Glyros

Glyros está indicado como un suplemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control del azúcar en la sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

Importantes restricciones de aplicación

• Debido a su mecanismo de acción, la rosiglitazona solo es activa en presencia de insulina endógena. Por lo tanto, los gliros no deben usarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para tratar la cetoacidosis diabética.
• No se recomienda controlar los gliros con insulina.

La terapia con gliros debe individualizarse para cada paciente. Se deben considerar los beneficios de riesgo de iniciar la monoterapia en comparación con la terapia dual con gliros.

No se han realizado estudios específicos para investigar la seguridad y la eficacia de los gliros en pacientes tratados previamente con otros agentes hipoglucemiantes orales y cambiados a gliros. Cualquier cambio en la terapia de diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y monitoreo adecuado a medida que puedan ocurrir cambios en el control del azúcar en la sangre.

Dosis inicial

La dosis inicial recomendada es de 4 mg / 1 mg una vez al día con la primera comida del día. Se puede considerar una dosis inicial de 4 mg / 2 mg en adultos que ya han sido tratados con sulfonilurea o rosiglitazona.

Todos los pacientes deben tomar el componente de rosiglitazona de los gliros a la dosis más baja recomendada. Los aumentos adicionales de la dosis de rosiglitazona deben ir acompañados de un cuidadoso monitoreo de los eventos adversos relacionados con la retención de líquidos.

Al cambiar de la terapia combinada con rosiglitazona más glimepirida en tabletas separadas, la dosis inicial habitual de gliros es la dosis de rosiglitazona y glimepirida ya tomada.

Cuando colesevelam se administra conjuntamente con glimepirida, se reduce la concentración plasmática máxima y la exposición total a glimepirida. Por lo tanto, los gliros deben administrarse al menos 4 horas antes de la colesevelam.

Dosistitración

Los aumentos de dosis deben individualizarse de acuerdo con la respuesta glucémica del paciente. Los pacientes que pueden ser más sensibles a la glimepirida, incluidos los ancianos, debilitados o desnutridos, y los pacientes con insuficiencia renal, hepática o suprarrenal deben ser titulados cuidadosamente para evitar la hipoglucemia. Si se produce hipoglucemia durante la titulación de la dosis o mientras se mantiene la terapia, se puede considerar una reducción de la dosis en el componente de glimepirida de los gliros. Un aumento en la dosis de rosiglitazona debe ir acompañado de un cuidadoso monitoreo de los eventos adversos relacionados con la retención de líquidos.

para cambiar a los gliros adultos que actualmente están tratados con rosiglitazona, se recomienda la titulación de la dosis del componente glimepirida de los gliros si los pacientes no se controlan adecuadamente después de 1 a 2 semanas. El componente de glimepirida se puede aumentar en pasos de no más de 2 mg. Después de aumentar la dosis del componente de glimepirida, se recomienda la titulación de la dosis de gliros si los pacientes no se controlan adecuadamente después de 1 a 2 semanas.

El inicio de los gliros en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida de la clase III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) está contraindicado.

Glyros está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a rosiglitazona o glimepirida o cualquiera de los ingredientes del producto.

Los pacientes que han desarrollado una reacción alérgica a los derivados de sulfonamida pueden desarrollar una reacción alérgica a los gliros. No use gliros en pacientes que hayan tenido una reacción alérgica a los derivados de sulfonamida en el pasado. Las reacciones de hipersensibilidad informadas incluyen erupciones cutáneas con o sin prurito y reacciones más graves (p. Ej. anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, disnea).

ADVERTENCIAS

Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.

PRECAUCIONES

Insuficiencia cardíaca con rosiglitazona

Al igual que otras tiazolidinedionas solas o en combinación con otros agentes antidiabéticos, la rosiglitazona puede causar retención de líquidos, lo que puede empeorar o provocar insuficiencia cardíaca. Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Si se desarrollan estos signos y síntomas, la insuficiencia cardíaca debe tratarse de acuerdo con los estándares de atención actuales. Además, se debe considerar la interrupción o reducción de la dosis de rosiglitazona.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) NYHA Clase I y II tratados con rosiglitazona tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Se realizó un estudio ecocardiográfico de 52 semanas, doble ciego, controlado con placebo en 224 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y CHF clase I o II de NYHA (fracción de departamento ≤ 45%) bajo terapia de fondo antidiabética y CHF. Un comité independiente realizó una evaluación cegada de eventos relacionados con el líquido (incluida la insuficiencia cardíaca) y estadías cardiovasculares en el hospital de acuerdo con criterios predefinidos (decisión). Separados de la decisión, los investigadores informaron otros eventos adversos cardiovasculares. Aunque no se observó diferencia en el tratamiento en el cambio en las fracciones de eyección en comparación con el valor inicial, se observaron más efectos secundarios cardiovasculares en el tratamiento con rosiglitazona en comparación con el placebo durante el estudio de 52 semanas. (Ver tabla 1.max.

En un estudio a largo plazo con resultado cardiovascular (RECORD) en pacientes con diabetes tipo 2, la incidencia de insuficiencia cardíaca fue mayor [2.7% (61/2, 220) en comparación con el control activo 1, 3% (29/2, 227) , HR 2, 1.

El inicio de los gliros en pacientes con insuficiencia cardíaca NYHA Clase III o IV está contraindicado. Glyros no se recomienda en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática.

Los pacientes con síndromes coronarios agudos no han sido estudiados en ensayos clínicos controlados. Dado el potencial para desarrollar insuficiencia cardíaca en pacientes con un evento coronario agudo, no se recomienda el inicio de los gliros en pacientes con un evento coronario agudo, y se debe considerar la interrupción de los gliros durante esta fase aguda.

Los pacientes con estado cardíaco NYHA Clase III y IV (con o sin CHF) no han sido estudiados en ensayos clínicos controlados. Glyros no se recomienda en pacientes con estado cardíaco de clase III y IV de la NYHA.

Insuficiencia cardíaca congestiva Durante la administración conjunta de rosiglitazona con insulina

En estudios en los que se agregó rosiglitazona a la insulina, la rosiglitazona aumentó el riesgo de insuficiencia cardíaca. No se recomienda la administración conjunta de rosiglitazona e insulina.

En 7 estudios controlados, aleatorios, doble ciego con una duración de 16 a 26 semanas y que se incluyeron en un metanálisis, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fueron asignados al azar para administrar simultáneamente rosiglitazona e insulina (N = 1,018) o insulina (N = 815). En estos 7 estudios, se agregó rosiglitazona a la insulina. Estos estudios incluyeron pacientes con diabetes a largo plazo (duración media de 12 años) y una alta prevalencia de enfermedades preexistentes, que incluyen neuropatía periférica, retinopatía, enfermedad cardíaca isquémica, enfermedades vasculares e insuficiencia cardíaca congestiva. El número total de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva emergente fue de 23 (2.3%) y 8 (1.0%) en los grupos de rosiglitazona más insulina e insulina, o..

