Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Fedorchenko Olga Valeryevna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 09.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Torizel, ileri renal hücreli karsinom tedavisi için endikedir.
Gelişmiş Böbrek Hücresi Karsinomu
İleri renal hücreli karsinom için önerilen Torizel dozu haftada bir kez 30-60 dakikalık bir süre boyunca 25 mg infüze edilir.
Tedavi, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam etmelidir.
Premedikasyon
Hastalara her Torizel dozunun başlamasından yaklaşık 30 dakika önce profilaktik intravenöz difenhidramin 25 ila 50 mg (veya benzer antihistamin) verilmelidir.
Dozaj Kesintisi / Ayarlaması
Torizel, mutlak nötrofil sayısı (ANC) <1.000 / mm için tutulmalıdır3, trombosit sayısı <75.000 / mm3veya NCI CTCAE derece 3 veya daha büyük advers reaksiyonlar. Toksisiteler derece 2 veya daha düşük bir seviyeye düzeldiğinde, Torizel doz 5 mg / hafta azaltılarak haftada 15 mg'dan düşük olmayan bir doza yeniden başlatılabilir.
Doz Değiştirme Yönergeleri
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastaları tedavi ederken dikkatli olun. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bilirubin> 1 - 1.5 × ULN veya AST> ULN ancak bilirubin ≤ULN) Torizel verilmesi gerekiyorsa, Torizel dozunu haftada 15 mg'a düşürün. Torizel bilirubin> 1.5 × ULN olan hastalarda kontrendikedir
Eşzamanlı Güçlü CYP3A4 İnhibitörleri
Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (örn. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromisin ve vorikonazol). Greyfurt suyu ayrıca sirolimusun plazma konsantrasyonlarını (temsirolimusun ana metaboliti) artırabilir ve bundan kaçınılmalıdır. Hastalara farmakokinetik çalışmalara dayanarak güçlü bir CYP3A4 inhibitörü birlikte uygulanması gerekiyorsa, haftada 12.5 mg'a kadar bir Torizel dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu Torizel dozunun, EAA'yı inhibitörler olmadan gözlemlenen aralığa ayarlaması beklenir. Bununla birlikte, güçlü CYP3A4 inhibitörleri alan hastalarda bu doz ayarlaması ile klinik veri yoktur. Güçlü inhibitör kesilirse, Torizel dozu güçlü CYP3A4 inhibitörünün başlatılmasından önce kullanılan doza geri ayarlanmadan önce yaklaşık 1 haftalık bir yıkama süresine izin verilmelidir.
Eşzamanlı Güçlü CYP3A4 İndükleyicileri
Eşzamanlı güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin kullanımından kaçınılmalıdır (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifampasin, fenobarbital). Hastalara farmakokinetik çalışmalara dayanarak güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi birlikte uygulanması gerekiyorsa, 25 mg / haftadan 50 mg / haftaya kadar bir Torizel doz artışı düşünülmelidir. Bu Torizel dozunun, EAA'yı indükleyiciler olmadan gözlemlenen aralığa ayarlaması beklenir. Bununla birlikte, güçlü CYP3A4 indükleyicileri alan hastalarda bu doz ayarlaması ile klinik veri yoktur. Güçlü indükleyici kesilirse, temsirolimus dozu, güçlü CYP3A4 indükleyicisinin başlatılmasından önce kullanılan doza geri döndürülmelidir.
Hazırlık Talimatları
Torizel, soğutma altında 2 ° –8 ° C'de (36 ° –46 ° F) saklanmalı ve ışıktan korunmalıdır. Katkıların işlenmesi ve hazırlanması sırasında, Torizel aşırı oda ışığından ve güneş ışığından korunmalıdır. Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kap izin verdiğinde uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir.
PVC infüzyon torbalarından veya setlerinden sızabilen plastikleştirici DEHP'ye (di-2-etilheksil ftalat) hastanın maruziyetini en aza indirmek için, infüzyon için son Torizel seyreltmesi şişelerde (cam, polipropilen) veya plastik torbalarda saklanmalıdır. (polipropilen, poliolefin) ve polietilen astarlı uygulama setleri ile uygulanır.
Torizel 25 mg / mL enjeksiyon,% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP'de daha fazla seyreltilmeden önce verilen seyreltici ile seyreltilmelidir
Hem Torizel enjeksiyonunun hem de seyreltici şişelerin, önerilen hacmin geri çekilebilmesini sağlamak için aşırı dolum içerdiğini lütfen unutmayın.
Bu iki aşamalı seyreltme işlemini aseptik bir şekilde takip edin.
Adım 1 :
Tormel ENJEKSİYONUNUN İZLENMESİ 25 MG / ML TEDARİKLİ DILUENT İLE
- Her Torizel Flakonu (temsirolimus) önce 1.8 mL kapalı seyreltici ile karıştırılmalıdır. Elde edilen çözelti 30 mg / 3 mL (10 mg / mL) içerir.
- Şişenin ters çevrilmesiyle iyice karıştırın. Hava kabarcıklarının azalması için yeterli zaman tanıyın. Çözelti, esasen görsel partikül içermeyen, hafif bulanık, renksiz ila açık sarı çözelti olmalıdır.
Konsantre-seyreltici karışım 24 saate kadar 25oC'nin altında stabildir.
Adım 2 :
% 0.9 SODYUM KLORİD ENJEKSİYONU İLE KONSANTRE-DILUENT KARIŞIMININ İNDİRİLMESİ, USP
- Flakondan Adım 1'de hazırlandığı gibi 10 mg / mL temsirolimus içeren gerekli konsantre-seyrel karışım miktarını tam olarak geri çekin (ör., 25 mg temsirolimus dozu için 2.5 mL) ve ayrıca 250 mL% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP içeren bir infüzyon torbasına seyreltilir
- Köpürmeye neden olabileceğinden, aşırı sarsıntıdan kaçınarak torbanın veya şişenin ters çevrilmesiyle karıştırın.
