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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 04.04.2022
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Esquizofrenia resistente al tratamiento
FAZACLO está indicado para el tratamiento de pacientes gravemente enfermos con esquizofrenia que no responden adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar. Debido a los riesgos de neutropenia grave y de convulsiones asociadas con su uso, FAZACLO debe usarse solo en pacientes que no han respondido adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar.
La efectividad de la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento se demostró en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado activo de 6 semanas que compara la clozapina y la clorpromazina en pacientes que habían fallado otros antipsicóticos.
Reducción del riesgo de comportamiento suicida recurrente en esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo
FAZACLO está indicado para reducir el riesgo de comportamiento suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que se consideran con riesgo crónico de volver a experimentar el comportamiento suicida, según la historia y el estado clínico reciente. El comportamiento suicida se refiere a las acciones de un paciente que se pone en riesgo de muerte.
La efectividad de la clozapina para reducir el riesgo de comportamiento suicida recurrente se demostró durante un período de tratamiento de dos años en el ensayo InterSePT ™.
Esquizofrenia resistente al tratamiento
Azaleptol-GU está indicado para el tratamiento de pacientes gravemente enfermos con esquizofrenia que no responden adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar. Debido a los riesgos de neutropenia grave y de convulsiones asociadas con su uso, Azaleptol-GU debe usarse solo en pacientes que no han respondido adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar.
La efectividad de la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento se demostró en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado activo de 6 semanas que compara la clozapina y la clorpromazina en pacientes que habían fallado otros antipsicóticos.
Reducción del riesgo de comportamiento suicida recurrente en esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo
Azaleptol-GU está indicado para reducir el riesgo de comportamiento suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que se consideran con riesgo crónico de volver a experimentar el comportamiento suicida, según la historia y el estado clínico reciente. El comportamiento suicida se refiere a las acciones de un paciente que se pone en riesgo de muerte.
La efectividad de la clozapina para reducir el riesgo de comportamiento suicida recurrente se demostró durante un período de tratamiento de dos años en el ensayo InterSePT ™.
Pruebas de laboratorio requeridas antes de la iniciación y durante la terapia
Antes de iniciar el tratamiento con FAZACLO, se debe obtener un ANC basal. El ANC basal debe ser de al menos 1500 / μL para la población general, y al menos 1000 / μL para pacientes con neutropenia étnica benigna (BEN) documentada. Para continuar el tratamiento, el ANC debe ser monitoreado regularmente.
Instrucciones de administración importantes
Las tabletas de desintegración oral de FAZACLO deben colocarse inmediatamente en la boca después de retirar la tableta del blister o frasco. La tableta se desintegra rápidamente después de colocarla en la boca. Se puede permitir que las tabletas se desintegren o se pueden masticar. Se pueden tragar con saliva. No se necesita agua para la administración.
Las tabletas que se desintegran por vía oral en un blister deben dejarse en la ampolla sin abrir hasta el momento del uso. Justo antes de su uso, retire la lámina de la ampolla y retire suavemente la tableta de desintegración oral. No empuje las tabletas a través de la lámina, ya que esto podría dañar la tableta.
Información de dosificación
La dosis inicial es de 12.5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total se puede aumentar en incrementos de 25 mg a 50 mg por día, si se tolera bien, para lograr una dosis objetivo de 300 mg a 450 mg por día (administrada en dosis divididas) al final de 2 semanas. Posteriormente, la dosis se puede aumentar una vez por semana o dos veces por semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg por día. Para minimizar el riesgo de hipotensión ortostática, bradicardia y síncope, es necesario usar esta dosis inicial baja, un programa de titulación gradual y dosis divididas.
FAZACLO se puede tomar con o sin alimentos.
Tratamiento de mantenimiento
En general, los pacientes que responden a FAZACLO deben continuar el tratamiento de mantenimiento con su dosis efectiva más allá del episodio agudo.
Interrupción del tratamiento
El método de interrupción del tratamiento variará según el último ANC del paciente:
- Consulte las Tablas 2 o 3 para obtener un monitoreo adecuado del ANC basado en el nivel de neutropenia si es necesaria la interrupción brusca del tratamiento debido a la neutropenia moderada a grave.
- Reduzca la dosis gradualmente durante un período de 1 a 2 semanas si se planea la finalización de la terapia con FAZACLO y no hay evidencia de neutropenia moderada a grave.
- Para la interrupción abrupta de la clozapina por una razón no relacionada con la neutropenia, se recomienda la continuación de la monitorización del ANC existente para pacientes de población general hasta que su ANC sea ≥ 1500 / μL y para pacientes con BEN hasta que su ANC sea ≥ 1000 / μL o superior a su valor inicial.
- Se requiere un monitoreo adicional de ANC para cualquier paciente que informe el inicio de la fiebre (temperatura de 38.5 ° C o 101.3 ° F, o mayor) durante las 2 semanas posteriores a la interrupción.
- Controle cuidadosamente a todos los pacientes para detectar la recurrencia de síntomas psicóticos y síntomas relacionados con el rebote colinérgico, como sudoración profusa, dolor de cabeza, náuseas, vómitos y diarrea.
Reiniciación del tratamiento
Al reiniciar FAZACLO en pacientes que han descontinuado FAZACLO (es decir,., 2 días o más desde la última dosis), reinicie con 12.5 mg una vez al día o dos veces al día. Esto es necesario para minimizar el riesgo de hipotensión, bradicardia y síncope. Si esa dosis es bien tolerada, la dosis puede aumentarse a la dosis terapéutica previa más rápidamente de lo recomendado para el tratamiento inicial.
Ajustes de dosis con uso concomitante de inhibidores de CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 o inductores de CYP1A2, CYP3A4
Los ajustes de dosis pueden ser necesarios en pacientes con uso concomitante de: inhibidores potentes de CYP1A2 (p. Ej., fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina); inhibidores moderados o débiles de CYP1A2 (p. ej., anticonceptivos orales o cafeína); Inhibidores de CYP2D6 o CYP3A4 (p. ej., cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropión, fluoxetina, quinidina, duloxetina, terbinafina o sertralina); Inductores de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, St. Hierba de John y rifampicina); o inductores de CYP1A2 (p. ej., fumar tabaco) (Tabla 1).
Tabla 1: Ajuste de dosis en pacientes que toman medicamentos concomitantes
Co-medicaciones | Escenarios | |
Iniciar FAZACLO mientras toma una medicación conjunta | Agregar una medicación conjunta mientras toma FAZACLO | Suspender una medicación mientras continúa FAZACLO |
Inhibidores fuertes de CYP1A2 | Use un tercio de la dosis de FAZACLO. | Aumente la dosis de FAZACLO en función de la respuesta clínica. |
Inhibidores moderados o débiles de CYP1A2 | Monitorear las reacciones adversas. Considere reducir la dosis de FAZACLO si es necesario. | Monitorear por falta de efectividad. Considere aumentar la dosis de FAZACLO si es necesario. |
Inhibidores de CYP2D6 o CYP3A4 | ||
Inductores CYP3A4 fuertes | No se recomienda el uso concomitante. Sin embargo, si el inductor es necesario, puede ser necesario aumentar la dosis de FAZACLO. Monitorear la disminución de la efectividad. | Reduzca la dosis de FAZACLO en función de la respuesta clínica. |
Inductores CYP1A2 o CYP3A4 moderados o débiles | Monitorear la disminución de la efectividad. Considere aumentar la dosis de FAZACLO si es necesario. | Monitorear las reacciones adversas. Considere reducir la dosis de FAZACLO si es necesario. |
Insuficiencia renal o hepática o metabolizadores pobres de CYP2D6
Puede ser necesario reducir la dosis de FAZACLO en pacientes con insuficiencia renal o hepática significativa, o en metabolizadores lentos de CYP2D6.
Pruebas de laboratorio requeridas antes de la iniciación y durante la terapia
Antes de iniciar el tratamiento con Azaleptol-GU, se debe obtener un ANC basal. El ANC basal debe ser de al menos 1500 / μL para la población general, y al menos 1000 / μL para pacientes con neutropenia étnica benigna (BEN) documentada. Para continuar el tratamiento, el ANC debe ser monitoreado regularmente.
Instrucciones de administración importantes
Las tabletas de desintegración oral de azaleptol-GU deben colocarse inmediatamente en la boca después de retirar la tableta del blister o frasco. La tableta se desintegra rápidamente después de colocarla en la boca. Se puede permitir que las tabletas se desintegren o se pueden masticar. Se pueden tragar con saliva. No se necesita agua para la administración.
Las tabletas que se desintegran por vía oral en un blister deben dejarse en la ampolla sin abrir hasta el momento del uso. Justo antes de su uso, retire la lámina de la ampolla y retire suavemente la tableta de desintegración oral. No empuje las tabletas a través de la lámina, ya que esto podría dañar la tableta.
Información de dosificación
La dosis inicial es de 12.5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total se puede aumentar en incrementos de 25 mg a 50 mg por día, si se tolera bien, para lograr una dosis objetivo de 300 mg a 450 mg por día (administrada en dosis divididas) al final de 2 semanas. Posteriormente, la dosis se puede aumentar una vez por semana o dos veces por semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg por día. Para minimizar el riesgo de hipotensión ortostática, bradicardia y síncope, es necesario usar esta dosis inicial baja, un programa de titulación gradual y dosis divididas.
Azaleptol-GU se puede tomar con o sin alimentos.
Tratamiento de mantenimiento
En general, los pacientes que responden a Azaleptol-GU deben continuar el tratamiento de mantenimiento en su dosis efectiva más allá del episodio agudo.
Interrupción del tratamiento
El método de interrupción del tratamiento variará según el último ANC del paciente:
- Consulte las Tablas 2 o 3 para obtener un monitoreo adecuado del ANC basado en el nivel de neutropenia si es necesaria la interrupción brusca del tratamiento debido a la neutropenia moderada a grave.
- Reduzca la dosis gradualmente durante un período de 1 a 2 semanas si se planea la finalización de la terapia con Azaleptol-GU y no hay evidencia de neutropenia moderada a grave.