Insuficiencia cardíaca en estudios observacionales en diabéticos de edad avanzada que comparan rosiglitazona con pioglitazona

Tres estudios observacionales en diabéticos mayores (de 65 años o más) encontraron que la rosiglitazona aumentó significativamente el riesgo de insuficiencia cardíaca en el hospital en comparación con el uso de pioglitazona. Otro estudio de observación en pacientes con una edad promedio de 54 años, que también incluyó un análisis en una subpoblación de pacientes> 65 años, no encontró un aumento estadísticamente significativo en las visitas de emergencia u hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con la pioglitazona en el subgrupo anterior.

Eventos cardiovasculares graves

Los datos de estudios clínicos controlados, prospectivos, aleatorizados y a largo plazo con rosiglitazona en comparación con metformina o sulfonilureas, especialmente un estudio de resultados cardiovasculares (RECORD), no observaron diferencias en la mortalidad general o en los principales eventos cardiovasculares adversos (MACE) Y sus componentes. Un metaanálisis de estudios en su mayoría a corto plazo indicó un mayor riesgo de infarto de miocardio con rosiglitazona en comparación con placebo.

Eventos cardiovasculares en estudios grandes, a largo plazo, prospectivos, aleatorizados y controlados con rosiglitazona

Registro de un estudio de resultados cardiovasculares diseñado prospectivamente (seguimiento medio de 5,5 años; 4.447 pacientes), comparó la adición de rosiglitazona a metformina o una sulfonilurea (N = 2.220) con un grupo control de metformina más sulfonilurea (N = 2.227) en pacientes con diabetes tipo. Se ha demostrado la no inferioridad para el criterio de valoración primario, la hospitalización cardiovascular o la muerte cardiovascular, para la rosiglitazona en comparación con el control [HR 0.99 (95%): 0.85, 1.16)] sin un aumento general del riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular. Las condiciones de manejo para la mortalidad por todas las causas y KEULE correspondieron al punto final primario, y el bloqueo del 95% - KI asumió de manera similar un aumento del riesgo del 20% para la rosiglitazona. Las condiciones de manejo para los componentes de MACE fueron 0.72 (95%): 0.49, 1.06) para accidente cerebrovascular, 1.14 (95%): 0.80, 1.63) para infarto de miocardio y 0.84 (95%): 0.59, 1.18) para muerte cardiovascular.

Los resultados del REGISTRO están en línea con los resultados de 2 estudios clínicos previos a largo plazo, prospectivos, aleatorizados y controlados (para cada ensayo> 3 años; un total de 9.620 pacientes) (ver Figura 1). No se observaron diferencias estadísticamente significativas para KEULE y sus componentes entre rosiglitazona y placebo en pacientes con tolerancia reducida a la glucosa (estudio DREAM), aunque la incidencia de eventos cardiovasculares fue mayor en sujetos asignados al azar a rosiglitazona en combinación con ramipril que en sujetos que se asignaron al azar a ramipril solo. No se observaron diferencias estadísticamente significativas para KEULE y sus componentes entre rosiglitazona y metformina o una sulfonilurea en pacientes con diabetes tipo 2 que iniciaron la monoterapia con fármacos orales (estudio ADOPT).

Figura 1: Condiciones de peligro para el riesgo de KEULE, infarto de miocardio y mortalidad general con rosiglitazona en comparación con un grupo de control en experimentos a largo plazo

Eventos cardiovasculares en un grupo de 52 ensayos clínicos

En un metanálisis de 52 estudios clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados para evaluar la efectividad reductora de la glucosa en la diabetes tipo 2 (duración media 6 meses), se observó un riesgo de infarto de miocardio estadísticamente significativo con rosiglitazona en comparación con los comparadores agrupados [0.4% en comparación con 0.3%; O 1.8, (95%. Se observó un aumento estadísticamente insignificante del riesgo de MACE con rosiglitazona en comparación con los comparadores agrupados (OR 1). 44, IC 95%: 0.95, 2.20). En los estudios controlados con placebo, un riesgo de infarto de miocardio estadísticamente significativo [0.4% versus 0.2%, OR 2.23 (95%): 1.14, 4.64)] y estadísticamente no aumentó significativamente el riesgo de MACE [0.7% versus 0.5%, OR 1.53 (95%) : 0. En los estudios controlados activamente no hubo un mayor riesgo de infarto de miocardio o KEULE .

Mortalidad en los estudios de observación de rosiglitazona en comparación con pioglitazona

Tres estudios observacionales sobre diabéticos mayores (de 65 años o más) mostraron que la rosiglitazona aumentó significativamente el riesgo de mortalidad general en comparación con el uso de pioglitazona. Un estudio de observación en pacientes con una edad promedio de 54 años no mostró diferencias en la mortalidad general entre pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con pioglitazona e informó resultados similares en la subpoblación de pacientes> 65 años. Otro pequeño estudio de observación prospectiva no mostró diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad CV y la mortalidad general en pacientes tratados con rosiglitazona en comparación con la pioglitazona.

Hipoglucemia

Glyros es una tableta combinada con rosiglitazona y glimepirida, una sulfonilurea. Todos los medicamentos con sulfonilurea pueden producir hipoglucemia severa. La selección, la dosis y las instrucciones adecuadas del paciente son importantes para evitar episodios hipoglucemiantes. Los pacientes de edad avanzada son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes de los fármacos reductores de la glucosa. Los pacientes debilitados o desnutridos y los pacientes con glándulas suprarrenales, insuficiencia hipofisaria, renal o hepática son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucemiantes de los fármacos reductores de la glucosa. En estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 1 mg de glimepirida contenida en Glyros 4 mg / 1 mg seguida de una titulación de dosis adecuada. La hipoglucemia puede ser difícil de detectar en los ancianos y en las personas que toman medicamentos de bloqueo beta-adrenérgicos u otros simpaticolíticos. La hipoglucemia es más común cuando la ingesta de calorías es deficiente, después de un entrenamiento pesado o prolongado, cuando se toma alcohol o cuando se usa más de un medicamento para reducir la glucosa.

Los pacientes que reciben rosiglitazona en combinación con una sulfonilurea pueden estar en riesgo de hipoglucemia y puede ser necesaria una reducción en la dosis de sulfonilurea.

