Roglim

Los siguientes efectos secundarios se explican en otra parte de la etiqueta:

• Insuficiencia cardíaca con rosiglitazona
• eventos cardiovasculares adversos graves
• Hipoglucemia
• Edema
• Aumento de peso
• Efectos hepáticos
• Edema macular
• Fracturas
• Reacciones de hipersensibilidad
• Efectos hematológicos
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• anemia hemolítica
• mayor riesgo de mortalidad cardiovascular en sulfonilureas
• ovulación

experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Pacientes con control glucémico inadecuado sobre nutrición y ejercicio

La Tabla 3 resume los eventos adversos que ocurren con una frecuencia de ≥ 5% en cada grupo de tratamiento en el estudio doble ciego de 28 semanas con Roglim en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que están bajo control debido a una nutrición y ejercicio insuficientes. Los pacientes en este estudio comenzaron con Roglim 4 mg / 1 mg, rosiglitazona 4 mg o glimepirida 1 mg. Las dosis podrían aumentarse a intervalos de 4 semanas para lograr una dosis total diaria máxima de 4 mg / 4 mg u 8 mg / 4 mg para Roglim, 8 mg para monoterapia con rosiglitazona o 4 mg para monoterapia con glimepirida.

Tabla 3: Efectos secundarios (≥ 5% en cada grupo de tratamiento) informados por pacientes con control glucémico insuficiente sobre la nutrición y el ejercicio en un ensayo clínico doble ciego de 28 semanas con Roglim
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En general, se informó que la hipoglucemia era de intensidad leve a moderada y ninguno de los eventos de hipoglucemia informados condujo a la retirada del estudio. Se ha observado hipoglucemia, que requiere tratamiento parenteral (inyección intravenosa de glucosa o glucagón D.H.) en 3 (0.7%) pacientes tratados con Roglim.

Se ha informado de edema en el 3.2% de los pacientes con Roglim, el 3.0% con rosiglitazona sola y el 2.3% con glimepirida sola.

Se observó insuficiencia cardíaca congestiva en 1 (0.2%) pacientes tratados con Roglim y en 1 (0.4%) pacientes tratados con monoterapia con rosiglitazona.

Pacientes tratados con rosiglitazona añadida a sulfonilurea en monoterapia y otras experiencias con rosiglitazona o glimepirida

Los estudios con rosiglitazona en combinación con una sulfonilurea respaldan el uso de Roglim. Los datos de eventos adversos de estos estudios y eventos adversos informados con rosiglitazona y terapia con glimepirida se enumeran a continuación.

Rosiglitazona: Los efectos secundarios más comunes con la monoterapia con rosiglitazona (≥ 5%) fueron infecciones del tracto respiratorio superior, lesiones y dolor de cabeza. En general, los tipos de efectos secundarios informados cuando se agregó rosiglitazona a una sulfonilurea fueron similares a los de la monoterapia con rosiglitazona. Los estudios de terapia combinada controlada con sulfonilureas han informado síntomas hipoglucemiantes leves a moderados que parecen depender de la dosis. Pocos pacientes se consideraron graves sobre la hipoglucemia (<1%) y algunos episodios de hipoglucemia (<1%).

Los eventos de anemia y edema tendieron a informarse con mayor frecuencia en dosis más altas y generalmente fueron leves a moderadas y generalmente no requirieron la interrupción del tratamiento con rosiglitazona.

Se ha informado edema en el 4,8% de los pacientes que reciben rosiglitazona en comparación con el 1,3% con placebo y el 1,0% con monoterapia con sulfonilurea. La tasa de notificación de edema fue mayor para rosiglitazona 8 mg a sulfonilurea (12.4%) en comparación con otras combinaciones, con la excepción de la insulina. Se informó anemia en el 1.9% de los pacientes que recibieron rosiglitazona en comparación con el 0.7% con placebo, el 0.6% con monoterapia con sulfonilurea y el 2.3% con rosiglitazona en combinación con sulfonilurea. En general, los tipos de efectos secundarios informados cuando se agregó rosiglitazona a una sulfonilurea fueron similares a los de la monoterapia con rosiglitazona.