- Para la interrupción abrupta de la clozapina por una razón no relacionada con la neutropenia, se recomienda la continuación de la monitorización del ANC existente para pacientes de población general hasta que su ANC sea ≥ 1500 / μL y para pacientes con BEN hasta que su ANC sea ≥ 1000 / μL o superior a su valor inicial.
- Se requiere un monitoreo adicional de ANC para cualquier paciente que informe el inicio de la fiebre (temperatura de 38.5 ° C o 101.3 ° F, o mayor) durante las 2 semanas posteriores a la interrupción.
- Controle cuidadosamente a todos los pacientes para detectar la recurrencia de síntomas psicóticos y síntomas relacionados con el rebote colinérgico, como sudoración profusa, dolor de cabeza, náuseas, vómitos y diarrea.
Reiniciación del tratamiento
Al reiniciar Azaleptol-GU en pacientes que han descontinuado Azaleptol-GU (es decir., 2 días o más desde la última dosis), reinicie con 12.5 mg una vez al día o dos veces al día. Esto es necesario para minimizar el riesgo de hipotensión, bradicardia y síncope. Si esa dosis es bien tolerada, la dosis puede aumentarse a la dosis terapéutica previa más rápidamente de lo recomendado para el tratamiento inicial.
Ajustes de dosis con uso concomitante de inhibidores de CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 o inductores de CYP1A2, CYP3A4
Los ajustes de dosis pueden ser necesarios en pacientes con uso concomitante de: inhibidores potentes de CYP1A2 (p. Ej., fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina); inhibidores moderados o débiles de CYP1A2 (p. ej., anticonceptivos orales o cafeína); Inhibidores de CYP2D6 o CYP3A4 (p. ej., cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropión, fluoxetina, quinidina, duloxetina, terbinafina o sertralina); Inductores de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, St. Hierba de John y rifampicina); o inductores de CYP1A2 (p. ej., fumar tabaco) (Tabla 1).
Tabla 1: Ajuste de dosis en pacientes que toman medicamentos concomitantes
Co-medicaciones | Escenarios | |
Iniciar Azaleptol-GU mientras toma una medicación conjunta | Agregar una medicación conjunta mientras toma Azaleptol-GU | Suspender una medicación mientras continúa Azaleptol-GU |
Inhibidores fuertes de CYP1A2 | Use un tercio de la dosis de Azaleptol-GU. | Aumente la dosis de azaleptol-GU en función de la respuesta clínica. |
Inhibidores moderados o débiles de CYP1A2 | Monitorear las reacciones adversas. Considere reducir la dosis de Azaleptol-GU si es necesario. | Monitorear por falta de efectividad. Considere aumentar la dosis de Azaleptol-GU si es necesario. |
Inhibidores de CYP2D6 o CYP3A4 | ||
Inductores CYP3A4 fuertes | No se recomienda el uso concomitante. Sin embargo, si el inductor es necesario, puede ser necesario aumentar la dosis de Azaleptol-GU. Monitorear la disminución de la efectividad. | Reduzca la dosis de azaleptol-GU en función de la respuesta clínica. |
Inductores CYP1A2 o CYP3A4 moderados o débiles | Monitorear la disminución de la efectividad. Considere aumentar la dosis de Azaleptol-GU si es necesario. | Monitorear las reacciones adversas. Considere reducir la dosis de Azaleptol-GU si es necesario. |
Insuficiencia renal o hepática o metabolizadores pobres de CYP2D6
Puede ser necesario reducir la dosis de Azaleptol-GU en pacientes con insuficiencia renal o hepática significativa, o en metabolizadores lentos de CYP2D6.
Hipersensibilidad
FAZACLO está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad grave a la clozapina (p. Ej., fotosensibilidad, vasculitis, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson) o cualquier otro componente de FAZACLO
Hipersensibilidad
Azaleptol-GU está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad grave a la clozapina (p. Ej., fotosensibilidad, vasculitis, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson) o cualquier otro componente de Azaleptol-GU
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Neutropenia severa
Antecedentes
FAZACLO puede causar neutropenia (un recuento bajo absoluto de neutrófilos [ANC]), definido como una reducción por debajo de los niveles normales de neutrófilos en sangre antes del tratamiento. El ANC generalmente está disponible como un componente del recuento sanguíneo completo (CBC), incluido el diferencial, y es más relevante para la neutropenia inducida por fármacos que el recuento de glóbulos blancos (WBC). El ANC también se puede calcular utilizando la siguiente fórmula: ANC es igual al recuento total de WBC multiplicado por el porcentaje total de neutrófilos obtenidos del diferencial ("segs" de neutrófilos más "bandas" de neutrófilos) Otros granulocitos (basófilos y eosinófilos) contribuyen mínimamente a la neutropenia y su medición no es necesaria. La neutropenia puede ser leve, moderada o grave (ver Tablas 2 y 3). Para mejorar y estandarizar la comprensión, la "neutropenia grave" reemplaza los términos anteriores leucopenia severa, granulocitopenia severa o agranulocitosis.
La neutropenia grave, ANC inferior a (<) 500 / μL, ocurre en un pequeño porcentaje de pacientes que toman FAZACLO y está asociada con un aumento en el riesgo de infecciones graves y potencialmente fatales. El riesgo de neutropenia parece mayor durante las primeras 18 semanas en el tratamiento y luego disminuye. Se desconoce el mecanismo por el cual FAZACLO causa neutropenia y no depende de la dosis.
A continuación se proporcionan dos algoritmos de manejo separados, el primero para pacientes en la población general y el segundo para pacientes identificados con neutropenia basal.
Tratamiento y monitoreo de FAZACLO en la población general de pacientes (ver Tabla 2)
Obtenga un CBC, incluido el valor de ANC, antes de iniciar el tratamiento con FAZACLO para garantizar la presencia de un recuento normal de neutrófilos basales (igual o superior a 1500 / μL) y para permitir comparaciones posteriores. Los pacientes en la población general con un ANC igual o mayor que (≥) 1500 / μL se consideran dentro del rango normal (Tabla 2) y son elegibles para iniciar el tratamiento. Se requiere monitoreo semanal de ANC para todos los pacientes durante los primeros 6 meses de tratamiento. Si el ANC de un paciente permanece igual o mayor a 1500 / μL durante los primeros 6 meses de tratamiento, la frecuencia de monitoreo puede reducirse a cada 2 semanas durante los próximos 6 meses. Si el ANC permanece igual o mayor a 1500 / μL durante los segundos 6 meses de terapia continua, la frecuencia de monitoreo del ANC puede reducirse a una vez cada 4 semanas a partir de entonces.
Tabla 2: Recomendaciones de tratamiento de FAZACLO basadas en el monitoreo del recuento absoluto de neutrófilos (ANC) para la población general de pacientes
Nivel ANC | Recomendaciones de tratamiento de FAZACLO | ANC Monitoring |
Rango normal (≥ 1500 / μL) |
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Neutropenia leve (1000 a 1499 / μL) * |
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Neutropenia moderada (500 a 999 / μL) * |
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Neutropenia severa (menos de 500 / μL) * |
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* Confirme todos los informes iniciales de ANC por debajo de 1500 / μL con una medición de ANC repetida dentro de las 24 horas ** Si es clínicamente apropiado |
Tratamiento y monitoreo de FAZACLO en pacientes con neutropenia étnica benigna (ver Tabla 3)
La neutropenia étnica benigna (BEN) es una condición observada en ciertos grupos étnicos cuyos valores promedio de ANC son más bajos que los rangos de laboratorio "estándar" para los neutrófilos. Se observa con mayor frecuencia en individuos de ascendencia africana (prevalencia aproximada del 25-50%), algunos grupos étnicos del Medio Oriente y en otros grupos étnicos no caucásicos con piel más oscura. BEN es más común en los hombres. Los pacientes con BEN tienen un número normal de células madre hematopoyéticas y maduración mieloide, son saludables y no sufren infecciones repetidas o graves. No tienen un mayor riesgo de desarrollar neutropenia inducida por FAZACLO. Es posible que se necesite una evaluación adicional para determinar si la neutropenia basal se debe a BEN. Considere la consulta de hematología antes de iniciar o durante el tratamiento con FAZACLO según sea necesario.
Los pacientes con BEN requieren un algoritmo ANC diferente para el manejo de FAZACLO debido a sus niveles basales de ANC más bajos. La Tabla 3 proporciona pautas para administrar el tratamiento con FAZACLO y el monitoreo de ANC en pacientes con BEN
Tabla 3: Pacientes con neutropenia étnica benigna (BEN); Recomendaciones de tratamiento de FAZACLO basadas en el monitoreo del recuento absoluto de neutrófilos (ANC)
Nivel ANC | Recomendaciones de tratamiento | ANC Monitoring |
Rango BEN normal (línea de base ANC establecida> 1000 / μL) |
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Neutropenia BEN (500 a 999 / μL) * |
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BEN Neutropenia severa (menos de 500 / μL) * |
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* Confirme todos los informes iniciales de ANC por debajo de 1500 / μL con una medición de ANC repetida dentro de las 24 horas ** Si es clínicamente apropiado |
Pautas generales para el tratamiento de todos los pacientes con fiebre o con neutropenia
- Fiebre: Interrumpa FAZACLO como medida de precaución en cualquier paciente que desarrolle fiebre, definida como una temperatura de 38.5 ° C [101.3 ° F] o más, y obtenga un nivel de ANC. La fiebre es a menudo el primer signo de infección neutropénica.
- ANC inferior a 1000 / μL: si la fiebre ocurre en cualquier paciente con un ANC inferior a 1000 / μL, inicie el tratamiento y la preparación adecuados para la infección y consulte las Tablas 2 o 3 para el tratamiento.
- Considere la consulta de hematología.
- Ver Síndrome neuroléptico maligno (SNM) y Fiebre debajo ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES e instrucciones para pacientes, bajo INFORMACIÓN PACIENTE).