Ortaya çıkan çözelti, uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir. Torizel'in% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP'deki karışımı aşırı oda ışığına ve güneş ışığına karşı korunmalıdır.
Yönetim
- Nihai seyreltilmiş çözeltinin uygulanması, Torizel'in ilk kez% 0.9 Çözelti Klorür Enjeksiyonu, USP'ye eklendiği tarihten itibaren altı saat içinde tamamlanmalıdır
- Torizel haftada bir kez 30 ila 60 dakikalık bir süre boyunca infüze edilir. Bir infüzyon pompasının kullanılması, ürünün doğru şekilde teslim edilmesini sağlamak için tercih edilen uygulama yöntemidir.
- Aşırı ürün kaybını ve dietilheksilptalat (DEHP) ekstraksiyonunu önlemek için uygun uygulama malzemeleri cam, poliolefin veya polietilenden oluşmalıdır. Uygulama malzemeleri, uygun filtreli DEHP olmayan, polivinilklorür olmayan (PVC) borudan oluşmalıdır. PVC uygulama setinin kullanılması gerektiğinde DEHP içermemelidir. 5 mikrondan daha büyük partiküllerin infüze edilmesini önlemek için uygulama için gözenek boyutu 5 mikrondan fazla olmayan bir sıralı polietersülfon filtresi önerilir. Kullanılabilir uygulama setinde bir satır içi filtre yoksa, sete bir polietersülfon filtresi eklenmelidir (ör., bir son filtre) katkı maddesi hastanın damarına ulaşmadan önce. Filtre gözenek boyutunda 0,2 mikrondan 5 mikrona kadar değişen farklı uç filtreler kullanılabilir. Hem sıralı hem de son filtrenin kullanılması önerilmez.
- Torizel, seyreltildiğinde PVC'den DEHP ekstraksiyon oranını arttırdığı bilinen polisorbat 80 içerir. Bu, anayasadan sonra PVC ile doğrudan temas halindeyken geçen saklama süresi de dahil olmak üzere Torizel'in hazırlanması ve uygulanması sırasında dikkate alınmalıdır.
Uyumluluklar ve Uyumsuzluklar
Seyreltilmemiş Torizel enjeksiyonu doğrudan sulu infüzyon çözeltilerine eklenmemelidir. Sulu çözeltilere doğrudan Torizel enjeksiyonunun eklenmesi ilacın çökmesine neden olacaktır. İnfüzyon çözeltilerine eklemeden önce Torizel enjeksiyonunu Torizel için DILUENT ile birleştirin. Seyreltici ile birleştirildikten sonra Torizel'in% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu içinde uygulanması tavsiye edilir. Torizel'in diğer infüzyon çözeltilerindeki stabilitesi değerlendirilmemiştir. % 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu içinde Torizel katkılarına diğer ilaçların veya besin maddelerinin eklenmesi değerlendirilmemiştir ve bundan kaçınılmalıdır. Temsirolimus hem asitler hem de bazlar tarafından bozunur ve bu nedenle temsirolimusun çözelti pH'ını değiştirebilen ajanlarla kombinasyonlarından kaçınılmalıdır.
Torizel bilirubin> 1.5 × ULN olan hastalarda kontrendikedir
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm
ÖNLEMLER
Aşırı duyarlılık / İnfüzyon Reaksiyonları
Kızarma, göğüs ağrısı, dispne, hipotansiyon, apne, bilinç kaybı, aşırı duyarlılık ve anafilaksi dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere aşırı duyarlılık / infüzyon reaksiyonları temsirolimus uygulaması ile ilişkilendirilmiştir. Bu reaksiyonlar ilk infüzyonda çok erken ortaya çıkabilir, ancak sonraki infüzyonlarla da ortaya çıkabilir. Hastalar infüzyon boyunca izlenmeli ve uygun destekleyici bakım sağlanmalıdır. Şiddetli infüzyon reaksiyonları ve uygun tıbbi tedavi uygulanan tüm hastalarda Temsirolimus infüzyonu kesilmelidir.
Torizel, temsirolimus veya metabolitlerine (sirolimus dahil), polisorbat 80'e veya Torizel'in diğer herhangi bir bileşenine (eksipiyanlar dahil) aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde dikkatli kullanılmalıdır.
Bir H1 intravenöz temsirolimus infüzyonuna başlamadan önce hastalara antihistamin uygulanmalıdır. Torizel, bir antihistamine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda veya diğer tıbbi nedenlerle antihistamin alamayan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Bir hasta Torizel infüzyonu sırasında aşırı duyarlılık reaksiyonu geliştirirse, infüzyon durdurulmalı ve hasta en az 30 ila 60 dakika boyunca (reaksiyonun şiddetine bağlı olarak) gözlemlenmelidir. Hekimin takdirine bağlı olarak, bir H uygulamasıyla tedaviye devam edilebilir1-reseptör antagonisti (difenhidramin gibi), daha önce uygulanmamışsa ve / veya bir H2Torizel infüzyonunu yeniden başlatmadan yaklaşık 30 dakika önce reseptör antagonisti (intravenöz famotidin 20 mg veya intravenöz ranitidin 50 mg gibi). İnfüzyon daha sonra daha yavaş bir oranda (60 dakikaya kadar) devam ettirilebilir.
