Лирасепт

Лирасепт en combinación con otros agentes antirretrovirales está indicado para el tratamiento de la infección por VIH-1.

Adultos y adolescentes (13 años y mayores)

La dosis recomendada es de 1250 mg (cinco tabletas de 250 mg o dos tabletas de 625 mg) dos veces al día o 750 mg (tres tabletas de 250 mg) tres veces al día. Se debe tomar un trago con una comida. Los pacientes que no pueden tragar las tabletas de 250 o 625 mg pueden disolver las tabletas en una pequeña cantidad de agua.

Pacientes pediátricos (de 2 a menos de 13 años)

En niños de 2 años de edad y mayores, la dosis oral recomendada de Лирасепт Oral Powder o tabletas de 250 mg es de 45 a 55 mg / kg dos veces al día o de 25 a 35 mg / kg tres veces al día. Todas las dosis deben tomarse con una comida. No se han estudiado dosis superiores a la dosis máxima para adultos de 2500 mg por día en niños.

Para los niños que no pueden tragar tabletas, se pueden disolver tabletas de 250 mg de Лирасепт en una pequeña cantidad de agua o se puede administrar polvo oral de Лирасепт.

El proveedor de atención médica debe evaluar la formulación y la dosis adecuadas para cada paciente. Las tablas 1 y 2 proporcionan pautas de dosificación para tabletas y polvos de Лирасепт según la edad y el peso corporal.

Tabla 1: Tabla de dosificación para niños de 2 a menos de 13 años (tabletas)

Tabla 2: Tabla de dosificación para niños de 2 a menos de 13 años (polvo)

Método de administración

Para pacientes que no pueden tragar tabletas de Лирасепт

• Coloque las tabletas de Лирасепт en una pequeña cantidad de agua.
• Una vez disuelto, mezcle bien el líquido turbio y consúmalo de inmediato.
• El vidrio debe enjuagarse con agua y el enjuague debe tragarse para garantizar que se consuma la dosis completa.

Polvo oral

• Mezcle el polvo oral de Лирасепт con una pequeña cantidad de agua, leche, fórmula, fórmula de soya, leche de soya o suplementos dietéticos
• Una vez mezclado, se debe consumir todo el contenido para obtener la dosis completa.
• Si la mezcla no se consume inmediatamente, debe almacenarse bajo refrigeración, pero el almacenamiento no debe exceder las 6 horas.
• Alimentos ácidos o jugos (p. Ej., jugo de naranja, jugo de manzana o salsa de manzana) no se recomiendan para mezclar polvo oral de Лирасепт porque la combinación puede dar como resultado un sabor amargo.
• El polvo oral no debe reconstituirse con agua en su recipiente original.

Insuficiencia hepática

Лирасепт puede usarse en pacientes con insuficiencia hepática leve sin ningún ajuste de dosis. Лирасепт no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

La administración conjunta de Лирасепт está contraindicada con medicamentos que dependen en gran medida del CYP3A para el aclaramiento y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con eventos graves y / o potencialmente mortales. Estos medicamentos y otros medicamentos contraindicados (que pueden conducir a una eficacia reducida de nelfinavir) se enumeran en la Tabla 3 [ver también INTERACCIONES DE DROGAS, Tabla 6].

Tabla 3: Drogas contraindicadas con Лирасепт

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

ALERTA: Conozca los medicamentos que no deben tomarse con Лирасепт. Esta declaración está incluida en la etiqueta de la botella del producto.

Riesgo de reacciones adversas graves debido a interacciones con medicamentos

Iniciación de Лирасепт, un inhibidor de CYP3A, en pacientes que reciben medicamentos metabolizados por CYP3A o el inicio de medicamentos metabolizados por CYP3A en pacientes que ya reciben Лирасепт, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos metabolizados por CYP3A. El inicio de medicamentos que inhiben o inducen CYP3A puede aumentar o disminuir las concentraciones de Лирасепт, respectivamente. Estas interacciones pueden conducir a:

• Reacciones adversas clínicamente significativas, que pueden conducir a eventos graves, potencialmente mortales o fatales debido a una mayor exposición de medicamentos concomitantes.
• Reacciones adversas clínicamente significativas de mayores exposiciones de Лирасепт.
• Pérdida del efecto terapéutico de Лирасепт y posible desarrollo de resistencia.