Recalentamiento después de un ANC inferior a 500 / μL (neutropenia grave)
Para algunos pacientes que experimentan neutropenia grave relacionada con FAZACLO, el riesgo de enfermedad psiquiátrica grave por suspender el tratamiento con FAZACLO puede ser mayor que el riesgo de re-desafío (p. Ej., pacientes con enfermedad esquizofrénica grave que no tienen otras opciones de tratamiento que FAZACLO). Una consulta de hematología puede ser útil para decidir volver a desafiar a un paciente. En general, sin embargo, no vuelva a desafiar a los pacientes que desarrollan neutropenia grave con FAZACLO o un producto de clozapina.
Si un paciente será re-desafiado, el médico debe considerar los umbrales provistos en las Tablas 2 y 3, el historial médico y psiquiátrico del paciente, una discusión con el paciente y su cuidador sobre los beneficios y riesgos del re-desafío de FAZACLO, y la gravedad y características del episodio neutropénico.
Uso de FAZACLO con otros medicamentos asociados con la neutropenia
No está claro si el uso concurrente de otros medicamentos que se sabe que causan neutropenia aumenta el riesgo o la gravedad de la neutropenia inducida por FAZACLO. No existe una justificación científica sólida para evitar el tratamiento con FAZACLO en pacientes tratados simultáneamente con estos medicamentos. Si FAZACLO se usa simultáneamente con un agente que se sabe que causa neutropenia (p. Ej., algunos agentes quimioterapéuticos), considere monitorear a los pacientes más de cerca que las pautas de tratamiento proporcionadas en las Tablas 2 y 3. Consulte con el oncólogo tratante en pacientes que reciben quimioterapia concomitante.
Programa Clozapine REMS
FAZACLO solo está disponible a través de un programa restringido bajo un REMS llamado Programa Clozapine REMS debido al riesgo de neutropenia grave.
Los requisitos notables del Programa Clozapine REMS incluyen:
- Los profesionales de la salud que recetan FAZACLO deben estar certificados con el programa mediante la inscripción y la finalización de la capacitación.
- Los pacientes que reciben FAZACLO deben estar inscritos en el programa y cumplir con los requisitos de prueba y monitoreo de ANC.
- Las farmacias que dispensan FAZACLO deben estar certificadas con el programa mediante la inscripción y la finalización de la capacitación y solo deben dispensar a los pacientes que son elegibles para recibir FAZACLO
Hay más información disponible en www.clozapinerems.com o 1-844-267-8678.
Hipotensión ortostática, bradicardia y síncope
Se han producido hipotensión, bradicardia, síncope y paro cardíaco con el tratamiento con clozapina. El riesgo es más alto durante el período de titulación inicial, particularmente con una rápida escalada de dosis. Estas reacciones pueden ocurrir con la primera dosis, a dosis tan bajas como 12.5 mg. Estas reacciones pueden ser fatales. El síndrome es consistente con la bradicardia refleja mediada neuralmente (NMRB).
El tratamiento debe comenzar con una dosis máxima de 12.5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total se puede aumentar en incrementos de 25 mg a 50 mg por día, si se tolera bien, a una dosis objetivo de 300 mg a 450 mg por día (administrada en dosis divididas) al final de 2 semanas. Posteriormente, la dosis se puede aumentar semanalmente o dos veces por semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg por día. Use una titulación cautelosa y un programa de dosificación dividido para minimizar el riesgo de reacciones cardiovasculares graves. Considere reducir la dosis si ocurre hipotensión. Al reiniciar pacientes que han tenido incluso un breve intervalo fuera de FAZACLO (es decir,., 2 días o más desde la última dosis), reinicie el tratamiento a 12.5 mg una vez al día o dos veces al día.
Use FAZACLO con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular (historial de infarto de miocardio o isquemia, insuficiencia cardíaca o anomalías de conducción), enfermedad cerebrovascular y afecciones que predispondrían a los pacientes a hipotensión (p. Ej., uso concomitante de antihipertensivos, deshidratación e hipovolemia).
Convulsiones
Se ha estimado que la incautación ocurre en asociación con el uso de clozapina a una incidencia acumulada de aproximadamente 5%, según la aparición de una o más incautaciones en 61 de 1743 pacientes expuestos a clozapina durante sus pruebas clínicas antes de la comercialización nacional (es decir., una tasa bruta del 3,5%). El riesgo de convulsión está relacionado con la dosis. Inicie el tratamiento con una dosis baja (12.5 mg), valore lentamente y use una dosis dividida.
Tenga precaución al administrar FAZACLO a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores de riesgo predisponentes para la convulsión (p. Ej., traumatismo craneal u otra patología del SNC, uso de medicamentos que reducen el umbral de la convulsión o abuso de alcohol). Debido al riesgo sustancial de convulsiones asociadas con el uso de FAZACLO, advierta a los pacientes sobre cualquier actividad en la que la pérdida repentina de la conciencia pueda causar un riesgo grave para ellos mismos o para otros (p. Ej., conducir un automóvil, operar maquinaria compleja, nadar, escalar).
Miocarditis y cardiomiopatía
La miocarditis y la miocardiopatía se han producido con el uso de clozapina. Estas reacciones pueden ser fatales. Suspenda FAZACLO y obtenga una evaluación cardíaca bajo sospecha de miocarditis o miocardiopatía. Generalmente, los pacientes con antecedentes de miocarditis o miocardiopatía asociada a clozapina no deben volver a ser re-desafiados con FAZACLO. Sin embargo, si se considera que el beneficio del tratamiento con FAZACLO supera los riesgos potenciales de miocarditis recurrente o miocardiopatía, el médico puede considerar un nuevo desafío con FAZACLO en consulta con un cardiólogo, después de una evaluación cardíaca completa, y bajo estrecha vigilancia.
Considere la posibilidad de miocarditis o cardiomiopatía en pacientes que reciben FAZACLO que presentan dolor en el pecho, disnea, taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, fiebre, síntomas similares a la gripe, hipotensión, otros signos o síntomas de insuficiencia cardíaca o hallazgos electrocardiográficos (bajos voltajes, anomalías ST-T, arritmias, desviación del eje derecho y mala progresión de la onda R). La miocarditis se presenta con mayor frecuencia dentro de los primeros dos meses de tratamiento con clozapina. Los síntomas de miocardipatía generalmente ocurren más tarde que la miocarditis asociada a clozapina y generalmente después de 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, la miocarditis y la miocardiopatía pueden ocurrir en cualquier período durante el tratamiento con FAZACLO. Es común que los síntomas no específicos de la gripe, como malestar general, mialgia, dolor torácico pleurítico y fiebres de bajo grado, precedan a signos más evidentes de insuficiencia cardíaca. Los hallazgos típicos del laboratorio incluyen troponina I o T elevada, creatinina quinasa-MB elevada, eosinofilia periférica y proteína C-reactiva elevada (PCR). El roentgenograma de tórax puede demostrar agrandamiento de la silueta cardíaca, y las imágenes cardíacas (ecocardiograma, estudios de radionucleótidos o cateterismo cardíaco) pueden revelar evidencia de disfunción ventricular izquierda.
Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia
Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que toman antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados con drogas de entre 1,6 y 1,7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo típico controlado de 10 semanas, la tasa de mortalidad en pacientes tratados con drogas fue de aproximadamente 4.5%, en comparación con una tasa de aproximadamente 2.6% en el grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecían ser cardiovasculares (p. Ej., insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (p. ej., neumonía) en la naturaleza. Los estudios observacionales sugieren que, de manera similar a los antipsicóticos atípicos, el tratamiento con medicamentos antipsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad en esta población. La medida en que los hallazgos de aumento de la mortalidad en los estudios observacionales pueden atribuirse al fármaco antipsicótico en lugar de algunas características de los pacientes no está clara. FAZACLO no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia.
Eosinofilia
La eosinofilia, definida como un recuento sanguíneo de eosinófilos superior a 700 / μL, se ha producido con el tratamiento con clozapina. En ensayos clínicos, aproximadamente el 1% de los pacientes desarrollaron eosinofilia. La eosinofilia relacionada con la clozapina generalmente ocurre durante el primer mes de tratamiento. En algunos pacientes, se ha asociado con miocarditis, pancreatitis, hepatitis, colitis y nefritis. Tal afectación orgánica podría ser consistente con una reacción farmacológica con eosinofilia y síndrome de síntomas sistémicos (DRESS), también conocido como síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos (DIHS).
Si se desarrolla eosinofilia durante el tratamiento con FAZACLO, evalúe rápidamente los signos y síntomas de reacciones sistémicas, como erupción cutánea u otros síntomas alérgicos, miocarditis u otra enfermedad específica del órgano asociada con eosinofilia. Si se sospecha una enfermedad sistémica relacionada con la clozapina, suspenda FAZACLO inmediatamente.
Si se identifica una causa de eosinofilia no relacionada con la clozapina (p. Ej., asma, alergias, enfermedad vascular del colágeno, infecciones parasitarias y neoplasias específicas), trate la causa subyacente y continúe FAZACLO
La eosinofilia relacionada con la clozapina también se ha producido en ausencia de afectación de órganos y puede resolverse sin intervención. Hay informes de re-desafío exitoso después de la interrupción de la clozapina, sin recurrencia de eosinofilia. En ausencia de participación de órganos, continúe FAZACLO bajo un cuidadoso monitoreo. Si el recuento total de eosinófilos continúa aumentando durante varias semanas en ausencia de enfermedad sistémica, la decisión de interrumpir la terapia con FAZACLO y el nuevo desafío después de la disminución del recuento de eosinófilos debe basarse en la evaluación clínica general, en consulta con un internista o hematólogo.
Prolongación de intervalo QT
La prolongación del intervalo QT, Torsades de Pointes y otras arritmias ventriculares potencialmente mortales, paro cardíaco y muerte súbita han ocurrido con el tratamiento con clozapina. Al recetar FAZACLO, considere la presencia de factores de riesgo adicionales para la prolongación del intervalo QT y reacciones cardiovasculares graves. Las condiciones que aumentan estos riesgos incluyen las siguientes: historial de prolongación del intervalo QT, síndrome de QT largo, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte cardíaca repentina, arritmia cardíaca significativa, infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca sin compensación, tratamiento con otros medicamentos que causan la prolongación del intervalo QT, tratamiento con medicamentos que inhiben el metabolismo de FAZACLO, y anomalías electrolíticas.