Edema

Glyros debe usarse con precaución en pacientes con edema. En un estudio clínico en voluntarios sanos que recibieron 8 mg de rosiglitazona una vez al día durante 8 semanas, hubo un aumento estadísticamente significativo en el volumen plasmático medio en comparación con el placebo.

Debido a que la tiazolidindiona, incluida la rosiglitazona, puede causar retención de líquidos que pueden empeorar o provocar insuficiencia cardíaca, los gliros deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca.

En ensayos clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, se ha informado edema leve a moderado en pacientes tratados con rosiglitazona y puede depender de la dosis. Los pacientes con edema persistente han tenido más eventos adversos relacionados con el edema cuando comenzaron con la terapia combinada con insulina y rosiglitazona. No se recomienda el uso de gliros en combinación con insulina.

Aumento de peso

Se observó un aumento de peso relacionado con la dosis con gliros, rosiglitazona sola y rosiglitazona junto con otros agentes hipoglucemiantes (ver Tabla 2). El mecanismo de aumento de peso no está claro, pero probablemente incluye una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.

Tabla 2: Cambios de peso (kg) Comparado con el valor basal en el punto final durante los ensayos clínicos [valor medio (25.75. Percentiles)]

En un estudio de comparación de monoterapia (ADOPT) de 4 a 6 años en pacientes que han sido diagnosticados recientemente con diabetes tipo 2 que no han sido tratados previamente con medicamentos antidiabéticos, el cambio de peso medio fue fraudulento (25.75. Percentiles) en comparación con el valor inicial después de 4 años 3.5 kg (0.0, 8.1) para rosiglitazona, 2.0 kg (-1.0, 4.8) para gliburida y -2.4 kg (-5.4, 0.5) para metformina.

En la experiencia posterior a la comercialización con rosiglitazona sola o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes, ha habido informes poco frecuentes de aumento de peso y aumento de peso inusualmente rápidos que fueron más allá de los generalmente observados en ensayos clínicos. Los pacientes que experimentan tales aumentos deben ser examinados para detectar acumulación de líquido y eventos relacionados con el volumen, como edema excesivo e insuficiencia cardíaca congestiva.

Efectos hepáticos

En el caso de las sulfonilureas, incluida la glimepirida, puede haber un aumento en los niveles de enzimas hepáticas en casos raros. En casos individuales, deterioro de la función hepática (p. Ej. se han informado colestasis e ictericia) y hepatitis (que también puede provocar insuficiencia hepática).

Las enzimas hepáticas deben medirse en todos los pacientes antes y después de la terapia con gliros, y periódicamente, de acuerdo con el juicio clínico de los profesionales médicos.

La terapia con gliros debe realizarse en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (ALT> 2.5X límite superior de la normalidad). Los pacientes con enzimas hepáticas ligeramente elevadas (niveles de ALT ≤ 2.DIE límite superior del valor normal) al inicio del estudio o durante la terapia con gliros deben ser examinados para determinar la causa del aumento de la enzima hepática. El inicio o la continuación de la terapia con gliros en pacientes con niveles leves de enzimas hepáticas debe realizarse con precaución e incluir un seguimiento clínico cercano, incluido un monitoreo más frecuente de los niveles de enzimas hepáticas, para determinar si los niveles de enzimas hepáticas se disuelven o empeoran. Si los niveles de ALT aumentan en cualquier momento> 3 veces el límite superior de la normalidad en pacientes en tratamiento con gliros, los niveles de enzimas hepáticas deben verificarse lo antes posible. Si los niveles de ALT permanecen> 3 veces el límite superior de la normalidad, se debe suspender la terapia con gliros.

Si un paciente desarrolla síntomas que indican disfunción hepática, que puede incluir náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y / u orina oscura inexplicables, se deben controlar las enzimas hepáticas. La decisión de si el paciente debe continuar la terapia con gliros debe basarse en la evaluación clínica hasta las evaluaciones de laboratorio. Si se observa ictericia, se debe suspender la terapia con medicamentos.

Edema macular

El edema macular después del lanzamiento se ha informado en algunos diabéticos, rosiglitazona u otras ganancias de tiazolidinediona. Algunos pacientes mostraron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero algunos pacientes parecen haber sido diagnosticados con un examen oftalmológico de rutina. La mayoría de los pacientes tenían edema periférico en el momento del diagnóstico de edema macular. Algunos pacientes tuvieron una mejoría en su edema macular después de suspender su tiazolidindiona. Los pacientes con diabetes deben someterse a exámenes oculares regulares realizados por un oftalmólogo de acuerdo con los estándares de atención de la Asociación Americana de Diabetes. Además, cualquier diabético que informe síntomas visuales de cualquier tipo debe remitirse a un oftalmólogo de inmediato, independientemente de la medicación subyacente u otra condición física del paciente.

Saltos

Los estudios a largo plazo (ADOPT y RECORD) muestran una mayor incidencia de fracturas en los huesos de los pacientes, especialmente las pacientes, que toman rosiglitazona. Este aumento de la incidencia se determinó después del primer año de tratamiento y persistió en el curso del estudio. La mayoría de las fracturas en las mujeres que recibieron rosiglitazona ocurrieron en la parte superior del brazo, la mano y el pie. Estos sitios de fractura difieren de los que normalmente están asociados con la osteoporosis posmenopáusica (p. Ej., Cadera o columna). Otros estudios sugieren que este riesgo también puede aplicarse a los hombres, aunque el riesgo de fracturas parece ser mayor en las mujeres que en los hombres. El riesgo de fractura debe tenerse en cuenta al cuidar a los pacientes tratados con rosiglitazona y la evaluación y el mantenimiento de la salud ósea deben tenerse en cuenta de acuerdo con las normas de atención vigentes.

reacciones de hipersensibilidad

Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con glimepirida, incluidas reacciones graves como anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, detenga a Glyros inmediatamente, busque otras posibles causas de la reacción e introduzca un tratamiento alternativo para la diabetes.

Efectos hematológicos

En pacientes adultos tratados con rosiglitazona, se produjeron disminuciones de dosis con hemoglobina y hematocrito. Los cambios observados pueden estar relacionados con el aumento del volumen plasmático observado en el tratamiento con rosiglitazona.

Anemia hemolítica

Las sulfonilureas pueden causar anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Debido a que la glimepirida, un componente de los gliros, es una sulfonilurea, tenga cuidado en pacientes con deficiencia de G6PD y considere usar una alternativa que no sea sulfonilurea. También hay informes posteriores a la comercialización de anemia hemolítica en pacientes que recibieron glimepirida y no tenían deficiencia de G6PD.