Şiddetli veya hayatı tehdit eden reaksiyonları olan hastalarda temsirolimus tedavisine devam edilmeden önce bir fayda-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği
Torizel'in güvenliği ve farmakokinetiği, normal veya değişen derecelerde karaciğer yetmezliği olan 110 hastada bir doz yükseltme fazı 1 çalışmasında değerlendirildi. Başlangıç bilirubin> 1.5 × ULN olan hastalar, Torizel ile tedavi edildiğinde başlangıç bilirubin ≤1.5 × ULN olan hastalara göre daha fazla toksisite yaşamıştır. Progresif hastalığa bağlı ölümler de dahil olmak üzere ≥ derece 3 advers reaksiyonların ve ölümlerin genel sıklığı, artan ölüm riski nedeniyle başlangıç bilirubin> 1.5 × ULN olan hastalarda daha yüksekti.
Hafif karaciğer yetmezliği olan hastaları tedavi ederken dikkatli olun. AST veya bilirubin düzeyleri yüksek olan hastalarda temsirolimus ve metabolit sirolimus konsantrasyonları artmıştır. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bilirubin> 1 - 1.5 × ULN veya AST> ULN ancak bilirubin ≤ULN) Torizel verilmesi gerekiyorsa, Torizel dozunu haftada 15 mg'a düşürün.
Hiperglisemi / Glikoz Hoşgörüsüzlüğü
Torizel kullanımının serum glikozunda artışa neden olması muhtemeldir. Faz 3 çalışmasında, Torizel alan hastaların% 89'unda tedavi sırasında en az bir serum glikozu vardı ve hastaların% 26'sında hiperglisemi advers olay olarak bildirildi. Bu, insülin ve / veya oral hipoglisemik ajan tedavisinin dozunda veya başlangıcında bir artışa ihtiyaç duyulabilir. Serum glikozu Torizel ile tedavi öncesinde ve sırasında test edilmelidir. Hastalara aşırı susuzluk veya idrara çıkma hacminde veya sıklığında herhangi bir artış bildirmeleri tavsiye edilmelidir.
Enfeksiyonlar
Torizel kullanımı immünosupresyona neden olabilir. Fırsatçı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere enfeksiyonların ortaya çıkması için hastalar dikkatle izlenmelidir.
Temsirolimus alan hastalarda ölümler dahil pnömokist jiroveci pnömonisi (PJP) bildirilmiştir. Bu, kortikosteroidlerin veya diğer immünosüpresif ajanların birlikte kullanımı ile ilişkili olabilir. Kortikosteroidlerin veya diğer immünosüpresif ajanların birlikte kullanılması gerektiğinde PJP profilaksisi düşünülmelidir.
İnterstisyel Akciğer Hastalığı
Torizel alan hastalarda, bazıları ölümle sonuçlanan interstisyel akciğer hastalığı vakaları meydana geldi. Bazı hastalar asemptomatikti veya minimal semptomları vardı, bilgisayarlı tomografi taraması veya göğüs radyografisinde infiltratlar tespit edildi. Diğerleri dispne, öksürük, hipoksi ve ateş gibi semptomlarla başvurdu. Bazı hastalar Torizel'in kesilmesini ve / veya kortikosteroidler ve / veya antibiyotiklerle tedaviyi gerektirirken, bazı hastalar ek müdahale olmadan tedaviye devam etti. Hastalara yeni veya kötüleşen solunum semptomlarını derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.
Torizel tedavisine başlamadan önce hastaların akciğer bilgisayarlı tomografi taraması veya göğüs radyografisi ile başlangıç radyografik değerlendirmesine tabi tutulması önerilir. Klinik solunum semptomları olmasa bile bu tür değerlendirmeleri periyodik olarak takip edin.
Klinik solunum semptomlarının ortaya çıkması için hastaların yakından takip edilmesi önerilir. Klinik olarak anlamlı solunum semptomları gelişirse, semptomların iyileşmesine ve pnömonit ile ilgili radyografik bulguların iyileşmesine kadar Torizel uygulamasını durdurmayı düşünün. Kortikosteroidler ve / veya antibiyotiklerle ampirik tedavi düşünülebilir. Ayırıcı tanıda PJP gibi fırsatçı enfeksiyonlar düşünülmelidir. Kortikosteroid kullanımı gerektiren hastalar için PJP profilaksisi düşünülebilir.
Hiperlipemi
Torizel kullanımının serum trigliseritlerinde ve kolesterolde artışa neden olması muhtemeldir. Faz 3 çalışmasında, Torizel alan hastaların% 87'sinde en az bir yüksek serum kolesterol değeri ve% 83'ünde en az bir yüksek serum trigliserit değeri vardı. Bu, lipit düşürücü ajanların başlatılmasını veya dozunda artış gerektirebilir. Serum kolesterol ve trigliseritler Torizel ile tedavi öncesinde ve sırasında test edilmelidir.
Bağırsak Perforasyonu
Torizel alan hastalarda ölümcül bağırsak perforasyonu vakaları meydana geldi. Bu hastalar ateş, karın ağrısı, metabolik asidoz, kanlı dışkı, ishal ve / veya akut karın ile başvurdu. Hastalara dışkılarında yeni veya kötüleşen karın ağrısı veya kan derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.
Böbrek yetmezliği
Torizel alan hastalarda hastalık ilerlemesiyle açıkça ilişkili olmayan hızla ilerleyen ve bazen ölümcül akut böbrek yetmezliği vakaları meydana geldi. Bu vakaların bazıları diyalize yanıt vermedi.
Yara İyileştirme Komplikasyonları
Torizel kullanımı anormal yara iyileşmesi ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, perioperatif dönemde Torizel kullanımı konusunda dikkatli olunmalıdır.
İntraserebral Kanama
Merkezi sinir sistemi tümörleri (birincil CNS tümörü veya metastazı) olan ve / veya antikoagülasyon tedavisi alan hastalar, Torizel alırken intraserebral kanama (ölümcül sonuçlar dahil) geliştirme riski altında olabilir.