Antes de iniciar el tratamiento con FAZACLO, realice un examen físico cuidadoso, un historial médico y un historial de medicamentos concomitantes. Considere obtener un panel de referencia de ECG y química del suero. Corregir las anomalías electrolíticas. Suspenda FAZACLO si el intervalo QTc supera los 500 ms. Si los pacientes experimentan síntomas consistentes con Torsades de Pointes u otras arritmias (p. Ej., síncope, presíncope, mareos o palpitaciones), obtener una evaluación cardíaca y descontinuar FAZACLO
Tenga precaución al administrar medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT o inhiben el metabolismo de FAZACLO. Los medicamentos que causan la prolongación del intervalo QT incluyen: antipsicóticos específicos (p. Ej., ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, pimozida), antibióticos específicos (p. ej., eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina), medicamentos antiarrítmicos de clase 1A (p. ej., quinidina, procainamida) o antiarrítmicos de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol) y otros (p. ej., pentamidina, acetato de levomethadyl, metadona, halofantrina, mefloquina, mesilato de dolasetrón, probucol o tacrolimus). FAZACLO se metaboliza principalmente por las isoenzimas CYP 1A2, 2D6 y 3A4. El tratamiento concomitante con inhibidores de estas enzimas puede aumentar la concentración de FAZACLO
La hipocalemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT. La hipocalemia puede ser el resultado de la terapia diurética, la diarrea y otras causas. Tenga precaución al tratar pacientes en riesgo de alteración electrolítica significativa, particularmente hipocalemia. Obtenga mediciones basales de los niveles séricos de potasio y magnesio, y controle periódicamente los electrolitos. Corrija las anomalías electrolíticas antes de iniciar el tratamiento con FAZACLO
Cambios metabólicos
Los medicamentos antipsicóticos atípicos, incluido FAZACLO, se han asociado con cambios metabólicos que pueden aumentar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular. Estos cambios metabólicos incluyen hiperglucemia, dislipidemia y aumento de peso corporal. Si bien los medicamentos antipsicóticos atípicos pueden producir algunos cambios metabólicos, cada medicamento de la clase tiene su propio perfil de riesgo específico.
Hiperglucemia y diabetes mellitus
Hiperglucemia, en algunos casos extremos y asociados con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, se ha informado en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido FAZACLO. La evaluación de la relación entre el uso antipsicótico atípico y las anomalías de glucosa se complica por la posibilidad de un mayor riesgo de fondo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y la creciente incidencia de diabetes mellitus en generalpoblación. Dados estos factores de confusión, la relación entre el uso antipsicótico atípico y las reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia no se comprende completamente. Sin embargo, los estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo de reacciones adversas emergentes del tratamiento y relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. No se dispone de estimaciones precisas de riesgo de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.
Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que se inician en FAZACLO deben ser monitoreados regularmente para detectar un empeoramiento del control de la glucosa. Pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (p. Ej., obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que están comenzando el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas al comienzo del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitoreado para detectar síntomas de hiperglucemia, incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se ha resuelto cuando se suspendió el antipsicótico atípico; sin embargo, algunos pacientes requirieron la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de la interrupción del fármaco sospechoso.
En un análisis de datos agrupados de 8 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, los cambios medios en la concentración de glucosa en ayunas en los grupos de clozapina y clorpromazina fueron +11 mg / dL y +4 mg / dL respectivamente. Una mayor proporción del grupo de clozapina demostró aumentos categóricos desde el inicio en las concentraciones de glucosa en ayunas, en comparación con el grupo de clorpromazina (Tabla 4). Las dosis de clozapina fueron de 100-900 mg por día (dosis modal media: 512 mg por día). La dosis máxima de clorpromazina fue de 1800 mg por día (dosis modal media: 1029 mg por día). La mediana de duración de la exposición fue de 42 días para clozapina y clorpromazina.
Tabla 4: Cambios categóricos en el nivel de glucosa en ayunas en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia
Parámetro de laboratorio | Cambio de categoría (al menos una vez) desde la línea de base | Brazo de tratamiento | N | n (%) |
Ayuno de glucosa | Normal (<100 mg / dL) a Alto (≥ 126 mg / dL) | Clozapina | 198 | 53 (27) |
Clorpromazina | 135) | 14 (10) | ||
Límite (100 a 125 mg / dL) a alto (≥ 126 mg / dL) | Clozapina | 57 | 24 (42) | |
Clorpromazina | 43 | 12 (28) |
Dislipidemia
Se han producido alteraciones indeseables en los lípidos en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido FAZACLO. Se recomienda la monitorización clínica, incluidas las evaluaciones lipídicas de seguimiento periódicas y basales en pacientes que usan FAZACLO.
En un análisis de datos agrupados de 10 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos en el colesterol total en suero. No se recopilaron datos sobre el colesterol LDL y HDL. El aumento medio en el colesterol total fue de 13 mg / dL en el grupo de clozapina y de 15 mg / dL en el grupo de clorpromazina. En un análisis de datos agrupados de 2 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos en el triglicérido sérico en ayunas. El aumento medio en el triglicérido en ayunas fue de 71 mg / dL (54%) en el grupo de clozapina y 39 mg / dL (35%) en el grupo de clorpromazina (Tabla 5). Además, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos categóricos en el colesterol total en suero y los triglicéridos, como se ilustra en la Tabla 6. La proporción de pacientes con aumentos categóricos en el colesterol total o el triglicéridos en ayunas aumentó con la duración de la exposición. La mediana de duración de la exposición a clozapina y clorpromazina fue de 45 días y 38 días, respectivamente. El rango de dosis de clozapina fue de 100 mg a 900 mg diarios; la dosis máxima de clorpromazina fue de 1800 mg diarios.
Tabla 5: Cambios medios en la concentración total de colesterol y triglicéridos en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia
Brazo de tratamiento | Concentración total basal de colesterol (mg / dL) | Cambio de Baseline mg / dL (%) |
Clozapina (N = 334) | 184 | +13 (7) |
Clorpromazina (N = 185) | 182 | +15 (8) |
Concentración basal de triglicéridos (mg / dL) | Cambio de Baseline mg / dL (%) | |
Clozapina (N = 6) | 130 | +71 (54) |
Clorpromazina (N = 7) | 110 | +39 (35) |
Tabla 6: Cambios categóricos en las concentraciones de lípidos en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia
Parámetro de laboratorio | Cambio de categoría (al menos una vez) desde la línea de base | Brazo de tratamiento | N | n (%) |
Colesterol total (al azar o en ayunas) | Aumentar en ≥ 40 mg / dL | Clozapina | 334 | 111 (33) |
Clorpromazina | 185 | 46 (25) | ||
Normal (<200 mg / dL) a Alto (≥ 240 mg / dL) | Clozapina | 222 | 18 (8) | |
Clorpromazina | 132) | 3 (2) | ||
Límite (200 - 239 mg / dL) a alto (≥ 240 mg / dL) | Clozapina | 79 | 30 (38) | |
Clorpromazina | 34 | 14 (41) | ||
Triglicéridos (ayuno) | Aumentar en ≥ 50 mg / dL | Clozapina | 6 | 3 (50) |
Clorpromazina | 7 | 3 (43) | ||
Normal (<150 mg / dL) a Alto (≥ 200 mg / dL) | Clozapina | 4 | 0 (0) | |
Clorpromazina | 6 | 2 (33) | ||
Límite (≥ 150 mg / dL y <200 mg / dL) a Alto (≥ 200 mg / dL) | Clozapina | 1 | 1 (100) | |
Clorpromazina | 1 | 0 (0) |
Ganancia de peso
Se ha producido un aumento de peso con el uso de antipsicóticos, incluido FAZACLO. Monitorear el peso durante el tratamiento con FAZACLO. La Tabla 7 resume los datos sobre el aumento de peso por la duración de la exposición combinada de 11 estudios con clozapina y comparadores activos. La mediana de duración de la exposición fue de 609, 728 y 42 días, en el grupo de clozapina, olanzapina y clorpromazina, respectivamente.
Tabla 7: Cambio medio en el peso corporal (kg) por duración de la exposición de estudios en sujetos adultos con esquizofrenia
Parámetro metabólico | Duración de exposición | Clozapina (N = 669) | Olanzapina (N = 442) | Clorpromazina N = 155) | |||
n | Media | n | Media | n | Media | ||
Cambio de peso desde el inicio | 2 semanas (día 11-17) | 6 | +0.9 | 3 | +0.7 | 2 | -0.5 |
4 semanas (día 21-35) | 23 | +0.7 | 8 | +0.8 | 17 | +0.6 | |
8 semanas (día 49-63) | 12 | + 1.9 | 13 | + 1.8 | 16 | +0.9 | |
12 semanas (día 70 - 98) | 17 | +2.8 | 5 | +3.1 | 0 | 0 | |
24 semanas (día 154-182) | 42 | -0.6 | 12 | +5.7 | 0 | 0 | |
48 semanas (día 322 - 350) | 3 | +3.7 | 3 | +13.7 | 0 | 0 |
La Tabla 8 resume los datos agrupados de 11 estudios en
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Neutropenia severa
Antecedentes
El azaleptol-GU puede causar neutropenia (un recuento bajo absoluto de neutrófilos [ANC]), definido como una reducción por debajo de los niveles normales de neutrófilos en sangre antes del tratamiento. El ANC generalmente está disponible como un componente del recuento sanguíneo completo (CBC), incluido el diferencial, y es más relevante para la neutropenia inducida por fármacos que el recuento de glóbulos blancos (WBC). El ANC también se puede calcular utilizando la siguiente fórmula: ANC es igual al recuento total de WBC multiplicado por el porcentaje total de neutrófilos obtenidos del diferencial ("segs" de neutrófilos más "bandas" de neutrófilos) Otros granulocitos (basófilos y eosinófilos) contribuyen mínimamente a la neutropenia y su medición no es necesaria. La neutropenia puede ser leve, moderada o grave (ver Tablas 2 y 3). Para mejorar y estandarizar la comprensión, la "neutropenia grave" reemplaza los términos anteriores leucopenia severa, granulocitopenia severa o agranulocitosis.
