Ihope

Esquizofrenia resistente al tratamiento

FAZACLO está indicado para el tratamiento de pacientes gravemente enfermos con esquizofrenia que no responden adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar. Debido a los riesgos de neutropenia grave y de convulsiones asociadas con su uso, FAZACLO debe usarse solo en pacientes que no han respondido adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar.

La efectividad de la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento se demostró en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado activo de 6 semanas que compara la clozapina y la clorpromazina en pacientes que habían fallado otros antipsicóticos.

Reducción del riesgo de comportamiento suicida recurrente en esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo

FAZACLO está indicado para reducir el riesgo de comportamiento suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que se consideran con riesgo crónico de volver a experimentar el comportamiento suicida, según la historia y el estado clínico reciente. El comportamiento suicida se refiere a las acciones de un paciente que se pone en riesgo de muerte.

La efectividad de la clozapina para reducir el riesgo de comportamiento suicida recurrente se demostró durante un período de tratamiento de dos años en el ensayo InterSePT ™.

Esquizofrenia resistente al tratamiento

Ihope está indicado para el tratamiento de pacientes gravemente enfermos con esquizofrenia que no responden adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar. Debido a los riesgos de neutropenia grave y de convulsiones asociadas con su uso, Ihope debe usarse solo en pacientes que no han respondido adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar.

La efectividad de la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento se demostró en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado activo de 6 semanas que compara la clozapina y la clorpromazina en pacientes que habían fallado otros antipsicóticos.

Reducción del riesgo de comportamiento suicida recurrente en esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo

Ihope está indicado para reducir el riesgo de comportamiento suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que se consideran con riesgo crónico de volver a experimentar el comportamiento suicida, según la historia y el estado clínico reciente. El comportamiento suicida se refiere a las acciones de un paciente que se pone en riesgo de muerte.

La efectividad de la clozapina para reducir el riesgo de comportamiento suicida recurrente se demostró durante un período de tratamiento de dos años en el ensayo InterSePT ™.

Pruebas de laboratorio requeridas antes de la iniciación y durante la terapia

Antes de iniciar el tratamiento con FAZACLO, se debe obtener un ANC basal. El ANC basal debe ser de al menos 1500 / μL para la población general, y al menos 1000 / μL para pacientes con neutropenia étnica benigna (BEN) documentada. Para continuar el tratamiento, el ANC debe ser monitoreado regularmente.

Instrucciones de administración importantes

Las tabletas de desintegración oral de FAZACLO deben colocarse inmediatamente en la boca después de retirar la tableta del blister o frasco. La tableta se desintegra rápidamente después de colocarla en la boca. Se puede permitir que las tabletas se desintegren o se pueden masticar. Se pueden tragar con saliva. No se necesita agua para la administración.

Las tabletas que se desintegran por vía oral en un blister deben dejarse en la ampolla sin abrir hasta el momento del uso. Justo antes de su uso, retire la lámina de la ampolla y retire suavemente la tableta de desintegración oral. No empuje las tabletas a través de la lámina, ya que esto podría dañar la tableta.

Información de dosificación

La dosis inicial es de 12.5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total se puede aumentar en incrementos de 25 mg a 50 mg por día, si se tolera bien, para lograr una dosis objetivo de 300 mg a 450 mg por día (administrada en dosis divididas) al final de 2 semanas. Posteriormente, la dosis se puede aumentar una vez por semana o dos veces por semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg por día. Para minimizar el riesgo de hipotensión ortostática, bradicardia y síncope, es necesario usar esta dosis inicial baja, un programa de titulación gradual y dosis divididas.

FAZACLO se puede tomar con o sin alimentos.

Tratamiento de mantenimiento

En general, los pacientes que responden a FAZACLO deben continuar el tratamiento de mantenimiento con su dosis efectiva más allá del episodio agudo.

Interrupción del tratamiento

El método de interrupción del tratamiento variará según el último ANC del paciente:

• Consulte las Tablas 2 o 3 para obtener un monitoreo adecuado del ANC basado en el nivel de neutropenia si es necesaria la interrupción brusca del tratamiento debido a la neutropenia moderada a grave.
• Reduzca la dosis gradualmente durante un período de 1 a 2 semanas si se planea la finalización de la terapia con FAZACLO y no hay evidencia de neutropenia moderada a grave.
• Para la interrupción abrupta de la clozapina por una razón no relacionada con la neutropenia, se recomienda la continuación de la monitorización del ANC existente para pacientes de población general hasta que su ANC sea ≥ 1500 / μL y para pacientes con BEN hasta que su ANC sea ≥ 1000 / μL o superior a su valor inicial.
• Se requiere un monitoreo adicional de ANC para cualquier paciente que informe el inicio de la fiebre (temperatura de 38.5 ° C o 101.3 ° F, o mayor) durante las 2 semanas posteriores a la interrupción.
• Controle cuidadosamente a todos los pacientes para detectar la recurrencia de síntomas psicóticos y síntomas relacionados con el rebote colinérgico, como sudoración profusa, dolor de cabeza, náuseas, vómitos y diarrea.

Reiniciación del tratamiento

Al reiniciar FAZACLO en pacientes que han descontinuado FAZACLO (es decir,., 2 días o más desde la última dosis), reinicie con 12.5 mg una vez al día o dos veces al día. Esto es necesario para minimizar el riesgo de hipotensión, bradicardia y síncope. Si esa dosis es bien tolerada, la dosis puede aumentarse a la dosis terapéutica previa más rápidamente de lo recomendado para el tratamiento inicial.

Ajustes de dosis con uso concomitante de inhibidores de CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 o inductores de CYP1A2, CYP3A4

Los ajustes de dosis pueden ser necesarios en pacientes con uso concomitante de: inhibidores potentes de CYP1A2 (p. Ej., fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina); inhibidores moderados o débiles de CYP1A2 (p. ej., anticonceptivos orales o cafeína); Inhibidores de CYP2D6 o CYP3A4 (p. ej., cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropión, fluoxetina, quinidina, duloxetina, terbinafina o sertralina); Inductores de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, St. Hierba de John y rifampicina); o inductores de CYP1A2 (p. ej., fumar tabaco) (Tabla 1).

Tabla 1: Ajuste de dosis en pacientes que toman medicamentos concomitantes

Insuficiencia renal o hepática o metabolizadores pobres de CYP2D6

Puede ser necesario reducir la dosis de FAZACLO en pacientes con insuficiencia renal o hepática significativa, o en metabolizadores lentos de CYP2D6.

Pruebas de laboratorio requeridas antes de la iniciación y durante la terapia

Antes de iniciar el tratamiento con Ihope, se debe obtener un ANC basal. El ANC basal debe ser de al menos 1500 / μL para la población general, y al menos 1000 / μL para pacientes con neutropenia étnica benigna (BEN) documentada. Para continuar el tratamiento, el ANC debe ser monitoreado regularmente.

Instrucciones de administración importantes

Espero que las tabletas de desintegración oral se coloquen inmediatamente en la boca después de retirar la tableta del blister o frasco. La tableta se desintegra rápidamente después de colocarla en la boca. Se puede permitir que las tabletas se desintegren o se pueden masticar. Se pueden tragar con saliva. No se necesita agua para la administración.

Las tabletas que se desintegran por vía oral en un blister deben dejarse en la ampolla sin abrir hasta el momento del uso. Justo antes de su uso, retire la lámina de la ampolla y retire suavemente la tableta de desintegración oral. No empuje las tabletas a través de la lámina, ya que esto podría dañar la tableta.

Información de dosificación

La dosis inicial es de 12.5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total se puede aumentar en incrementos de 25 mg a 50 mg por día, si se tolera bien, para lograr una dosis objetivo de 300 mg a 450 mg por día (administrada en dosis divididas) al final de 2 semanas. Posteriormente, la dosis se puede aumentar una vez por semana o dos veces por semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg por día. Para minimizar el riesgo de hipotensión ortostática, bradicardia y síncope, es necesario usar esta dosis inicial baja, un programa de titulación gradual y dosis divididas.

Ihope se puede tomar con o sin alimentos.

Tratamiento de mantenimiento

En general, los pacientes que responden a Ihope deben continuar el tratamiento de mantenimiento con su dosis efectiva más allá del episodio agudo.

Interrupción del tratamiento

El método de interrupción del tratamiento variará según el último ANC del paciente:

• Consulte las Tablas 2 o 3 para obtener un monitoreo adecuado del ANC basado en el nivel de neutropenia si es necesaria la interrupción brusca del tratamiento debido a la neutropenia moderada a grave.
• Reduzca la dosis gradualmente durante un período de 1 a 2 semanas si se planea la finalización de la terapia con Ihope y no hay evidencia de neutropenia moderada a severa.
• Para la interrupción abrupta de la clozapina por una razón no relacionada con la neutropenia, se recomienda la continuación de la monitorización del ANC existente para pacientes de población general hasta que su ANC sea ≥ 1500 / μL y para pacientes con BEN hasta que su ANC sea ≥ 1000 / μL o superior a su valor inicial.
• Se requiere un monitoreo adicional de ANC para cualquier paciente que informe el inicio de la fiebre (temperatura de 38.5 ° C o 101.3 ° F, o mayor) durante las 2 semanas posteriores a la interrupción.
• Controle cuidadosamente a todos los pacientes para detectar la recurrencia de síntomas psicóticos y síntomas relacionados con el rebote colinérgico, como sudoración profusa, dolor de cabeza, náuseas, vómitos y diarrea.