CYP3A Metabolizmasının İndükleyicileri veya İnhibitörleri ile Birlikte Uygulama
CYP3A Metabolizmasını Teşvik Eden Ajanlar:
Deksametazon, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampin, rifabutin ve rifampasin gibi güçlü CYP3A4 / 5 indükleyicileri, aktif metabolit sirolimusun maruziyetini azaltabilir. Alternatif tedavi uygulanamazsa, bir doz ayarlaması düşünülmelidir. St. John’un Wort'u Torizel plazma konsantrasyonlarını öngörülemez şekilde azaltabilir. Torizel alan hastalar St. John’un Wort'u eşzamanlı olarak.
CYP3A Metabolizmasını İnhibisyon Eden Ajanlar:
Atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir ve telitromisin gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri, aktif metabolit sirolimusun kan konsantrasyonlarını artırabilir. Alternatif tedaviler uygulanamazsa, bir doz ayarlaması düşünülmelidir.
Torizel'in Sunitinib ile Eşzamanlı Kullanımı
Torizel ve sunitinib kombinasyonu doz sınırlayıcı toksisite ile sonuçlandı. Doz sınırlayıcı toksisiteler (Derece 3/4 eritematöz makülopapüler döküntü, ve hastaneye yatmayı gerektiren gut / selülit) haftada 15 mg IV Torizel ve günde 25 mg oral sunitinib dozlarında bir faz 1 çalışmasının ilk kohortunda tedavi edilen üç hastadan ikisinde gözlendi (1-28. Günler ve ardından 2 haftalık dinlenme).
Aşılar
Torizel tedavisi sırasında canlı aşıların kullanımından ve canlı aşı almış olanlarla yakın temastan kaçınılmalıdır. Canlı aşı örnekleri şunlardır: burun içi grip, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, oral çocuk felci, BCG, sarı humma, suçiçeği ve TY21a tifo aşıları.
Gebelikte Kullanın
Gebe kadınlarda Torizel'in yeterli ve iyi kontrollü bir çalışması yoktur. Bununla birlikte, etki mekanizmasına dayanarak, Torizel hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Oral formülasyon olarak günlük olarak uygulanan Temsirolimus, insan alt terapötik maruziyetlerinde sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-fetal ve intrauterin toksisitelere neden olmuştur. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetüse potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara tedavi boyunca ve Torizel tedavisi durduktan sonra 3 ay boyunca hamile kalmamaları tavsiye edilmelidir.
Erkekler tedaviye başlamadan önce Torizel'in fetus ve sperm üzerindeki etkileri konusunda danışmanlık yapılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan erkeklerde tedavi boyunca güvenilir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır ve son Torizel dozundan sonra 3 ay boyunca devam etmeleri önerilir.
Yaşlı hastalar
Faz 3 çalışmasının sonuçlarına dayanarak, yaşlı hastaların ishal, ödem ve zatürree gibi bazı advers reaksiyonlar yaşama olasılığı daha yüksek olabilir.
Laboratuvar Testlerini İzleme
Randomize, faz 3 çalışmasında, haftalık tam kan sayımı (CBC) kontrol edildi ve kimya panelleri iki haftada bir kontrol edildi. Torizel alan hastalar için laboratuvar izlemenin doktorun takdirine bağlı olarak az çok sık yapılması gerekebilir.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Temsirolimus ile kanserojenlik çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, insanlarda temsirolimusun ana metaboliti olan sirolimus, farelerde ve sıçanlarda kanserojendir. Sirolimus ile yapılan karsinojenisite çalışmalarında farelerde ve / veya sıçanlarda aşağıdaki etkiler bildirilmiştir: lenfoma, hepatoselüler adenom ve karsinom ve testis adenomu.
Temsirolimus bir bataryada genotoksik değildi in vitro (bakteriyel ters mutasyon Salmonella typhimurium ve Escherichia coli, fare lenfoma hücrelerinde ileri mutasyon ve Çin hamster yumurtalık hücrelerinde kromozom sapmaları) ve in vivo (fare mikronükleusu) deneyleri.
Erkek sıçanlarda aşağıdaki doğurganlık etkileri gözlenmiştir: gebelik sayısında azalma, sperm konsantrasyonunda ve motilitesinde azalma, üreme organı ağırlıklarında azalma ve testis tübüler dejenerasyon. Bu etkiler ≥3 mg / m oral temsirolimus dozlarında gözlenmiştir2/ gün (insan tarafından önerilen intravenöz dozun yaklaşık 0.2 katı). Doğurganlık 30 mg / m'de yoktu2/gün.
Dişi sıçanlarda, implantasyon öncesi ve sonrası kayıpların insidansında oral dozlarda ≥4.2 mg / m artmıştır2/ gün (insan tarafından önerilen intravenöz dozun yaklaşık 0.3 katı), bu da canlı fetüs sayısının azalmasına neden olur.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Gebelik Kategorisi D .
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara tedavi boyunca ve Torizel tedavisi durduktan sonra 3 ay boyunca hamile kalmamaları tavsiye edilmelidir. Temsirolimus hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetüse potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.
Oral formülasyon olarak günlük olarak uygulanan Temsirolimus, insan alt terapötik maruziyetlerinde sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-fetal ve intrauterin toksisitelere neden olmuştur. Sıçanlarda embriyo-fetal yan etkiler, azaltılmış fetal ağırlık ve azaltılmış kemikleşme ve tavşanlarda azaltılmış fetal ağırlık, omfalosel, çatallı sternabra, çentikli kaburgalar ve eksik kemikleşme vardı.