Mayor riesgo de mortalidad cardiovascular con sulfonilureas

Se ha informado que los medicamentos hipoglucemiantes orales están asociados con una mayor mortalidad cardiovascular en comparación con la dieta sola o la dieta más la insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por el Programa de Diabetes del Grupo Universitario (UGDP), un estudio clínico prospectivo a largo plazo para evaluar la efectividad de los medicamentos reductores de la glucosa para prevenir o retrasar las complicaciones vasculares en pacientes con diabetes no insulinodependiente. El estudio incluyó a 823 pacientes que fueron asignados a uno de los cuatro grupos de tratamiento.

UGDP informó que los pacientes tratados con dieta más una dosis fija de tolbutamida durante 5 a 8 años (1,5 gramos por día) tuvieron una tasa de mortalidad cardiovascular aproximadamente 2½ veces mayor que el paciente fue tratado solo con una dieta. No se observó un aumento significativo en la mortalidad general, pero el uso de tolbutamida se suspendió debido al aumento en la mortalidad cardiovascular, lo que limitó la posibilidad de que el estudio muestre un aumento en la mortalidad general. A pesar de la controvertida interpretación de estos resultados, los resultados del estudio UGDP proporcionan una base adecuada para esta advertencia. Se debe informar al paciente sobre los riesgos y beneficios potenciales de la glimepirida y las opciones terapéuticas alternativas.

Aunque solo se incluyó un medicamento de la clase de sulfonilurea (tolbutamida) en este estudio, es aconsejable por razones de seguridad que esta advertencia también se pueda aplicar a otros medicamentos hipoglucemiantes orales en esta clase debido a su estrecha similitud en el modo de acción y la estructura química.

Diabetes y control de azúcar en la sangre

Si un paciente que se ha estabilizado en un antidiabético está expuesto al estrés, como fiebre, trauma, infección o cirugía, puede haber una pérdida temporal del control del azúcar en la sangre. En esos momentos, puede ser necesario retener los gliros y administrar temporalmente la insulina. Los glyros pueden restaurarse después de que el episodio agudo haya terminado.

Se deben realizar mediciones regulares de glucosa en ayunas y HbA1c para controlar la respuesta terapéutica.

ovulación

La terapia con rosiglitazona, como otra tiazolidindiona, puede causar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas. Como resultado, estas pacientes pueden tener un mayor riesgo de embarazo mientras toman rosiglitazona. Por lo tanto, se debe recomendar una anticoncepción adecuada en mujeres premenopáusicas. Este posible efecto no se ha estudiado específicamente en estudios clínicos, por lo que se desconoce la frecuencia de esta ocurrencia.

Aunque se ha encontrado un desequilibrio hormonal en estudios preclínicos, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. Si se producen trastornos menstruales inesperados, se deben revisar los beneficios de la terapia continua con gliros.

Información de asesoramiento al paciente

Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (guía de medicación).

Existen varios medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los beneficios y riesgos de cualquier medicamento para la diabetes disponible deben considerarse al elegir un medicamento para la diabetes en particular para un paciente en particular.

Se debe informar a los pacientes de lo siguiente:

• Glyros no se recomienda en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática.
• Un metaanálisis de estudios en su mayoría a corto plazo indicó un mayor riesgo de infarto de miocardio con rosiglitazona en comparación con placebo. Los datos de ensayos clínicos a largo plazo con rosiglitazona en comparación con otros agentes antidiabéticos (metformina o sulfonilureas), incluido un estudio de resultados cardiovasculares (RECORD), no mostraron diferencias en la mortalidad general o en el caso de eventos cardiovasculares adversos graves (MACE) y sus componentes.
• Glyros no se recomienda para pacientes que toman insulina.
• El tratamiento de la diabetes tipo 2 debe incluir el control de la dieta. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para el tratamiento correcto del diabético, ya que ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto es importante no solo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también en el mantenimiento de la efectividad de la terapia con medicamentos.
• Es importante seguir las instrucciones dietéticas y analizar regularmente el azúcar en la sangre y la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Puede tomar 2 semanas para que baje el azúcar en la sangre y de 2 a 3 meses para ver el efecto completo de los gliros.
• Los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo deben explicarse a los pacientes y a sus familiares.
• Se extrae sangre para verificar su función hepática antes de comenzar la terapia y luego regularmente de acuerdo con el juicio clínico de los profesionales médicos. Los pacientes con síntomas inexplicables de náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura deben informar estos síntomas a su médico de inmediato.
• Los pacientes que experimentan un aumento de peso inusualmente rápido o una apariencia estéril con gliros, o que experimentan falta de aliento u otros síntomas de insuficiencia cardíaca, deben informar estos síntomas a su médico de inmediato.
• Los glyros deben tomarse con la primera comida del día.
• La terapia con rosiglitazona, como otra tiazolidindiona, puede causar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas. Como resultado, estas pacientes pueden tener un mayor riesgo de embarazo mientras toman gliros. Por lo tanto, se debe recomendar una anticoncepción adecuada en mujeres premenopáusicas. Este posible efecto no se ha estudiado específicamente en estudios clínicos, por lo que se desconoce la frecuencia de esta ocurrencia.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se realizaron experimentos con animales con gliros. Los siguientes datos se basan en estudios realizados únicamente con rosiglitazona o glimepirida.

Rosiglitazona: Carcinogénesis: se realizó un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones CD-1 de Charles River a dosis de 0.4, 1.5 y 6 mg / kg / día en alimentos (la dosis más alta es aproximadamente 12 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos) . Las ratas Sprague-Dawley se dosificaron durante 2 años por administración oral a dosis de 0.05 mg / kg / día, 0.3 mg / kg / día y 2 mg / kg / día (la dosis más alta corresponde aproximadamente a 10 o.

La rosiglitazona no era cancerígena en el ratón. Hubo un aumento en la incidencia de floración perplasia grasa en el ratón a dosis ≥ 1.5 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). En ratas hubo un aumento significativo en la incidencia de tumores de tejido graso benigno (lipomas) en dosis ≥ 0.3 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). Estos cambios proliferativos en ambas especies se consideran debido a la sobreestimulación farmacológica persistente del tejido adiposo.

Mutagénesis: Rosiglitazona estaba en el in vitro ensayos bacterianos sobre mutación genética, el in vitro prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos, el in vivo Prueba de micronúcleos de ratón y eso in vivo/in vitro Ensayo de rata UDS no mutagénico o clastogénico. Hubo un pequeño aumento (aproximadamente 2 veces) en la mutación en el in vitro - ensayo de linfoma de ratón con activación metabólica.