Reiniciación del tratamiento

Al reiniciar Ihope en pacientes que han descontinuado Ihope (p. Ej., 2 días o más desde la última dosis), reinicie con 12.5 mg una vez al día o dos veces al día. Esto es necesario para minimizar el riesgo de hipotensión, bradicardia y síncope. Si esa dosis es bien tolerada, la dosis puede aumentarse a la dosis terapéutica previa más rápidamente de lo recomendado para el tratamiento inicial.

Ajustes de dosis con uso concomitante de inhibidores de CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 o inductores de CYP1A2, CYP3A4

Los ajustes de dosis pueden ser necesarios en pacientes con uso concomitante de: inhibidores potentes de CYP1A2 (p. Ej., fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina); inhibidores moderados o débiles de CYP1A2 (p. ej., anticonceptivos orales o cafeína); Inhibidores de CYP2D6 o CYP3A4 (p. ej., cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropión, fluoxetina, quinidina, duloxetina, terbinafina o sertralina); Inductores de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, St. Hierba de John y rifampicina); o inductores de CYP1A2 (p. ej., fumar tabaco) (Tabla 1).

Tabla 1: Ajuste de dosis en pacientes que toman medicamentos concomitantes

Insuficiencia renal o hepática o metabolizadores pobres de CYP2D6

Puede ser necesario reducir la dosis de Ihope en pacientes con insuficiencia renal o hepática significativa, o en metabolizadores lentos de CYP2D6.

Hipersensibilidad

FAZACLO está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad grave a la clozapina (p. Ej., fotosensibilidad, vasculitis, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson) o cualquier otro componente de FAZACLO

Hipersensibilidad

Ihope está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad grave a la clozapina (p. Ej., fotosensibilidad, vasculitis, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson) o cualquier otro componente de Ihope.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Neutropenia severa

Antecedentes

FAZACLO puede causar neutropenia (un recuento bajo absoluto de neutrófilos [ANC]), definido como una reducción por debajo de los niveles normales de neutrófilos en sangre antes del tratamiento. El ANC generalmente está disponible como un componente del recuento sanguíneo completo (CBC), incluido el diferencial, y es más relevante para la neutropenia inducida por fármacos que el recuento de glóbulos blancos (WBC). El ANC también se puede calcular utilizando la siguiente fórmula: ANC es igual al recuento total de WBC multiplicado por el porcentaje total de neutrófilos obtenidos del diferencial ("segs" de neutrófilos más "bandas" de neutrófilos) Otros granulocitos (basófilos y eosinófilos) contribuyen mínimamente a la neutropenia y su medición no es necesaria. La neutropenia puede ser leve, moderada o grave (ver Tablas 2 y 3). Para mejorar y estandarizar la comprensión, la "neutropenia grave" reemplaza los términos anteriores leucopenia severa, granulocitopenia severa o agranulocitosis.

La neutropenia grave, ANC inferior a (<) 500 / μL, ocurre en un pequeño porcentaje de pacientes que toman FAZACLO y está asociada con un aumento en el riesgo de infecciones graves y potencialmente fatales. El riesgo de neutropenia parece mayor durante las primeras 18 semanas en el tratamiento y luego disminuye. Se desconoce el mecanismo por el cual FAZACLO causa neutropenia y no depende de la dosis.

A continuación se proporcionan dos algoritmos de manejo separados, el primero para pacientes en la población general y el segundo para pacientes identificados con neutropenia basal.

Tratamiento y monitoreo de FAZACLO en la población general de pacientes (ver Tabla 2)

Obtenga un CBC, incluido el valor de ANC, antes de iniciar el tratamiento con FAZACLO para garantizar la presencia de un recuento normal de neutrófilos basales (igual o superior a 1500 / μL) y para permitir comparaciones posteriores. Los pacientes en la población general con un ANC igual o mayor que (≥) 1500 / μL se consideran dentro del rango normal (Tabla 2) y son elegibles para iniciar el tratamiento. Se requiere monitoreo semanal de ANC para todos los pacientes durante los primeros 6 meses de tratamiento. Si el ANC de un paciente permanece igual o mayor a 1500 / μL durante los primeros 6 meses de tratamiento, la frecuencia de monitoreo puede reducirse a cada 2 semanas durante los próximos 6 meses. Si el ANC permanece igual o mayor a 1500 / μL durante los segundos 6 meses de terapia continua, la frecuencia de monitoreo del ANC puede reducirse a una vez cada 4 semanas a partir de entonces.

Tabla 2: Recomendaciones de tratamiento de FAZACLO basadas en el monitoreo del recuento absoluto de neutrófilos (ANC) para la población general de pacientes

Tratamiento y monitoreo de FAZACLO en pacientes con neutropenia étnica benigna (ver Tabla 3)

La neutropenia étnica benigna (BEN) es una condición observada en ciertos grupos étnicos cuyos valores promedio de ANC son más bajos que los rangos de laboratorio "estándar" para los neutrófilos. Se observa con mayor frecuencia en individuos de ascendencia africana (prevalencia aproximada del 25-50%), algunos grupos étnicos del Medio Oriente y en otros grupos étnicos no caucásicos con piel más oscura. BEN es más común en los hombres. Los pacientes con BEN tienen un número normal de células madre hematopoyéticas y maduración mieloide, son saludables y no sufren infecciones repetidas o graves. No tienen un mayor riesgo de desarrollar neutropenia inducida por FAZACLO. Es posible que se necesite una evaluación adicional para determinar si la neutropenia basal se debe a BEN. Considere la consulta de hematología antes de iniciar o durante el tratamiento con FAZACLO según sea necesario.

Los pacientes con BEN requieren un algoritmo ANC diferente para el manejo de FAZACLO debido a sus niveles basales de ANC más bajos. La Tabla 3 proporciona pautas para administrar el tratamiento con FAZACLO y el monitoreo de ANC en pacientes con BEN

Tabla 3: Pacientes con neutropenia étnica benigna (BEN); Recomendaciones de tratamiento de FAZACLO basadas en el monitoreo del recuento absoluto de neutrófilos (ANC)

Pautas generales para el tratamiento de todos los pacientes con fiebre o con neutropenia

• Fiebre: Interrumpa FAZACLO como medida de precaución en cualquier paciente que desarrolle fiebre, definida como una temperatura de 38.5 ° C [101.3 ° F] o más, y obtenga un nivel de ANC. La fiebre es a menudo el primer signo de infección neutropénica.
• ANC inferior a 1000 / μL: si la fiebre ocurre en cualquier paciente con un ANC inferior a 1000 / μL, inicie el tratamiento y la preparación adecuados para la infección y consulte las Tablas 2 o 3 para el tratamiento.
• Considere la consulta de hematología.
• Ver Síndrome neuroléptico maligno (SNM) y Fiebre debajo ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES e instrucciones para pacientes, bajo INFORMACIÓN PACIENTE).

Recalentamiento después de un ANC inferior a 500 / μL (neutropenia grave)

Para algunos pacientes que experimentan neutropenia grave relacionada con FAZACLO, el riesgo de enfermedad psiquiátrica grave por suspender el tratamiento con FAZACLO puede ser mayor que el riesgo de re-desafío (p. Ej., pacientes con enfermedad esquizofrénica grave que no tienen otras opciones de tratamiento que FAZACLO). Una consulta de hematología puede ser útil para decidir volver a desafiar a un paciente. En general, sin embargo, no vuelva a desafiar a los pacientes que desarrollan neutropenia grave con FAZACLO o un producto de clozapina.

Si un paciente será re-desafiado, el médico debe considerar los umbrales provistos en las Tablas 2 y 3, el historial médico y psiquiátrico del paciente, una discusión con el paciente y su cuidador sobre los beneficios y riesgos del re-desafío de FAZACLO, y la gravedad y características del episodio neutropénico.

Uso de FAZACLO con otros medicamentos asociados con la neutropenia

No está claro si el uso concurrente de otros medicamentos que se sabe que causan neutropenia aumenta el riesgo o la gravedad de la neutropenia inducida por FAZACLO. No existe una justificación científica sólida para evitar el tratamiento con FAZACLO en pacientes tratados simultáneamente con estos medicamentos. Si FAZACLO se usa simultáneamente con un agente que se sabe que causa neutropenia (p. Ej., algunos agentes quimioterapéuticos), considere monitorear a los pacientes más de cerca que las pautas de tratamiento proporcionadas en las Tablas 2 y 3. Consulte con el oncólogo tratante en pacientes que reciben quimioterapia concomitante.