Sıçanlarda, 2.7 mg / m oral dozda intrauterin ve embriyo-fetal yan etkiler gözlenmiştir2/ gün (insan tarafından önerilen dozda kanserli hastalarda EAA'nın yaklaşık 0.04 katı). Tavşanlarda, intrauterin ve embriyo-fetal yan etkiler oral ≥7.2 mg / m dozunda gözlenmiştir2/ gün (önerilen insan dozunda kanserli hastalarda EAA'nın yaklaşık 0.12 katı).
Hemşirelik Anneler
Torizel'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, ve sirolimus için gösterilen tümörjenite potansiyeli nedeniyle (Torizel'in aktif metaboliti) hayvan çalışmalarında, hemşireliğin kesilmesine veya Torizel'in kesilmesine karar verilmelidir, ilacın anneye önemini dikkate alarak.
Pediatrik Kullanım
Pediyatrik hastalarda temsirolimus kullanımı hakkında sınırlı veri mevcuttur. İleri tekrarlayan / refrakter katı tümörleri olan pediatrik hastalarda temsirolimusun etkinliği belirlenmemiştir.
Torizel, faz 1-2 güvenlik ve keşif farmakodinamik çalışmasında relaps / refrakter katı tümörleri olan 71 hastada (1 ila 17 yaş arası 59 hasta ve 18 ila 21 yaş arası 12 hasta) çalışıldı.
Faz 1'de, ileri tekrarlayan / refrakter katı tümörlü 19 pediatrik hasta, 10 mg / m arasında değişen dozlarda Torizel aldı2 150 mg / m'ye kadar2 üç haftalık döngülerde haftada bir kez 60 dakikalık intravenöz infüzyon olarak.
Faz 2'de, tekrarlayan / tekrarlayan nöroblastom, rabdomiyosarkom veya yüksek dereceli gliomlu 52 pediatrik hasta, haftalık 75 mg / m dozunda Torizel aldı2 Nöroblastomlu 19 hastadan biri kısmi yanıt aldı. Tekrarlayan / tekrarlayan rabdomiyosarkom veya yüksek dereceli gliomlu pediatrik hastalarda objektif yanıt yoktu.
Torizel ile ilişkili advers reaksiyonlar yetişkinlerde gözlenenlere benzerdi. 75 mg / m alan pediatrik hastalarda en sık görülen advers reaksiyonlar (≥% 20)2 doz trombositopeni, enfeksiyonlar, asteni / yorgunluk, ateş, ağrı, lökopeni, döküntü, anemi, hiperlipidemi, artmış öksürük, stomatit, anoreksi, alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, karın ağrısı, artralji, solunum.
Farmakokinetik
Yukarıda belirtilen pediatrik çalışmanın 1. fazında, temsirolimus ve sirolimusun tek doz ve çoklu doz toplam sistemik maruziyeti (EAA), 10 ila 150 mg / m doz aralığında doz orantılılığından daha azdı2.
Faz 2 bölümünde, Torizel'in çoklu doz (Gün 1, Döngü 2) farmakokinetiği 75 mg / m2 28 gün ila 21 yaş arası (ortanca 8 yaş) 35 hastada karakterize edildi. Temsirolimus ve sirolimusun geometrik ortalama vücut yüzeyi ayarlı klerensi 9.45 L / s / m idi2 ve 9.26 L / s / m2, sırasıyla. Temsirolimus ve sirolimusun ortalama eliminasyon yarılanma ömrü sırasıyla 31 saat ve 44 saattir.
Temsirolimus ve sirolimusa maruz kalma (AUCss), 25 mg intravenöz infüzyon alan yetişkin hastalarda maruziyetten sırasıyla yaklaşık 6 kat ve 2 kat daha yüksekti.
Geriatrik Kullanım
Torizel'in klinik çalışmaları, genç deneklerden farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda denek içermiyordu. Faz 3 çalışmasının sonuçlarına dayanarak, yaşlı hastaların ishal, ödem ve zatürree gibi bazı advers reaksiyonlar yaşama olasılığı daha yüksek olabilir.
Böbrek Bozukluğu
Böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalarda Torizel ile klinik çalışma yapılmamıştır. Sağlıklı kişilerde 25 mg intravenöz [14C] etiketli temsirolimus dozunun ardından toplam radyoaktivitenin% 5'inden azı idrarla atılmıştır. Böbrek yetmezliğinin ilaç maruziyetini belirgin bir şekilde etkilemesi beklenmez ve böbrek yetmezliği olan hastalarda Torizel'in doz ayarlaması önerilmez.
Torizel, hemodiyaliz uygulanan hastalarda çalışılmamıştır.
Karaciğer yetmezliği
Torizel, AST ve bilirubin düzeylerinde tanımlandığı gibi normal veya değişen derecelerde karaciğer yetmezliği olan 110 hastada ve karaciğer nakli olan hastalarda doz yükseltme fazı 1 çalışmasında değerlendirilmiştir (Tablo 3). Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, çalışma sırasında ilerleyici hastalığa bağlı ölümler de dahil olmak üzere advers reaksiyon ve ölüm oranları artmıştır (Tablo 3).