Insuficiencia de fertilidad: La rosiglitazona no tuvo ningún efecto sobre el apareamiento o la fertilidad de ratas macho administradas hasta 40 mg / kg / día (aproximadamente 116 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). La rosiglitazona cambió la ciclicidad estral (2 mg / kg / día) y redujo la fertilidad (40 mg / kg / día) de las ratas hembras en relación con los niveles plasmáticos más bajos de progesterona y estradiol (aproximadamente 20 o.). No se encontraron tales efectos a 0.2 mg / kg / día (aproximadamente 3 veces el AUC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). En ratas juveniles dosificadas a la edad de 27 días hasta la madurez sexual (hasta 40 mg / kg / día) no hubo efecto sobre el rendimiento reproductivo masculino o sobre la ciclicidad estro, rendimiento de apareamiento o incidencia de embarazo en mujeres (AUC humano de aproximadamente 68 veces a la dosis diaria máxima recomendada). En monos, rosiglitazona (0.6 y 4.3 y 15 veces el AUC humano a la dosis diaria humana máxima recomendada) redujo el aumento en la fase folicular en el radiol sérico con una reducción resultante en el aumento de la hormona luteinizante, un nivel inferior de progesterona en la fase lútea y una amenorrea. El mecanismo para estos efectos parece ser una inhibición directa de la esteroidogénesis ovárica.

Glimepirida: carcinogénesis: Los estudios en ratas en dosis de hasta 5,000 divididas por millón (ppm) en alimentación completa (aproximadamente 340 veces la dosis máxima recomendada para humanos en función de la superficie) durante un período de 30 meses no mostraron evidencia de carcinogénesis. En ratones, la administración de glimepirida durante un período de 24 meses condujo a un aumento en la formación pancreática benigna, que dependía de la dosis y se consideró como el resultado de la estimulación pancreática crónica. No se observó formación de adenoma en ratones a una dosis de 320 ppm en todo el alimento o de 46 a 54 mg / kg de peso corporal / día. Esto es aproximadamente 35 veces la dosis máxima recomendada por el humano de 8 mg una vez al día según la superficie.

Mutagénesis: Glimepirid estaba en varios in vitro y in vivo estudios de mutagenicidad no mutagénicos (prueba de nombres, mutación celular somática, aberración cromosómica, síntesis de ADN no programada y prueba de micronúcleos de ratón).

Insuficiencia de fertilidad: la glimepirida no afectó la fertilidad de ratones machos en animales expuestos a hasta 2.500 mg / kg de peso corporal (> 1.700 veces la dosis humana máxima recomendada en función de la superficie). La glimepirida no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra administradas hasta 4.000 mg / kg de peso corporal (aproximadamente 4.000 veces la dosis humana máxima recomendada en función de la superficie).

Uso en ciertas poblaciones

Embarazo

Embarazo categoría C

Todos los embarazos tienen un riesgo subyacente de defectos congénitos, pérdida u otras consecuencias indeseables, independientemente de la exposición al fármaco. Este riesgo de fondo aumenta en embarazos complicados por hiperglucemia y puede reducirse con un buen control metabólico. Para pacientes con antecedentes de diabetes o diabetes gestacional, es esencial mantener un buen control metabólico antes de la concepción y durante el embarazo. El monitoreo cuidadoso del control de glucosa es esencial en tales pacientes. La mayoría de los expertos recomiendan que se use la monoterapia con insulina durante el embarazo para mantener los niveles de azúcar en la sangre lo más normales posible. Glyros solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Datos humanos

No existen estudios adecuados y bien controlados con gliros o sus componentes individuales en mujeres embarazadas. Se ha informado que la rosiglitazona cruza la placenta humana y es detectable en el tejido fetal. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Pruebas con animales

No se realizaron experimentos con animales con gliros. Los siguientes datos se basan en estudios realizados individualmente con rosiglitazona o glimepirida.

Rosiglitazona: no hubo efecto sobre la implantación o el embrión con el tratamiento con rosiglitazona durante el embarazo temprano en ratas, pero el tratamiento durante el embarazo moderado y tardío se asoció con w

Los siguientes efectos secundarios se explican en otra parte de la etiqueta:

• Insuficiencia cardíaca con rosiglitazona
• eventos cardiovasculares adversos graves
• Hipoglucemia
• Edema
• Aumento de peso
• Efectos hepáticos
• Edema macular
• Fracturas
• Reacciones de hipersensibilidad
• Efectos hematológicos
>
• anemia hemolítica
• mayor riesgo de mortalidad cardiovascular en sulfonilureas
• ovulación

experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Pacientes con control glucémico inadecuado sobre nutrición y ejercicio

La Tabla 3 resume los eventos adversos que ocurren con una frecuencia de ≥ 5% en cada grupo de tratamiento en el estudio doble ciego de 28 semanas con gliros en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que están poco controlados debido a una nutrición y ejercicio insuficientes. Los pacientes en este estudio comenzaron con gliros 4 mg / 1 mg, rosiglitazona 4 mg o glimepirida 1 mg. Las dosis podrían aumentarse a intervalos de 4 semanas para lograr una dosis total diaria máxima de 4 mg / 4 mg u 8 mg / 4 mg para gliros, 8 mg para monoterapia con rosiglitazona o 4 mg para monoterapia con glimepirida.

Tabla 3: Efectos secundarios (≥ 5% en cada grupo de tratamiento) informados por pacientes con control glucémico insuficiente sobre la dieta y el ejercicio en un ensayo clínico doble ciego de 28 semanas con gliros
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En general, se informó que la hipoglucemia era de intensidad leve a moderada y ninguno de los eventos de hipoglucemia informados condujo a la retirada del estudio. Se ha observado hipoglucemia, que requiere tratamiento parenteral (inyección intravenosa de glucosa o glucagón D.H.) en 3 (0.7%) pacientes tratados con gliros.

Se ha informado de edema en el 3.2% de los pacientes que toman gliros, el 3.0% solo con rosiglitazona y el 2.3% solo con glimepirida.

Se observó insuficiencia cardíaca congestiva en 1 (0.2%) pacientes tratados con gliros y en 1 (0.4%) pacientes tratados con monoterapia con rosiglitazona.

Pacientes tratados con rosiglitazona añadida a sulfonilurea en monoterapia y otras experiencias con rosiglitazona o glimepirida

Los estudios con rosiglitazona en combinación con una sulfonilurea respaldan el uso de gliros. Los datos de eventos adversos de estos estudios y eventos adversos informados con rosiglitazona y terapia con glimepirida se enumeran a continuación.