La neutropenia grave, ANC inferior a (<) 500 / μL, ocurre en un pequeño porcentaje de pacientes que toman Azaleptol-GU y se asocia con un aumento en el riesgo de infecciones graves y potencialmente fatales. El riesgo de neutropenia parece mayor durante las primeras 18 semanas en el tratamiento y luego disminuye. Se desconoce el mecanismo por el cual Azaleptol-GU causa neutropenia y no depende de la dosis.
A continuación se proporcionan dos algoritmos de manejo separados, el primero para pacientes en la población general y el segundo para pacientes identificados con neutropenia basal.
Tratamiento y monitoreo de azaleptol-GU en la población general de pacientes (ver Tabla 2)
Obtenga un CBC, incluido el valor de ANC, antes de iniciar el tratamiento con Azaleptol-GU para garantizar la presencia de un recuento normal de neutrófilos basales (igual o superior a 1500 / μL) y para permitir comparaciones posteriores. Los pacientes en la población general con un ANC igual o mayor que (≥) 1500 / μL se consideran dentro del rango normal (Tabla 2) y son elegibles para iniciar el tratamiento. Se requiere monitoreo semanal de ANC para todos los pacientes durante los primeros 6 meses de tratamiento. Si el ANC de un paciente permanece igual o mayor a 1500 / μL durante los primeros 6 meses de tratamiento, la frecuencia de monitoreo puede reducirse a cada 2 semanas durante los próximos 6 meses. Si el ANC permanece igual o mayor a 1500 / μL durante los segundos 6 meses de terapia continua, la frecuencia de monitoreo del ANC puede reducirse a una vez cada 4 semanas a partir de entonces.
Tabla 2: Recomendaciones de tratamiento de azaleptol-GU basadas en el monitoreo del recuento absoluto de neutrófilos (ANC) para la población general de pacientes
Nivel ANC | Recomendaciones de tratamiento de azaleptol-GU | ANC Monitoring |
Rango normal (≥ 1500 / μL) |
|
|
|
| |
Neutropenia leve (1000 a 1499 / μL) * |
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Neutropenia moderada (500 a 999 / μL) * |
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Neutropenia severa (menos de 500 / μL) * |
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* Confirme todos los informes iniciales de ANC por debajo de 1500 / μL con una medición de ANC repetida dentro de las 24 horas ** Si es clínicamente apropiado |
Tratamiento y monitoreo de azaleptol-GU en pacientes con neutropenia étnica benigna (ver Tabla 3)
La neutropenia étnica benigna (BEN) es una condición observada en ciertos grupos étnicos cuyos valores promedio de ANC son más bajos que los rangos de laboratorio "estándar" para los neutrófilos. Se observa con mayor frecuencia en individuos de ascendencia africana (prevalencia aproximada del 25-50%), algunos grupos étnicos del Medio Oriente y en otros grupos étnicos no caucásicos con piel más oscura. BEN es más común en los hombres. Los pacientes con BEN tienen un número normal de células madre hematopoyéticas y maduración mieloide, son saludables y no sufren infecciones repetidas o graves. No tienen un mayor riesgo de desarrollar neutropenia inducida por Azaleptol-GU. Es posible que se necesite una evaluación adicional para determinar si la neutropenia basal se debe a BEN. Considere la consulta de hematología antes de iniciar o durante el tratamiento con Azaleptol-GU según sea necesario.
Los pacientes con BEN requieren un algoritmo ANC diferente para el manejo de Azaleptol-GU debido a sus niveles basales de ANC más bajos. La Tabla 3 proporciona pautas para manejar el tratamiento con Azaleptol-GU y el monitoreo de ANC en pacientes con BEN
Tabla 3: Pacientes con neutropenia étnica benigna (BEN); Recomendaciones de tratamiento de azaleptol-GU basadas en el monitoreo absoluto del recuento de neutrófilos (ANC)
Nivel ANC | Recomendaciones de tratamiento | ANC Monitoring |
Rango BEN normal (línea de base ANC establecida> 1000 / μL) |
|
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Neutropenia BEN (500 a 999 / μL) * |
|
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BEN Neutropenia severa (menos de 500 / μL) * |
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* Confirme todos los informes iniciales de ANC por debajo de 1500 / μL con una medición de ANC repetida dentro de las 24 horas ** Si es clínicamente apropiado |
Pautas generales para el tratamiento de todos los pacientes con fiebre o con neutropenia
- Fiebre: interrumpa Azaleptol-GU como medida de precaución en cualquier paciente que desarrolle fiebre, definida como una temperatura de 38.5 ° C [101.3 ° F] o más, y obtenga un nivel de ANC. La fiebre es a menudo el primer signo de infección neutropénica.
- ANC inferior a 1000 / μL: si la fiebre ocurre en cualquier paciente con un ANC inferior a 1000 / μL, inicie el tratamiento y la preparación adecuados para la infección y consulte las Tablas 2 o 3 para el tratamiento.
- Considere la consulta de hematología.
- Ver Síndrome neuroléptico maligno (SNM) y Fiebre debajo ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES e instrucciones para pacientes, bajo INFORMACIÓN PACIENTE).
Recalentamiento después de un ANC inferior a 500 / μL (neutropenia grave)
Para algunos pacientes que experimentan neutropenia grave relacionada con Azaleptol-GU, el riesgo de enfermedad psiquiátrica grave por la interrupción del tratamiento con Azaleptol-GU puede ser mayor que el riesgo de re-desafío (p. Ej., pacientes con enfermedad esquizofrénica grave que no tienen otras opciones de tratamiento que no sean Azaleptol-GU). Una consulta de hematología puede ser útil para decidir volver a desafiar a un paciente. En general, sin embargo, no vuelva a desafiar a los pacientes que desarrollan neutropenia grave con Azaleptol-GU o un producto de clozapina.
Si un paciente será re-desafiado, el médico debe considerar los umbrales provistos en las Tablas 2 y 3, el historial médico y psiquiátrico del paciente, una discusión con el paciente y su cuidador sobre los beneficios y riesgos del re-desafío de Azaleptol-GU, y la gravedad y características del episodio neutropénico.
Uso de Azaleptol-GU con otras drogas asociadas con la neutropenia
No está claro si el uso concurrente de otros medicamentos que se sabe que causan neutropenia aumenta el riesgo o la gravedad de la neutropenia inducida por Azaleptol-GU. No existe una justificación científica sólida para evitar el tratamiento con Azaleptol-GU en pacientes tratados simultáneamente con estos medicamentos. Si se usa Azaleptol-GU simultáneamente con un agente que se sabe que causa neutropenia (p. Ej., algunos agentes quimioterapéuticos), considere monitorear a los pacientes más de cerca que las pautas de tratamiento proporcionadas en las Tablas 2 y 3. Consulte con el oncólogo tratante en pacientes que reciben quimioterapia concomitante.
Programa Clozapine REMS
Azaleptol-GU solo está disponible a través de un programa restringido bajo un REMS llamado Programa Clozapine REMS debido al riesgo de neutropenia grave.
Los requisitos notables del Programa Clozapine REMS incluyen:
- Los profesionales de la salud que recetan Azaleptol-GU deben estar certificados con el programa mediante la inscripción y la finalización de la capacitación.
- Los pacientes que reciben Azaleptol-GU deben estar inscritos en el programa y cumplir con los requisitos de prueba y monitoreo de ANC.
- Las farmacias que dispensan Azaleptol-GU deben estar certificadas con el programa mediante la inscripción y la finalización de la capacitación y solo deben dispensar a los pacientes que son elegibles para recibir Azaleptol-GU
Hay más información disponible en www.clozapinerems.com o 1-844-267-8678.
Hipotensión ortostática, bradicardia y síncope
Se han producido hipotensión, bradicardia, síncope y paro cardíaco con el tratamiento con clozapina. El riesgo es más alto durante el período de titulación inicial, particularmente con una rápida escalada de dosis. Estas reacciones pueden ocurrir con la primera dosis, a dosis tan bajas como 12.5 mg. Estas reacciones pueden ser fatales. El síndrome es consistente con la bradicardia refleja mediada neuralmente (NMRB).
El tratamiento debe comenzar con una dosis máxima de 12.5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total se puede aumentar en incrementos de 25 mg a 50 mg por día, si se tolera bien, a una dosis objetivo de 300 mg a 450 mg por día (administrada en dosis divididas) al final de 2 semanas. Posteriormente, la dosis se puede aumentar semanalmente o dos veces por semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg por día. Use una titulación cautelosa y un programa de dosificación dividido para minimizar el riesgo de reacciones cardiovasculares graves. Considere reducir la dosis si ocurre hipotensión. Al reiniciar pacientes que han tenido incluso un breve intervalo fuera de Azaleptol-GU (es decir,., 2 días o más desde la última dosis), reinicie el tratamiento a 12.5 mg una vez al día o dos veces al día.
Use Azaleptol-GU con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular (historial de infarto de miocardio o isquemia, insuficiencia cardíaca o anomalías de conducción), enfermedad cerebrovascular y afecciones que predispondrían a los pacientes a hipotensión (p. Ej., uso concomitante de antihipertensivos, deshidratación e hipovolemia).
Convulsiones
Se ha estimado que la incautación ocurre en asociación con el uso de clozapina a una incidencia acumulada de aproximadamente 5%, según la aparición de una o más incautaciones en 61 de 1743 pacientes expuestos a clozapina durante sus pruebas clínicas antes de la comercialización nacional (es decir., una tasa bruta del 3,5%). El riesgo de convulsión está relacionado con la dosis. Inicie el tratamiento con una dosis baja (12.5 mg), valore lentamente y use una dosis dividida.
Tenga precaución al administrar Azaleptol-GU a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores de riesgo predisponentes para la convulsión (p. Ej., traumatismo craneal u otra patología del SNC, uso de medicamentos que reducen el umbral de la convulsión o abuso de alcohol). Debido al riesgo sustancial de convulsiones asociadas con el uso de Azaleptol-GU, advierta a los pacientes sobre cualquier actividad en la que la pérdida repentina de la conciencia pueda causar un riesgo grave para ellos mismos o para otros (p. Ej., conducir un automóvil, operar maquinaria compleja, nadar, escalar).