Tablo 3 - İleri Malignitelikleri Artı Normal veya Bozulmuş Karaciğer Fonksiyonu Olan Hastalarda Olumsuz Reaksiyonlar
Karaciğer Fonksiyonu * | Torizel Doz Aralığı | Olumsuz Tepkiler Sınıf ≥ 3 ** n (%) | Ölüm*** n (%) |
Normal (n = 25) | 25-175 | 20 (80.0) | 2 (8.0) |
Hafif (n = 39) | 10-25 | 32 (82.1) | 5 (12.8) |
Orta (n = 20) | 10-25 | 19 (95.0) | 8 (40.0) |
Şiddetli (n = 24) | 7,5 - 15 | 23 (95.8) | 13 (54.2) |
Karaciğer Nakli (n = 2) | 10 | 1 (50.0) | 0 (0) |
* Hepatik Fonksiyon Grupları: normal = bilirubin ve AST ≤ULN; hafif = bilirubin> 1 - 1.5 × ULN veya AST> ULN ancak bilirubin ≤ULN; orta = bilirubin> 1.5 - 3 × ULN; şiddetli = bilirubin> 3 × ULN; karaciğer nakli ** Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri, sürüm 3.0, tüm nedensellik dahil. *** Progresif hastalık ve advers reaksiyonlardan kaynaklanan ölümleri içerir. |
Torizel, bilirubin> 1.5 × ULN olan hastalarda kontrendikedir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastaları tedavi ederken dikkatli olun. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bilirubin> 1-1.5 × ULN veya AST> ULN ancak bilirubin ≤ULN) Torizel verilmesi gerekiyorsa, Torizel dozunu haftada 15 mg'a düşürün. Karaciğer fonksiyonuna dayalı doz ayarlamasına ihtiyaç duyulduğundan, Torizel'in başlatılmasından önce ve daha sonra periyodik olarak AST ve bilirubin seviyelerinin değerlendirilmesi önerilir.
Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar klinik çalışmalarda Torizel ile ilişkilendirilmiştir ve etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.
- Aşırı duyarlılık / İnfüzyon Reaksiyonları
- Karaciğer yetmezliği
- Hiperglisemi / Glikoz Hoşgörüsüzlüğü
- Enfeksiyonlar
- İnterstisyel Akciğer Hastalığı
- Hiperlipemi
- Bağırsak Perforasyonu
- Böbrek yetmezliği
- Yara İyileştirme Komplikasyonları
- İntraserebral Kanama
Torizel ile gözlenen en yaygın (≥% 30) advers reaksiyonlar döküntü, asteni, mukozit, bulantı, ödem ve anoreksidir. Torizel ile gözlenen en yaygın (≥% 30) laboratuvar anormallikleri anemi, hiperglisemi, hiperlipemi, hipertrigliseridemi, lenfopeni, yüksek alkalin fosfataz, yüksek serum kreatinin, hipofosfatemi, trombositopeni, yüksek AST ve lökopenidir.
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, gözlenen advers reaksiyon oranları diğer çalışmalardaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Faz 3 randomize, sadece interferon alfa (IFN-α), tek başına Torizel ve Torizel ve IFN-a'nın açık etiketli çalışmasında toplam 616 hasta tedavi edildi. Haftada iki yüz hasta IFN-a, 208 haftada 25 mg Torizel ve 208 hasta haftada Torizel ve IFN-a kombinasyonu aldı.
Torizel 15 mg ve IFN-a kombinasyonu ile tedavi, çoklu advers reaksiyon insidansının artmasıyla ilişkiliydi ve tek başına IFN-a ile karşılaştırıldığında genel sağkalımda önemli bir artışa neden olmadı.
Tablo 1, tedaviye başlayan advers reaksiyonlar yaşayan hastaların yüzdesini göstermektedir. Sadece 25 mg Torizel veya sadece IFN-a alan hastaların en az% 10'unda bildirilen reaksiyonlar listelenmiştir. Tablo 2, seçilmiş laboratuvar anormallikleri yaşayan hastaların yüzdesini göstermektedir. IFN-a tek başına koldaki aynı advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormallikleri verileri karşılaştırma için gösterilmiştir:
Tablo 1 - Rastgele Denemede 25 mg IV Torizel veya IFN-a alan hastaların en az% 10'unda bildirilen Advers Reaksiyonlar
Olumsuz Reaksiyon | Torizel 25 mg n = 208 | IFN-a n = 200 | ||
Tüm Sınıflar * n (%) | 3. ve 4. sınıflar * n (%) | Tüm Sınıflar * n (%) | 3. ve 4. sınıflar * n (%) | |
Genel bozukluklar | ||||
Asteni | 106 (51) | 23 (11) | 127 (64) | 52 (26) |
Ödema | 73 (35) | 7 (3) | 21 (11) | 1 (1) |
Ağrı | 59 (28) | 10 (5) | 31 (16) | 4 (2) |
Pyrexia | 50 (24) | 1 (1) | 99 (50) | 7 (4) |
Kilo kaybı | 39 (19) | 3 (1) | 50 (25) | 4 (2) |
Baş ağrısı | 31 (15) | 1 (1) | 30 (15) | 0 (0) |
Göğüs Ağrısı | 34 (16) | 2 (1) | 18 (9) | 2 (1) |
Titreme | 17 (8) | 1 (1) | 59 (30) | 3 (2) |
Gastrointestinal hastalıklar | ||||
Mukozitb | 86 (41) | 6 (3) | 19 (10) | 0 (0) |
Anoreksiya | 66 (32) | 6 (3) | 87 (44) | 8 (4) |
Bulantı | 77 (37) | 5 (2) | 82 (41) | 9 (5) |
İshal | 56 (27) | 3 (1) | 40 (20) | 4 (2) |
Karın Ağrısı | 44 (21) | 9 (4) | 34 (17) | 3 (2) |
Kabızlık | 42 (20) | 0 (0) | 36 (18) | 1 (1) |