Rosiglitazona: Los efectos secundarios más comunes con la monoterapia con rosiglitazona (≥ 5%) fueron infecciones del tracto respiratorio superior, lesiones y dolor de cabeza. En general, los tipos de efectos secundarios informados cuando se agregó rosiglitazona a una sulfonilurea fueron similares a los de la monoterapia con rosiglitazona. Los estudios de terapia combinada controlada con sulfonilureas han informado síntomas hipoglucemiantes leves a moderados que parecen depender de la dosis. Pocos pacientes se consideraron graves sobre la hipoglucemia (<1%) y algunos episodios de hipoglucemia (<1%).

Los eventos de anemia y edema tendieron a informarse con mayor frecuencia en dosis más altas y generalmente fueron leves a moderadas y generalmente no requirieron la interrupción del tratamiento con rosiglitazona.

Se ha informado edema en el 4,8% de los pacientes que reciben rosiglitazona en comparación con el 1,3% con placebo y el 1,0% con monoterapia con sulfonilurea. La tasa de notificación de edema fue mayor para rosiglitazona 8 mg a sulfonilurea (12.4%) en comparación con otras combinaciones, con la excepción de la insulina. Se informó anemia en el 1.9% de los pacientes que recibieron rosiglitazona en comparación con el 0.7% con placebo, el 0.6% con monoterapia con sulfonilurea y el 2.3% con rosiglitazona en combinación con sulfonilurea. En general, los tipos de efectos secundarios informados cuando se agregó rosiglitazona a una sulfonilurea fueron similares a los de la monoterapia con rosiglitazona.

En estudios de dosis fija doble ciego de 26 semanas, el edema se informó con mayor frecuencia en los estudios combinados de rosiglitazona más insulina (insulina, 5.4%; y rosiglitazona en combinación con insulina, 14.7%). Los informes de un nuevo inicio o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca ocurrieron al 1% para la insulina sola y al 2% (4 mg) y al 3% (8 mg) para la insulina en combinación con rosiglitazona.

Estudio a largo plazo con rosiglitazona como monoterapia: un estudio de 4 a 6 años (ADOPT) comparó el uso de rosiglitazona (n = 1,456), gliburida (n = 1,441) y metformina (n = 1,454) como monoterapia en pacientes que recientemente han tenido diabetes tipo 2 fue diagnosticada y previamente no tratado con medicamentos antidiabéticos. La Tabla 4 muestra los efectos secundarios independientemente de la causalidad; Las tasas se expresan por exposición de 100 pacientes-años (PY) para tener en cuenta las diferencias en la exposición a medicamentos de estudio en los 3 grupos de tratamiento.

Además, se han informado fracturas en un gran número de mujeres tratadas con rosiglitazona (9.3%, 2.7 / 100 pacientes-años) en comparación con gliburida (3.5%, 1.3 / 100 pacientes-años) o metformina (5.1%, 1.5 / 100 pacientes-años). La mayoría de las fracturas en las mujeres que recibieron rosiglitazona se informaron en la parte superior del brazo, la mano y el pie. La incidencia observada de fracturas en pacientes masculinos fue similar en los 3 grupos de tratamiento.

Tabla 4: Efectos secundarios En la terapia [≥ 5 eventos / 100 años de pacientes (PY)] en cada grupo de tratamiento que se informaron como monoterapia (ADOPT) en un estudio clínico de 4 a 6 años con rosiglitazona

Estudio a largo plazo con rosiglitazona como terapia combinada (RECORD): REGISTRO (La rosiglitazona se ha probado para obtener resultados cardíacos y la regulación de la glucemia en la diabetes) fue un multicéntrico, aleatorizado, abierto, estudio de no inferioridad en pacientes con diabetes tipo 2, insuficiente para dosis máximas de metformina o sulfonilurea (gliburido, gliclazida o glimepirida) fue revisado, para comparar el tiempo, para lograr el punto final cardiovascular combinado de muerte cardiovascular o muerte cardiovascular. La hospitalización entre pacientes se aleatoriza con la adición de rosiglitazona contra metformina O sulfonilurea. El estudio incluyó pacientes, en el que la monoterapia con metformina o sulfonilurea ha fallado; esos, donde metformina (n = 2,222) falló, fueron aleatorizados, a cualquiera de los complementos de rosiglitazona (n = 1.117) o complemento de sulfonilurea (n = 1.105) para conseguir, y esos, la sulfonilurea (n = 2,225) han fallado, fueron aleatorizados, a cualquiera de los complementos de rosiglitazona (n = 1.103) o complemento de metformina (n = 1.122) para conseguir.). Los pacientes fueron tratados para apuntar a HbA1c ≤ 7% durante todo el estudio.

La edad promedio de los pacientes en este estudio fue de 58 años, el 52% eran hombres y la duración promedio del seguimiento fue de 5.5 años. La rosiglitazona no fue inferior al control activo para el criterio de valoración primario de hospitalización cardiovascular o muerte cardiovascular (HR 0.99, IC 95%: 0.85-1.16). No hubo diferencias significativas entre los grupos para los puntos finales secundarios que no sean insuficiencia cardíaca congestiva (ver Tabla 5). La incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva fue significativamente mayor en pacientes aleatorizados con rosiglitazona.

Tabla 5: resultados cardiovasculares (CV) del estudio RECORD

Hubo una mayor incidencia de fracturas óseas en sujetos aleatorizados aleatorizados a rosiglitazona además de metformina o sulfonilurea en comparación con los aleatorizados a metformina más sulfonilurea (8.3% vs. 5.3%). La mayoría de las fracturas se informaron en las extremidades superiores y las extremidades inferiores distales. El riesgo de fracturas parecía ser mayor en las mujeres en comparación con el control (11.5% versus 6.3%) que en los hombres en comparación con el control (5.3% versus 4.3%). Se requieren datos adicionales para determinar si existe un mayor riesgo de fractura en los hombres después de un período de seguimiento más largo.

Glimepirida: En los estudios clínicos controlados, alrededor de 2.800 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados con glimepirida. En estos estudios, aproximadamente 1.700 pacientes fueron tratados con glimepirida durante al menos 1 año.

La Tabla 6 resume los eventos adversos, con la excepción de la hipoglucemia, que se han informado en 11 estudios agrupados controlados con placebo, independientemente de si puede o no estar relacionado con medicamentos de estudio. La duración del tratamiento fue de entre 13 semanas y 12 meses. Los términos informados representan aquellos que ocurrieron con una incidencia de ≥ 5% en pacientes tratados con glimepirida y con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron placebo.

