアチニン(mg / dL)。 | -0.003。 | 0.029。 | 0.041。 |
eGFR(mL /分/ 1.73m²)。 | 0.4。 | -2.9。 | -4.1。 | |
24週目の変更。 | 血清クレアチニン(mg / dL)。 | -0.005。 | -0.001。 | 0.001。 |
eGFR(mL /分/ 1.73m²)。 | 0.8。 | 0.8。 | 0.3。 | |
中程度の腎不全研究。 | ||||
プラセボN = 84。 | ダパグリフロジン5 mg(N = 83。 | ダパグリフロジン10 mg N = 85。 | ||
ベースラインを意味します。 | 血清クレアチニン(mg / dL)。 | 1.46。 | 1.53。 | 1.52。 |
eGFR(mL /分/ 1.73m²)。 | 45.6。 | 44.2。 | 43.9。 | |
第1週の変更。 | 血清クレアチニン(mg / dL)。 | 0.01。 | 0.13。 | 0.18。 |
eGFR(mL /分/ 1.73m²)。 | 0.5。 | -3.8。 | -5.5。 | |
24週目の変更。 | 血清クレアチニン(mg / dL)。 | 0.02。 | 0.08。 | 0.16。 |
eGFR(mL /分/ 1.73m²)。 | 0.03。 | -4.0。 | -7.4。 | |
第52週の変更。 | 血清クレアチニン(mg / dL)。 | 0.10。 | 0.06。 | 0.15。 |
eGFR(mL /分/ 1.73m²)。 | -2.6。 | -4.2。 | -7.3。 |
表5:少なくとも1つの腎不全関連の副作用がある患者の割合。
ベースライン特性。 | 6つのプラセボ対照試験のプール(最大104週間)1。 | 9つのプラセボ対照試験のプール(最大104週間)2。 | |||
プラセボ。 | / td>。 | ダパグリフロジン5 mg。 | ダパグリフロジン10 mg。 | プラセボ。 | ダパグリフロジン10 mg。 |
少なくとも1つのイベントを持つ総人口患者(%)。 | N = 785 13(1.7%)。 | n = 767 14(1.8%)。 | n = 859 16(1.9%)。 | n = 1956 82(4.2%)。 | n = 2026 136(6.7%)。 |
65歳と少なくとも1つのイベントを持つ高齢患者(%)。 | n = 190 4(2.1%)。 | n = 162 5(3.1%)。 | n = 159 6(3.8%)。 | n = 655 52(7.9%)。 | n = 620 87(14.0%)。 |
eGFR-少なくとも1つのイベントを持つ30以上60 mL /分/ 1.73m²の患者(%)。 | n = 77 5(6.5%)。 | n = 88 7(8.0%)。 | n = 75 9(12.0%)。 | n = 249 40(16.1%)。 | n = 251 71(28.3%)。 |
65歳以上およびeGFR≥ 30および<60 mL /分/ 1.73m²の患者(%)、少なくとも1つのイベント。 | n = 41 2(4.9%)。 | n = 43 3(7.0%)。 | n = 35 4(11.4%)。 | n = 141 27(19.1%)。 | n = 134 47(35.1%)。 |
1長期延長を伴う12のプラセボ対照試験のプールからの患者のサブセット。. 2長期延長を伴う13のプラセボ対照試験のプールからの患者のサブセット。. |
ダパグリフロジンの安全性は、中等度の腎機能障害(eGFR 30〜60 mL未満/分/ 1、73m²)の患者を対象とした研究で調査されました。. この研究では、13人の患者が最大104週間の治療期間で骨折を経験しました。. プラセボ群に骨折はなく、5 mgのダパグリフロジン群に5、10 mgのダパグリフロジン群に8が発生しました。. これら13の骨折のうち8つは、ベースラインeGFRが30〜45 mL /分/ 1.73m²の患者でした。. 13件の骨折のうち11件が最初の52週間以内に報告されました。. 解剖学的骨折部位に関して明らかなパターンはありませんでした。.
低血糖。
研究による低血糖の頻度を表6に示します。. 低血糖は、ダパグリフロジンをスルホニル尿素またはインスリンに追加したときにより一般的でした。.