Miocarditis y cardiomiopatía
La miocarditis y la miocardiopatía se han producido con el uso de clozapina. Estas reacciones pueden ser fatales. Suspenda Azaleptol-GU y obtenga una evaluación cardíaca bajo sospecha de miocarditis o miocardiopatía. Generalmente, los pacientes con antecedentes de miocarditis o miocardiopatía asociada a clozapina no deben volver a ser re-desafiados con Azaleptol-GU. Sin embargo, si se considera que el beneficio del tratamiento con Azaleptol-GU supera los riesgos potenciales de miocarditis recurrente o miocardiopatía, el médico puede considerar un nuevo desafío con Azaleptol-GU en consulta con un cardiólogo, después de una evaluación cardíaca completa, y bajo estrecha vigilancia.
Considere la posibilidad de miocarditis o cardiomiopatía en pacientes que reciben Azaleptol-GU que presentan dolor torácico, disnea, taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, fiebre, síntomas similares a la gripe, hipotensión, otros signos o síntomas de insuficiencia cardíaca o hallazgos electrocardiográficos (bajos voltajes, anomalías ST-T, arritmias, desviación del eje derecho y mala progresión de la onda R. La miocarditis se presenta con mayor frecuencia dentro de los primeros dos meses de tratamiento con clozapina. Los síntomas de miocardipatía generalmente ocurren más tarde que la miocarditis asociada a clozapina y generalmente después de 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, la miocarditis y la miocardiopatía pueden ocurrir en cualquier período durante el tratamiento con Azaleptol-GU. Es común que los síntomas no específicos de la gripe, como malestar general, mialgia, dolor torácico pleurítico y fiebres de bajo grado, precedan a signos más evidentes de insuficiencia cardíaca. Los hallazgos típicos del laboratorio incluyen troponina I o T elevada, creatinina quinasa-MB elevada, eosinofilia periférica y proteína C-reactiva elevada (PCR). El roentgenograma de tórax puede demostrar agrandamiento de la silueta cardíaca, y las imágenes cardíacas (ecocardiograma, estudios de radionucleótidos o cateterismo cardíaco) pueden revelar evidencia de disfunción ventricular izquierda.
Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia
Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que toman antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados con drogas de entre 1,6 y 1,7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo típico controlado de 10 semanas, la tasa de mortalidad en pacientes tratados con drogas fue de aproximadamente 4.5%, en comparación con una tasa de aproximadamente 2.6% en el grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecían ser cardiovasculares (p. Ej., insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (p. ej., neumonía) en la naturaleza. Los estudios observacionales sugieren que, de manera similar a los antipsicóticos atípicos, el tratamiento con medicamentos antipsicóticos convencionales puede aumentar la mortalidad en esta población. La medida en que los hallazgos de aumento de la mortalidad en los estudios observacionales pueden atribuirse al fármaco antipsicótico en lugar de algunas características de los pacientes no está clara. Azaleptol-GU no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia.
Eosinofilia
La eosinofilia, definida como un recuento sanguíneo de eosinófilos superior a 700 / μL, se ha producido con el tratamiento con clozapina. En ensayos clínicos, aproximadamente el 1% de los pacientes desarrollaron eosinofilia. La eosinofilia relacionada con la clozapina generalmente ocurre durante el primer mes de tratamiento. En algunos pacientes, se ha asociado con miocarditis, pancreatitis, hepatitis, colitis y nefritis. Tal afectación orgánica podría ser consistente con una reacción farmacológica con eosinofilia y síndrome de síntomas sistémicos (DRESS), también conocido como síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos (DIHS).
Si se desarrolla eosinofilia durante el tratamiento con Azaleptol-GU, evalúe rápidamente los signos y síntomas de reacciones sistémicas, como erupción cutánea u otros síntomas alérgicos, miocarditis u otra enfermedad específica del órgano asociada con eosinofilia. Si se sospecha una enfermedad sistémica relacionada con la clozapina, suspenda Azaleptol-GU inmediatamente.
Si se identifica una causa de eosinofilia no relacionada con la clozapina (p. Ej., asma, alergias, enfermedad vascular del colágeno, infecciones parasitarias y neoplasias específicas), trate la causa subyacente y continúe Azaleptol-GU
La eosinofilia relacionada con la clozapina también se ha producido en ausencia de afectación de órganos y puede resolverse sin intervención. Hay informes de re-desafío exitoso después de la interrupción de la clozapina, sin recurrencia de eosinofilia. En ausencia de participación de órganos, continúe Azaleptol-GU bajo un cuidadoso monitoreo. Si el recuento total de eosinófilos continúa aumentando durante varias semanas en ausencia de enfermedad sistémica, la decisión de interrumpir la terapia con Azaleptol-GU y el nuevo desafío después de la disminución del recuento de eosinófilos debe basarse en la evaluación clínica general, en consulta con un internista o hematólogo.
Prolongación de intervalo QT
La prolongación del intervalo QT, Torsades de Pointes y otras arritmias ventriculares potencialmente mortales, paro cardíaco y muerte súbita han ocurrido con el tratamiento con clozapina. Al recetar Azaleptol-GU, considere la presencia de factores de riesgo adicionales para la prolongación del intervalo QT y reacciones cardiovasculares graves. Las condiciones que aumentan estos riesgos incluyen las siguientes: historial de prolongación del intervalo QT, síndrome de QT largo, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte cardíaca repentina, arritmia cardíaca significativa, infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca sin compensación, tratamiento con otros medicamentos que causan la prolongación del intervalo QT, tratamiento con medicamentos que inhiben el metabolismo de Azaleptol-GU, y anomalías electrolíticas.
Antes de iniciar el tratamiento con Azaleptol-GU, realice un examen físico cuidadoso, un historial médico y un historial de medicamentos concomitantes. Considere obtener un panel de referencia de ECG y química del suero. Corregir las anomalías electrolíticas. Suspenda Azaleptol-GU si el intervalo QTc supera los 500 ms. Si los pacientes experimentan síntomas consistentes con Torsades de Pointes u otras arritmias (p. Ej., síncope, presíncope, mareos o palpitaciones), obtener una evaluación cardíaca y descontinuar Azaleptol-GU .
Tenga precaución al administrar medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT o inhiben el metabolismo de Azaleptol-GU. Los medicamentos que causan la prolongación del intervalo QT incluyen: antipsicóticos específicos (p. Ej., ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, pimozida), antibióticos específicos (p. ej., eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina), medicamentos antiarrítmicos de clase 1A (p. ej., quinidina, procainamida) o antiarrítmicos de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol) y otros (p. ej., pentamidina, acetato de levomethadyl, metadona, halofantrina, mefloquina, mesilato de dolasetrón, probucol o tacrolimus). El azaleptol-GU se metaboliza principalmente por las isoenzimas CYP 1A2, 2D6 y 3A4. El tratamiento concomitante con inhibidores de estas enzimas puede aumentar la concentración de Azaleptol-GU
La hipocalemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT. La hipocalemia puede ser el resultado de la terapia diurética, la diarrea y otras causas. Tenga precaución al tratar pacientes en riesgo de alteración electrolítica significativa, particularmente hipocalemia. Obtenga mediciones basales de los niveles séricos de potasio y magnesio, y controle periódicamente los electrolitos. Corrija las anomalías electrolíticas antes de iniciar el tratamiento con Azaleptol-GU
Cambios metabólicos
Los medicamentos antipsicóticos atípicos, incluido el azaleptol-GU, se han asociado con cambios metabólicos que pueden aumentar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular. Estos cambios metabólicos incluyen hiperglucemia, dislipidemia y aumento de peso corporal. Si bien los medicamentos antipsicóticos atípicos pueden producir algunos cambios metabólicos, cada medicamento de la clase tiene su propio perfil de riesgo específico.
Hiperglucemia y diabetes mellitus
Hiperglucemia, en algunos casos extremos y asociados con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, se ha informado en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido Azaleptol-GU. La evaluación de la relación entre el uso antipsicótico atípico y las anomalías de glucosa se complica por la posibilidad de un mayor riesgo de fondo de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y la creciente incidencia de diabetes mellitus en generalpoblación. Dados estos factores de confusión, la relación entre el uso antipsicótico atípico y las reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia no se comprende completamente. Sin embargo, los estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo de reacciones adversas emergentes del tratamiento y relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. No se dispone de estimaciones precisas de riesgo de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.
Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que se inician en Azaleptol-GU deben ser monitoreados regularmente para detectar un empeoramiento del control de la glucosa. Pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (p. Ej., obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que están comenzando el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas al comienzo del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitoreado para detectar síntomas de hiperglucemia, incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se ha resuelto cuando se suspendió el antipsicótico atípico; sin embargo, algunos pacientes requirieron la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de la interrupción del fármaco sospechoso.
En un análisis de datos agrupados de 8 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, los cambios medios en la concentración de glucosa en ayunas en los grupos de clozapina y clorpromazina fueron +11 mg / dL y +4 mg / dL respectivamente. Una mayor proporción del grupo de clozapina demostró aumentos categóricos desde el inicio en las concentraciones de glucosa en ayunas, en comparación con el grupo de clorpromazina (Tabla 4). Las dosis de clozapina fueron de 100-900 mg por día (dosis modal media: 512 mg por día). La dosis máxima de clorpromazina fue de 1800 mg por día (dosis modal media: 1029 mg por día). La mediana de duración de la exposición fue de 42 días para clozapina y clorpromazina.
Tabla 4: Cambios categóricos en el nivel de glucosa en ayunas en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia
Parámetro de laboratorio | Cambio de categoría (al menos una vez) desde la línea de base | Brazo de tratamiento | N | n (%) |
Ayuno de glucosa | Normal (<100 mg / dL) a Alto (≥ 126 mg / dL) | Clozapina | 198 | 53 (27) |
Clorpromazina | 135) | 14 (10) | ||
Límite (100 a 125 mg / dL) a alto (≥ 126 mg / dL) | Clozapina | 57 | 24 (42) | |
Clorpromazina | 43 | 12 (28) |
Dislipidemia
Se han producido alteraciones indeseables en los lípidos en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido Azaleptol-GU. Se recomienda la monitorización clínica, incluidas las evaluaciones lipídicas de seguimiento periódicas y basales en pacientes que usan Azaleptol-GU.