Kusma | 40 (19) | 4 (2) | 57 (29) | 5 (3) |
Enfeksiyonlar | ||||
Enfeksiyonlarc | 42 (20) | 6 (3) | 19 (10) | 4 (2) |
İdrar yolu enfeksiyonud | 31 (15) | 3 (1) | 24 (12) | 3 (2) |
Farenjit | 25 (12) | 0 (0) | 3 (2) | 0 (0) |
Rinit | 20 (10) | 0 (0) | 4 (2) | 0 (0) |
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları | ||||
Sırt ağrısı | 41 (20) | 6 (3) | 28 (14) | 7 (4) |
Artralji | 37 (18) | 2 (1) | 29 (15) | 2 (1) |
Miyalji | 16 (8) | 1 (1) | 29 (15) | 2 (1) |
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar | ||||
Dispne | 58 (28) | 18 (9) | 48 (24) | 11 (6) |
Öksürük | 53 (26) | 2 (1) | 29 (15) | 0 (0) |
Epistaksis | 25 (12) | 0 (0) | 7 (4) | 0 (0) |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | ||||
Döküntüe | 97 (47) | 10 (5) | 14 (7) | 0 (0) |
Kaşıntı | 40 (19) | 1 (1) | 16 (8) | 0 (0) |
Tırnak Bozukluğu | 28 (14) | 0 (0) | 1 (1) | 0 (0) |
Kuru cilt | 22 (11) | 1 (1) | 14 (7) | 0 (0) |
Akne | 21 (10) | 0 (0) | 2 (1) | 0 (0) |
Sinir sistemi bozuklukları | ||||
Disgeusiaf | 41 (20) | 0 (0) | 17 (9) | 0 (0) |
Uykusuzluk | 24 (12) | 1 (1) | 30 (15) | 0 (0) |
Depresyon | 9 (4) | 0 (0) | 27 (14) | 4 (2) |
* Olumsuz Olaylar için Ortak Toksisite Kriterleri (CTCAE), Sürüm 3.0. a Ödem, yüz ödemi ve periferik ödem içerir b Aftöz stomatit, glossit, ağız ülseri, mukozit ve stomatit içerir c Aksi belirtilmedikçe enfeksiyonları (NOS) ve nadiren farklı varlıklar olarak meydana gelen aşağıdaki enfeksiyonları içerir: apse, bronşit, selülit, herpes simpleks ve herpes zosterd d Sistit, dizüri, hematüri, idrar sıklığı ve idrar yolu enfeksiyonu içerir e Egzama, eksfolyatif dermatit, makülopapüler döküntü, kaşıntı döküntüsü, püstüler döküntü, döküntü (NOS) vezikülobüllöz döküntü içerir f Tat kaybı ve tat sapkınlığını içerir |
Aşağıdaki advers reaksiyonlar daha az sıklıkla bildirilmiştir (<% 10).
Gastrointestinal Hastalıklar - Gastrointestinal kanama (% 1), rektal kanama (% 1).
Göz bozuklukları - Konjonktivit (lakrimasyon bozukluğu dahil) (% 8).
Bağışıklık Sistemi - Eşzamanlı olarak Torizel ve ACE inhibitörleri alan bazı hastalarda anjiyonörotik ödem tipi reaksiyonlar (tedavinin başlamasından iki ay sonra ortaya çıkan gecikmiş reaksiyonlar dahil) gözlenmiştir.
Enfeksiyonlar - Pnömoni (% 8), üst solunum yolu enfeksiyonu (% 7), yara enfeksiyonu / postoperatif yara enfeksiyonu (% 1), sepsis (% 1).
Genel Bozukluklar ve Uygulama Yeri Koşulları -Diyabetes mellitus (% 5).
Solunum, Göğüs ve Mediastinal Bozukluklar - Plevral efüzyon (% 4).
Vasküler - Hipertansiyon (% 7), venöz tromboembolizm (derin ven trombozu ve pulmoner embol [ölümcül sonuçlar dahil]) (% 2), tromboflebit (% 1), perikardiyal efüzyon (% 1).
Sinir Sistemi Bozuklukları - Konvülsiyon (% 1).
Tablo 2 - Randomize Denemede 25 mg IV Torizel veya IFN-a alan Hastalarda Seçilmiş Laboratuvar Anormalliklerinin Çürüğü
Laboratuvar Anormalliği | Torizel 25 mg n = 208 | IFN-a n = 200 | ||
Tüm Sınıflar * n (%) | 3. ve 4. sınıflar * n (%) | Tüm Sınıflar * n (%) | 3. ve 4. sınıflar * n (%) | |
Herhangi biri | 208 (100) | 162 (78) | 195 (98) | 144 (72) |
Hematoloji | ||||
Hemoglobin Azaldı | 195 (94) | 41 (20) | 180 (90) | 43 (22) |
Lenfositler Azaldı ** | 110 (53) | 33 (16) | 106 (53) | 48 (24) |
Nötrofiller Azaldı ** | 39 (19) | 10 (5) | 58 (29) | 19 (10) |
Trombositler azaldı | 84 (40) | 3 (1) | 51 (26) | 0 (0) |
Lökositler azaldı | 67 (32) | 1 (1) | 93 (47) | 11 (6) |
Kimya | ||||
Alkalin Fosfataz Arttı | 141 (68) | 7 (3) | 111 (56) | 13 (7) |
AST Arttı | 79 (38) | 5 (2) | 103 (52) | 14 (7) |
Kreatinin Arttı | 119 (57) | 7 (3) | 97 (49) | 2 (1) |
Glikoz Arttı | 186 (89) | 33 (16) | 128 (64) | 6 (3) |
Fosfor Azaldı | 102 (49) | 38 (18) | 61 (31) | 17 (9) |
Toplam Bilirubin Arttı | 16 (8) | 2 (1) | 25 (13) | 4 (2) |
Toplam Kolesterol Arttı | 181 (87) | 5 (2) | 95 (48) | 2 (1) |
Trigliseritler Arttı | 173 (83) | 92 (44) | 144 (72) | 69 (35) |
Potasyum Azaldı | 43 (21) | 11 (5) | 15 (8) | 0 (0) |
* NCI CTC sürüm 3.0 ** Derece 1 toksisitesi lenfositler ve nötrofiller için yetersiz rapor edilebilir |
Pazarlama Sonrası ve Diğer Klinik Deneyimler
Torizel'in onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını kolayca tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.