表6:主な発生率。1 そしてマイナー。2 プラセボ対照試験における低血糖。
N = 225。
プラセボ。 | ダパグリフロジン5 mg。 | ダパグリフロジン10 mg。 | ||
メトホルミン1へのアドオン(24週間)。 | N = 137。 | N = 137。 | N = 135。 | |
メジャー[n(%)]。 | 0 | 0 | 0 | |
小さい[n(%)]。 | 0 | 2(1.5)。 | 1(0.7)。 | |
メトホルミン対グリピジドへのアクティブコントロールアドオン(52週間)。 | N = 408。 | - | N = 406。 | |
メジャー[n(%)]。 | 3(0.7)。 | - | 0 | |
小さい[n(%)]。 | 147(36.0)。 | - | 7(1.7)。 | |
dpp4阻害剤へのアドオン(メトホルミンの有無にかかわらず)(24週間)。 | N = 226。 | - | ||
メジャー[n(%)]。 | 0 | - | 1(0.4)。 | |
小さい[n(%)]。 | 3(1.3)。 | - | 4(1.8)。 | |
他のOADの有無にかかわらずインスリンへの追加。3 (24週間)。 | N = 197。 | N = 212。 | N = 196。 | |
メジャー[n(%)]。 | 1(0.5)。 | 1(0.5)。 | 1(0.5)。 | |
小さい[n(%)]。 | 67(34.0)。 | 92(43.4)。 | 79(40.3)。 | |
1低血糖の最も重要なエピソードは、毛細血管または血漿グルコース値が54 mg / dL未満の重度の意識障害または行動、およびグルコースまたはグルカゴン管理後の即時回復のために外部(3番目)のサポートを必要とする症候性エピソードとして定義されています。. 2 低血糖のマイナーエピソードは、外部サポートの必要性に関係なく、毛細血管または血漿グルコース測定が63 mg / dL未満の症候性エピソードとして定義されているか、無症候性毛細血管または血漿グルコース測定が63 mg / dL未満であり、主要なエピソードとは見なされていません。資格。. 3OAD =経口抗糖尿病療法。. |
性器真菌感染症。
性器真菌感染症は、ダパグリフロジン治療でより一般的でした。. 性器真菌感染症は、プラセボ群の患者の0.9%、ダパグリフロジン5 mgで5.7%、ダパグリフロジン10 mgで4.8%の12研究プラセボ対照プールで報告されました。. 性器感染による研究の中止は、プラセボで治療された患者の0%と0%で発生しました。. ダパグリフロジン10 mgで治療された患者の2%。. 感染症は男性よりも女性でより頻繁に報告されています(表2を参照)。. 最も一般的に報告された性器真菌感染症は、女性の外陰 ⁇ 真菌感染症と男性の ⁇ 白炎でした。. 性器真菌感染症の病歴のある患者は、病歴のない患者よりも性器真菌感染症の頻度が高かった(10.0%、23.1%、25.0%対. プラセボダパグリフロジン5 mgおよびダパグリフロジン10 mgで0.8%、5.9%、および5.0%。.)。.
過敏反応。
過敏反応(例:. 血管浮腫、じんま疹、過敏症)は、ダパグリフロジン治療で報告されています。. 臨床プログラム全体を通じて、コンパレータで治療された患者の0.2%とダパグリフロジンで治療された患者の0.3%が、深刻なアナフィラキシー反応、深刻な皮膚副作用、血管浮腫を報告しました。. 過敏反応が発生した場合は、ダパグリフロジンの使用を中止してください。兆候や症状が消えるまで、ケアごとの標準を治療および監視します。.
実験室試験。
ヘマトクリットの増加。
ダパグリフロジン。
13のプラセボ対照試験のプールでは、ベースラインとの最大平均差が観察された1週目と16週目からダパグリフロジンで治療された患者で、ベースラインからの平均ヘマトクリット値の増加が観察されました。. 24週目のベースラインからのヘマトクリットの平均変化は、プラセボ群で-0.33%、ダパグリフロジン10 mg群で2.30%でした。. 24週までに、プラセボで治療された患者の0.4%と10 mgのダパグリフロジンで治療された患者の1.3%で55%を超えるヘマトクリット値が報告されました。.