En un análisis de datos agrupados de 10 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos en el colesterol total en suero. No se recopilaron datos sobre el colesterol LDL y HDL. El aumento medio en el colesterol total fue de 13 mg / dL en el grupo de clozapina y de 15 mg / dL en el grupo de clorpromazina. En un análisis de datos agrupados de 2 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos en el triglicérido sérico en ayunas. El aumento medio en el triglicérido en ayunas fue de 71 mg / dL (54%) en el grupo de clozapina y 39 mg / dL (35%) en el grupo de clorpromazina (Tabla 5). Además, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos categóricos en el colesterol total en suero y los triglicéridos, como se ilustra en la Tabla 6. La proporción de pacientes con aumentos categóricos en el colesterol total o el triglicéridos en ayunas aumentó con la duración de la exposición. La mediana de duración de la exposición a clozapina y clorpromazina fue de 45 días y 38 días, respectivamente. El rango de dosis de clozapina fue de 100 mg a 900 mg diarios; la dosis máxima de clorpromazina fue de 1800 mg diarios.
Tabla 5: Cambios medios en la concentración total de colesterol y triglicéridos en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia
Brazo de tratamiento | Concentración total basal de colesterol (mg / dL) | Cambio de Baseline mg / dL (%) |
Clozapina (N = 334) | 184 | +13 (7) |
Clorpromazina (N = 185) | 182 | +15 (8) |
Concentración basal de triglicéridos (mg / dL) | Cambio de Baseline mg / dL (%) | |
Clozapina (N = 6) | 130 | +71 (54) |
Clorpromazina (N = 7) | 110 | +39 (35) |
Tabla 6: Cambios categóricos en las concentraciones de lípidos en estudios en sujetos adultos con esquizofrenia
Parámetro de laboratorio | Cambio de categoría (al menos una vez) desde la línea de base | Brazo de tratamiento | N | n (%) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Colesterol total (al azar o en ayunas) | Aumentar en ≥ 40 mg / dL | Clozapina | 334 | 111 (33) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Clorpromazina | 185 | 46 (25)<
Efectos indeseables
Descripción Efectos indeseables
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more...Las siguientes reacciones adversas se analizan con más detalle en otras secciones del etiquetado:
Experiencia en ensayos clínicosDebido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥ 5%) en los ensayos clínicos con clozapina fueron: reacciones del SNC, incluyendo sedación, mareos / vértigo, dolor de cabeza y temblor; reacciones cardiovasculares, que incluyen taquicardia, hipotensión y síncope; reacciones autónomas del sistema nervioso, que incluyen hipersalivación, sudoración, boca seca y trastornos visuales; reacciones gastrointestinales, incluyendo estreñimiento y náuseas; y fiebre. La Tabla 9 resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥ 5%) en pacientes tratados con clozapina (en comparación con pacientes tratados con clorpromazina) en el ensayo fundamental, controlado de 6 semanas, en la esquizofrenia resistente al tratamiento. Tabla 9: Reacciones adversas comunes (≥ 5%) en el ensayo de 6 semanas, aleatorizado, clorpromazina controlada en esquizofrenia resistente al tratamiento
La Tabla 10 resume las reacciones adversas informadas en pacientes tratados con clozapina con una frecuencia de 2% o más en todos los estudios de clozapina (excluyendo el Estudio InterSePT ™ de 2 años). Estas tasas no se ajustan por la duración de la exposición. Tabla 10: Reacciones adversas (≥ 2%) informadas en pacientes tratados con Clozapina (N = 842) en todos los estudios de Clozapina (excluyendo el estudio InterSePT ™ de 2 años)
La Tabla 11 resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥ 10% del grupo de clozapina u olanzapina) en el Estudio InterSePT ™. Este fue un estudio de dos años adecuado y bien controlado que evaluó la eficacia de la clozapina en relación con la olanzapina para reducir el riesgo de comportamiento suicida en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Las tasas no se ajustan por la duración de la exposición. Tabla 11: Incidencia de reacciones adversas en pacientes tratados con Clozapina u Olanzapina en el estudio InterSePT ™ (≥ 10% en el grupo de clozapina u olanzapina)
DistoníaEfecto de clase: pueden producirse síntomas de distonía, contracciones anormales prolongadas de grupos musculares en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen: espasmo de los músculos del cuello, a veces progresando a opresión en la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y / o protuberancia de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y con mayor severidad con alta potencia y a dosis más altas de medicamentos antipsicóticos de primera generación. Se observa un riesgo elevado de distonía aguda en hombres y grupos de edad más jóvenes. Experiencia de postmarketingSe han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de clozapina. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas. Sistema nervioso centralDelirio, EEG anormal, mioclono, parestesia, posible cataplejía, estado epiléptico, síntomas obsesivos compulsivos y reacciones adversas de rebote colinérgico posteriores a la interrupción. Sistema cardiovascularFibrilación auricular o ventricular, taquicardia ventricular, prolongación del intervalo QT, Torsades de Pointes, infarto de miocardio, paro cardíaco y edema periorbital. Sistema endocrinoPseudofocromocitoma. Sistema gastrointestinalPancreatitis aguda, disfagia, hinchazón de la glándula salival. Sistema hepatobiliarColestasis, hepatitis, ictericia, hepatotoxicidad, esteatosis hepática, necrosis hepática, fibrosis hepática, cirrosis hepática, lesión hepática (hepática, colestática y mixta) e insuficiencia hepática. Trastornos del sistema inmunitarioAngioedema, vasculitis leucocitoclástica. Sistema urogenitalNefritis intersticial aguda, enuresis nocturna, priapismo e insuficiencia renal. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoReacciones de hipersensibilidad: fotosensibilidad, vasculitis, eritema multiforme, trastorno de pigmentación de la piel y síndrome de Stevens-Johnson. Sistema musculoesquelético y trastornos del tejido conectivoSíndrome miasténico, rabdomiólisis y lupus eritematoso sistémico. Sistema respiratorioAspiración, derrame pleural, neumonía, infección del tracto respiratorio inferior. Sistema Hemico y LinfáticoLeucopenia leve, moderada o grave, agranulocitosis, granulocitopenia, disminución del CMB, trombosis venosa profunda, hemoglobina / hematocrito elevada, aumento de la tasa de sedimentación de eritrocitos (ESR), sepsis, trombocitosis y trombocitopenia. Trastornos de la visiónGlaucoma de ángulo estrecho. VariosElevación de creatina fosfoquinasa, hiperuricemia, hiponatremia y pérdida de peso. Sobredosis
Descripción Sobredosis
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more...Suspensión; Tableta, Desintegrándose Oralmente desintegrándose Experiencia de sobredosisLos signos y síntomas más comúnmente reportados asociados con la sobredosis de clozapina son: sedación, delirio, coma, taquicardia, hipotensión, depresión respiratoria o insuficiencia; e hipersalivación. Hay informes de neumonía por aspiración, arritmias cardíacas y convulsiones. Se han notificado sobredosis fatales con clozapina, generalmente a dosis superiores a 2500 mg. También ha habido informes de pacientes que se recuperan de sobredosis superiores a 4 g. Gestión de sobredosisPara obtener la información más actualizada sobre el manejo de la sobredosis de FAZACLO, comuníquese con un Centro Regional de Control de Envenenamiento certificado (1-800-222-1222). Los números de teléfono de los Centros Regionales de Control de Envenenamiento certificados se enumeran en Physicians 'Desk Reference®, una marca registrada de PDR Network. Establecer y mantener una vía aérea; Garantizar la oxigenación y ventilación adecuadas. Monitoree el estado cardíaco y los signos vitales. Use medidas generales sintomáticas y de apoyo. No hay antídotos específicos para FAZACLO Al controlar la sobredosis, considere la posibilidad de participación de múltiples medicamentos. Experiencia de sobredosisLos signos y síntomas más comúnmente reportados asociados con la sobredosis de clozapina son: sedación, delirio, coma, taquicardia, hipotensión, depresión respiratoria o insuficiencia; e hipersalivación. Hay informes de neumonía por aspiración, arritmias cardíacas y convulsiones. Se han notificado sobredosis fatales con clozapina, generalmente a dosis superiores a 2500 mg. También ha habido informes de pacientes que se recuperan de sobredosis superiores a 4 g. Gestión de sobredosisPara obtener la información más actualizada sobre el manejo de la sobredosis de Azaleptol-GU, comuníquese con un Centro Regional de Control de Envenenamiento certificado (1-800-222-1222). Los números de teléfono de los Centros Regionales de Control de Envenenamiento certificados se enumeran en Physicians 'Desk Reference®, una marca registrada de PDR Network. Establecer y mantener una vía aérea; Garantizar la oxigenación y ventilación adecuadas. Monitoree el estado cardíaco y los signos vitales. Use medidas generales sintomáticas y de apoyo. No hay antídotos específicos para Azaleptol-GU Al controlar la sobredosis, considere la posibilidad de participación de múltiples medicamentos. Propiedades farmacodinámicas
Descripción Propiedades farmacodinámicas
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more...La clozapina demostró una afinidad de unión a los siguientes receptores: histamina H1 (Ki 1.1 nM) adrenérgico α1A (Ki 1.6 nM) serotonina 5-HT6 (Ki 4 nM) serotonina 5-HT2A (Ki 5.4 nM) muscarínico M1 (Ki 6.2 nM) serotonina 5-HT7 (Ki 6.3 nM) serotonina 5-HT2C (Ki 9.4 nM) dopamina D4 (Ki 24 nM) adrenérgico α2A (Ki 90 nM) serotonina 5-HT3 (Ki 95 nM) serotonina 5HT1A (Ki 120 nM) dopamina D2 (Ki 160 nM) dopamina D1 (Ki 270 nM) dopamina D5 (Ki 454 nM) y dopamina D3 (Ki 555 nM). La clozapina causa poca o ninguna elevación de prolactina. Los estudios clínicos de electroencefalograma (EEG) demostraron que la clozapina aumenta la actividad delta y theta y ralentiza las frecuencias alfa dominantes. Se produce una sincronización mejorada. La actividad de ondas afiladas y los complejos de espigas y ondas también pueden desarrollarse. Los pacientes han informado una intensificación de la actividad soñada durante la terapia con clozapina. Se encontró que el sueño REM aumentó al 85% del tiempo total de sueño. En estos pacientes, el inicio del sueño REM ocurrió casi inmediatamente después de quedarse dormido. Propiedades farmacocinéticas
Descripción Propiedades farmacocinéticas
Azaleptol-GU es una traducción automática del idioma original.