En estudios de dosis fija doble ciego de 26 semanas, el edema se informó con mayor frecuencia en los estudios combinados de rosiglitazona más insulina (insulina, 5.4%; y rosiglitazona en combinación con insulina, 14.7%). Los informes de un nuevo inicio o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca ocurrieron al 1% para la insulina sola y al 2% (4 mg) y al 3% (8 mg) para la insulina en combinación con rosiglitazona.

Estudio a largo plazo con rosiglitazona como monoterapia: un estudio de 4 a 6 años (ADOPT) comparó el uso de rosiglitazona (n = 1,456), gliburida (n = 1,441) y metformina (n = 1,454) como monoterapia en pacientes que recientemente han tenido diabetes tipo 2 fue diagnosticada y previamente no tratado con medicamentos antidiabéticos. La Tabla 4 muestra los efectos secundarios independientemente de la causalidad; Las tasas se expresan por exposición de 100 pacientes-años (PY) para tener en cuenta las diferencias en la exposición a medicamentos de estudio en los 3 grupos de tratamiento.

Además, se han informado fracturas en un gran número de mujeres tratadas con rosiglitazona (9.3%, 2.7 / 100 pacientes-años) en comparación con gliburida (3.5%, 1.3 / 100 pacientes-años) o metformina (5.1%, 1.5 / 100 pacientes-años). La mayoría de las fracturas en las mujeres que recibieron rosiglitazona se informaron en la parte superior del brazo, la mano y el pie. La incidencia observada de fracturas en pacientes masculinos fue similar en los 3 grupos de tratamiento.

Tabla 4: Efectos secundarios En la terapia [≥ 5 eventos / 100 años de pacientes (PY)] en cada grupo de tratamiento que se informaron como monoterapia (ADOPT) en un estudio clínico de 4 a 6 años con rosiglitazona

Estudio a largo plazo con rosiglitazona como terapia combinada (RECORD): REGISTRO (La rosiglitazona se ha probado para obtener resultados cardíacos y la regulación de la glucemia en la diabetes) fue un multicéntrico, aleatorizado, abierto, estudio de no inferioridad en pacientes con diabetes tipo 2, insuficiente para dosis máximas de metformina o sulfonilurea (gliburido, gliclazida o glimepirida) fue revisado, para comparar el tiempo, para lograr el punto final cardiovascular combinado de muerte cardiovascular o muerte cardiovascular. La hospitalización entre pacientes se aleatoriza con la adición de rosiglitazona contra metformina O sulfonilurea. El estudio incluyó pacientes, en el que la monoterapia con metformina o sulfonilurea ha fallado; esos, donde metformina (n = 2,222) falló, fueron aleatorizados, a cualquiera de los complementos de rosiglitazona (n = 1.117) o complemento de sulfonilurea (n = 1.105) para conseguir, y esos, la sulfonilurea (n = 2,225) han fallado, fueron aleatorizados, a cualquiera de los complementos de rosiglitazona (n = 1.103) o complemento de metformina (n = 1.122) para conseguir.). Los pacientes fueron tratados para apuntar a HbA1c ≤ 7% durante todo el estudio.

La edad promedio de los pacientes en este estudio fue de 58 años, el 52% eran hombres y la duración promedio del seguimiento fue de 5.5 años. La rosiglitazona no fue inferior al control activo para el criterio de valoración primario de hospitalización cardiovascular o muerte cardiovascular (HR 0.99, IC 95%: 0.85-1.16). No hubo diferencias significativas entre los grupos para los puntos finales secundarios que no sean insuficiencia cardíaca congestiva (ver Tabla 5). La incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva fue significativamente mayor en pacientes aleatorizados con rosiglitazona.

Tabla 5: resultados cardiovasculares (CV) del estudio RECORD

Hubo una mayor incidencia de fracturas óseas en sujetos aleatorizados aleatorizados a rosiglitazona además de metformina o sulfonilurea en comparación con los aleatorizados a metformina más sulfonilurea (8.3% vs. 5.3%). La mayoría de las fracturas se informaron en las extremidades superiores y las extremidades inferiores distales. El riesgo de fracturas parecía ser mayor en las mujeres en comparación con el control (11.5% versus 6.3%) que en los hombres en comparación con el control (5.3% versus 4.3%). Se requieren datos adicionales para determinar si existe un mayor riesgo de fractura en los hombres después de un período de seguimiento más largo.

