Prandin

吸収。. レパグリニドはLCDから急速に吸収され、血漿中の濃度が急速に増加します。. C_{マックス。} 血漿中のレパグリニドは摂取後1時間以内に達成され、その後血漿中のレパグリニドの濃度が急速に低下します。.

食事の直前、食事の15分または30分前、または空腹時に服用した場合のレパグリニドの薬物動態の臨床的違いは検出されませんでした。.

レパグリニドの医薬品は、平均絶対バイオアベイラビリティが63%(変動係数(CV)が11%)であることを特徴としています。.

臨床試験では、血漿中のレパグリニド濃度の高い個人間変動(60%)が明らかになりました。. 個人内の変動は、低から中程度(35%)の範囲です。. レパグリニドの用量の滴定は、治療に対する患者の臨床反応に応じて行われるため、個人間の変動は治療の有効性に影響を与えません。.

分布。. レパグリニドの薬物動態は低Vが特徴です。_d 30 l(細胞内液の分布による)、およびヒト血漿タンパク質との高度の結合(98%以上)。.

代謝。. レパグリニドは、主にCYP2C8アイソポースメントによって完全に代謝されますが、CYP3A4アイソザイムによってより少ない程度に代謝され、臨床的に有意な低血糖効果を持つ代謝物は確認されていません。.

結論。. T_1/2。 薬は約1時間です。. レパグリニドは4〜6時間以内に完全に排 ⁇ されます。. レパグリニド代謝産物は主に腸を介して排 ⁇ され、薬物の2%未満が変化のない形でmaimに含まれています。. 導入された用量のごく一部(約8%)が尿中にあり、主に代謝産物の形で見られます。.

腎不全。. 2型糖尿病とさまざまな重症度の腎機能障害のある患者で、1回の受付と平衡状態でのレパグリニドの薬物動態パラメーターを評価しました。. AUCおよびC値。_{マックス。} 腎機能が正常な患者と腎不全の重症度が軽度から中等度の患者で同じでした。 (平均値は57.2 ng / ml・hと比較して56.7 ng / ml・hでした。, および37.7 ng / mlと比較して37.5 ng / ml。).

重度の腎機能障害のある患者では、AUCとCの値の上昇が認められました。_{マックス。} (それぞれ98 ng / ml・hおよび50.7 ng / ml)、しかし、この研究はレパグリニジンの濃度とクレアチニンクリアランスの間の弱い相関のみを明らかにしました。.

腎機能障害のある患者は、初期用量を修正する必要がないようです。. ただし、2型糖尿病患者のその後の用量増加と、血液透析を必要とする重度の腎機能障害との併用は、注意して実施する必要があります。.

小児障害。. 12人の健康なボランティアによるレパグリニジンの1回限りの摂取、およびChild-Pughスケールとカフェインの価値に従って分類された慢性肝疾患(CZP)の12人の患者を含むオープンな研究が行われましたクリアランス。. 中等度または重度の肝機能障害のある患者。, 健康なボランティアよりも血清中の総および未結合レパグリニジンのより長期および長期濃度が検出されました。 (健康なボランティアのAUC = 91.6 ng / ml・h。; CPP患者のAUC = 368.9 ng / ml・h。; C_{マックス。} 健康なボランティア= 46.7 ng / ml、C。_{マックス。} CPP = 105.4 ng / mlの患者)。. AUCの値は、カフェインクリアランスと統計的に相関しています。. これらのグループ間のグルコース濃度の違いは明らかにされなかった。. したがって、肝機能障害のある患者に従来の用量のレパグリニドを服用すると、正常な肝機能を持つ患者よりも高濃度のレパグリニドとその代謝物が達成されます。. したがって、肝機能障害のある患者では、レパグリニドを注意して使用する必要があります。. また、治療に対する反応をより正確に評価するために、用量修正の間隔を増やす必要があります。.

前臨床セキュリティデータ。 薬理学的安全性、反復投与の毒性、遺伝毒性および発がん性の研究に基づいて、人間に危険性は明らかになりませんでした。. 動物実験では、レパグリニドには催奇形性の影響はないことが示されています。. 非催奇形性四肢の発症の異常は、妊娠の最後の3分の1と授乳中に高用量のレパグリニジンを受けた雌ラットに生まれた胚と新生ラットで観察されました。. レパグリニドは動物の乳 ⁇ 中に発見されました。.