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more...Suspensión; Tableta, Desintegrándose Oralmente desintegrándose AbsorciónEn el hombre, las tabletas de clozapina (25 mg y 100 mg) están igualmente biodisponibles en relación con una solución de clozapina. Las tabletas desintegratorias por vía oral de FAZACLO® (clozapina) son bioequivalentes a las tabletas Clozaril® (clozapina), una marca registrada de Novartis Pharmaceuticals Corporation. Después de una dosis de 100 mg b.i.d., la concentración plasmática máxima promedio en estado estacionario fue de 413 ng / ml (rango: 132-854 ng / ml), que ocurrió en el promedio de 2.3 horas (rango: 1-6 horas) después de la dosificación. La concentración mínima promedio en estado estacionario fue de 168 ng / ml (rango: 45-574 ng / ml), después de 100 mg b.i.d. dosificación. Se realizó un estudio comparativo de bioequivalencia / biodisponibilidad en 32 pacientes (con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo) que compararon tabletas FAZACLO de 200 mg con tabletas de 2 Ã - FAZACLO de 100 mg (el producto de referencia aprobado) en condiciones de ayuno. El estudio también evaluó el efecto de los alimentos y la masticación en la farmacocinética de la tableta de 200 mg. En condiciones de ayuno, la media de AUCss y Cmin, ss de clozapina para las tabletas de 200 mg fue equivalente a las de las tabletas de 2 x 100 mg. La Cmáx media, ss de clozapina para tabletas FAZACLO 200 mg fue del 85% que para tabletas FAZACLO de 2 x 100 mg. Esta disminución en Cmax, ss para tabletas FAZACLO 200 mg no es clínicamente significativa. Para las tabletas de FAZACLO 200 mg, los alimentos aumentaron significativamente la Cmin, ss de clozapina en un 21%. Sin embargo, este aumento no es clínicamente significativo. El AUCss medio y el Cmax, ss de clozapina en condiciones de alimentación fueron equivalentes a los de condiciones de ayuno. Los alimentos retrasaron la absorción de clozapina en 1,5 horas, desde una mediana de Tmax de 2,5 horas en condiciones de ayuno hasta 4 horas en condiciones de alimentación. La Cmax media, ss de clozapina en condiciones masticadas para tabletas FAZACLO 200 mg fue aproximadamente del 86% que para tabletas FAZACLO de 2 x 100 mg en condiciones no masticadas, mientras que los valores de AUCss y Cmin, ss fueron similares entre las masticadas y las no masticadas condiciones. En un estudio de efectos alimentarios, se administró una dosis única de FAZACLO (clozapina) tabletas de desintegración oral de 12.5 mg a voluntarios sanos en condiciones de ayuno y después de una comida rica en grasas. Cuando se administró FAZACLO después de una comida rica en grasas, la Cmáx de clozapina y su metabolito activo, desmetilclozapina, disminuyó en aproximadamente un 20%, en comparación con la administración en condiciones de ayuno, mientras que los valores de AUC no cambiaron. Esta disminución en la Cmáx no es clínicamente significativa. Por lo tanto, se pueden tomar tabletas desintegratorias por vía oral de FAZACLO (clozapina) sin tener en cuenta las comidas. DistribuciónLa clozapina se une aproximadamente en un 97% a las proteínas séricas. La interacción entre la clozapina y otros fármacos altamente unidos a proteínas no se ha evaluado completamente, pero puede ser importante. Metabolismo y excreciónLa clozapina se metaboliza casi por completo antes de la excreción, y solo se detectan pequeñas cantidades de fármaco inalterado en la orina y las heces. La clozapina es un sustrato para muchas isoenzimas del citocromo P450, en particular CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4. Aproximadamente el 50% de la dosis administrada se excreta en la orina y el 30% en las heces. Los derivados desmetilados, hidroxilados y de N-óxido son componentes tanto en orina como en heces. Las pruebas farmacológicas han demostrado que el metabolito desmetil (norclozapina) tiene una actividad limitada, mientras que los derivados hidroxilados y de N-óxido estaban inactivos. La vida media de eliminación de clozapina después de una dosis única de 75 mg fue de 8 horas (rango: 4-12 horas), en comparación con una vida media de eliminación de 12 horas (rango: 4-66 horas), después de alcanzar el estado estacionario con 100 mg dos veces al día. Una comparación de la administración de una dosis única y dosis múltiples de clozapina demostró que la vida media de eliminación aumentó significativamente después de la administración de dosis múltiples en relación con la administración de una dosis única, lo que sugiere la posibilidad de una farmacocinética dependiente de la concentración. Sin embargo, en estado estacionario, se observaron cambios aproximadamente proporcionales a la dosis con respecto al AUC (área bajo la curva), el pico y las concentraciones plasmáticas mínimas de clozapina después de la administración de 37.5, 75 y 150 mg dos veces al día. AbsorciónEn el hombre, las tabletas de clozapina (25 mg y 100 mg) están igualmente biodisponibles en relación con una solución de clozapina. Las tabletas desintegratorias por vía oral de Azaleptol-GU® (clozapina) son bioequivalentes a las tabletas Clozaril® (clozapina), una marca registrada de Novartis Pharmaceuticals Corporation. Después de una dosis de 100 mg b.i.d., la concentración plasmática máxima promedio en estado estacionario fue de 413 ng / ml (rango: 132-854 ng / ml), que ocurrió en el promedio de 2.3 horas (rango: 1-6 horas) después de la dosificación. La concentración mínima promedio en estado estacionario fue de 168 ng / ml (rango: 45-574 ng / ml), después de 100 mg b.i.d. dosificación. Se realizó un estudio comparativo de bioequivalencia / biodisponibilidad en 32 pacientes (con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo) que compararon tabletas de 200 mg de Azaleptol-GU con 2 tabletas de 100 mg de Azaleptol-GU (el producto de referencia aprobado) en condiciones de ayuno. El estudio también evaluó el efecto de los alimentos y la masticación en la farmacocinética de la tableta de 200 mg. En condiciones de ayuno, la media de AUCss y Cmin, ss de clozapina para las tabletas de 200 mg fue equivalente a las de las tabletas de 2 x 100 mg. La Cmáx media, ss de clozapina para tabletas de 200 mg de Azaleptol-GU fue del 85% que para 2 tabletas de 100 mg de Azaleptol-GU. Esta disminución en Cmax, ss para tabletas de 200 mg de Azaleptol-GU no es clínicamente significativa. Para tabletas de 200 mg de Azaleptol-GU, los alimentos aumentaron significativamente la Cmin, ss de clozapina en un 21%. Sin embargo, este aumento no es clínicamente significativo. El AUCss medio y el Cmax, ss de clozapina en condiciones de alimentación fueron equivalentes a los de condiciones de ayuno. Los alimentos retrasaron la absorción de clozapina en 1,5 horas, desde una mediana de Tmax de 2,5 horas en condiciones de ayuno hasta 4 horas en condiciones de alimentación. La Cmax media, ss de clozapina en condiciones masticadas para tabletas de 200 mg de Azaleptol-GU fue aproximadamente del 86% que para tabletas de 2 x 100 mg de Azaleptol-GU en condiciones no masticadas, mientras que los valores de AUCss y Cmin, ss fueron similares entre condiciones masticadas y no masticadas. En un estudio de efectos alimentarios, se administró una dosis única de tabletas de desintegración oral de Azaleptol-GU (clozapina) de 12.5 mg a voluntarios sanos en condiciones de ayuno y después de una comida rica en grasas. Cuando se administró Azaleptol-GU después de una comida rica en grasas, la Cmáx de la clozapina y su metabolito activo, la desmetilclozapina, disminuyó en aproximadamente un 20%, en comparación con la administración en condiciones de ayuno, mientras que los valores de AUC no cambiaron. Esta disminución en la Cmáx no es clínicamente significativa. Por lo tanto, las tabletas de desintegración oral de Azaleptol-GU (clozapina) se pueden tomar sin tener en cuenta las comidas. DistribuciónLa clozapina se une aproximadamente en un 97% a las proteínas séricas. La interacción entre la clozapina y otros fármacos altamente unidos a proteínas no se ha evaluado completamente, pero puede ser importante. Metabolismo y excreciónLa clozapina se metaboliza casi por completo antes de la excreción, y solo se detectan pequeñas cantidades de fármaco inalterado en la orina y las heces. La clozapina es un sustrato para muchas isoenzimas del citocromo P450, en particular CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4. Aproximadamente el 50% de la dosis administrada se excreta en la orina y el 30% en las heces. Los derivados desmetilados, hidroxilados y de N-óxido son componentes tanto en orina como en heces. Las pruebas farmacológicas han demostrado que el metabolito desmetil (norclozapina) tiene una actividad limitada, mientras que los derivados hidroxilados y de N-óxido estaban inactivos. La vida media de eliminación de clozapina después de una dosis única de 75 mg fue de 8 horas (rango: 4-12 horas), en comparación con una vida media de eliminación de 12 horas (rango: 4-66 horas), después de alcanzar el estado estacionario con 100 mg dos veces al día. Una comparación de la administración de una dosis única y dosis múltiples de clozapina demostró que la vida media de eliminación aumentó significativamente después de la administración de dosis múltiples en relación con la administración de una dosis única, lo que sugiere la posibilidad de una farmacocinética dependiente de la concentración. Sin embargo, en estado estacionario, se observaron cambios aproximadamente proporcionales a la dosis con respecto al AUC (área bajo la curva), el pico y las concentraciones plasmáticas mínimas de clozapina después de la administración de 37.5, 75 y 150 mg dos veces al día. Fuentes:Disponible en paísesEncontrar en el país:A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V Y Z |