Programa Clozapine REMS

FAZACLO solo está disponible a través de un programa restringido bajo un REMS llamado Programa Clozapine REMS debido al riesgo de neutropenia grave.

Los requisitos notables del Programa Clozapine REMS incluyen:

• Los profesionales de la salud que recetan FAZACLO deben estar certificados con el programa mediante la inscripción y la finalización de la capacitación.
• Los pacientes que reciben FAZACLO deben estar inscritos en el programa y cumplir con los requisitos de prueba y monitoreo de ANC.
• Las farmacias que dispensan FAZACLO deben estar certificadas con el programa mediante la inscripción y la finalización de la capacitación y solo deben dispensar a los pacientes que son elegibles para recibir FAZACLO

Hay más información disponible en www.clozapinerems.com o 1-844-267-8678.

Hipotensión ortostática, bradicardia y síncope

Se han producido hipotensión, bradicardia, síncope y paro cardíaco con el tratamiento con clozapina. El riesgo es más alto durante el período de titulación inicial, particularmente con una rápida escalada de dosis. Estas reacciones pueden ocurrir con la primera dosis, a dosis tan bajas como 12.5 mg. Estas reacciones pueden ser fatales. El síndrome es consistente con la bradicardia refleja mediada neuralmente (NMRB).

El tratamiento debe comenzar con una dosis máxima de 12.5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total se puede aumentar en incrementos de 25 mg a 50 mg por día, si se tolera bien, a una dosis objetivo de 300 mg a 450 mg por día (administrada en dosis divididas) al final de 2 semanas. Posteriormente, la dosis se puede aumentar semanalmente o dos veces por semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg por día. Use una titulación cautelosa y un programa de dosificación dividido para minimizar el riesgo de reacciones cardiovasculares graves. Considere reducir la dosis si ocurre hipotensión. Al reiniciar pacientes que han tenido incluso un breve intervalo fuera de FAZACLO (es decir,., 2 días o más desde la última dosis), reinicie el tratamiento a 12.5 mg una vez al día o dos veces al día.

Use FAZACLO con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular (historial de infarto de miocardio o isquemia, insuficiencia cardíaca o anomalías de conducción), enfermedad cerebrovascular y afecciones que predispondrían a los pacientes a hipotensión (p. Ej., uso concomitante de antihipertensivos, deshidratación e hipovolemia).

Convulsiones

Se ha estimado que la incautación ocurre en asociación con el uso de clozapina a una incidencia acumulada de aproximadamente 5%, según la aparición de una o más incautaciones en 61 de 1743 pacientes expuestos a clozapina durante sus pruebas clínicas antes de la comercialización nacional (es decir., una tasa bruta del 3,5%). El riesgo de convulsión está relacionado con la dosis. Inicie el tratamiento con una dosis baja (12.5 mg), valore lentamente y use una dosis dividida.

Tenga precaución al administrar FAZACLO a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores de riesgo predisponentes para la convulsión (p. Ej., traumatismo craneal u otra patología del SNC, uso de medicamentos que reducen el umbral de la convulsión o abuso de alcohol). Debido al riesgo sustancial de convulsiones asociadas con el uso de FAZACLO, advierta a los pacientes sobre cualquier actividad en la que la pérdida repentina de la conciencia pueda causar un riesgo grave para ellos mismos o para otros (p. Ej., conducir un automóvil, operar maquinaria compleja, nadar, escalar).

Miocarditis y cardiomiopatía

La miocarditis y la miocardiopatía se han producido con el uso de clozapina. Estas reacciones pueden ser fatales. Suspenda FAZACLO y obtenga una evaluación cardíaca bajo sospecha de miocarditis o miocardiopatía. Generalmente, los pacientes con antecedentes de miocarditis o miocardiopatía asociada a clozapina no deben volver a ser re-desafiados con FAZACLO. Sin embargo, si se considera que el beneficio del tratamiento con FAZACLO supera los riesgos potenciales de miocarditis recurrente o miocardiopatía, el médico puede considerar un nuevo desafío con FAZACLO en consulta con un cardiólogo, después de una evaluación cardíaca completa, y bajo estrecha vigilancia.

Considere la posibilidad de miocarditis o cardiomiopatía en pacientes que reciben FAZACLO que presentan dolor en el pecho, disnea, taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, fiebre, síntomas similares a la gripe, hipotensión, otros signos o síntomas de insuficiencia cardíaca o hallazgos electrocardiográficos (bajos voltajes, anomalías ST-T, arritmias, desviación del eje derecho y mala progresión de la onda R). La miocarditis se presenta con mayor frecuencia dentro de los primeros dos meses de tratamiento con clozapina. Los síntomas de miocardipatía generalmente ocurren más tarde que la miocarditis asociada a clozapina y generalmente después de 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, la miocarditis y la miocardiopatía pueden ocurrir en cualquier período durante el tratamiento con FAZACLO. Es común que los síntomas no específicos de la gripe, como malestar general, mialgia, dolor torácico pleurítico y fiebres de bajo grado, precedan a signos más evidentes de insuficiencia cardíaca. Los hallazgos típicos del laboratorio incluyen troponina I o T elevada, creatinina quinasa-MB elevada, eosinofilia periférica y proteína C-reactiva elevada (PCR). El roentgenograma de tórax puede demostrar agrandamiento de la silueta cardíaca, y las imágenes cardíacas (ecocardiograma, estudios de radionucleótidos o cateterismo cardíaco) pueden revelar evidencia de disfunción ventricular izquierda.

Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia

Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que toman antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados con drogas de entre 1,6 y 1,7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo típico controlado de 10 semanas, la tasa de mortalidad en pacientes tratados con drogas fue de aproximadamente 4.5%, en comparación con una tasa de aproximadamente 2.6% en el grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecían ser cardiovasculares (p. Ej., insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (p. ej., neumonía) en la naturaleza. Los estudios observacionales sugieren que, de manera similar a los antipsicóticos atípicos, el tratamiento con medicamentos antipsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad en esta población. La medida en que los hallazgos de aumento de la mortalidad en los estudios observacionales pueden atribuirse al fármaco antipsicótico en lugar de algunas características de los pacientes no está clara. FAZACLO no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia.

Eosinofilia

La eosinofilia, definida como un recuento sanguíneo de eosinófilos superior a 700 / μL, se ha producido con el tratamiento con clozapina. En ensayos clínicos, aproximadamente el 1% de los pacientes desarrollaron eosinofilia. La eosinofilia relacionada con la clozapina generalmente ocurre durante el primer mes de tratamiento. En algunos pacientes, se ha asociado con miocarditis, pancreatitis, hepatitis, colitis y nefritis. Tal afectación orgánica podría ser consistente con una reacción farmacológica con eosinofilia y síndrome de síntomas sistémicos (DRESS), también conocido como síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos (DIHS).

Si se desarrolla eosinofilia durante el tratamiento con FAZACLO, evalúe rápidamente los signos y síntomas de reacciones sistémicas, como erupción cutánea u otros síntomas alérgicos, miocarditis u otra enfermedad específica del órgano asociada con eosinofilia. Si se sospecha una enfermedad sistémica relacionada con la clozapina, suspenda FAZACLO inmediatamente.

Si se identifica una causa de eosinofilia no relacionada con la clozapina (p. Ej., asma, alergias, enfermedad vascular del colágeno, infecciones parasitarias y neoplasias específicas), trate la causa subyacente y continúe FAZACLO

La eosinofilia relacionada con la clozapina también se ha producido en ausencia de afectación de órganos y puede resolverse sin intervención. Hay informes de re-desafío exitoso después de la interrupción de la clozapina, sin recurrencia de eosinofilia. En ausencia de participación de órganos, continúe FAZACLO bajo un cuidadoso monitoreo. Si el recuento total de eosinófilos continúa aumentando durante varias semanas en ausencia de enfermedad sistémica, la decisión de interrumpir la terapia con FAZACLO y el nuevo desafío después de la disminución del recuento de eosinófilos debe basarse en la evaluación clínica general, en consulta con un internista o hematólogo.

Prolongación de intervalo QT

La prolongación del intervalo QT, Torsades de Pointes y otras arritmias ventriculares potencialmente mortales, paro cardíaco y muerte súbita han ocurrido con el tratamiento con clozapina. Al recetar FAZACLO, considere la presencia de factores de riesgo adicionales para la prolongación del intervalo QT y reacciones cardiovasculares graves. Las condiciones que aumentan estos riesgos incluyen las siguientes: historial de prolongación del intervalo QT, síndrome de QT largo, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte cardíaca repentina, arritmia cardíaca significativa, infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca sin compensación, tratamiento con otros medicamentos que causan la prolongación del intervalo QT, tratamiento con medicamentos que inhiben el metabolismo de FAZACLO, y anomalías electrolíticas.