Tabla 6: Once estudios agrupados controlados con placebo en el rango de 13 semanas a 12 meses: eventos adversos (sin hipoglucemia) que ocurren en ≥ 5% de los pacientes tratados con glimepirida y ocurren con mayor frecuencia que en placebo_a

Hipoglucemia: En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con una duración de 14 semanas, los pacientes que ya recibieron terapia con sulfonilurea fueron sometidos a una fase de lavado de 3 semanas y luego fueron asignados al azar a glimepirida 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. Los pacientes asignados al azar a glimepirida 4 mg u 8 mg fueron sometidos a titulación forzada de una dosis inicial de 1 mg a estas dosis finales, según lo tolerado. La incidencia general de posible hipoglucemia (definido por la presencia de al menos un síntoma, de los cuales el investigador creía, que podría estar relacionado con la hipoglucemia; La medición simultánea de glucosa no fue necesaria) Fraude 4% para glimepirida 1 mg, 17% para glimepirida 4 mg, 16% para glimepirida 8 mg y 0% para placebo. Todos estos eventos fueron tratados por ellos mismos.

En un estudio de monoterapia aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que duró 22 semanas, los pacientes recibieron una dosis inicial de 1 mg de glimepirida o placebo al día. La dosis de glimepirida se tituló a una glucosa plasmática rápida en el objetivo de 90 a 150 mg / dL. Las últimas dosis diarias de glimepirida fueron 1, 2, 3, 4, 6 u 8 mg. La incidencia general de posible hipoglucemia (como se definió anteriormente para el estudio de 14 semanas) para el fraude con glimepirida versus placebo es del 19,7% frente al 3,2%. Todos estos eventos fueron tratados por ellos mismos.

Aumento de peso: Como todas las sulfonilureas, la glimepirida puede conducir a un aumento de peso.

Reacciones alérgicas: En ensayos clínicos, se produjeron reacciones alérgicas como prurito, eritema, urticaria y erupciones morbiliformes o maculopapulares en menos del 1% de los pacientes tratados con glimepirida. Estos pueden disolverse a pesar del tratamiento continuo con glimepirida. Hay informes posteriores a la comercialización de reacciones alérgicas graves (p. Ej. disnea, hipotensión, shock).

Anomalías de laboratorio

Rosiglitazona

Hematológico: en adultos Pacientes tratados con rosiglitazona, disminuciones relacionadas con la dosis en hemoglobina media y hematocrito (disminución media en estudios individuales de hasta 1.0 g / dL de hemoglobina y hasta 3.3% de hematocrito). Los cambios ocurrieron principalmente en los primeros 3 meses después de comenzar la terapia con rosiglitazona o después de aumentar la dosis de rosiglitazona. El curso y el alcance de la disminución fueron similares en pacientes tratados con una combinación de rosiglitazona y otros agentes hipoglucemiantes o en monoterapia con rosiglitazona. El número de glóbulos blancos disminuyó ligeramente en adultos, al igual que los tratados con rosiglitazona. Una disminución en los parámetros hematológicos puede estar relacionada con un aumento en el volumen plasmático observado en el tratamiento con rosiglitazona.

Lípidos: Se han observado cambios lipídicos séricos en adultos después del tratamiento con rosiglitazona.

Niveles de transaminasas séricas: En ensayos clínicos previos a la aprobación en 4.598 pacientes tratados con rosiglitazona y que tenían aproximadamente 3.600 pacientes-años de exposición, no hubo evidencia de hepatotoxicidad inducida por fármacos.

En ensayos controlados previos a la aprobación, el 0.2% de los pacientes tratados con rosiglitazona tuvieron aumentos reversibles en ALT> 3 veces el límite superior de lo normal en comparación con el 0.2% en placebo y el 0.5% en comparadores activos. Los aumentos de ALT en pacientes tratados con rosiglitazona fueron reversibles. Se encontró hiperbilirrubinemia en el 0.3% de los pacientes tratados con rosiglitazona, en comparación con el 0.9% tratados con placebo y el 1% en pacientes tratados con comparadores activos. En ensayos clínicos previos a la aprobación, no hubo casos de reacciones a medicamentos idiosincrásicos que condujeron a insuficiencia hepática.

En el estudio ADOPT de 4 a 6 años, los pacientes tratados con rosiglitazona (exposición de 4,954 pacientes-años), gliburida (exposición de 4,244 pacientes-años) o metformina (exposición de 4,906 pacientes-años) como monoterapia tuvieron la misma tasa de aumento de ALT a> 3X límite superior de normal (0.3 pacientes.

En REKORDSTUDIE, los pacientes asignados al azar a rosiglitazona además de metformina o sulfonilurea (exposición de 10.849 pacientes-años) y metformina más sulfonilurea (exposición de 10.209 pacientes-años) tuvieron una tasa de aumento de ALT a ≥ 3 veces el límite superior de la normalidad de aproximadamente 0.

Glimepirida: Niveles séricos de transaminasas: en 11 estudios agrupados controlados con placebo con glimepirida, el 1.9% de los pacientes tratados con glimepirida y el 0.8% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron ALT sérico> 2X el límite superior del rango de referencia.

Experiencia post marketing

Además de los efectos secundarios informados en ensayos clínicos, se identificaron los eventos descritos a continuación cuando se usa Glyros o sus componentes individuales después de la aprobación. Dado que estos eventos se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer siempre una relación causal con la exposición a drogas.

Rosiglitazona: Se han informado eventos adversos graves con o sin desenlace fatal en pacientes que reciben terapia con tiazolidinediona que pueden estar relacionados con la expansión del volumen (p. Ej. insuficiencia cardíaca, edema pulmonar y derrame pleural).

Hay informes posteriores a la comercialización de rosiglitazona a partir de hepatitis, elevaciones de enzimas hepáticas a 3 o más del límite superior del valor normal e insuficiencia hepática con y sin desenlace fatal, aunque no se ha encontrado causalidad.

Hay informes posteriores a la comercialización de rosiglitazona sobre erupción cutánea, prurito, urticaria, angioedema, reacción anafiláctica, síndrome de Stevens-Johnson y edema macular diabético emergente o empeorante con disminución de la agudeza visual.

Glimepirida

• Reacciones de hipersensibilidad graves, como anafilaxia, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson
• Anemia hemolítica en pacientes con y sin deficiencia de G6PD
• Deterioro de la función hepática (por ejemplo, máx

Rosiglitazona

Hay datos limitados sobre sobredosis humana. En estudios clínicos en voluntarios, la rosiglitazona se administró en dosis orales únicas de hasta 20 mg y se toleró bien. En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de apoyo adecuado, que está determinado por el estado clínico del paciente.

Glimepirida

La sobredosis de glimepirida, como otras sulfonilureas, puede provocar hipoglucemia severa. Los episodios leves de hipoglucemia pueden tratarse con glucosa oral. Las reacciones hipoglucemiantes graves son emergencias médicas que requieren tratamiento inmediato. La hipoglucemia severa con coma, convulsiones o impedimentos neurológicos puede tratarse con glucagón o glucosa intravenosa. Puede ser necesaria una observación adicional y una ingesta adicional de carbohidratos porque la hipoglucemia puede reaparecer después de una recuperación clínica obvia.

Los perfiles lipídicos de rosiglitazona y glimepirida en un estudio clínico en pacientes con control glucémico insuficiente sobre la nutrición y el ejercicio coincidieron con el perfil bien conocido de cada monoterapia. Glyros se asoció con un aumento en HDL y LDL (3% a 4% cada uno) y una disminución en los triglicéridos (-4%), que no se consideraron clínicamente significativos.

El patrón de cambios de LDL y HDL después de la terapia con rosiglitazona en pacientes previamente tratados con sulfonilurea fue generalmente similar a la rosiglitazona en monoterapia. La rosiglitazona como monoterapia se asoció con un aumento en el colesterol total, LDL y HDL y una disminución en los ácidos grasos libres. Los cambios en los triglicéridos durante la terapia con rosiglitazona fueron variables y generalmente no diferían estadísticamente de los controles de placebo o gliburida.

En un estudio de bioequivalencia con Glyros 4 mg / 4 mg, El área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmax) de rosiglitazona después de una dosis única de la tableta combinada fueron bioequivalentes a rosiglitazona 4 mg, que se administró simultáneamente con glimepirida 4 mg en condiciones sobrias . El AUC de glimepirida después de una dosis única de casi 4 mg / 4 mg correspondió a glimepirida, que se administró simultáneamente con rosiglitazona, mientras que la Cmáx fue un 13% menor cuando se administró como una tableta combinada (ver Tabla 7).

Tabla 7: Parámetros farmacocinéticos para rosiglitazona y glimepirida (N = 28)

La velocidad y el grado de absorción tanto del componente de rosiglitazona como del componente de glimepirida de los gliros cuando se toman con alimentos correspondieron a la velocidad y el grado de absorción de rosiglitazona y glimepirida cuando se administran simultáneamente como tabletas separadas con alimentos.

Absorción

El AUC y la Cmáx de glimepirida aumentaron en la proporción de dosis después de la administración de gliros 4 mg / 1 mg, 4 mg / 2 mg y 4 mg / 4 mg. La administración de gliros en estado sobrio no cambió la exposición total de rosiglitazona; sin embargo, el cmax de rosiglitazona disminuyó en un 32% en comparación con el estado sobrio. Tanto el auc (19%) como la Cmax (55%) de glimepirida aumentaron en el estado alimentado en comparación con el estado en ayunas.

Rosiglitazona: La biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona es del 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan aproximadamente 1 hora después de la dosificación. La Cmáx y el AUC de rosiglitazona aumentan en proporción a la dosis en el rango de dosis terapéuticas.

Glimepirida: Estudios Con dosis orales únicas de glimepirida en voluntarios sanos y con dosis orales múltiples en pacientes con diabetes tipo 2, las concentraciones máximas (Cmáx) mostraron de 2 a 3 horas después de la dosis. Cuando se administró glimepirida con las comidas, la Cmax y el AUC promedio fueron del 8% o.

Después de múltiples dosis, la glimepirida no se acumula en el suero. La farmacocinética de glimepirida no difiere entre voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo 2. El aclaramiento de glimepirida después de la administración oral no cambia en el rango de dosis de 1 mg a 8 mg, lo que indica una farmacocinética lineal.

En voluntarios sanos, la variabilidad intra e interindividual de los parámetros farmacocinéticos de glimepirida fue del 15 al 23% y.

Distribución

Rosiglitazona: El volumen medio de distribución oral (30%) de rosiglitazona es de aproximadamente 17,6 (30%) litros según un análisis de población farmacocinético. El 99.8% de la rosiglitazona se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Glimepirida: Después de la dosificación intravenosa (IV) en voluntarios sanos, el volumen de distribución (Vd) fue de 8.8 L (113 ml / kg) y el aclaramiento corporal total (CL) fue de 47.8 ml / min. La unión a proteínas fue superior al 99,5%.

Metabolismo y excreción

Rosiglitazona: La rosiglitazona se metaboliza en gran medida, sin excretar fármaco inalterado en la orina. Las principales rutas del metabolismo fueron la N-desmetilación y la hidroxilación, seguidas de la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son mucho menos potentes que los padres y, por lo tanto, no se espera que contribuya a la actividad sensibilizante de la insulina de la rosiglitazona. in vitro Los datos muestran que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente por la isoenzima 2c8 del citocromo P450 (CYP), con CYP2C9 contribuyendo como una ruta lateral. Después de la administración oral o intravenosa de [₁₄C] el maleato de rosiglitazona era aproximadamente del 64% o.. La vida media plasmática de [₁₄C] el material relacionado varió de 103 a 158 horas. La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis.

Glimepirida: La glimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa después de una dosis intravenosa u oral. Los principales metabolitos son el derivado ciclohexilhidroximetilo (M1) y el derivado carboxilo (M2). El citocromo P450 2C9 participa en la biotransformación de glimepirida a M1. M1 se metaboliza aún más a M2 por una o más enzimas citosólicas. M2 está inactivo. En animales, M1 tiene aproximadamente 1/3 de la actividad farmacológica de glimepirida, pero no está claro si M1 tiene efectos clínicamente significativos sobre el azúcar en la sangre en humanos.

Si [₁₄C] glimepirida 3 sujetos varones sanos se administraron por vía oral, aproximadamente el 60% de la radiactividad total en la orina se recuperó en 7 días. M1 y M2 representaron del 80% al 90% de la radiactividad recuperada en la orina. La proporción de M1 a M2 en fraude de orina fue de aproximadamente 3: 2 en dos sujetos y 4: 1 en un sujeto. Alrededor del 40% de la radiactividad total se recuperó en las heces y M1 y M2 (predominantemente) representaron aproximadamente el 70% de la radiactividad recuperada en las heces. No se obtuvo fármaco madre de orina o heces. No se observó excreción biliar significativa de glimepirida o su metabolito M1 después de la administración intravenosa en pacientes.