Glimepirida: En los estudios clínicos controlados, alrededor de 2.800 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados con glimepirida. En estos estudios, aproximadamente 1.700 pacientes fueron tratados con glimepirida durante al menos 1 año.

La Tabla 6 resume los eventos adversos, con la excepción de la hipoglucemia, que se han informado en 11 estudios agrupados controlados con placebo, independientemente de si puede o no estar relacionado con medicamentos de estudio. La duración del tratamiento fue de entre 13 semanas y 12 meses. Los términos informados representan aquellos que ocurrieron con una incidencia de ≥ 5% en pacientes tratados con glimepirida y con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron placebo.

Tabla 6: Once estudios agrupados controlados con placebo en el rango de 13 semanas a 12 meses: eventos adversos (sin hipoglucemia) que ocurren en ≥ 5% de los pacientes tratados con glimepirida y ocurren con mayor frecuencia que en placebo_a

Hipoglucemia: En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con una duración de 14 semanas, los pacientes que ya recibieron terapia con sulfonilurea fueron sometidos a una fase de lavado de 3 semanas y luego fueron asignados al azar a glimepirida 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. Los pacientes asignados al azar a glimepirida 4 mg u 8 mg fueron sometidos a titulación forzada de una dosis inicial de 1 mg a estas dosis finales, según lo tolerado. La incidencia general de posible hipoglucemia (definido por la presencia de al menos un síntoma, de los cuales el investigador creía, que podría estar relacionado con la hipoglucemia; La medición simultánea de glucosa no fue necesaria) Fraude 4% para glimepirida 1 mg, 17% para glimepirida 4 mg, 16% para glimepirida 8 mg y 0% para placebo. Todos estos eventos fueron tratados por ellos mismos.

En un estudio de monoterapia aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que duró 22 semanas, los pacientes recibieron una dosis inicial de 1 mg de glimepirida o placebo al día. La dosis de glimepirida se tituló a una glucosa plasmática rápida en el objetivo de 90 a 150 mg / dL. Las últimas dosis diarias de glimepirida fueron 1, 2, 3, 4, 6 u 8 mg. La incidencia general de posible hipoglucemia (como se definió anteriormente para el estudio de 14 semanas) para el fraude con glimepirida versus placebo es del 19,7% frente al 3,2%. Todos estos eventos fueron tratados por ellos mismos.

Aumento de peso: Como todas las sulfonilureas, la glimepirida puede conducir a un aumento de peso.

Reacciones alérgicas: En ensayos clínicos, se produjeron reacciones alérgicas como prurito, eritema, urticaria y erupciones morbiliformes o maculopapulares en menos del 1% de los pacientes tratados con glimepirida. Estos pueden disolverse a pesar del tratamiento continuo con glimepirida. Hay informes posteriores a la comercialización de reacciones alérgicas graves (p. Ej. disnea, hipotensión, shock).

Anomalías de laboratorio

Rosiglitazona

Hematológico: en adultos Pacientes tratados con rosiglitazona, disminuciones relacionadas con la dosis en hemoglobina media y hematocrito (disminución media en estudios individuales de hasta 1.0 g / dL de hemoglobina y hasta 3.3% de hematocrito). Los cambios ocurrieron principalmente en los primeros 3 meses después de comenzar la terapia con rosiglitazona o después de aumentar la dosis de rosiglitazona. El curso y el alcance de la disminución fueron similares en pacientes tratados con una combinación de rosiglitazona y otros agentes hipoglucemiantes o en monoterapia con rosiglitazona. El número de glóbulos blancos disminuyó ligeramente en adultos, al igual que los tratados con rosiglitazona. Una disminución en los parámetros hematológicos puede estar relacionada con un aumento en el volumen plasmático observado en el tratamiento con rosiglitazona.

Lípidos: Se han observado cambios lipídicos séricos en adultos después del tratamiento con rosiglitazona.