Antes de iniciar el tratamiento con FAZACLO, realice un examen físico cuidadoso, un historial médico y un historial de medicamentos concomitantes. Considere obtener un panel de referencia de ECG y química del suero. Corregir las anomalías electrolíticas. Suspenda FAZACLO si el intervalo QTc supera los 500 ms. Si los pacientes experimentan síntomas consistentes con Torsades de Pointes u otras arritmias (p. Ej., síncope, presíncope, mareos o palpitaciones), obtener una evaluación cardíaca y descontinuar FAZACLO

Tenga precaución al administrar medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT o inhiben el metabolismo de FAZACLO. Los medicamentos que causan la prolongación del intervalo QT incluyen: antipsicóticos específicos (p. Ej., ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, pimozida), antibióticos específicos (p. ej., eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina), medicamentos antiarrítmicos de clase 1A (p. ej., quinidina, procainamida) o antiarrítmicos de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol) y otros (p. ej., pentamidina, acetato de levomethadyl, metadona, halofantrina, mefloquina, mesilato de dolasetrón, probucol o tacrolimus). FAZACLO se metaboliza principalmente por las isoenzimas CYP 1A2, 2D6 y 3A4. El tratamiento concomitante con inhibidores de estas enzimas puede aumentar la concentración de FAZACLO

La hipocalemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT. La hipocalemia puede ser el resultado de la terapia diurética, la diarrea y otras causas. Tenga precaución al tratar pacientes en riesgo de alteración electrolítica significativa, particularmente hipocalemia. Obtenga mediciones basales de los niveles séricos de potasio y magnesio, y controle periódicamente los electrolitos. Corrija las anomalías electrolíticas antes de iniciar el tratamiento con FAZACLO

Cambios metabólicos

Los medicamentos antipsicóticos atípicos, incluido FAZACLO, se han asociado con cambios metabólicos que pueden aumentar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular. Estos cambios metabólicos incluyen hiperglucemia, dislipidemia y aumento de peso corporal. Si bien los medicamentos antipsicóticos atípicos pueden producir algunos cambios metabólicos, cada medicamento de la clase tiene su propio perfil de riesgo específico.

Hiperglucemia y diabetes mellitus

Hiperglucemia, en algunos casos extremos y asociados con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, se ha informado en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido FAZACLO. La evaluación de la relación entre el uso antipsicótico atípico y las anomalías de glucosa se complica por la posibilidad de un mayor riesgo de fondo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y la creciente incidencia de diabetes mellitus en general población. Dados estos factores de confusión, la relación entre el uso antipsicótico atípico y las reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia no se comprende completamente. Sin embargo, los estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo de reacciones adversas emergentes del tratamiento y relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. No se dispone de estimaciones precisas de riesgo de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.

Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que se inician en FAZACLO deben ser monitoreados regularmente para detectar un empeoramiento del control de la glucosa. Pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (p. Ej., obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que están comenzando el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas al comienzo del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitoreado para detectar síntomas de hiperglucemia, incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se ha resuelto cuando se suspendió el antipsicótico atípico; sin embargo, algunos pacientes requirieron la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de la interrupción del fármaco sospechoso.

En un análisis de datos agrupados de 8 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, los cambios medios en la concentración de glucosa en ayunas en los grupos de clozapina y clorpromazina fueron +11 mg / dL y +4 mg / dL respectivamente. Una mayor proporción del grupo de clozapina demostró aumentos categóricos desde el inicio en las concentraciones de glucosa en ayunas, en comparación con el grupo de clorpromazina (Tabla 4). Las dosis de clozapina fueron de 100-900 mg por día (dosis modal media: 512 mg por día). La dosis máxima de clorpromazina fue de 1800 mg por día (dosis modal media: 1029 mg por día). La mediana de duración de la exposición fue de 42 días para clozapina y clorpromazina.

Tabla 4: Cambios categóricos en el nivel de glucosa en ayunas en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia

Dislipidemia

Se han producido alteraciones indeseables en los lípidos en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido FAZACLO. Se recomienda la monitorización clínica, incluidas las evaluaciones lipídicas de seguimiento periódicas y basales en pacientes que usan FAZACLO.

En un análisis de datos agrupados de 10 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos en el colesterol total en suero. No se recopilaron datos sobre el colesterol LDL y HDL. El aumento medio en el colesterol total fue de 13 mg / dL en el grupo de clozapina y de 15 mg / dL en el grupo de clorpromazina. En un análisis de datos agrupados de 2 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos en el triglicérido sérico en ayunas. El aumento medio en el triglicérido en ayunas fue de 71 mg / dL (54%) en el grupo de clozapina y 39 mg / dL (35%) en el grupo de clorpromazina (Tabla 5). Además, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos categóricos en el colesterol total en suero y los triglicéridos, como se ilustra en la Tabla 6. La proporción de pacientes con aumentos categóricos en el colesterol total o el triglicéridos en ayunas aumentó con la duración de la exposición. La mediana de duración de la exposición a clozapina y clorpromazina fue de 45 días y 38 días, respectivamente. El rango de dosis de clozapina fue de 100 mg a 900 mg diarios; la dosis máxima de clorpromazina fue de 1800 mg diarios.

Tabla 5: Cambios medios en la concentración total de colesterol y triglicéridos en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia

Tabla 6: Cambios categóricos en las concentraciones de lípidos en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia

Ganancia de peso

Se ha producido un aumento de peso con el uso de antipsicóticos, incluido FAZACLO. Monitorear el peso durante el tratamiento con FAZACLO. La Tabla 7 resume los datos sobre el aumento de peso por la duración de la exposición combinada de 11 estudios con clozapina y comparadores activos. La mediana de duración de la exposición fue de 609, 728 y 42 días, en el grupo de clozapina, olanzapina y clorpromazina, respectivamente.

Tabla 7: Cambio medio en el peso corporal (kg) por duración de la exposición de estudios en sujetos adultos con esquizofrenia

La Tabla 8 resume los datos agrupados de 11 estudios en

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Neutropenia severa

Antecedentes

Ihope puede causar neutropenia (un recuento bajo absoluto de neutrófilos [ANC]), definido como una reducción por debajo de los niveles normales de neutrófilos en la sangre antes del tratamiento. El ANC generalmente está disponible como un componente del recuento sanguíneo completo (CBC), incluido el diferencial, y es más relevante para la neutropenia inducida por fármacos que el recuento de glóbulos blancos (WBC). El ANC también se puede calcular utilizando la siguiente fórmula: ANC es igual al recuento total de WBC multiplicado por el porcentaje total de neutrófilos obtenidos del diferencial ("segs" de neutrófilos más "bandas" de neutrófilos) Otros granulocitos (basófilos y eosinófilos) contribuyen mínimamente a la neutropenia y su medición no es necesaria. La neutropenia puede ser leve, moderada o grave (ver Tablas 2 y 3). Para mejorar y estandarizar la comprensión, la "neutropenia grave" reemplaza los términos anteriores leucopenia severa, granulocitopenia severa o agranulocitosis.

La neutropenia grave, ANC inferior a (<) 500 / μL, ocurre en un pequeño porcentaje de pacientes que toman Ihope y está asociada con un aumento en el riesgo de infecciones graves y potencialmente fatales. El riesgo de neutropenia parece mayor durante las primeras 18 semanas en el tratamiento y luego disminuye. El mecanismo por el cual Ihope causa neutropenia es desconocido y no depende de la dosis.

A continuación se proporcionan dos algoritmos de manejo separados, el primero para pacientes en la población general y el segundo para pacientes identificados con neutropenia basal.

Espero tratamiento y monitoreo en la población general de pacientes (ver Tabla 2)

Obtenga un CBC, incluido el valor de ANC, antes de iniciar el tratamiento con Ihope para garantizar la presencia de un recuento normal de neutrófilos basales (igual o superior a 1500 / μL) y para permitir comparaciones posteriores. Los pacientes en la población general con un ANC igual o mayor que (≥) 1500 / μL se consideran dentro del rango normal (Tabla 2) y son elegibles para iniciar el tratamiento. Se requiere monitoreo semanal de ANC para todos los pacientes durante los primeros 6 meses de tratamiento. Si el ANC de un paciente permanece igual o mayor a 1500 / μL durante los primeros 6 meses de tratamiento, la frecuencia de monitoreo puede reducirse a cada 2 semanas durante los próximos 6 meses. Si el ANC permanece igual o mayor a 1500 / μL durante los segundos 6 meses de terapia continua, la frecuencia de monitoreo del ANC puede reducirse a una vez cada 4 semanas a partir de entonces.

Tabla 2: Recomendaciones de tratamiento de Ihope basadas en el monitoreo absoluto del recuento de neutrófilos (ANC) para la población general de pacientes

Ihope Tratamiento y monitoreo en pacientes con neutropenia étnica benigna (ver Tabla 3)

La neutropenia étnica benigna (BEN) es una condición observada en ciertos grupos étnicos cuyos valores promedio de ANC son más bajos que los rangos de laboratorio "estándar" para los neutrófilos. Se observa con mayor frecuencia en individuos de ascendencia africana (prevalencia aproximada del 25-50%), algunos grupos étnicos del Medio Oriente y en otros grupos étnicos no caucásicos con piel más oscura. BEN es más común en los hombres. Los pacientes con BEN tienen un número normal de células madre hematopoyéticas y maduración mieloide, son saludables y no sufren infecciones repetidas o graves. No tienen un mayor riesgo de desarrollar neutropenia inducida por Ihope. Es posible que se necesite una evaluación adicional para determinar si la neutropenia basal se debe a BEN. Considere la consulta de hematología antes de iniciar o durante el tratamiento con Ihope según sea necesario.