血清中の無機リンの増加。
ダパグリフロジン。
13のプラセボ対照試験のプール。, プラセボで治療された患者と比較して、10 mgのダパグリフロジンで治療された患者では、ベースライン値と比較した平均血清リンレベルの増加が24週目に報告されました。 (0.04 mg / dLと比較して0.13 mg / dLの平均増加。). 高ホスファターゼ血症で顕著な臨床検査異常を有する患者の割合が高い。 (17〜65歳で5.6 mg / dL以上、または66歳以上の年齢で5.1 mg / dL以上。) 24週目に、ダパグリフロジン10 mg群とプラセボ群を比較した。 (1.7%対0。.
リポタンパク質コレステロールの増加低密度ダパグリフロジン。
ダパグリフロジン。
13のプラセボ対照試験のプールでは、ダパグリフロジン治療患者で、ベースラインと比較した平均脂質レベルの変化が報告されました。. 24週目のベースラインからの平均パーセンテージ変化は、総コレステロールの0.0%対2.5%、プラセボのLDLコレステロールの-1.0%対2.9%です。.
ビタミンB12濃度。
メトホルミン塩酸塩。
メトホルミンは血清中のビタミンB12濃度を低下させる可能性があります。. Xigduoを服用している患者では、毎年の血液学的パラメーター測定が推奨されており、明らかな異常は適切に調査および治療する必要があります。.
ポストマーケティングの経験。
ダパグリフロジン。
ダパグリフロジンの承認後の使用中に、追加の副作用が確認されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、通常、頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることはできません。.
- ケトアジドーシス。
- 急性腎障害および腎障害。
- 尿道炎と腎 ⁇ 腎炎。
- 発疹。
メトホルミン塩酸塩。
- 胆 ⁇ うっ滞、肝細胞および肝細胞混合肝障害。
ダパグリフロジン。
ダパグリフロジンの臨床開発プログラム中に過剰摂取の報告はありません。. 過剰摂取した場合は、毒物管理センターに連絡してください。. また、患者の臨床状態によって決定される支援策を講じることも理にかなっています。. 血液透析によるダパグリフロジンの除去は研究されていません。.
メトホルミン塩酸塩。
50グラムを超える量の塩酸メトホルミンの過剰摂取が発生しました。. 低血糖症は症例の約10%で報告されていますが、塩酸メトホルミンとの因果関係は確立されていません。. 乳酸アシドーシスは、メトホルミンの過剰摂取症例の約32%で報告されています。. メトホルミンは、最大170 mL /分のクリアランスで良好な血行力学的条件下で透析できます。. したがって、メトホルミンの過剰投与が疑われる患者から薬物を取り除く血液透析が有用である可能性があります。.
一般的な。
ダパグリフロジン。
尿中に排 ⁇ されるグルコースの量の増加は、健康なボランティアとダパグリフロジン投与後の2型糖尿病患者で観察されました(図1を参照)。. 2型糖尿病患者に1日5または10 mgのダパグリフロジンを12週間投与すると、1日あたり約70グラムのグルコースが尿中に排 ⁇ されました。. ダパグリフロジンの1日量20 mgで、ほぼ最大のグルコース排 ⁇ が観察されました。. ダパグリフロジンによる尿中のこのグルコース排 ⁇ も、尿量の増加につながります。.
図1:健康な被験者と2型糖尿病(T2DM)の被験者のダパグリフロジン用量と比較した、尿中の24時間のグルコース量の初期値と比較した散布図と調整済み変化線(半対数プロット)。
心臓電気生理学。
健康なボランティアの研究では、ダパグリフロジンは、150 mgまでの1日量(推奨用量の15倍)でのQTc間隔の臨床的に有意な延長と関連していませんでした。. さらに、500 mg(推奨用量の50倍)までのダパグリフロジンの単回投与後、健康なボランティアではQTc間隔に対する臨床的に意味のある影響は観察されませんでした。.
Xigduo。
Xigduo配合錠剤は、適切な用量のダパグリフロジン(FARXIGA®)と塩酸メトホルミンを長期放出して同時投与すること(GLUCOPHAGE®XR)と生物学的に同等であると考えられており、これらは単一の錠剤として一緒に投与されます。.