Consulte la Tabla 6 para conocer los pasos para prevenir o manejar estas posibles y conocidas interacciones significativas con los medicamentos, incluidas las recomendaciones de dosificación. Considere el potencial de interacciones farmacológicas antes y durante la terapia con Лирасепт; revisar los medicamentos concomitantes durante la terapia con Лирасепт; y controlar las reacciones adversas asociadas con los medicamentos concomitantes.

Insuficiencia hepática

Лирасепт no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C, puntuación mayor o igual a 7).

Fenilcetonúricos

El polvo oral de Лирасепт contiene fenilalanina, un componente del aspartamo. Cada gramo de polvo de Лирасепт contiene 11,2 mg de fenilalanina. La fenilalanina puede ser perjudicial para los pacientes con fenilcetonuria.

Diabetes mellitus / hiperglucemia

Se ha informado diabetes mellitus de nueva aparición, exacerbación de diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia durante la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes infectados por VIH que reciben terapia con inhibidores de la proteasa. Algunos pacientes requirieron ajustes de inicio o dosis de insulina o agentes hipoglucemiantes orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos se ha producido cetoacidosis diabética. En aquellos pacientes que interrumpieron la terapia con inhibidores de la proteasa, la hiperglucemia persistió en algunos casos. Debido a que estos eventos se han informado voluntariamente durante la práctica clínica, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia y no se ha establecido una relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y estos eventos.

Hemofilia

Ha habido informes de aumento de la hemorragia, incluidos hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes, se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos informados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa se continuó o se reintrodujo. No se ha establecido una relación causal.

Redistribución gorda

Se ha observado redistribución / acumulación de grasa corporal, incluida obesidad central, agrandamiento de grasa dorsocervical ("joroba de búfalo"), desgaste periférico, desgaste facial, agrandamiento de los senos y "apariencia cushingoide" en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos son actualmente desconocidos. No se ha establecido una relación causal.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Se ha informado el síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluido Лирасепт. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmunitario responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales [como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP) o tuberculosis], que pueden requerir una evaluación adicional y tratamiento.

También se ha informado que los trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) ocurren en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DE PACIENTES)

Se incluye una declaración a los pacientes y proveedores de atención médica en la etiqueta del frasco del producto: ALERTA: Conozca los medicamentos que NO deben tomarse con Лирасепт.

• Instrucción de uso

Para una absorción óptima, se debe aconsejar a los pacientes que tomen Лирасепт con alimentos.

Se debe informar a los pacientes que las tabletas de Лирасепт están recubiertas con película y que este recubrimiento de película está destinado a hacer que las tabletas sean más fáciles de tragar.

Si se omite una dosis de Лирасепт, los pacientes deben tomar la dosis lo antes posible y luego volver a su horario normal. Sin embargo, si se omite una dosis, el paciente no debe duplicar la siguiente dosis.

Los pacientes adultos o pediátricos que no pueden tragar las tabletas pueden disolver las tabletas en una pequeña cantidad de agua:

• Coloque las tabletas de Лирасепт en una pequeña cantidad de agua
• Una vez disuelto, mezcle bien el líquido turbio y consúmalo de inmediato.
• El vidrio debe enjuagarse con agua y el enjuague debe tragarse para garantizar que se consuma la dosis completa

Los pacientes pediátricos que no pueden tragar tabletas también pueden usar la formulación en polvo:

• Mezcle el polvo oral de Лирасепт con una pequeña cantidad de agua, leche, fórmula, fórmula de soya, leche de soya o suplementos dietéticos
• Una vez mezclado, se debe consumir todo el contenido para obtener la dosis completa.
• Si la mezcla no se consume inmediatamente, debe almacenarse bajo refrigeración, pero el almacenamiento no debe exceder las 6 horas.
• Alimentos ácidos o jugos (p. Ej., jugo de naranja, jugo de manzana o salsa de manzana) no se recomiendan para mezclar polvo oral de Лирасепт porque la combinación puede dar como resultado un sabor amargo.
• El polvo oral no debe reconstituirse con agua en su recipiente original.

Interacciones farmacológicas

Лирасепт puede interactuar con algunos medicamentos; por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que informen a su médico sobre el uso de cualquier otro medicamento recetado, sin receta o productos herbales, particularmente St. Hierba de John.

Los pacientes que reciben anticonceptivos orales deben recibir instrucciones de que se deben usar medidas anticonceptivas alternativas o adicionales durante la terapia con Лирасепт.

Se debe informar a los pacientes que reciben sildenafil u otros inhibidores de la PDE5 y nelfinavir que pueden tener un mayor riesgo de eventos adversos asociados con el inhibidor de la PDE5, incluida la hipotensión, los cambios visuales y la erección del pene prolongada, y deben informar de inmediato cualquier síntoma a su médico.

Insuficiencia hepática

Se debe informar a los pacientes que Лирасепт no debe usarse si hay insuficiencia hepática moderada o grave.

Fenilcetonuria

Los médicos deben alertar a los pacientes con fenilcetonuria de que el polvo oral de Лирасепт contiene fenilalanina

Redistribución gorda

Se debe informar a los pacientes que la redistribución o acumulación de grasa corporal puede ocurrir en pacientes que reciben terapia antirretroviral, incluido PREZISTA / ritonavir, y que la causa y los efectos a largo plazo en la salud de estas afecciones no se conocen en este momento

El evento adverso más frecuente asociado con Лирасепт es la diarrea, que generalmente se puede controlar con medicamentos sin receta, como la loperamida, que ralentiza la motilidad gastrointestinal.

Información general

La infección por VIH-1 no es una cura para la infección por VIH-1 y los pacientes pueden continuar experimentando enfermedades asociadas con la infección por VIH-1, incluidas las infecciones oportunistas. Los pacientes deben permanecer bajo el cuidado de un médico cuando usan Лирасепт. Se debe aconsejar a los pacientes que eviten hacer cosas que puedan transmitir la infección por VIH-1 a otros.

• No comparta agujas u otros equipos de inyección.
• No comparta artículos personales que puedan tener sangre o fluidos corporales, como cepillos de dientes y cuchillas de afeitar.
• No tenga ningún tipo de sexo sin protección. Practique siempre el sexo seguro usando un condón de látex o poliuretano para reducir la posibilidad de contacto sexual con semen, secreciones vaginales o sangre.
• No amamante. No sabemos si Лирасепт puede pasarse a su bebé en su leche materna y si podría dañar a su bebé. Además, las madres con VIH-1 no deben amamantar porque el VIH-1 se puede pasar al bebé en la leche materna.

Se debe informar a los pacientes que las disminuciones sostenidas en el ARN del VIH en plasma se han asociado con un riesgo reducido de progresión al SIDA y la muerte.

Los pacientes deben permanecer bajo el cuidado de un médico mientras usan Лирасепт. Se debe aconsejar a los pacientes que tomen Лирасепт y otra terapia antirretroviral concomitante todos los días según lo prescrito. Los pacientes no deben alterar la dosis o interrumpir la terapia sin consultar con su médico.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas con nelfinavir a dosis orales de hasta 1000 mg / kg / día. No se observó evidencia de un efecto tumorigénico en ratones con exposiciones sistémicas (Cmáx) hasta 9 veces las medidas en humanos con la dosis terapéutica recomendada (750 mg TID o 1250 mg BID). En ratas, los adenomas y carcinomas de células foliculares tiroideas aumentaron en machos a 300 mg / kg / día y más y en hembras a 1000 mg / kg / día. Las exposiciones sistémicas (Cmáx) a 300 y 1000 mg / kg / día fueron de 1 a 3 veces, respectivamente, las medidas en humanos a la dosis terapéutica recomendada. La administración repetida de nelfinavir a ratas produjo efectos consistentes con la inducción enzimática microsomal hepática y el aumento de la deposición de la hormona tiroidea; Estos efectos predisponen a las ratas, pero no a los humanos, a las neoplasias de células foliculares tiroideas. El nelfinavir no mostró evidencia de actividad mutagénica o clastogénica en una batería de in vitro y in vivo ensayos de toxicología genética. Estos estudios incluyeron ensayos de mutación bacteriana en S. typhimurium y E. coli, un ensayo de linfoma de ratón tirosina quinasa, un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos y un in vivo ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón.

El nelfinavir no produjo efectos sobre el apareamiento masculino o femenino y la fertilidad o la supervivencia de embriones en ratas a exposiciones sistémicas comparables a la exposición terapéutica humana.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría B

Лирасепт debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que toman Лирасепт.

No hubo efectos sobre el desarrollo fetal o la toxicidad materna cuando se administró nelfinavir a ratas preñadas con exposiciones sistémicas (AUC) comparables a la exposición humana. La administración de nelfinavir a conejos preñadas no produjo efectos de desarrollo fetal hasta una dosis a la que se observó una ligera disminución en el peso corporal materno; sin embargo, incluso con la dosis más alta evaluada, la exposición sistémica en conejos fue significativamente menor que la exposición humana. Estudios adicionales en ratas indicaron que la exposición al nelfinavir en las hembras desde la mitad del embarazo hasta la lactancia no tuvo ningún efecto sobre la supervivencia, el crecimiento y el desarrollo de la descendencia hasta el destete. El rendimiento reproductivo posterior de estos descendientes tampoco se vio afectado por la exposición materna al nelfinavir.

Registro de embarazo antirretroviral (APR)

Para monitorear los resultados materno-fetales de las mujeres embarazadas expuestas a Лирасепт y otros agentes antirretrovirales, se ha establecido un Registro de Embarazo Antirretroviral. Se alienta a los médicos a registrar pacientes llamando al (800) 258-4263.

Madres lactantes

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por el VIH no amamanten a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH Los estudios en ratas lactantes han demostrado que nelfinavir se excreta en la leche. Debido tanto al potencial de transmisión del VIH como al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe indicar a las madres que no amamanten si están recibiendo Лирасепт.

Uso pediátrico

La seguridad, la tolerabilidad, el perfil farmacocinético y la eficacia de Лирасепт se evaluaron en pacientes pediátricos infectados por VIH de 2 a 13 años de edad en ensayos clínicos multicéntricos, Estudio 556 y PACTG 337. En pacientes menores de 2 años, se encontró que Лирасепт era seguro a las dosis estudiadas, pero no se pudo establecer una dosis confiable y efectiva. El perfil farmacocinético, la seguridad y la actividad antiviral de Лирасепт en pacientes adolescentes de 13 años en adelante están respaldados por datos de los ensayos clínicos en adultos donde algunos ensayos permitieron la inscripción de sujetos de 13 años en adelante. Por lo tanto, los datos para adolescentes y adultos se analizaron colectivamente.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de Лирасепт no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

Insuficiencia hepática

Лирасепт no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C, puntuación mayor o igual a 7). No es necesario ajustar la dosis de Лирасепт en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, puntaje 5-6).

Deterioro renal

La seguridad y eficacia de Лирасепт no se han establecido en pacientes con insuficiencia renal.

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Experiencia en ensayos clínicos: adultos y adolescentes (13 años y mayores)

La seguridad de Лирасепт se estudió en más de 5000 pacientes que recibieron fármacos solos o en combinación con análogos de nucleósidos. La mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve. El evento adverso más frecuentemente reportado entre los pacientes que recibieron Лирасепт fue la diarrea, que generalmente fue de intensidad leve a moderada.

Experiencias adversas clínicas relacionadas con medicamentos de intensidad moderada o severa en ≥ 2% de los pacientes tratados con Лирасепт coadministrados con d4T y 3TC (Estudio 542) durante hasta 48 semanas, o con ZDV más 3TC (Estudio 511) durante hasta 24 semanas se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4: Porcentaje de pacientes con tratamiento-emergente * Eventos adversos de intensidad moderada o severa informados en ≥ 2% de pacientes adultos y adolescentes

Los eventos adversos que ocurren en menos del 2% de los pacientes que reciben Лирасепт en todos los ensayos clínicos de fase 2 y 3 y que se consideran al menos posiblemente relacionados o de relación desconocida con el tratamiento y de gravedad al menos moderada se enumeran a continuación.

Cuerpo en su conjunto: dolor abdominal, lesión accidental, reacción alérgica, astenia, dolor de espalda, fiebre, dolor de cabeza, malestar general, dolor y redistribución / acumulación de grasa corporal.

Sistema digestivo: anorexia, dispepsia, dolor epigástrico, sangrado gastrointestinal, hepatitis, ulceración bucal, pancreatitis y vómitos.

Sistema Hemico / Linfático : anemia, leucopenia y trombocitopenia.

Sistema metabólico / nutricional: aumentos en fosfatasa alcalina, amilasa, creatina fosfoquinasa, deshidrogenasa láctica, SGOT, SGPT y gamma-glutamil transpeptidasa; hiperlipemia, hiperuricemia, hiperglucemia, hipoglucemia, deshidratación y pruebas de función hepática anormales.

Sistema musculoesquelético : artralgia, artritis, calambres, mialgia, miastenia y miopatía.

Sistema nervioso: ansiedad, depresión, mareos, labilidad emocional, hipercinesia, insomnio, migraña, parestesia, convulsiones, trastorno del sueño, somnolencia e ideación suicida.

Sistema respiratorio: disnea, faringitis, rinitis y sinusitis.

Piel / Apéndices : dermatitis, foliculitis, dermatitis fúngica, erupción maculopapular, prurito, sudoración y urticaria.

Sentidos especiales: iritis aguda y trastorno ocular.

Sistema urogenital : cálculo renal, disfunción sexual y anormalidad urinaria.

Anomalías de laboratorio

El porcentaje de pacientes con marcadas anormalidades de laboratorio en los Estudios 542 y 511 se presenta en la Tabla 5. Las anomalías de laboratorio marcadas se definen como una anormalidad de Grado 3 o 4 en un paciente con un valor basal normal, o una anormalidad de Grado 4 en un paciente con una anormalidad de Grado 1 al inicio del estudio.

Tabla 5: Porcentaje de pacientes por grupo de tratamiento con anormalidades de laboratorio marcadas * en> 2% de los pacientes

Experiencia en ensayos clínicos: pediatría (de 2 a menos de 13 años de edad)

Лирасепт se ha estudiado en aproximadamente 400 pacientes pediátricos en ensayos clínicos desde el nacimiento hasta los 13 años de edad. El perfil de eventos adversos observado durante los ensayos clínicos pediátricos fue similar al de los adultos.

Los eventos adversos emergentes del tratamiento más comúnmente reportados relacionados con el fármaco informados en los estudios pediátricos incluyeron: diarrea, leucopenia / neutropenia, erupción cutánea, anorexia y dolor abdominal. La diarrea, independientemente de la relación asignada al fármaco del estudio, se informó en 39% a 47% de los pacientes pediátricos que recibieron Лирасепт en 2 de los ensayos de tratamiento más grandes. La leucopenia / neutropenia fue la anormalidad de laboratorio más comúnmente reportada como un evento significativo en los estudios pediátricos.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Лирасепт. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Cuerpo en su conjunto: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo broncoespasmo, erupción cutánea moderada a grave, fiebre y edema).

Sistema cardiovascular: QTc prolongación, torsades de pointes.

Sistema digestivo: ictericia.

Sistema metabólico / nutricional: bilirrubinemia, acidosis metabólica.

La experiencia humana de sobredosis aguda con Лирасепт es limitada. No existe un antídoto específico para la sobredosis con Лирасепт. Si está indicado, la eliminación del fármaco no absorbido debe lograrse mediante emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activado también se puede usar para ayudar a eliminar el fármaco no absorbido. Dado que el nelfinavir está altamente unido a proteínas, es poco probable que la diálisis elimine significativamente el fármaco de la sangre.

Efectos sobre el electrocardiograma

El efecto de Лирасепт a la dosis recomendada de 1250 mg dos veces al día en el intervalo QTcF administrado con una comida baja en grasa (20% de grasa) se evaluó en un estudio cruzado aleatorizado, placebo y activo (moxifloxacina 400 mg una vez al día) controlado en 66 sujetos sanos. Las diferencias medias máximas de tiempo (95% de límite de confianza superior) en el intervalo QTcF desde el placebo después de la corrección basal fueron inferiores a 10 milisegundos, el umbral de preocupación clínica. Este hallazgo no cambió cuando se administró una dosis supraterapéutica única de Лирасепт 3125 mg después de una administración de 3 días de Лирасепт 1250 mg dos veces al día. La exposición a 3125 mg fue 1,4 veces mayor que a 1250 mg. La dosis de 3125 mg en este estudio no logró las exposiciones anticipadas en pacientes que tomaron una comida rica en grasas (50% de grasa) o con la administración concomitante de medicamentos que podrían aumentar la exposición a nelfinavir.

Ningún sujeto en ningún grupo tuvo un aumento en QTcF de ≥ 60 milisegundos desde el inicio. Ningún sujeto experimentó un intervalo que exceda el umbral potencialmente clínicamente relevante de 500 milisegundos.

Las propiedades farmacocinéticas de nelfinavir se evaluaron en voluntarios sanos y pacientes infectados por el VIH; No se observaron diferencias sustanciales entre los dos grupos.

Absorción

Parámetros farmacocinéticos de nelfinavir (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo durante un período de 24 horas en estado estacionario [AUC24] concentraciones plasmáticas máximas [Cmax] mañana y tarde concentraciones mínimas [Ctrough] de un estudio farmacocinético en pacientes VIH positivos después de dosis múltiples con 1250 mg (cinco tabletas de 250 mg) dos veces al día (CAMPO) por 28 días (10 pacientes) y 750 mg (tres tabletas de 250 mg) tres veces al día (TID) por 28 días (11 pacientes) se resumen en la Tabla 7.

Tabla 7: Resumen de un estudio farmacocinético en pacientes VIH positivos con dosis múltiples de 1250 mg (cinco tabletas de 250 mg) BID durante 28 días y 750 mg (tres tabletas de 250 mg) TID durante 28 días

La diferencia entre las concentraciones mínimas de la mañana y la tarde o la tarde para los regímenes TID y BID también se observó en voluntarios sanos que fueron dosificados a intervalos de 8 o 12 horas.

En voluntarios sanos que recibieron una dosis única de 1250 mg, la tableta de 625 mg no fue bioequivalente a la formulación de la tableta de 250 mg. En condiciones de ayuno (n = 27), el AUC y la Cmáx fueron 34% y 24% más altos, respectivamente, para las tabletas de 625 mg. En una evaluación relativa de biodisponibilidad en condiciones de alimentación (n = 28), el AUC fue un 24% más alto para la tableta de 625 mg; la Cmáx fue comparable para ambas formulaciones. En sujetos infectados con VIH-1 (N = 21) que recibieron dosis múltiples de 1250 mg BID en condiciones de alimentación, la formulación de 625 mg fue bioequivalente a la formulación de 250 mg basada en la similitud en la exposición en estado estacionario (Cmax y AUC).

La Tabla 8 muestra el resumen de los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario (media ± DE) de nelfinavir después de la administración de dosis múltiples de 1250 mg BID (2 x 625 mg comprimidos) a pacientes infectados por VIH (N = 21) durante 14 días.

Tabla 8: Resumen de los parámetros farmacocinéticos de estado estacionario (media ± DE) de nelfinavir después de la administración de dosis múltiples de 1250 mg BID (2 x 625 mg comprimidos) a pacientes infectados por VIH (N = 21) durante 14 días.

En voluntarios sanos que recibieron una dosis única de 750 mg en condiciones de alimentación, las concentraciones de nelfinavir fueron similares después de la administración de la tableta de 250 mg y el polvo oral.

Efecto de los alimentos sobre la absorción oral

Los alimentos aumentan la exposición a nelfinavir y disminuyen la variabilidad farmacocinética de nelfinavir en relación con el estado en ayunas. En un estudio, los voluntarios sanos recibieron una dosis única de 1250 mg de tabletas de 250 mg (5 tabletas) en ayunas o en condiciones de alimentación (tres comidas diferentes). En un segundo estudio, los voluntarios sanos recibieron dosis únicas de 1250 mg de Лирасепт (5 x 250 mg comprimidos) en condiciones de ayuno o alimentación (dos comidas con contenido de grasa diferentes). Los resultados de los dos estudios se resumen en la Tabla 9 y la Tabla 10, respectivamente.

Tabla 9: Aumento de AUC, Cmax y Tmax para Nelfinavir en estado de la Fed en relación con el estado de ayuno después de 1250 mg de Лирасепт (5 x 250 mg comprimidos)

Tabla 10: Aumento en el AUC, Cmax y Tmax de Nelfinavir en el estado de baja grasa de la Fed (20%) versus alta grasa (50%) en relación con el estado de ayuno después de 1250 mg de Лирасепт (5 x 250 mg comprimidos)

La exposición al nelfinavir puede aumentarse aumentando el contenido de calorías o grasas en las comidas tomadas con Лирасепт.

No se ha realizado un estudio de efectos alimentarios con la tableta de 625 mg. Sin embargo, basado en una comparación entre estudios (n = 26 alimentados vs. n = 26 en ayunas) después de la administración de una dosis única de nelfinavir 1250 mg, la magnitud del efecto alimentario para la tableta de 625 mg de nelfinavir parece comparable a la de las tabletas de 250 mg. Se debe tomar un trago con una comida.

Distribución

El volumen aparente de distribución después de la administración oral de nelfinavir fue de 2-7 L / kg. El nelfinavir en suero está ampliamente unido a proteínas (> 98%).

Metabolismo

El nelfinavir sin cambios comprendió el 82-86% de la radiactividad plasmática total después de una dosis oral única de 750 mg de 14C-nelfinavir. In vitro, múltiples enzimas del citocromo P-450, incluidos CYP3A y CYP2C19, son responsables del metabolismo del nelfinavir. Se encontraron uno de los principales y varios metabolitos oxidativos menores en el plasma. El principal metabolito oxidativo tiene in vitro actividad antiviral comparable a la droga original.

Eliminación

La vida media terminal en plasma fue típicamente de 3.5 a 5 horas. La mayoría (87%) de una dosis oral de 750 mg que contenía 14C-nelfinavir se recuperó en las heces; La radiactividad fecal consistió en numerosos metabolitos oxidativos (78%) y nelfinavir inalterado (22%). Solo el 1-2% de la dosis se recuperó en orina, de los cuales el nelfinavir inalterado fue el componente principal.