Los pacientes con BEN requieren un algoritmo ANC diferente para el manejo de Ihope debido a sus niveles basales más bajos de ANC. La Tabla 3 proporciona pautas para manejar el tratamiento con Ihope y el monitoreo de ANC en pacientes con BEN

Tabla 3: Pacientes con neutropenia étnica benigna (BEN); Recomendaciones de tratamiento de Ihope basadas en el monitoreo del recuento absoluto de neutrófilos (ANC)

Pautas generales para el tratamiento de todos los pacientes con fiebre o con neutropenia

• Fiebre: Interrumpa Ihope como medida de precaución en cualquier paciente que desarrolle fiebre, definida como una temperatura de 38.5 ° C [101.3 ° F] o más, y obtenga un nivel de ANC. La fiebre es a menudo el primer signo de infección neutropénica.
• ANC inferior a 1000 / μL: si la fiebre ocurre en cualquier paciente con un ANC inferior a 1000 / μL, inicie el tratamiento y la preparación adecuados para la infección y consulte las Tablas 2 o 3 para el tratamiento.
• Considere la consulta de hematología.
• Ver Síndrome neuroléptico maligno (SNM) y Fiebre debajo ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES e instrucciones para pacientes, bajo INFORMACIÓN PACIENTE).

Recalentamiento después de un ANC inferior a 500 / μL (neutropenia grave)

Para algunos pacientes que experimentan neutropenia grave relacionada con Ihope, el riesgo de enfermedad psiquiátrica grave por suspender el tratamiento con Ihope puede ser mayor que el riesgo de re-desafío (p. Ej., pacientes con enfermedad esquizofrénica grave que no tienen otras opciones de tratamiento que Ihope). Una consulta de hematología puede ser útil para decidir volver a desafiar a un paciente. En general, sin embargo, no vuelva a desafiar a los pacientes que desarrollan neutropenia grave con Ihope o un producto de clozapina.

Si un paciente será re-desafiado, el médico debe considerar los umbrales provistos en las Tablas 2 y 3, el historial médico y psiquiátrico del paciente, una discusión con el paciente y su cuidador sobre los beneficios y riesgos del re-desafío de Ihope, y la gravedad y características de El episodio neutropénico.

Usando Ihope con otras drogas asociadas con la neutropenia

No está claro si el uso concurrente de otros medicamentos que se sabe que causan neutropenia aumenta el riesgo o la gravedad de la neutropenia inducida por Ihope. No existe una justificación científica sólida para evitar el tratamiento con Ihope en pacientes tratados simultáneamente con estos medicamentos. Si Ihope se usa simultáneamente con un agente que se sabe que causa neutropenia (p. Ej., algunos agentes quimioterapéuticos), considere monitorear a los pacientes más de cerca que las pautas de tratamiento proporcionadas en las Tablas 2 y 3. Consulte con el oncólogo tratante en pacientes que reciben quimioterapia concomitante.

Programa Clozapine REMS

Ihope solo está disponible a través de un programa restringido bajo un REMS llamado Programa Clozapine REMS debido al riesgo de neutropenia grave.

Los requisitos notables del Programa Clozapine REMS incluyen:

• Los profesionales de la salud que recetan Ihope deben estar certificados con el programa mediante la inscripción y la finalización de la capacitación.
• Los pacientes que reciben Ihope deben estar inscritos en el programa y cumplir con los requisitos de prueba y monitoreo de ANC.
• Dispensación de farmacias Ihope debe estar certificado con el programa mediante la inscripción y la finalización de la capacitación y solo debe dispensar a los pacientes que son elegibles para recibir Ihope.

Hay más información disponible en www.clozapinerems.com o 1-844-267-8678.

Hipotensión ortostática, bradicardia y síncope

Se han producido hipotensión, bradicardia, síncope y paro cardíaco con el tratamiento con clozapina. El riesgo es más alto durante el período de titulación inicial, particularmente con una rápida escalada de dosis. Estas reacciones pueden ocurrir con la primera dosis, a dosis tan bajas como 12.5 mg. Estas reacciones pueden ser fatales. El síndrome es consistente con la bradicardia refleja mediada neuralmente (NMRB).

El tratamiento debe comenzar con una dosis máxima de 12.5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total se puede aumentar en incrementos de 25 mg a 50 mg por día, si se tolera bien, a una dosis objetivo de 300 mg a 450 mg por día (administrada en dosis divididas) al final de 2 semanas. Posteriormente, la dosis se puede aumentar semanalmente o dos veces por semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg por día. Use una titulación cautelosa y un programa de dosificación dividido para minimizar el riesgo de reacciones cardiovasculares graves. Considere reducir la dosis si ocurre hipotensión. Al reiniciar pacientes que han tenido incluso un breve intervalo fuera de Ihope (p. Ej., 2 días o más desde la última dosis), reinicie el tratamiento a 12.5 mg una vez al día o dos veces al día.

Use Ihope con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular (historial de infarto de miocardio o isquemia, insuficiencia cardíaca o anomalías de conducción), enfermedad cerebrovascular y afecciones que predispondrían a los pacientes a hipotensión (p. Ej., uso concomitante de antihipertensivos, deshidratación e hipovolemia).

Convulsiones

Se ha estimado que la incautación ocurre en asociación con el uso de clozapina a una incidencia acumulada de aproximadamente 5%, según la aparición de una o más incautaciones en 61 de 1743 pacientes expuestos a clozapina durante sus pruebas clínicas antes de la comercialización nacional (es decir., una tasa bruta del 3,5%). El riesgo de convulsión está relacionado con la dosis. Inicie el tratamiento con una dosis baja (12.5 mg), valore lentamente y use una dosis dividida.

Tenga precaución al administrar Ihope a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores de riesgo predisponentes para la convulsión (p. Ej., traumatismo craneal u otra patología del SNC, uso de medicamentos que reducen el umbral de la convulsión o abuso de alcohol). Debido al riesgo sustancial de convulsiones asociado con el uso de Ihope, advierta a los pacientes sobre cualquier actividad en la que la pérdida repentina de la conciencia pueda causar un riesgo grave para ellos mismos o para otros (p. Ej., conducir un automóvil, operar maquinaria compleja, nadar, escalar).

Miocarditis y cardiomiopatía

La miocarditis y la miocardiopatía se han producido con el uso de clozapina. Estas reacciones pueden ser fatales. Suspenda Ihope y obtenga una evaluación cardíaca bajo sospecha de miocarditis o miocardiopatía. En general, los pacientes con antecedentes de miocarditis o miocardiopatía asociada a clozapina no deben ser re-desafiados con Ihope. Sin embargo, si se considera que el beneficio del tratamiento con Ihope supera los riesgos potenciales de miocarditis recurrente o miocardiopatía, el médico puede considerar un nuevo desafío con Ihope en consulta con un cardiólogo, después de una evaluación cardíaca completa y bajo estrecha vigilancia.

Considere la posibilidad de miocarditis o cardiomiopatía en pacientes que reciben Ihope que presentan dolor torácico, disnea, taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, fiebre, síntomas similares a la gripe, hipotensión, otros signos o síntomas de insuficiencia cardíaca o hallazgos electrocardiográficos (bajos voltajes, anomalías ST-T, arritmias, desviación del eje derecho y mala progresión de la onda). La miocarditis se presenta con mayor frecuencia dentro de los primeros dos meses de tratamiento con clozapina. Los síntomas de miocardipatía generalmente ocurren más tarde que la miocarditis asociada a clozapina y generalmente después de 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, la miocarditis y la miocardiopatía pueden ocurrir en cualquier período durante el tratamiento con Ihope. Es común que los síntomas no específicos de la gripe, como malestar general, mialgia, dolor torácico pleurítico y fiebres de bajo grado, precedan a signos más evidentes de insuficiencia cardíaca. Los hallazgos típicos del laboratorio incluyen troponina I o T elevada, creatinina quinasa-MB elevada, eosinofilia periférica y proteína C-reactiva elevada (PCR). El roentgenograma de tórax puede demostrar agrandamiento de la silueta cardíaca, y las imágenes cardíacas (ecocardiograma, estudios de radionucleótidos o cateterismo cardíaco) pueden revelar evidencia de disfunción ventricular izquierda.

Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia

Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que toman antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados con drogas de entre 1,6 y 1,7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo típico controlado de 10 semanas, la tasa de mortalidad en pacientes tratados con drogas fue de aproximadamente 4.5%, en comparación con una tasa de aproximadamente 2.6% en el grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecían ser cardiovasculares (p. Ej., insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (p. ej., neumonía) en la naturaleza. Los estudios observacionales sugieren que, de manera similar a los antipsicóticos atípicos, el tratamiento con medicamentos antipsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad en esta población. La medida en que los hallazgos de aumento de la mortalidad en los estudios observacionales pueden atribuirse al fármaco antipsicótico en lugar de algunas características de los pacientes no está clara. Ihope no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia.

Eosinofilia

La eosinofilia, definida como un recuento sanguíneo de eosinófilos superior a 700 / μL, se ha producido con el tratamiento con clozapina. En ensayos clínicos, aproximadamente el 1% de los pacientes desarrollaron eosinofilia. La eosinofilia relacionada con la clozapina generalmente ocurre durante el primer mes de tratamiento. En algunos pacientes, se ha asociado con miocarditis, pancreatitis, hepatitis, colitis y nefritis. Tal afectación orgánica podría ser consistente con una reacción farmacológica con eosinofilia y síndrome de síntomas sistémicos (DRESS), también conocido como síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos (DIHS).

Si se desarrolla eosinofilia durante el tratamiento con Ihope, evalúe rápidamente los signos y síntomas de reacciones sistémicas, como erupción cutánea u otros síntomas alérgicos, miocarditis u otra enfermedad específica del órgano asociada con eosinofilia. Si se sospecha una enfermedad sistémica relacionada con la clozapina, suspenda Ihope de inmediato.

Si se identifica una causa de eosinofilia no relacionada con la clozapina (p. Ej., asma, alergias, enfermedad vascular del colágeno, infecciones parasitarias y neoplasias específicas), trate la causa subyacente y continúe Ihope.

La eosinofilia relacionada con la clozapina también se ha producido en ausencia de afectación de órganos y puede resolverse sin intervención. Hay informes de re-desafío exitoso después de la interrupción de la clozapina, sin recurrencia de eosinofilia. En ausencia de participación de órganos, continúe Ihope bajo un cuidadoso monitoreo. Si el recuento total de eosinófilos continúa aumentando durante varias semanas en ausencia de enfermedad sistémica, la decisión de interrumpir la terapia con Ihope y el nuevo desafío después de la disminución del recuento de eosinófilos debe basarse en la evaluación clínica general, en consulta con un internista o hematólogo.

Prolongación de intervalo QT

La prolongación del intervalo QT, Torsades de Pointes y otras arritmias ventriculares potencialmente mortales, paro cardíaco y muerte súbita han ocurrido con el tratamiento con clozapina. Al prescribir Ihope, considere la presencia de factores de riesgo adicionales para la prolongación del intervalo QT y reacciones cardiovasculares graves. Las condiciones que aumentan estos riesgos incluyen las siguientes: historial de prolongación del intervalo QT, síndrome de QT largo, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte cardíaca repentina, arritmia cardíaca significativa, infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca sin compensación, tratamiento con otros medicamentos que causan la prolongación del intervalo QT, tratamiento con medicamentos que inhiben el metabolismo de Ihope, y anomalías electrolíticas.

Antes de iniciar el tratamiento con Ihope, realice un examen físico cuidadoso, un historial médico y un historial de medicamentos concomitantes. Considere obtener un panel de referencia de ECG y química del suero. Corregir las anomalías electrolíticas. Suspenda Ihope si el intervalo QTc supera los 500 ms. Si los pacientes experimentan síntomas consistentes con Torsades de Pointes u otras arritmias (p. Ej., síncope, presíncope, mareos o palpitaciones), obtener una evaluación cardíaca y descontinuar Ihope.

Tenga precaución al administrar medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT o inhiben el metabolismo de Ihope. Los medicamentos que causan la prolongación del intervalo QT incluyen: antipsicóticos específicos (p. Ej., ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, pimozida), antibióticos específicos (p. ej., eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina), medicamentos antiarrítmicos de clase 1A (p. ej., quinidina, procainamida) o antiarrítmicos de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol) y otros (p. ej., pentamidina, acetato de levomethadyl, metadona, halofantrina, mefloquina, mesilato de dolasetrón, probucol o tacrolimus). Ihope se metaboliza principalmente por las isoenzimas CYP 1A2, 2D6 y 3A4. El tratamiento concomitante con inhibidores de estas enzimas puede aumentar la concentración de Ihope.

La hipocalemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT. La hipocalemia puede ser el resultado de la terapia diurética, la diarrea y otras causas. Tenga precaución al tratar pacientes en riesgo de alteración electrolítica significativa, particularmente hipocalemia. Obtenga mediciones basales de los niveles séricos de potasio y magnesio, y controle periódicamente los electrolitos. Corrija las anomalías electrolíticas antes de iniciar el tratamiento con Ihope.

Cambios metabólicos

Los medicamentos antipsicóticos atípicos, incluido Ihope, se han asociado con cambios metabólicos que pueden aumentar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular. Estos cambios metabólicos incluyen hiperglucemia, dislipidemia y aumento de peso corporal. Si bien los medicamentos antipsicóticos atípicos pueden producir algunos cambios metabólicos, cada medicamento de la clase tiene su propio perfil de riesgo específico.

Hiperglucemia y diabetes mellitus

Se ha informado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido Ihope. La evaluación de la relación entre el uso antipsicótico atípico y las anomalías de glucosa se complica por la posibilidad de un mayor riesgo de fondo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y la creciente incidencia de diabetes mellitus en la población general. Dados estos factores de confusión, la relación entre el uso antipsicótico atípico y las reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia no se comprende completamente. Sin embargo, los estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo de reacciones adversas emergentes del tratamiento y relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. No se dispone de estimaciones precisas de riesgo de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.

Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que se inician en Ihope deben ser monitoreados regularmente para detectar un empeoramiento del control de la glucosa. Pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (p. Ej., obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que están comenzando el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas al comienzo del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitoreado para detectar síntomas de hiperglucemia, incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se ha resuelto cuando se suspendió el antipsicótico atípico; sin embargo, algunos pacientes requirieron la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de la interrupción del fármaco sospechoso.

En un análisis de datos agrupados de 8 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, los cambios medios en la concentración de glucosa en ayunas en los grupos de clozapina y clorpromazina fueron +11 mg / dL y +4 mg / dL respectivamente. Una mayor proporción del grupo de clozapina demostró aumentos categóricos desde el inicio en las concentraciones de glucosa en ayunas, en comparación con el grupo de clorpromazina (Tabla 4). Las dosis de clozapina fueron de 100-900 mg por día (dosis modal media: 512 mg por día). La dosis máxima de clorpromazina fue de 1800 mg por día (dosis modal media: 1029 mg por día). La mediana de duración de la exposición fue de 42 días para clozapina y clorpromazina.

Tabla 4: Cambios categóricos en el nivel de glucosa en ayunas en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia

Dislipidemia

Se han producido alteraciones indeseables en los lípidos en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido Ihope. Se recomienda el monitoreo clínico, incluidas las evaluaciones lipídicas de seguimiento periódicas y basales en pacientes que usan Ihope.

En un análisis de datos agrupados de 10 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos en el colesterol total en suero. No se recopilaron datos sobre el colesterol LDL y HDL. El aumento medio en el colesterol total fue de 13 mg / dL en el grupo de clozapina y de 15 mg / dL en el grupo de clorpromazina. En un análisis de datos agrupados de 2 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos en el triglicérido sérico en ayunas. El aumento medio en el triglicérido en ayunas fue de 71 mg / dL (54%) en el grupo de clozapina y 39 mg / dL (35%) en el grupo de clorpromazina (Tabla 5). Además, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos categóricos en el colesterol total en suero y los triglicéridos, como se ilustra en la Tabla 6. La proporción de pacientes con aumentos categóricos en el colesterol total o el triglicéridos en ayunas aumentó con la duración de la exposición. La mediana de duración de la exposición a clozapina y clorpromazina fue de 45 días y 38 días, respectivamente. El rango de dosis de clozapina fue de 100 mg a 900 mg diarios; la dosis máxima de clorpromazina fue de 1800 mg diarios.