Niveles de transaminasas séricas: En ensayos clínicos previos a la aprobación en 4.598 pacientes tratados con rosiglitazona y que tenían aproximadamente 3.600 pacientes-años de exposición, no hubo evidencia de hepatotoxicidad inducida por fármacos.

En ensayos controlados previos a la aprobación, el 0.2% de los pacientes tratados con rosiglitazona tuvieron aumentos reversibles en ALT> 3 veces el límite superior de lo normal en comparación con el 0.2% en placebo y el 0.5% en comparadores activos. Los aumentos de ALT en pacientes tratados con rosiglitazona fueron reversibles. Se encontró hiperbilirrubinemia en el 0.3% de los pacientes tratados con rosiglitazona, en comparación con el 0.9% tratados con placebo y el 1% en pacientes tratados con comparadores activos. En ensayos clínicos previos a la aprobación, no hubo casos de reacciones a medicamentos idiosincrásicos que condujeron a insuficiencia hepática.

En el estudio ADOPT de 4 a 6 años, los pacientes tratados con rosiglitazona (exposición de 4,954 pacientes-años), gliburida (exposición de 4,244 pacientes-años) o metformina (exposición de 4,906 pacientes-años) como monoterapia tuvieron la misma tasa de aumento de ALT a> 3X límite superior de normal (0.3 pacientes.

En REKORDSTUDIE, los pacientes asignados al azar a rosiglitazona además de metformina o sulfonilurea (exposición de 10.849 pacientes-años) y metformina más sulfonilurea (exposición de 10.209 pacientes-años) tuvieron una tasa de aumento de ALT a ≥ 3 veces el límite superior de la normalidad de aproximadamente 0.

Glimepirida: Niveles séricos de transaminasas: en 11 estudios agrupados controlados con placebo con glimepirida, el 1.9% de los pacientes tratados con glimepirida y el 0.8% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron ALT sérico> 2X el límite superior del rango de referencia.

Experiencia post marketing

Además de los efectos secundarios informados en ensayos clínicos, se identificaron los eventos descritos a continuación cuando se usa Roglim o sus componentes individuales después de la aprobación. Dado que estos eventos se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer siempre una relación causal con la exposición a drogas.

Rosiglitazona: Se han informado eventos adversos graves con o sin desenlace fatal en pacientes que reciben terapia con tiazolidinediona que pueden estar relacionados con la expansión del volumen (p. Ej. insuficiencia cardíaca, edema pulmonar y derrame pleural).

Hay informes posteriores a la comercialización de rosiglitazona a partir de hepatitis, elevaciones de enzimas hepáticas a 3 o más del límite superior del valor normal e insuficiencia hepática con y sin desenlace fatal, aunque no se ha encontrado causalidad.

Hay informes posteriores a la comercialización de rosiglitazona sobre erupción cutánea, prurito, urticaria, angioedema, reacción anafiláctica, síndrome de Stevens-Johnson y edema macular diabético emergente o empeorante con disminución de la agudeza visual.

Glimepirida

• Reacciones de hipersensibilidad graves, como anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson
• Anemia hemolítica en pacientes con y sin deficiencia de G6PD
• Deterioro de la función hepática (por ejemplo, máx

En un estudio de bioequivalencia con 4 mg / 4 mg de glim, el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmáx) de rosiglitazona después de una dosis única de la tableta combinada fueron bioequivalentes a 4 mg de rosiglitazona, que se administró simultáneamente con glimepirida 4 mg en condiciones sobrias. El AUC de glimepirida después de una dosis única de casi 4 mg / 4 mg correspondió a glimepirida, que se administró simultáneamente con rosiglitazona, mientras que la Cmáx fue un 13% menor cuando se administró como una tableta combinada (ver Tabla 7).

Tabla 7: Parámetros farmacocinéticos para rosiglitazona y glimepirida (N = 28)

La velocidad y el grado de absorción tanto del componente de rosiglitazona como del componente de glimepirida de Roglim cuando se toma con alimentos correspondió a la velocidad y el grado de absorción de rosiglitazona y glimepirida cuando se administra simultáneamente como tabletas separadas con alimentos.