レパグリニドのクリアランスに影響を与える多くの薬物があります。. 医師は可能な相互作用を考慮に入れなければなりません。.

In vitro。. レパグリニドは、主にイソフェレスCYP2C8およびCYP3A4の影響下で代謝されます。. 健康なボランティアを対象とした臨床試験では、CYP2C8が再凝集の代謝の最も重要なアイソーダーであり、CYP3A4の役割を果たす役割はより小さいが、CYP2C8アイソフェニアが阻害されると、その相対的な寄与が増加する可能性があります。. その結果、代謝、したがってレパグリニドのクリレンは、チトクロームP450のアイソペリクスを阻害または誘導することによって影響を与える薬物の影響下で変化する可能性があります。. CYP2C8およびCYP3A4アイソファリー阻害剤をレパグリニドと一緒に適用する場合は、特に注意が必要です。.

データに基づいています。 in vitro。 と。 in vivo。 レパグリニドは肝臓に積極的に吸収されます(アニオン輸送タンパク質OATR1B1)。. OATR1B1阻害剤(例:. シクロスポリン)は、血漿中のレパグリニドの濃度を上昇させることもあります。.

以下の薬は、レパグリニドの低血糖効果を増強および/または延長する可能性があります。 ヘムフィブロシル、トリメトプリム、リファンピシン、クラリトロミシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、シクロスポリン、その他の血糖降下薬、MAO阻害剤、非選択的β-アドレノブロケーター、APF阻害剤、サリチル酸塩、NPV、オクトレオチド、アルコール、および無 ⁇ 化ホタル。. 健康なボランティアにおける薬物相互作用に関する研究は、ヘムフィブロシルの同時使用が示されました。 (600 mgを1日2回。) -アイソパーメントCYP2C8およびOATR1B1の阻害剤。, そしてレパグリニド。 (一度。, 0.25 mgの用量で。) AUCレパグリニドの値が8.1倍に増加しました。,_{マックス。} -2.4回、およびTの増加。_1/2。 1.3〜3.7時間。これは、レパグリニジンの低血糖作用の強化と延長につながる可能性があります。. この点で、ヘムフィブロシルとレパグリニジンの同時使用は、血漿中のレパグリニドの濃度が大幅に増加するため禁 ⁇ です。.

レパグリニドとフェノフィブラートの薬物相互作用に関する研究は行われていません。. トリメトプリム(160 mg 1日2回)の同時使用-CYP2C8アイソパーメントの弱い阻害と再凝集(1回、0.25 mgの用量)により、AUCのわずかな増加が認められました。_{マックス。} とT_1/2。 (それぞれ1.6; 1.4および1.2回)が、血中のグルコース濃度に対する統計的に有意な影響は記録されていません。.

しかしながら、同様の薬力学的効果の欠如がレパグリニドの治療下投与量で明らかにされた。. このような組み合わせの安全性プロファイルは、レパグリニドの場合は0.25 mg、トリメトプリムの場合は320 mgを超える用量では評価されなかったため、これらの薬物を同時に使用する場合は注意が必要です。. これらの薬物の同時使用が依然として必要な場合は、血中のグルコース濃度を注意深く監視し、臨床観察を行う必要があります。.

CYP3A4イソプルムの強力な誘導剤であるリファンピシンとCYP2C8は、レパグリニドの代謝の誘導剤と阻害剤の両方です。. 患者が最初にリファンピシン(600 mg)を7日間投与し、次に7日目にレパグリニド(4 mgを1回)を治療に追加したとき、AUCが50%減少しました(誘導と阻害の組み合わせの結果) )。. リファンピシンの最後の投与から24時間後にレパグリニドが処方された場合、AUCレパグリニドの80%の減少が記録されました(つまり、. 誘発する影響のみが現れました)。.

リファンピシンとレパグリニドの同時使用。, レパグリニドの用量の修正が必要になる場合があります。, これは、血糖値を注意深く監視した結果に基づく必要があります。; 制御は、リーフ療法の開始時に行う必要があります。 (急性阻害。) 投与後。 (混合影響。 — 阻害と誘導。) その後、リファンピシンがキャンセルされたとき。 (誘導のみ。) と。, ついに。, リファンピシンの廃止から約1週間後。, リファンピシンの誘導効果がもはや現れないとき。.