Temsirolimus alan hastalarda aşağıdaki advers reaksiyonlar gözlenmiştir: rabdomiyoliz, Stevens-Johnson Sendromu, karmaşık bölgesel ağrı sendromu (refleks sempatik distrofi), pankreatit, kolesistit ve kolelitiyaz.
Ayrıca, temsirolimus ekstravazasyonlarının şişme, ağrı, sıcaklık ve eritem ile sonuçlanan pazarlama sonrası raporları da vardır.
Torizel intravenöz doz aşımı için spesifik bir tedavi yoktur. Torizel, 220 mg / m'ye kadar tekrarlanan intravenöz dozları olan faz 1 ve 2 çalışmalarında kanserli hastalara uygulanmıştır2 Tromboz, bağırsak perforasyonu, interstisyel akciğer hastalığı (ILD), nöbet ve psikoz gibi çeşitli ciddi advers olayların riski, Torizel dozları 25 mg'dan fazla olduğunda artar.
Elektrokardiyogram Üzerindeki Etkiler
Torizel için önerilen dozda klinik olarak anlamlı QT değişikliği gözlenmedi. Randomize, tek kör, çapraz bir çalışmada, 58 sağlıklı denek Torizel 25 mg, plasebo ve tek bir oral doz 400 mg moksifloksasin aldı. Bu randomize QT çalışmasında supraterapötik Torizel dozu araştırılmamıştır. Torizel ve plasebo ile düzeltilmiş QT aralığı arasındaki ortalama fark için üst sınır 2 taraflı% 90 CI arasındaki en büyük fark 10 ms'den azdı. Hematolojik malignitesi olan 69 hastada yapılan farklı bir çalışmada, 175 mg'a kadar Torizel dozları incelenmiştir. Başlangıçta normal QTcF'si olan hiçbir hastada QTcF> 60 ms'de bir artış yoktu. Ek olarak, QTcF aralığı 500 ms'den fazla olan hasta yoktu.
Emilim
Kanserli hastalarda 25 mg'lık tek bir Torizel dozunun uygulanmasını takiben, tam kandaki ortalama temsirolimus Cmax 585 ng / mL (varyasyon katsayısı, CV =% 14) ve kandaki ortalama EAA 1627 ng • h / mL ( CV =% 26). Tipik olarak Cmax infüzyonun sonunda meydana geldi. 1 mg ila 25 mg doz aralığında, temsirolimus maruziyeti dozla orantılı olarak daha az artarken, sirolimus maruziyeti dozla orantılı olarak artmıştır. Kanserli hastalarda 25 mg'lık tek bir intravenöz dozun ardından, sirolimus EAA, esas olarak sirolimusun daha uzun yarı ömrü nedeniyle temsirolimus EAA'nın 2.7 katı idi.
Dağıtım
Tek bir 25 mg intravenöz dozun ardından, kanserli hastaların tam kanında temsirolimusun ortalama kararlı durum dağılım hacmi 172 litredir. Hem temsirolimus hem de sirolimus, oluşan kan elementlerine yoğun bir şekilde bölünür.
Metabolizma
Sitokrom P450 3A4, beş temsirolimus metabolitinin oluşumundan sorumlu ana izozimdir. Temsirolimusun aktif bir metaboliti olan Sirolimus, intravenöz tedaviyi takiben insanlarda ana metabolittir. Metabolitlerin geri kalanı plazmada radyoaktivitenin% 10'undan daha azını oluşturur. İnsan karaciğer mikrozomlarında temsirolimus bir CYP2D6 ve 3A4 inhibitörüdür. Bununla birlikte, temsirolimus desipramin (bir CYP2D6 substratı) ile uygulandığında in vivo bir etki gözlenmedi ve CYP3A4 metabolizmasının substratları ile herhangi bir etki beklenmiyor.
Eliminasyon
Eliminasyon öncelikle dışkı yoluyla yapılır. Tek bir IV doz [14C] -temsirolimus sonra, toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 82'si 14 gün içinde elimine edildi, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla% 4.6 ve% 78'i idrar ve dışkıda geri kazanıldı. Kanserli hastalarda 25 mg'lık tek bir Torizel dozunun ardından temsirolimus ortalama (CV) sistemik klerensi 16.2 (% 22) L / s idi. Temsirolimus tam kan konsantrasyonlarında iki kat daha fazla düşüş gösterir ve temsirolimus ve sirolimusun ortalama yarılanma ömürleri sırasıyla 17.3 saat ve 54.6 saattir.
İlaç Taşıma Sistemleri -P-Glikoprotein
Temsirolimus, akış taşıyıcı P-glikoproteinin (Pgp) bir substratıdır in vitro Torizel, Pgp'yi inhibe eden ilaçlarla uygulanırsa, artan temsirolimus konsantrasyonları muhtemeldir ve dikkatli olunmalıdır.
İn vitrotemsirolimus insan Pgp'sini (IC50 değeri 2 μM). Torizel, Pgp substratları olan ilaçlarla uygulanırsa, substrat ilacının artan konsantrasyonları muhtemeldir ve dikkatli olunmalıdır.
Yaş ve Cinsiyetin Etkileri
Popülasyon farmakokinetik tabanlı veri analizlerinde, ilaca maruz kalma ile hasta yaşı veya cinsiyeti arasında bir ilişki görülmemiştir.