Absorción

El AUC y la Cmáx de glimepirida aumentaron en proporción de dosis después de la administración de Roglim de 4 mg / 1 mg, 4 mg / 2 mg y 4 mg / 4 mg. La administración de Roglim en el estado de la Fed no cambió la exposición total de rosiglitazona; sin embargo, el cmax de rosiglitazona disminuyó en un 32% en comparación con el estado sobrio. Tanto el auc (19%) como la Cmax (55%) de glimepirida aumentaron en el estado alimentado en comparación con el estado en ayunas.

Rosiglitazona: La biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona es del 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan aproximadamente 1 hora después de la dosificación. La Cmáx y el AUC de rosiglitazona aumentan en proporción a la dosis en el rango de dosis terapéuticas.

Glimepirida: Estudios Con dosis orales únicas de glimepirida en voluntarios sanos y con dosis orales múltiples en pacientes con diabetes tipo 2, las concentraciones máximas (Cmáx) mostraron de 2 a 3 horas después de la dosis. Cuando se administró glimepirida con las comidas, la Cmax y el AUC promedio fueron del 8% o.

Después de múltiples dosis, la glimepirida no se acumula en el suero. La farmacocinética de glimepirida no difiere entre voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo 2. El aclaramiento de glimepirida después de la administración oral no cambia en el rango de dosis de 1 mg a 8 mg, lo que indica una farmacocinética lineal.

En voluntarios sanos, la variabilidad intra e interindividual de los parámetros farmacocinéticos de glimepirida fue del 15 al 23% y.

Distribución

Rosiglitazona: El volumen medio de distribución oral (30%) de rosiglitazona es de aproximadamente 17,6 (30%) litros según un análisis de población farmacocinético. El 99.8% de la rosiglitazona se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Glimepirida: Después de la dosificación intravenosa (IV) en voluntarios sanos, el volumen de distribución (Vd) fue de 8.8 L (113 ml / kg) y el aclaramiento corporal total (CL) fue de 47.8 ml / min. La unión a proteínas fue superior al 99,5%.

Metabolismo y excreción

Rosiglitazona: La rosiglitazona se metaboliza en gran medida, sin excretar fármaco inalterado en la orina. Las principales rutas del metabolismo fueron la N-desmetilación y la hidroxilación, seguidas de la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son mucho menos potentes que los padres y, por lo tanto, no se espera que contribuya a la actividad sensibilizante de la insulina de la rosiglitazona. in vitro Los datos muestran que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente por la isoenzima 2c8 del citocromo P450 (CYP), con CYP2C9 contribuyendo como una ruta lateral. Después de la administración oral o intravenosa de [₁₄C] el maleato de rosiglitazona era aproximadamente del 64% o.. La vida media plasmática de [₁₄C] el material relacionado varió de 103 a 158 horas. La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis.

Glimepirida: La glimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa después de una dosis intravenosa u oral. Los principales metabolitos son el derivado ciclohexilhidroximetilo (M1) y el derivado carboxilo (M2). El citocromo P450 2C9 participa en la biotransformación de glimepirida a M1. M1 se metaboliza aún más a M2 por una o más enzimas citosólicas. M2 está inactivo. En animales, M1 tiene aproximadamente 1/3 de la actividad farmacológica de glimepirida, pero no está claro si M1 tiene efectos clínicamente significativos sobre el azúcar en la sangre en humanos.

Si [₁₄C] glimepirida 3 sujetos varones sanos se administraron por vía oral, aproximadamente el 60% de la radiactividad total en la orina se recuperó en 7 días. M1 y M2 representaron del 80% al 90% de la radiactividad recuperada en la orina. La proporción de M1 a M2 en fraude de orina fue de aproximadamente 3: 2 en dos sujetos y 4: 1 en un sujeto. Alrededor del 40% de la radiactividad total se recuperó en las heces y M1 y M2 (predominantemente) representaron aproximadamente el 70% de la radiactividad recuperada en las heces. No se obtuvo fármaco madre de orina o heces. No se observó excreción biliar significativa de glimepirida o su metabolito M1 después de la administración intravenosa en pacientes.