強力なCYP3A4イソフェニウム阻害剤のプロトタイプであるケトコナゾールがレパグリニドの薬物動態に及ぼす影響は、健康なボランティアで研究されました。. ケトコナゾール(各200 mg /日)をレパグリニドと同時に(4 mgの用量で1回)割り当てると、レパグリニドの平均全身効果の増加が記録されました(AUCおよびCが記録されました)。_{マックス。})1.2回、血糖値は8%未満変化しました。. 100 mgの用量でのイトラコナゾール(CYP3A4イソフェニウム阻害剤)との相互作用も健康なボランティアで研究され、1.4回のAUCの増加が示されました。. 同時に、健康なボランティアのグルコースの濃度に大きな影響はありませんでした。.

健康なボランティアを研究するとき、作用メカニズムによる強力なCYP3A4イソフェニウム阻害剤である250 mgのクラリトロマイシンの共同使用は、レパグリニドの全身効果のわずかな増加を示しました(AUCは1.4倍に増加し、C。_{マックス。} -1.7回)、血清中のAUCインスリンの平均値は1.5倍に増加しましたが、C。_{マックス。} -1.6回。. この相互作用の正確なメカニズムは不明です。.

シクロスポリン(100 mg)、CYP3A4イソプルム阻害剤、強力なOATPIB1阻害剤、C増加。_{マックス。} 健康なボランティアの研究におけるレパグリニド(0.25 mg 1回)1.8回およびAUC 2.5回。.

薬物の相互作用はレパグリニドの0.25 mgを超える用量では評価されなかったため、シクロスポリンとレパグリニジンの同時使用を避けることをお勧めします。. これらの薬物の同時予約が依然として必要な場合は、血中のグルコース濃度の注意深いモニタリングと患者の臨床モニタリング(「特別な指示」のセクションを参照)を実施する必要があります。.

健康なボランティアに関する相互作用の研究は、ヒシロックスの同時予約が示された。 (30 mg / kg /日。, 4日。) これはCYP2C8およびCYP3A4の弱い阻害剤です。, そしてレパグリニド。 (一度。, 0.5 mg。) レパグリニドの全身効果の増加につながりました。 (AUCは2.3倍に増加しました。, およびC_{マックス。} -62%);同時に、血中のグルコース濃度がわずかに減少しましたが、有意に減少しました。. デフェシロクスとレパグリニドの同時予約により、レパグリニドの用量の削減を検討し、血中のグルコース濃度を注意深く管理する必要があります。.

β-アドレノブロケーターは低血糖の症状を隠すことができます。. シメチジン、ニフェジピン、エストロゲンまたはシンバスタチン(これらの薬剤はすべてCYP3A4イソフェニウムの基質です)とレパグリニドの同時使用は、レパグリニドの薬物動態パラメーターに大きな影響を与えませんでした。.

レパグリニドは、健康なボランティアが使用する場合、安定した状態でのジゴキシン、テオフィリン、またはワルファリンの薬物動態特性に有意な影響を与えません。. したがって、レパグリニドと一緒に使用した場合、これらの薬物の用量を修正する必要はありません。.

以下の物質は、レパグリニドの低血糖効果を弱める可能性があります。 経口避妊薬、リファンピシン、バルビツール酸塩、カルバマゼピン、チアジド誘導体、SCS、ダナゾール、甲状腺ホルモン、黄色体操。. 経口避妊薬(エチニルエストラジオール/左火)の併用は、レパグリニドの全体的なバイオアベイラビリティに臨床的に有意な変化をもたらしませんが、C。_{マックス。} 再凝集は以前に達成されます。. レパグリニドは臨床的に左結節のバイオアベイラビリティに大きな影響を与えませんが、エチニルエストラジオールのバイオアベイラビリティへの影響は除外できません。. この点で、これらの薬物の使用またはキャンセルの期間中、すでにレパグリニドを受けている患者は、グリセミックコントロール障害をタイムリーに検出するために注意深く監視されるべきです。.

錠剤、1 mgおよび2 mg。. 両面アルミホイルのブリスターパックで、15個。.; 2または6ブリスターの段ボールパック。.