Tabla 5: Cambios medios en la concentración total de colesterol y triglicéridos en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia

Tabla 6: Cambios categóricos en las concentraciones de lípidos en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia

Parámetro de laboratorio	Cambio de categoría (al menos una vez) desde la línea de base	Brazo de tratamiento	N	n (%)
Colesterol total (al azar o en ayunas)	Aumentar en ≥ 40 mg / dL	Clozapina	334	111 (33)
		Clorpromazina	185	46 (25)
	Normal (<200 mg / dL) a Alto (≥ 240 mg / dL)	Clozapina	222	18 (8)
		Clorpromazina	132)	3 (2)
	Límite (200 - 239 mg / dL) a alto (≥ 240 mg / dL)	Clozapina	79	30 (38)
		Clorpromazina	34	14 (41)
Triglicéridos (ayuno) Efectos indeseables The following adverse reactions are discussed in more detail in other sections of the labeling: Severe Neutropenia. Orthostatic Hypotension, Bradycardia, and Syncope. Seizures. Myocarditis and Cardiomyopathy. Increased Mortality in Elderly Patients with Dementia-Related Psychosis. Eosinophilia. QT Interval Prolongation. Metabolic Changes (Hyperglycemia and Diabetes Mellitus, Dyslipidemia, and Weight Gain). Neuroleptic Malignant Syndrome. Fever. Pulmonary Embolism. Anticholinergic Toxicity. Interference with Cognitive and Motor Performance. Tardive Dyskinesia. Patients with Phenylketonuria. Cerebrovascular Adverse Reactions. Recurrence of Psychosis and Cholinergic Rebound after Abrupt Discontinuation. Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. The most commonly reported adverse reactions ( ≥ 5%) across clozapine clinical trials were: CNS reactions, including sedation, dizziness/vertigo, headache, and tremor; cardiovascular reactions, including tachycardia, hypotension, and syncope; autonomic nervous system reactions, including hypersalivation, sweating, dry mouth, and visual disturbances; gastrointestinal reactions, including constipation and nausea; and fever. Table 9 summarizes the most commonly reported adverse reactions ( ≥ 5%) in clozapine-treated patients (compared to chlorpromazine-treated patients) in the pivotal, 6-week, controlled trial in treatment-resistant schizophrenia. Table 9: Common Adverse Reactions ( ≥ 5%) in the 6-Week, Randomized, Chlorpromazinecontrolled Trial in Treatment-Resistant Schizophrenia Adverse Reaction Clozapine (N=126) (%) Chlorpromazine (N=142) (%) Sedation 21 13 Tachycardia 17 11 Constipation 16 12 Dizziness 14 16 Hypotension 13 38 Fever (hyperthermia) 13 4 Hypersalivation 13 1 Hypertension 12 5 Headache 10 10 Nausea/vomiting 10 12 Dry mouth 5 20 Table 10 summarizes the adverse reactions reported in clozapine-treated patients at a frequency of 2% or greater across all clozapine studies (excluding the 2-year InterSePT™ Study). These rates are not adjusted for duration of exposure. Table 10: Adverse Reactions ( ≥ 2%) Reported in Clozapine-treated Patients (N=842) across all Clozapine Studies (excluding the 2-year InterSePT™ Study) Body System Adverse Reaction Clozapine N=842 Percentage of Patients Central Nervous System   Drowsiness/Sedation 39   Dizziness/Vertigo 19   Headache 7   Tremor 6   Syncope 6   Disturbed Sleep/Nightmares 4   Restlessness 4   Hypokinesia/Akinesia 4   Agitation 4   Seizures (convulsions) 3†   Rigidity 3   Akathisia 3   Confusion 3   Fatigue 2   Insomnia 2 Cardiovascular   Tachycardia 25†   Hypotension 9   Hypertension 4 Gastrointestinal   Constipation 14   Nausea 5   Abdominal Discomfort/Heartburn 4   Nausea/Vomiting 3   Vomiting 3   Diarrhea 2 Urogenital   Urinary Abnormalities 2 Autonomic Nervous System   Salivation 31   Sweating 6   Dry Mouth 6   Visual Disturbances 5 Skin   Rash 2 Hemic/Lymphatic   Leukopenia/Decreased WBC/Neutropenia   3 Miscellaneous   Fever 5   Weight Gain 4 † Rate based on population of approximately 1700 exposed during premarket clinical evaluation of clozapine. Table 11 summarizes the most commonly reported adverse reactions ( ≥ 10% of the clozapine or olanzapine group) in the InterSePT™ Study. This was an adequate and well-controlled, two-year study evaluating the efficacy of clozapine relative to olanzapine in reducing the risk of suicidal behavior in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. The rates are not adjusted for duration of exposure. Table 11: Incidence of Adverse Reactions in Patients Treated with Clozapine or Olanzapine in the InterSePT™ Study ( ≥ 10% in the clozapine or olanzapine group) Adverse Reactions Clozapine N=479 % Reporting Olanzapine N=477 % Reporting Salivary hypersecretion 48% 6% Somnolence 46% 25% Weight increased 31% 56% Dizziness (excluding vertigo) 27% 12% Constipation 25% 10% Insomnia 20% 33% Nausea 17% 10% Vomiting 17% 9% Dyspepsia 14% 8% Dystonia Class effect: Symptoms of dystonia, prolonged abnormal contractions of muscle groups, may occur in susceptible individuals during the first few days of treatment. Dystonic symptoms include: spasm of the neck muscles, sometimes progressing to tightness of the throat, swallowing difficulty, difficulty breathing, and/or protrusion of the tongue. While these symptoms can occur at low doses, they occur more frequently and with greater severity with high potency and at higher doses of first generation antipsychotic drugs. An elevated risk of acute dystonia is observed in males and younger age groups. Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post-approval use of clozapine. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Central Nervous System Delirium, EEG abnormal, myoclonus, paresthesia, possible cataplexy, status epilepticus, obsessive compulsive symptoms, and post-discontinuation cholinergic rebound adverse reactions. Cardiovascular System Atrial or ventricular fibrillation, ventricular tachycardia, QT interval prolongation, Torsades de Pointes, myocardial infarction, cardiac arrest, and periorbital edema. Endocrine System Pseudopheochromocytoma. Gastrointestinal System Acute pancreatitis, dysphagia, salivary gland swelling. Hepatobiliary System Cholestasis, hepatitis, jaundice, hepatotoxicity, hepatic steatosis, hepatic necrosis, hepatic fibrosis, hepatic cirrhosis, liver injury (hepatic, cholestatic, and mixed), and liver failure. Immune System Disorders Angioedema, leukocytoclastic vasculitis. Urogenital System Acute interstitial nephritis, nocturnal enuresis, priapism, and renal failure. Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Hypersensitivity reactions: photosensitivity, vasculitis, erythema multiforme, skin pigmentation disorder, and Stevens-Johnson Syndrome. Musculoskeletal System and Connective Tissue Disorders Myasthenic syndrome, rhabdomyolysis, and systemic lupus erythematosus. Respiratory System Aspiration, pleural effusion, pneumonia, lower respiratory tract infection. Hemic and Lymphatic System Mild, moderate, or severe leukopenia, agranulocytosis, granulocytopenia, WBC decreased, deep vein thrombosis, elevated hemoglobin/hematocrit, erythrocyte sedimentation rate (ESR) increased, sepsis, thrombocytosis, and thrombocytopenia. Vision Disorders Narrow-angle glaucoma. Miscellaneous Creatine phosphokinase elevation, hyperuricemia, hyponatremia, and weight loss. Sobredosis Suspensión; Tableta, Desintegrándose Oralmente desintegrándose Experiencia de sobredosis Los signos y síntomas más comúnmente reportados asociados con la sobredosis de clozapina son: sedación, delirio, coma, taquicardia, hipotensión, depresión respiratoria o insuficiencia; e hipersalivación. Hay informes de neumonía por aspiración, arritmias cardíacas y convulsiones. Se han notificado sobredosis fatales con clozapina, generalmente a dosis superiores a 2500 mg. También ha habido informes de pacientes que se recuperan de sobredosis superiores a 4 g. Gestión de sobredosis Para obtener la información más actualizada sobre el manejo de la sobredosis de FAZACLO, comuníquese con un Centro Regional de Control de Envenenamiento certificado (1-800-222-1222). Los números de teléfono de los Centros Regionales de Control de Envenenamiento certificados se enumeran en Physicians 'Desk Reference®, una marca registrada de PDR Network. Establecer y mantener una vía aérea; Garantizar la oxigenación y ventilación adecuadas. Monitoree el estado cardíaco y los signos vitales. Use medidas generales sintomáticas y de apoyo. No hay antídotos específicos para FAZACLO Al controlar la sobredosis, considere la posibilidad de participación de múltiples medicamentos. Experiencia de sobredosis Los signos y síntomas más comúnmente reportados asociados con la sobredosis de clozapina son: sedación, delirio, coma, taquicardia, hipotensión, depresión respiratoria o insuficiencia; e hipersalivación. Hay informes de neumonía por aspiración, arritmias cardíacas y convulsiones. Se han notificado sobredosis fatales con clozapina, generalmente a dosis superiores a 2500 mg. También ha habido informes de pacientes que se recuperan de sobredosis superiores a 4 g. Gestión de sobredosis Para obtener la información más actualizada sobre el manejo de la sobredosis de Ihope, comuníquese con un Centro Regional de Control de Envenenamiento certificado (1-800-222-1222). Los números de teléfono de los Centros Regionales de Control de Envenenamiento certificados se enumeran en Physicians 'Desk Reference®, una marca registrada de PDR Network. Establecer y mantener una vía aérea; Garantizar la oxigenación y ventilación adecuadas. Monitoree el estado cardíaco y los signos vitales. Use medidas generales sintomáticas y de apoyo. No hay antídotos específicos para Ihope. Al controlar la sobredosis, considere la posibilidad de participación