地味な状態と比較して標準的な食事の後に健康なボランティアにXigduoを投与すると、ダパグリフロジンとメトホルミンの両方に同じ曝露が生じ、長期間の放出がもたらされました。. 地味な状態と比較して、標準的な食事は、ダパグリフロジンのピーク血漿濃度で35%の減少と1〜2時間の遅延につながりました。. この食物の効果は、臨床的に意味のあるものとは見なされていません。. 食品は、キシグドゥオ併用錠剤として投与した場合、メトホルミンの薬物動態に関連する影響を与えません。.
吸収。
ダパグリフロジン。
ダパグリフロジンの経口投与後、空腹時に最大血漿濃度(Cmax)は通常2時間以内に到達します。. CmaxとAUCの値は、治療用量範囲でのダパグリフロジン用量の増加に比例して用量を増加させます。. 10 mg投与後のダパグリフロジンの絶対経口バイオアベイラビリティは78%です。. 高脂肪食を含むダパグリフロジンの投与は、Cmaxを最大50%削減し、Tmaxを約1時間延長しますが、AUCは地味な状態と比較して変化しません。. これらの変化は臨床的に意味のあるものとは見なされず、ダパグリフロジンは食事の有無にかかわらず投与できます。.
メトホルミン塩酸塩。
メトホルミンの単回経口投与後、Cmaxは中央値7時間、範囲4〜8時間で到達します。. メトホルミン遅延錠からのメトホルミン吸収(AUCで測定)の程度は、食物と一緒に投与すると約50%増加しました。. メトホルミンのCmaxとTmaxに対する食物の影響はありませんでした。.
分布。
ダパグリフロジン。
ダパグリフロジンは約91%のタンパク質結合です。. 腎機能障害または肝機能障害のある患者では、タンパク質結合は変化しません。.
メトホルミン塩酸塩。
徐放性のあるメトホルミンによる分布研究は行われていません。; 分布の見かけの体積。 (V / F) 850 mgの詐欺が即時放出されるメトホルミンの単回経口投与後のメトホルミンの平均。平均654±358 L。メトホルミンはスルホニル尿素とは対照的です。, 90%以上のタンパク質結合です。, 血漿タンパク質に無視できる程度結合している。. メトホルミンは赤血球に分けられます。.
代謝。
ダパグリフロジン。
ダパグリフロジンの代謝は主にUGT1A9によって媒介されます。 CYPを介した代謝は、人間の小さなクリアランスルートです。. ダパグリフロジンは主に代謝され、主に不活性代謝物であるダパグリフロジン3-O-グルクロニドを獲得します。. ダパグリフロジン3-O-グルクロニドは、50 mg [14C]ダパグリフロジン用量の61%を占め、ヒト血漿中の主要な薬物関連成分です。.
メトホルミン塩酸塩。
健康なボランティアを対象とした静脈内単回投与試験では、メトホルミンは変化せずに尿中に排 ⁇ され、肝代謝(ヒトでは代謝物は確認されていません)や胆 ⁇ 排 ⁇ を受けないことが示されています。.
徐放性メトホルミント錠による代謝研究は行われていません。.
除去。
ダパグリフロジン。
ダパグリフロジンと関連する代謝産物は、主に腎臓経路を介して排出されます。. 50 mg [14C]の単回投与後-ダパグリフロジン、尿中の総放射能の75%および21%または。. 薬の2%未満が尿中に排 ⁇ されます。. 投与量の約15%は、薬用母親として ⁇ 便中に排 ⁇ されます。. ダパグリフロジンの平均血漿最終半減期(t½)は、10 mgのダパグリフロジンの単回経口投与後約12.9時間です。.
メトホルミン塩酸塩。
腎クリアランスはクレアチニンクリアランスの約3.5倍であり、尿細管分 ⁇ がメトホルミン除去の主な経路であることを示しています。. 経口投与後、吸収された薬物の約90%が最初の24時間以内に腎臓経路を介して排出され、血漿分 ⁇ の半減期は約6.2時間です。. 血液中の排 ⁇ 半減期は約17.6時間です。これは、赤血球の塊が分布の区画になる可能性があることを示しています。.