de múltiples medicamentos. Propiedades farmacodinámicas La clozapina demostró una afinidad de unión a los siguientes receptores: histamina H1 (Ki 1.1 nM) adrenérgico α1A (Ki 1.6 nM) serotonina 5-HT6 (Ki 4 nM) serotonina 5-HT2A (Ki 5.4 nM) muscarínico M1 (Ki 6.2 nM) serotonina 5-HT7 (Ki 6.3 nM) serotonina 5-HT2C (Ki 9.4 nM) dopamina D4 (Ki 24 nM) adrenérgico α2A (Ki 90 nM) serotonina 5-HT3 (Ki 95 nM) serotonina 5HT1A (Ki 120 nM) dopamina D2 (Ki 160 nM) dopamina D1 (Ki 270 nM) dopamina D5 (Ki 454 nM) y dopamina D3 (Ki 555 nM). La clozapina causa poca o ninguna elevación de prolactina. Los estudios clínicos de electroencefalograma (EEG) demostraron que la clozapina aumenta la actividad delta y theta y ralentiza las frecuencias alfa dominantes. Se produce una sincronización mejorada. La actividad de ondas afiladas y los complejos de espigas y ondas también pueden desarrollarse. Los pacientes han informado una intensificación de la actividad soñada durante la terapia con clozapina. Se encontró que el sueño REM aumentó al 85% del tiempo total de sueño. En estos pacientes, el inicio del sueño REM ocurrió casi inmediatamente después de quedarse dormido. Propiedades farmacocinéticas Suspension; Tablet, Disintegrating Orally disintegrating Absorption In man, clozapine tablets (25 mg and 100 mg) are equally bioavailable relative to a clozapine solution. FAZACLO® (clozapine) orally disintegrating tablets are bioequivalent to Clozaril® (clozapine) tablets, a registered trademark of Novartis Pharmaceuticals Corporation. Following a dosage of 100 mg b.i.d., the average steady-state peak plasma concentration was 413 ng/mL (range: 132-854 ng/mL), occurring at the average of 2.3 hours (range: 1-6 hours) after dosing. The average minimum concentration at steady-state was 168 ng/mL (range: 45-574 ng/mL), after 100 mg b.i.d. dosing. A comparative bioequivalence/bioavailability study was conducted in 32 patients (with schizophrenia or schizoaffective disorder) comparing FAZACLO 200 mg tablets to 2 × FAZACLO 100 mg tablets (the approved reference product) under fasted conditions. The study also evaluated the effect of food and chewing on the pharmacokinetics of the 200 mg tablet. Under fasted conditions, the mean AUCss and Cmin,ss of clozapine for the 200 mg tablets were equivalent to those of the 2 x 100 mg tablets. The mean Cmax,ss of clozapine for FAZACLO 200 mg tablets was 85% that for 2 x 100 mg FAZACLO tablets. This decrease in Cmax,ss for FAZACLO 200 mg tablets is not clinically significant. For FAZACLO 200 mg tablets, food significantly increased the Cmin,ss of clozapine by 21%. However, this increase is not clinically significant. The mean AUCss and Cmax,ss of clozapine under fed conditions were equivalent to those under fasted conditions. Food delayed clozapine absorption by 1.5 hours, from a median Tmax of 2.5 hours under fasted conditions to 4 hours under fed conditions. The mean Cmax,ss of clozapine under chewed conditions for FAZACLO 200 mg tablets was about 86% that for 2 x 100 mg FAZACLO tablets under non-chewed conditions, while the AUCss and Cmin,ss values were similar between the chewed and non-chewed conditions. In a food-effect study, a single dose of FAZACLO (clozapine) orally disintegrating tablets 12.5 mg was administered to healthy volunteers under fasting conditions and after a high-fat meal. When FAZACLO was administered after a high-fat meal, the Cmax of both clozapine and its active metabolite, desmethylclozapine, were decreased by approximately 20%, compared to administration under fasting conditions, while the AUC values were unchanged. This decrease in Cmax is not clinically significant. Therefore, FAZACLO (clozapine) orally disintegrating tablets can be taken without regard to meals. Distribution Clozapine is approximately 97% bound to serum proteins. The interaction between clozapine and other highly protein-bound drugs has not been fully evaluated but may be important. Metabolism and Excretion Clozapine is almost completely metabolized prior to excretion, and only trace amounts of unchanged drug are detected in the urine and feces. Clozapine is a substrate for many cytochrome P450 isozymes, in particular CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A4. Approximately 50% of the administered dose is excreted in the urine and 30% in the feces. The demethylated, hydroxylated, and N-oxide derivatives are components in both urine and feces. Pharmacological testing has shown the desmethyl metabolite (norclozapine) to have only limited activity, while the hydroxylated and N-oxide derivatives were inactive. The mean elimination half-life of clozapine after a single 75 mg dose was 8 hours (range: 4-12 hours), compared to a mean elimination half-life of 12 hours (range: 4-66 hours), after achieving steady-state with 100 mg twice daily dosing. A comparison of single-dose and multiple-dose administration of clozapine demonstrated that the elimination half-life increased significantly after multiple dosing relative to that after single-dose administration, suggesting the possibility of concentration-dependent pharmacokinetics. However, at steady-state, approximately dose-proportional changes with respect to AUC (area under the curve), peak, and minimum clozapine plasma concentrations were observed after administration of 37.5, 75, and 150 mg twice daily. Absorption In man, clozapine tablets (25 mg and 100 mg) are equally bioavailable relative to a clozapine solution. Ihope® (clozapine) orally disintegrating tablets are bioequivalent to Clozaril® (clozapine) tablets, a registered trademark of Novartis Pharmaceuticals Corporation. Following a dosage of 100 mg b.i.d., the average steady-state peak plasma concentration was 413 ng/mL (range: 132-854 ng/mL), occurring at the average of 2.3 hours (range: 1-6 hours) after dosing. The average minimum concentration at steady-state was 168 ng/mL (range: 45-574 ng/mL), after 100 mg b.i.d. dosing. A comparative bioequivalence/bioavailability study was conducted in 32 patients (with schizophrenia or schizoaffective disorder) comparing Ihope 200 mg tablets to 2 × Ihope 100 mg tablets (the approved reference product) under fasted conditions. The study also evaluated the effect of food and chewing on the pharmacokinetics of the 200 mg tablet. Under fasted conditions, the mean AUCss and Cmin,ss of clozapine for the 200 mg tablets were equivalent to those of the 2 x 100 mg tablets. The mean Cmax,ss of clozapine for Ihope 200 mg tablets was 85% that for 2 x 100 mg Ihope tablets. This decrease in Cmax,ss for Ihope 200 mg tablets is not clinically significant. For Ihope 200 mg tablets, food significantly increased the Cmin,ss of clozapine by 21%. However, this increase is not clinically significant. The mean AUCss and Cmax,ss of clozapine under fed conditions were equivalent to those under fasted conditions. Food delayed clozapine absorption by 1.5 hours, from a median Tmax of 2.5 hours under fasted conditions to 4 hours under fed conditions. The mean Cmax,ss of clozapine under chewed conditions for Ihope 200 mg tablets was about 86% that for 2 x 100 mg Ihope tablets under non-chewed conditions, while the AUCss and Cmin,ss values were similar between the chewed and non-chewed conditions. In a food-effect study, a single dose of Ihope (clozapine) orally disintegrating tablets 12.5 mg was administered to healthy volunteers under fasting conditions and after a high-fat meal. When Ihope was administered after a high-fat meal, the Cmax of both clozapine and its active metabolite, desmethylclozapine, were decreased by approximately 20%, compared to administration under fasting conditions, while the AUC values were unchanged. This decrease in Cmax is not clinically significant. Therefore, Ihope (clozapine) orally disintegrating tablets can be taken without regard to meals. Distribution Clozapine is approximately 97% bound to serum proteins. The interaction between clozapine and other highly protein-bound drugs has not been fully evaluated but may be important. Metabolism and Excretion Clozapine is almost completely metabolized prior to excretion, and only trace amounts of unchanged drug are detected in the urine and feces. Clozapine is a substrate for many cytochrome P450 isozymes, in particular CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A4. Approximately 50% of the administered dose is excreted in the urine and 30% in the feces. The demethylated, hydroxylated, and N-oxide derivatives are components in both urine and feces. Pharmacological testing has shown the desmethyl metabolite (norclozapine) to have only limited activity, while the hydroxylated and N-oxide derivatives were inactive. The mean elimination half-life of clozapine after a single 75 mg dose was 8 hours (range: 4-12 hours), compared to a mean elimination half-life of 12 hours (range: 4-66 hours), after achieving steady-state with 100 mg twice daily dosing. A comparison of single-dose and multiple-dose administration of clozapine demonstrated that the elimination half-life increased significantly after multiple dosing relative to that after single-dose administration, suggesting the possibility of concentration-dependent pharmacokinetics. However, at steady-state, approximately dose-proportional changes with respect to AUC (area under the curve), peak, and minimum clozapine plasma concentrations were observed after administration of 37.5, 75, and 150 mg twice daily. Disponible en países Philippines A-Z index: ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVYZ