Nivolumab BMS

İncelenemez veya Metastatik Melanom

• Nivolumab BMS^® BRAF V600 wildtype rezektabl veya metastatik melanomlu hastaların tedavisi için tek bir ajan olarak endikedir.
• Tek bir ajan olarak Nivolumab BMS, BRAF V600 mutasyon pozitif rezektabl veya metastatik melanomlu hastaların tedavisi için endikedir.

Bu endikasyon, ilerlemesiz sağkalım temelinde hızlandırılmış onay altında onaylanmıştır. Bu endikasyon için sürekli onay, doğrulayıcı çalışmalarda klinik yararın doğrulanması ve tanımlanması ile koşullandırılabilir.

• Nivolumab BMS, ipilimumab ile kombinasyon halinde, rezektabl veya metastatik melanomlu hastaların tedavisi için endikedir.

Bu endikasyon, ilerlemesiz sağkalım temelinde hızlandırılmış onay altında onaylanmıştır. Bu endikasyon için sürekli onay, doğrulayıcı çalışmalarda klinik yararın doğrulanması ve tanımlanması ile koşullandırılabilir.

Melanomun Adjuvan Tedavisi

Nivolumab BMS, tam rezeksiyon geçirmiş lenf düğümleri veya metastatik hastalık tutulumu olan melanomlu hastaların adjuvan tedavisi için endikedir.

Metastatik Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri

Nivolumab BMS, platin bazlı kemoterapi üzerinde veya sonrasında ilerleyen metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan hastaların tedavisi için endikedir. EGFR veya ALK genomik tümör anormallikleri olan hastalar, Nivolumab BMS almadan önce bu sapmalar için FDA onaylı tedavide hastalık ilerlemesine sahip olmalıdır

Renal Hücre Karsinomu

Nivolumab BMS, daha önce anti-anjiyojenik tedavi almış ileri böbrek hücreli karsinomlu (RCC) hastaların tedavisi için endikedir.

Klasik Hodgkin Lenfoma

Nivolumab BMS, klasik Hodgkin lenfoma (cHL) olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir:

• otolog hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) ve brentuximab vedotin veya
• Otolog HSCT içeren 3 veya daha fazla sistemik tedavi hattı .

Bu gösterge, genel yanıt oranına göre hızlandırılmış onay altında onaylanmıştır. Bu endikasyon için sürekli onay, doğrulayıcı çalışmalarda klinik yararın doğrulanması ve tanımlanmasına bağlı olabilir.

Baş ve Boyun Skuamöz Hücreli Karsinomu

Nivolumab BMS, platin bazlı tedavi üzerinde veya sonrasında hastalık ilerlemesi ile baş ve boynun tekrarlayan veya metastatik skuamöz hücreli karsinomu (SCCHN) olan hastaların tedavisi için endikedir.

Urothelial Karsinom

Nivolumab BMS (nivolumab), lokal ileri veya metastatik ürotelyal karsinomlu hastaların tedavisi için endikedir:

• platin içeren kemoterapi sırasında veya sonrasında hastalık ilerlemesi olması
• neoadjuvan veya platin içeren kemoterapi ile adjuvan tedaviden sonraki 12 ay içinde hastalık ilerlemesi.

Bu endikasyon, tümör yanıt oranı ve yanıt süresine bağlı olarak hızlandırılmış onay altında onaylanmıştır. Bu endikasyon için sürekli onay, doğrulayıcı çalışmalarda klinik yararın doğrulanması ve tanımlanmasına bağlı olabilir.

Mikrosatellit İstikrarsızlığı Yüksek (MSI-H) Veya Uyuşmazlık Onarımı Eksik (dMMR) Metastatik Kolorektal Kanser

Nivolumab BMS, floropirimidin, oksaliplatin ile tedaviden sonra ilerleyen mikrosatel instabilite yüksek (MSI-H) veya uyumsuzluk onarım eksikliği (dMMR) metastatik kolorektal kanser (CRC) olan 12 yaş ve üstü yetişkin ve pediatrik hastaların tedavisi için endikedir. ve irinotekan.

Bu gösterge, genel yanıt oranı ve yanıt süresine bağlı olarak hızlandırılmış onay altında onaylanmıştır. Bu endikasyon için sürekli onay, doğrulayıcı çalışmalarda klinik yararın doğrulanması ve tanımlanmasına bağlı olabilir.

Hepatoselüler Karsinom

Nivolumab BMS, daha önce sorafenib ile tedavi edilen hepatosellüler karsinomlu (HCC) hastaların tedavisi için endikedir. Bu endikasyon, tümör yanıt oranı ve yanıtın dayanıklılığına bağlı olarak hızlandırılmış onay altında onaylanmıştır. Bu endikasyon için sürekli onay, doğrulayıcı çalışmalarda klinik yararın doğrulanması ve tanımlanması ile koşullandırılabilir.

İncelenemez veya Metastatik Melanom İçin Önerilen Dozaj

Tek bir ajan olarak önerilen Nivolumab BMS dozu, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite sağlanana kadar her 2 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak 240 mg'dır.

Önerilen Nivolumab BMS dozu, 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak 1 mg / kg, ardından aynı gün, her 3 haftada bir 4 doz için ipilimumab uygulanır. Tek bir ajan olarak önerilen sonraki Nivolumab BMS dozu, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite sağlanana kadar her 2 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak 240 mg'dır. Başlamadan önce ipilimumab için Tam Reçete Bilgilerini inceleyin.

Melanomun Adjuvan Tedavisi İçin Önerilen Dozaj

Önerilen Nivolumab BMS dozu, hastalık nüksü veya 1 yıla kadar kabul edilemez toksisite olana kadar 2 haftada bir 60 dakikada bir intravenöz infüzyon olarak 240 mg'dır.

KHDAK için Önerilen Dozaj

Önerilen Nivolumab BMS dozu, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite sağlanana kadar her 2 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak 240 mg'dır.

RCC için Önerilen Dozaj

Önerilen Nivolumab BMS dozu, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite sağlanana kadar her 2 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak 240 mg'dır.

CHL için Önerilen Dozaj

Önerilen Nivolumab BMS dozu, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite sağlanana kadar 2 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanan 3 mg / kg'dır.

SCCHN için Önerilen Dozaj

Önerilen Nivolumab BMS dozu, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite sağlanana kadar 2 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanan 3 mg / kg'dır.

Urothelial Karsinom için Önerilen Dozaj

Önerilen Nivolumab BMS dozu, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite sağlanana kadar her 2 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak 240 mg'dır.

CRC İçin Önerilen Dozaj

Önerilen Nivolumab BMS dozu, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite sağlanana kadar 2 haftada bir 60 dakikada bir intravenöz infüzyon olarak 240 mg'dır.

HCC için Önerilen Dozaj

Önerilen Nivolumab BMS dozu, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite sağlanana kadar 2 haftada bir 60 dakikada bir intravenöz infüzyon olarak 240 mg'dır.

Doz Değişiklikleri

Nivolumab BMS modifikasyonları için öneriler Tablo 1'de verilmiştir. Nivolumab BMS, ipilimumab ile kombinasyon halinde uygulandığında, Nivolumab BMS atılırsa, ipilimumab da atılmalıdır.

Hipotiroidizm veya hipertiroidizm için önerilen doz modifikasyonları yoktur.

Hafif veya orta derecede infüzyon reaksiyonu olan hastalarda infüzyon hızını kesin veya yavaşlatın. Şiddetli veya hayatı tehdit eden infüzyon reaksiyonları olan hastalarda Nivolumab BMS'yi durdurun.

Tablo 1: Nivolumab BMS için Önerilen Doz Değişiklikleri

Hazırlık ve Yönetim

Uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından ilaç ürünü çözeltisini görsel olarak inceleyin. Nivolumab BMS, berrak ila opalescent, renksiz ila soluk sarı bir çözeltidir. Çözelti bulanık, renksiz veya birkaç yarı saydamdan beyaza, proteinli partikül dışında yabancı partikül madde içeriyorsa şişeyi atın. Şişeyi sallamayın.

Hazırlık

• Gerekli Nivolumab BMS hacmini geri çekin ve intravenöz bir kaba aktarın.
• 1 mg / mL ila 10 mg / mL arasında nihai konsantrasyona sahip bir infüzyon hazırlamak için% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP veya% 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP ile Nivolumab BMS'yi seyreltin
• Seyreltilmiş çözeltiyi hafif ters çevirme ile karıştırın. Sallamayın.
• Kısmen kullanılmış şişeleri veya boş Nivolumab BMS şişelerini atın

İnfüzyonun Depolanması

Ürün koruyucu içermez.

Hazırlandıktan sonra Nivolumab BMS infüzyonunu da saklayın:

• oda sıcaklığında hazırlık tarihinden itibaren 8 saatten fazla olmamalıdır. Bu, infüzyonun IV kabında oda sıcaklığının depolanmasını ve infüzyonun uygulanması için zamanı veya içerir
• infüzyon hazırlığı tarihinden itibaren 24 saatten fazla olmamak üzere 2 ° C ila 8 ° C'de (36 ° F ila 46 ° F) soğutma altında.

Dondurmayın.

Yönetim

İnfüzyonu steril, pirojenik olmayan, düşük protein bağlayıcılı hat içi filtre (gözenek boyutu 0.2 mikrometre ila 1.2 mikrometre) içeren intravenöz bir çizgiden geçirin.

Aynı intravenöz hattan diğer ilaçları birlikte uygulamayın.

İnfüzyon sonunda intravenöz çizgiyi yıkayın.

İpilimumab ile kombinasyon halinde uygulandığında, önce Nivolumab BMS'yi ve ardından aynı gün ipilimumab'ı infüze edin. Her infüzyon için ayrı infüzyon torbaları ve filtreler kullanın.

Yok.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Bağışıklık Aramalı Pnömonit

Nivolumab BMS, kortikosteroidlerin kullanılmasını gerektiren ve net bir alternatif etiyoloji içermeyen bağışıklık aracılı pnömonite neden olabilir. Ölümcül vakalar bildirilmiştir.

Radyografik görüntüleme belirtileri ve pnömonit belirtileri açısından hastaları izleyin. Orta (Derece 2) veya daha şiddetli (Derece 3-4) pnömonit için 1 ila 2 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozunda kortikosteroidler uygulayın, ardından kortikosteroid konikliği uygulayın. Şiddetli (Derece 3) veya hayatı tehdit eden (Derece 4) pnömonit için Nivolumab BMS'yi kalıcı olarak bırakın ve orta (Derece 2) pnömonit çözünürlüğüne kadar Nivolumab BMS'yi durdurun.

Tek Temsilci Olarak Nivolumab BMS

Tek bir ajan olarak Nivolumab BMS alan hastalarda, immün aracılı pnömonit hastaların% 3.1'inde (61/1994) meydana geldi. Bağışıklık aracılı pnömonitin başlama süresi ortalama 3.5 aydı (aralık: 1 gün ila 22.3 ay). Bağışıklık aracılı pnömonit, Nivolumab BMS'nin% 1.1'de kalıcı olarak kesilmesine ve hastaların% 1.3'ünde Nivolumab BMS'nin alıkonulmasına neden oldu. Pnömonitli hastaların yaklaşık% 89'unda ortalama 26 gün (aralık: 1 gün ila 6 ay) boyunca yüksek doz kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) verildi. Kortikosteroid konikliğini takiben semptomların tamamen çözülmesi hastaların% 67'sinde meydana geldi. Nivolumab BMS'nin yeniden başlatılmasından sonra hastaların yaklaşık% 8'inde pnömonit nüksü vardı

Ipilimumab ile Nivolumab BMS

İpilimumablı Nivolumab BMS alan hastalarda, immün aracılı pnömonit hastaların% 6'sında (25/407) meydana geldi. Bağışıklık aracılı pnömonitin başlama süresi ortalama 1.6 aydı (aralık: 24 gün ila 10.1 ay). İmmün aracılı pnömonit, hastaların sırasıyla% 2.2 ve% 3.7'sinde Nivolumab BMS'nin ipilimumab ile kalıcı olarak kesilmesine veya kesilmesine yol açtı. Pnömonitli hastaların yaklaşık% 84'üne ortalama 30 gün (aralık: 5 gün ila 11.8 ay) boyunca yüksek doz kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) verildi. Tam çözünürlük hastaların% 68'inde meydana geldi. Hastaların yaklaşık% 13'ünde Nivolumab BMS'nin ipilimumab ile yeniden başlatılmasından sonra pnömonit nüksü vardı.

Bağışıklık Aracı Kolit

Nivolumab BMS, net bir alternatif etiyolojisi olmayan kortikosteroidlerin kullanılmasını gerektirdiği tanımlanan bağışıklık aracılı kolite neden olabilir.

Kolit belirtileri ve semptomları için hastaları izleyin. Kortikosteroidleri 1 ila 2 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozunda uygulayın, ardından şiddetli (Derece 3) veya yaşamı tehdit eden (Derece 4) kolit için kortikosteroid konikliği uygulayın. Kortikosteroidleri 0.5 ila 1 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozunda ve ardından 5 günden fazla süreli orta (Sınıf 2) kolit için kortikosteroid konikliği uygulayın; kortikosteroidlerin başlatılmasına rağmen kötüleşme veya iyileşme olmazsa, dozu 1 ila 2 mg / kg / gün prednizon eşdeğerlerine yükseltin.

Orta veya şiddetli (Derece 2 veya 3) kolit için Nivolumab BMS'yi saklayın. Nivolumab BMS'yi yaşamı tehdit eden (Sınıf 4) veya Nivolumab BMS'nin yeniden başlatılması üzerine tekrarlayan kolit için kalıcı olarak bırakın

İpilimumab ile kombinasyon halinde uygulandığında, orta kolit için Nivolumab BMS ve ipilimumab'ı saklayın (Sınıf 2). Şiddetli veya yaşamı tehdit eden (Derece 3 veya 4) kolit veya tekrarlayan kolit için Nivolumab BMS ve ipilimumab'ı kalıcı olarak bırakın.

Tek Temsilci Olarak Nivolumab BMS

Tek bir ajan olarak Nivolumab BMS alan hastalarda, bağışıklık aracılı kolit hastaların% 2.9'unda (58/1994) meydana geldi; başlangıç için ortalama süre 5.3 aydı (aralık: 2 gün ila 20.9 ay). Bağışıklık aracılı kolit, Nivolumab BMS'nin% 0.7'de kalıcı olarak kesilmesine ve hastaların% 1'inde Nivolumab BMS'nin alıkonulmasına neden oldu. Kolitli hastaların yaklaşık% 91'ine ortalama 23 gün (aralık: 1 gün ila 9.3 ay) boyunca yüksek doz kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) verildi. Dört hastada yüksek doz kortikosteroidlere infliksimab eklenmesi gerekiyordu. Tam çözünürlük hastaların% 74'ünde meydana geldi. Nivolumab BMS'nin yeniden başlatılmasından sonra hastaların yaklaşık% 16'sında kolit nüksü vardı

Ipilimumab ile Nivolumab BMS

İpilimumablı Nivolumab BMS alan hastalarda, üç ölümcül vaka dahil hastaların% 26'sında (107/407) bağışıklık aracılı kolit meydana geldi. Bağışıklık aracılı kolitin başlaması için ortalama süre 1.6 aydı (aralık: 3 gün ila 15.2 ay). İmmün aracılı kolit, hastaların sırasıyla% 16 ve% 7'sinde Nivolumab BMS'nin ipilimumab ile kalıcı olarak kesilmesine veya kesilmesine yol açtı. Kolitli hastaların yaklaşık% 96'sına ortalama 1.1 ay (aralık: 1 gün ila 12 ay) boyunca yüksek doz kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) verildi. Hastaların yaklaşık% 23'ünde yüksek doz kortikosteroidlere infliksimab ilavesi gerekiyordu. Tam çözünürlük hastaların% 75'inde meydana geldi. Hastaların yaklaşık% 28'inde Nivolumab BMS'nin ipilimumab ile yeniden başlatılmasından sonra kolit nüksü vardı.

Bağışıklık Aracı Hepatit

Nivolumab BMS, kortikosteroidlerin kullanılmasını gerektiren ve net bir alternatif etiyoloji içermeyen bağışıklık aracılı hepatite neden olabilir. Tedaviden önce ve tedavi sırasında hastaları anormal karaciğer testleri için izleyin. Kortikosteroidleri 1 ila 2 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozunda uygulayın, ardından şiddetli (Derece 3) veya hayatı tehdit eden (Derece 4) transaminaz yükselmeleri için toplam bilirubinde eşzamanlı yükselme olsun veya olmasın kortikosteroid konikliği uygulayın. Orta (Derece 2) transaminaz yükselmeleri için 0.5 ila 1 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozunda kortikosteroidleri uygulayın.

Hepatoselüler karsinomu (HCC) olmayan hastalar için: orta (Derece 2) bağışıklık aracılı hepatit için Nivolumab BMS'yi saklayın ve şiddetli (Derece 3) veya hayatı tehdit eden (Derece 4) bağışıklık aracılı hepatit için Nivolumab BMS'yi kalıcı olarak bırakın. HCC'li hastalar için, bağışıklık aracılı hepatitin şiddetine ve Tablo 1'de tarif edildiği gibi başlangıç AST ve ALT seviyelerine bağlı olarak Nivolumab BMS'yi kalıcı olarak bırakın, saklayın veya devam ettirin. Ek olarak, 1 ila 2 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozunda kortikosteroidler ve ardından Nivolumab BMS bağışıklık aracılı hepatit nedeniyle atıldığında veya kesildiğinde kortikosteroid konikliği uygulayın.

Tek Temsilci Olarak Nivolumab BMS

Tek bir ajan olarak Nivolumab BMS alan hastalarda, bağışıklık aracılı hepatit hastaların% 1.8'inde (35/1994) meydana geldi; başlangıç için ortalama süre 3.3 aydı (aralık: 6 gün ila 9 ay). İmmün aracılı hepatit, Nivolumab BMS'nin% 0.7'de kalıcı olarak kesilmesine ve hastaların% 1'inde Nivolumab BMS'nin alıkonulmasına yol açtı. Hepatitli tüm hastalara ortalama 23 gün (aralık: 1 gün ila 2 ay) boyunca yüksek doz kortikosteroidler (en az 40 mg prednizon eşdeğeri) verildi. İki hastada yüksek doz kortikosteroidlere mikofenolik asit eklenmesi gerekiyordu. Tam çözünürlük hastaların% 74'ünde meydana geldi. Nivolumab BMS'nin yeniden başlatılmasından sonra hastaların yaklaşık% 29'unda hepatit nüksü vardı

Ipilimumab ile Nivolumab BMS

İpilimumablı Nivolumab BMS alan hastalarda, bağışıklık aracılı hepatit hastaların% 13'ünde (51/407) meydana geldi; başlangıç için ortalama süre 2.1 aydı (aralık: 15 gün ila 11 ay). İmmün aracılı hepatit, hastaların sırasıyla% 6 ve% 5'inde Nivolumab BMS'nin ipilimumab ile kalıcı olarak kesilmesine veya kesilmesine yol açtı. Hepatitli hastaların yaklaşık% 92'sine ortalama 1.1 ay (aralık: 1 gün ila 13.2 ay) boyunca yüksek doz kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) verildi. Tam çözünürlük hastaların% 75'inde meydana geldi. Hastaların yaklaşık% 11'inde Nivolumab BMS'nin ipilimumab ile yeniden başlatılmasından sonra hepatit nüksü vardı.

Bağışıklık Aracılıklı Endokrinopatiler

Hipofizit

Nivolumab BMS bağışıklık aracılı hipofizite neden olabilir. Hipofizit belirtileri ve semptomları için hastaları izleyin. Klinik olarak belirtildiği gibi hormon replasmanı ve 1 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozunda kortikosteroidler ve ardından orta (Derece 2) veya daha fazla hipofizit için kortikosteroid konikliği uygulayın. Nivolumab BMS'yi orta (Sınıf 2) veya şiddetli (Sınıf 3) için saklayın. Hayatı tehdit eden (4. Sınıf) hipofizit için Nivolumab BMS'yi kalıcı olarak bırakın.

Tek bir ajan olarak Nivolumab BMS alan hastalarda, hastaların% 0.6'sında (12/1994) hipofizit meydana geldi; başlangıç için ortalama süre 4.9 aydı (aralık: 1.4 ila 11 ay). Hipofizit, Nivolumab BMS'nin% 0.1'de kalıcı olarak kesilmesine ve hastaların% 0.2'sinde Nivolumab BMS'nin alıkonulmasına neden oldu. Hipofizitli hastaların yaklaşık% 67'sine ortalama 14 gün (aralık: 5 ila 26 gün) boyunca yüksek doz kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) verildi.

İpilimumablı Nivolumab BMS alan hastalarda, hastaların% 9'unda (36/407) hipofizit meydana geldi; başlangıç için ortalama süre 2.7 aydı (aralık: 27 gün ila 5.5 ay). Hipofizit, hastaların sırasıyla% 1.0 ve% 3.9'unda Nivolumab BMS'nin ipilimumab ile kalıcı olarak kesilmesine veya kesilmesine yol açtı. Hipofizitli hastaların yaklaşık% 75'ine hormon replasman tedavisi uygulandı ve% 56'sına ortalama 19 gün (aralık: 1 gün ila 2.0 ay) boyunca yüksek doz kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) verildi.

Adrenal Yetersizlik

Nivolumab BMS bağışıklık aracılı adrenal yetmezliğe neden olabilir. Hastaları adrenal yetmezlik belirtileri ve semptomları açısından izleyin. Kortikosteroidleri 1 ila 2 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozunda uygulayın, ardından şiddetli (Derece 3) veya hayatı tehdit eden (Derece 4) adrenal yetmezlik için bir kortikosteroid konikliği uygulayın. Nivolumab BMS'yi orta (Sınıf 2) için alıkoyun ve şiddetli (Sınıf 3) veya hayatı tehdit eden (Sınıf 4) adrenal yetmezlik için Nivolumab BMS'yi kalıcı olarak bırakın.

Tek bir ajan olarak Nivolumab BMS alan hastalarda, hastaların% 1'inde (20/1994) adrenal yetmezlik meydana geldi ve ortalama başlama süresi 4.3 aydı (aralık: 15 gün ila 21 ay). Adrenal yetmezlik, Nivolumab BMS'nin% 0.1'de kalıcı olarak kesilmesine ve hastaların% 0.5'inde Nivolumab BMS'nin alıkonulmasına neden oldu. Adrenal yetmezliği olan hastaların yaklaşık% 85'ine ortalama 11 gün (aralık: 1 gün ila 1 ay) yüksek doz kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) verildi.

İpilimumablı Nivolumab BMS alan hastalarda, hastaların% 5'inde (21/407) adrenal yetmezlik meydana geldi ve ortalama başlama süresi 3.0 aydı (aralık: 21 gün ila 9.4 ay). Adrenal yetmezlik, hastaların sırasıyla% 0.5 ve% 1.7'sinde Nivolumab BMS'nin ipilimumab ile kalıcı olarak kesilmesine veya kesilmesine yol açtı. Adrenal yetmezliği olan hastaların yaklaşık% 57'sine ortalama 9 gün (aralık: 1 gün ila 2.7 ay) boyunca yüksek doz kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) verildi.

Hipotiroidizm ve Hipertiroidizm

Nivolumab BMS otoimmün tiroid bozukluklarına neden olabilir. Nivolumab BMS tedavisi öncesinde ve sırasında tiroid fonksiyonunu izleyin. Hipotiroidizm için hormon replasman tedavisi uygulayın. Hipertiroidizmin kontrolü için tıbbi yönetimi başlatın. Hipotiroidizm veya hipertiroidizm için önerilen Nivolumab BMS doz ayarlaması yoktur.

Tek bir ajan olarak Nivolumab BMS alan hastalarda, hipotiroidizm veya hipotiroidizme neden olan tiroidit hastaların% 9'unda (171/1994) meydana geldi; başlangıç için ortalama süre 2.9 aydı (aralık: 1 gün ila 16.6 ay). Hipotiroidili hastaların yaklaşık% 79'unda levotiroksin ve% 4'ünde kortikosteroidler de gereklidir. Çözünürlük hastaların% 35'inde meydana geldi.

Hipertiroidizm, tek bir ajan olarak Nivolumab BMS alan hastaların% 2.7'sinde (54/1994) meydana geldi; başlangıç için ortalama süre 1.5 aydı (aralık: 1 gün ila 14.2 ay). Hipertiroidili hastaların yaklaşık% 26'sına metimazol,% 9'una karbimazol,% 4'üne propiltiyoürasil ve% 9'una kortikosteroid verildi. Çözünürlük hastaların% 76'sında meydana geldi.

İpilimumab ile Nivolumab BMS alan hastalarda hipotiroidizm veya hipotiroidizm ile sonuçlanan tiroidit hastaların% 22'sinde (89/407) meydana geldi; başlangıç için ortalama süre 2.1 aydı (aralık: 1 gün ila 10.1 ay). Hipotiroidizm veya tiroiditli hastaların yaklaşık% 73'üne levotiroksin verildi. Çözünürlük hastaların% 45'inde meydana geldi.

Hipilimumab ile Nivolumab BMS alan hastaların% 8'inde (34/407) hipertiroidizm meydana geldi: başlangıç için ortalama süre 23 gündü (aralık: 3 gün ila 3.7 ay). Hipertiroidili hastaların yaklaşık% 29'una metimazol ve% 24'üne karbimazol verildi. Çözünürlük hastaların% 94'ünde meydana geldi.

Tip 1 Diyabet Mellitus

Nivolumab BMS, Tip 1 diabetes mellitus'a neden olabilir. Hiperglisemi monitörü. Metabolik kontrol sağlanana kadar şiddetli (Derece 3) hiperglisemi vakalarında Nivolumab BMS'yi durdurun. Hayatı tehdit eden (Sınıf 4) hiperglisemi için Nivolumab BMS'yi kalıcı olarak bırakın.

Tek bir ajan olarak Nivolumab BMS alan hastalarda, iki diyabetik ketoasidoz vakası da dahil olmak üzere hastaların% 0.9'unda (17/1994) diyabet meydana geldi. Ortanca başlangıç süresi 4.4 aydı (aralık: 15 gün ila 22 ay).

İpilimumablı Nivolumab BMS alan hastalarda diyabet hastaların% 1.5'inde (6/407) meydana geldi; ortalama başlangıç süresi 2.5 aydı (aralık: 1.3 ila 4.4 ay). İpilimumablı Nivolumab BMS bir hastada tutuldu ve diyabet gelişen ikinci bir hastada kalıcı olarak kesildi.

Bağışıklık Aracılı Nefrit ve Böbrek Disfonksiyonu

Nivolumab BMS, böbrek fonksiyon bozukluğu veya ≥ Derece 2 artmış kreatinin, kortikosteroid gereksinimi ve net bir alternatif etiyoloji olarak tanımlanan bağışıklık aracılı nefrite neden olabilir. Tedaviden önce ve tedavi sırasında hastaları yüksek serum kreatinin açısından izleyin. Kortikosteroidleri 1 ila 2 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozunda uygulayın, ardından hayatı tehdit eden (4. Sınıf) artmış serum kreatinin için kortikosteroid konikliği uygulayın. Orta (Derece 2) veya şiddetli (Derece 3) artmış serum kreatinin için 0.5 ila 1 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozunda kortikosteroidleri uygulayın, kötüleşirse veya düzelmezse, kortikosteroid dozunu 1 ila 2 mg / kg'a yükseltin / gün prednizon eşdeğerleri.

Nivolumab BMS'yi orta (Sınıf 2) veya şiddetli (Sınıf 3) artmış serum kreatinin için saklayın. Hayatı tehdit eden (Sınıf 4) artmış serum kreatinin için Nivolumab BMS'yi kalıcı olarak bırakın.

Tek Temsilci Olarak Nivolumab BMS

Tek bir ajan olarak Nivolumab BMS alan hastalarda, hastaların% 1.2'sinde (23/1994) bağışıklık aracılı nefrit ve böbrek fonksiyon bozukluğu meydana geldi; başlangıç için ortalama süre 4.6 aydı (aralık: 23 gün ila 12.3 ay). Bağışıklık aracılı nefrit ve böbrek fonksiyon bozukluğu, Nivolumab BMS'nin% 0.3'te kalıcı olarak kesilmesine ve hastaların% 0.8'inde Nivolumab BMS'nin alıkonulmasına neden oldu. Tüm hastalara ortalama 21 gün (aralık: 1 gün ila 15.4 ay) boyunca yüksek doz kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) verildi. Tam çözünürlük hastaların% 48'inde meydana geldi. Nivolumab BMS'nin yeniden başlatılmasından sonra hiçbir hastada nefrit veya böbrek fonksiyon bozukluğu görülmedi

Ipilimumab ile Nivolumab BMS

İpilimumab ile Nivolumab BMS alan hastalarda, immün aracılı nefrit ve böbrek fonksiyon bozukluğu hastaların% 2.2'sinde (9/407) meydana geldi; başlangıç için ortalama süre 2.7 aydı (aralık: 9 gün ila 7.9 ay). Bağışıklık aracılı nefrit ve böbrek fonksiyon bozukluğu, hastaların sırasıyla% 0.7 ve% 0.5'inde ipilimumab ile Nivolumab BMS'nin kalıcı olarak kesilmesine veya kesilmesine yol açtı. Hastaların yaklaşık% 67'sine ortalama 13.5 gün (aralık: 1 gün ila 1.1 ay) boyunca yüksek doz kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) verildi. Tüm hastalarda tam çözünürlük meydana geldi. İki hasta, nefrit veya böbrek fonksiyon bozukluğu nüksü olmadan ipilimumab ile Nivolumab BMS'ye devam etti.

Bağışıklık Aracısı Cilt Olumsuz Reaksiyonları

Nivolumab BMS, Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil olmak üzere bağışıklık aracılı döküntüye neden olabilir, bazı ölümcül sonuçları olan vakalar. SJS veya TEN belirtileri veya belirtileri için Nivolumab BMS'yi saklayın ve hastayı değerlendirme ve tedavi için özel bakım için yönlendirin. SJS veya TEN onaylanırsa, Nivolumab BMS'yi kalıcı olarak bırakın

Bağışıklık aracılı döküntü için, kortikosteroidleri 1 ila 2 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozunda ve ardından şiddetli (Derece 3) veya hayatı tehdit eden (Derece 4) döküntü için bir kortikosteroid konikliği uygulayın. Şiddetli (Derece 3) döküntü için Nivolumab BMS'yi durdurun ve yaşamı tehdit eden (Derece 4) döküntü için Nivolumab BMS'yi kalıcı olarak bırakın.

Tek Temsilci Olarak Nivolumab BMS

Tek bir ajan olarak Nivolumab BMS alan hastalarda, hastaların% 9'unda (171/1994) bağışıklık aracılı döküntü meydana geldi; başlangıç için ortalama süre 2.8 aydı (aralık: <1 gün ila 25.8 ay). İmmünize döküntü, Nivolumab BMS'nin% 0.3'te kalıcı olarak kesilmesine ve hastaların% 0.8'inde Nivolumab BMS'nin stopajına yol açtı. Döküntü olan hastaların yaklaşık% 16'sına ortalama 12 gün (aralık: 1 gün ila 8.9 ay) boyunca yüksek doz kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) ve% 85'ine topikal kortikosteroidler verildi. Tam çözünürlük hastaların% 48'inde meydana geldi. Döküntü giderildikten sonra Nivolumab BMS'ye devam eden hastaların% 1.4'ünde döküntü tekrarlaması meydana geldi.

Ipilimumab ile Nivolumab BMS

İpilimumablı Nivolumab BMS alan hastalarda, immün aracılı döküntü hastaların% 22.6'sında (92/407) meydana geldi; başlangıç için ortalama süre 18 gündü (aralık: 1 gün ila 9.7 ay). İmmünize döküntü, hastaların sırasıyla% 0.5 ve% 3.9'unda Nivolumab BMS'nin ipilimumab ile kalıcı olarak kesilmesine veya kesilmesine yol açtı. Döküntü olan hastaların yaklaşık% 17'sine ortalama 14 gün (aralık: 2 gün ila 4.7 ay) boyunca yüksek doz kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) verildi. Tam çözünürlük hastaların% 47'sinde meydana geldi. Çözünürlükten sonra Nivolumab BMS ve ipilimumab'a devam eden hastaların yaklaşık% 6'sında döküntü tekrarladı.

Bağışıklık Aracı Ensefalit

Nivolumab BMS, net bir alternatif etiyoloji olmadan bağışıklık aracılı ensefalite neden olabilir. Nörolojik semptomları olan hastaların değerlendirilmesi, bunlarla sınırlı olmamak üzere, bir nörolog, beyin MRG ve lomber ponksiyon ile konsültasyonu içerebilir.

Orta ila şiddetli nörolojik belirti veya semptomları yeni başlayan hastalarda Nivolumab BMS'yi alıkoyun ve orta ila şiddetli nörolojik bozulmanın bulaşıcı veya diğer nedenlerini ekarte etmek için değerlendirin. Diğer etiyolojiler göz ardı edilirse, bağışıklık aracılı ensefalitli hastalar için 1 ila 2 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozunda kortikosteroidler, ardından kortikosteroid konikliği uygulayın. Bağışıklık aracılı ensefalit için Nivolumab BMS'yi kalıcı olarak bırakın.

Tek Temsilci Olarak Nivolumab BMS

Tek bir ajan olarak Nivolumab BMS alan hastalarda ensefalit% 0.2'de meydana geldi (3/1994). Nivolumab BMS'nin kesilmesine ve kortikosteroidlerin uygulanmasına rağmen 7.2 aylık maruziyetten sonra bir hastada ölümcül limbik ensefalit meydana geldi. Diğer iki hastada ensefalit, allojenik HSCT sonrası meydana geldi

Ipilimumab ile Nivolumab BMS

Ensefalit, 1.7 aylık maruziyetten sonra ipilimumab (% 0.2) ile Nivolumab BMS alan bir hastada meydana geldi.

Bağışıklık Aracılı Diğer Olumsuz Reaksiyonlar

Nivolumab BMS klinik olarak anlamlı ve potansiyel olarak ölümcül bağışıklık aracılı advers reaksiyonlara neden olabilir. Nivolumab BMS tedavisinin kesilmesinden sonra bağışıklık aracılı advers reaksiyonlar ortaya çıkabilir. Şüpheli bağışıklık aracılı advers reaksiyonlar için diğer nedenleri hariç tutun. Olumsuz reaksiyonun şiddetine dayanarak, Nivolumab BMS'yi kalıcı olarak bırakın veya durdurun, yüksek doz kortikosteroidleri uygulayın ve uygunsa hormon replasman tedavisini başlatın. Derece 1 veya daha azına doğru iyileşme üzerine kortikosteroid konikliğini başlatın ve en az 1 ay boyunca azalmaya devam edin. Etkinliğin şiddetine bağlı olarak kortikosteroid konikliğinin tamamlanmasından sonra Nivolumab BMS'yi yeniden başlatmayı düşünün.

Tek bir ajan olarak veya ipilimumab ile kombinasyon halinde uygulanan Nivolumab BMS'nin klinik çalışmalarında, aşağıdaki klinik olarak anlamlı bağışıklık aracılı advers reaksiyonlar, bazıları ölümcül sonuçları olan, Nivolumab BMS alan hastaların% 1.0'ından azında meydana geldi: miyokardit, rabdomiyoliz, miyozit, üveit, iritis, pankreatit, yüz ve abducens sinir parezi, demyelination, polimiyalji romatizması, otoimmün nöropati, Guillain-Barré sendromu, hipopituitarizm, sistemik inflamatuar yanıt sendromu, gastrit, duodenit, sarkoidoz, histiyositik nekrotizan lenfadenit (Kikuchi lenfadeniti) motor disfonksiyonu, vaskülit, ve miyastenik sendrom.

İnfüzyon Reaksiyonları

Nivolumab BMS, klinik çalışmalarda hastaların% 1.0'ından daha azında bildirilen ciddi infüzyon reaksiyonlarına neden olabilir. Şiddetli veya hayatı tehdit eden infüzyon reaksiyonları olan hastalarda Nivolumab BMS'yi durdurun. Hafif veya orta derecede infüzyon reaksiyonu olan hastalarda infüzyon hızını kesin veya yavaşlatın.

Tek Temsilci Olarak Nivolumab BMS

60 dakikalık intravenöz infüzyon olarak Nivolumab BMS alan hastalarda, hastaların% 6.4'ünde (127/1994) infüzyonla ilişkili reaksiyonlar meydana geldi.

Hastaların 60 dakikalık intravenöz infüzyon veya 30 dakikalık intravenöz infüzyon olarak Nivolumab BMS aldığı daha hızlı bir infüzyonun farmakokinetiğini ve güvenliğini değerlendiren bir çalışmada, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar% 2.2 (8/368) ve 2.7'de meydana geldi. % (10/369) hasta. Ek olarak, hastaların sırasıyla% 0.5'i (2/368) ve% 1.4'ü (5/369), infüzyonun 48 saat içinde Nivolumab BMS'nin doz gecikmesine, kalıcı olarak kesilmesine veya alıkonulmasına neden olan advers reaksiyonlar yaşamıştır

Ipilimumab ile Nivolumab BMS

İpilimumab infüzyonundan önce 60 dakikalık bir intravenöz infüzyon olarak Nivolumab BMS alan hastalarda, hastaların% 2.5'inde (10/407) infüzyonla ilişkili reaksiyonlar meydana geldi.

Nivolumab BMS'den Sonra Allojenik HSCT Komplikasyonları

Nivolumab BMS'den sonra allojenik HSCT alan hastalarda ölümcül olaylar da dahil olmak üzere komplikasyonlar meydana geldi. Sonuçlar, Nivolumab BMS'yi bıraktıktan sonra allojenik HSCT uygulanan CHECKMATE-205 ve CHECKMATE-039 çalışmalarından 17 hastada değerlendirildi (15'i düşük yoğunluklu şartlandırma, ikisi miyeloabla koşullandırma). HSCT'deki ortanca yaş 33 (aralık: 18 ila 56) idi ve medyan 9 doz Nivolumab BMS uygulandı (aralık: 4 ila 16). 17 hastanın altısı (% 35) Nivolumab BMS'den sonra allojenik HSCT komplikasyonlarından öldü. Şiddetli veya refrakter GVHD ortamında beş ölüm meydana geldi. 5/17 hastada (% 29) derece 3 veya daha yüksek akut GVHD bildirilmiştir. Kök hücre infüzyonundan sonraki 14 gün içinde meydana gelen GVHD olarak tanımlanan hiperakut GVHD, 2 hastada (% 20) bildirilmiştir. Transplantasyondan sonraki ilk 6 hafta içinde altı hastada (% 35) steroid gerektiren ateşli bir sendrom bildirilmiştir ve beş hasta steroidlere yanıt vermektedir. İki ensefalit vakası bildirilmiştir: steroidler üzerinde meydana gelen ve çözülen tanımlanmış bulaşıcı bir nedeni olmayan bir Derece 3 lenfositik ensefalit vakası ve antiviral tedavi ile çözülen bir Derece 3 şüpheli viral ensefalit vakası. Karaciğer veno-oklüzif hastalığı (VOD), düşük yoğunluklu şartlandırılmış allojenik HSCT alan ve GVHD ve çok organ yetmezliğinden ölen bir hastada meydana geldi.

Transplantasyondan önce PD-1 reseptör bloke edici antikor alan lenfoma hastalarında, düşük yoğunluklu koşullu allojenik HSCT sonrası diğer hepatik VOD vakaları da bildirilmiştir. Ölümcül hiperakut GVHD vakaları da bildirilmiştir.

Bu komplikasyonlar PD-1 blokajı ve allojenik HSCT arasındaki tedaviye rağmen ortaya çıkabilir

Hiperakut GVHD, şiddetli (Derece 3 ila 4) akut GVHD, steroid gerektiren febril sendromu, hepatik VOD ve diğer bağışıklık aracılı advers reaksiyonlar gibi nakil ile ilgili komplikasyonların erken kanıtı için hastaları yakından takip edin ve derhal müdahale edin.

Embriyo-Fetal Toksisite

Etki mekanizmasına ve hayvan çalışmalarından elde edilen verilere dayanarak, Nivolumab BMS hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Hayvan üreme çalışmalarında, nivolumabın organogenezin başlangıcından doğum yoluyla sinomolgus maymunlarına uygulanması, kürtaj ve erken bebek ölümünün artmasına neden oldu. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun. Üreme potansiyeli olan kadınlara, Nivolumab BMS içeren bir rejimle tedavi sırasında ve son Nivolumab BMS dozundan sonra en az 5 ay boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalarını tavsiye edin

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).

Hastaları kortikosteroid tedavisi ve Nivolumab BMS'nin stopajı veya kesilmesi gerektirebilecek bağışıklık aracılı advers reaksiyon riski konusunda bilgilendirin:

• Pnömonit: Hastalara yeni veya kötüleşen öksürük, göğüs ağrısı veya nefes darlığı için derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin.
• Kolit: Hastalara ishal veya şiddetli karın ağrısı için derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin.
• Hepatit: Hastalara sarılık, şiddetli bulantı veya kusma, karın sağ tarafında ağrı, uyuşukluk veya kolay morarma veya kanama için derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin.
• Endokrinopatiler: Hastalara hipofizit, adrenal yetmezlik, hipotiroidizm, hipertiroidizm ve diabetes mellitus belirtileri veya semptomları için derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin.
• Nefrit ve Böbrek Disfonksiyonu: Hastalara idrar çıkışında azalma, idrarda kan, ayak bileklerinde şişme, iştahsızlık ve diğer böbrek fonksiyon bozukluğu belirtileri veya semptomları için derhal sağlık uzmanlarına başvurmalarını tavsiye edin.
• Cildin Olumsuz Tepkileri: Hastalara döküntü için derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin.
• Ensefalit: Hastalara nörolojik belirtiler veya ensefalit belirtileri için derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin.
• İnfüzyon Reaksiyonları: Hastalara infüzyon reaksiyonu riski konusunda tavsiyelerde bulunun.
• Nivolumab BMS'den sonra allojenik HSCT komplikasyonları: Hastalara nakil sonrası komplikasyon riski taşıyan hastaları tavsiye edin.
• Üreme Potansiyeli Kadınları: Bir fetus için potansiyel riskin üreme potansiyeli olan kadınlara tavsiyelerde bulunun ve sağlık hizmeti sağlayıcılarını bilinen veya şüphelenilen bir hamilelik hakkında bilgilendirin. Üreme potansiyeli olan kadınlara Nivolumab BMS ile tedavi sırasında ve son Nivolumab BMS dozunu takip eden en az 5 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin
• Laktasyon: Nivolumab BMS alırken kadınlara emzirmemelerini tavsiye edin

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Nivolumabın kanserojenlik veya genotoksisite potansiyelini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Nivolumab ile doğurganlık çalışmaları yapılmamıştır. Maymunlarda yapılan 1 aylık ve 3 aylık tekrar doz toksikoloji çalışmalarında, erkek ve dişi üreme organlarında kayda değer bir etki görülmemiştir; ancak, bu çalışmalardaki hayvanların çoğu cinsel olarak olgunlaşmamıştır.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Etki mekanizmasına ve hayvan çalışmalarından elde edilen verilere dayanarak, Nivolumab BMS hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Hayvan üreme çalışmalarında, nivolumabın organogenezin başlangıcından doğum yoluyla sinomolgus maymunlarına uygulanması, kürtaj ve erken bebek ölümünün artmasına neden oldu. İnsan IgG4'ün plasenta bariyerini geçtiği bilinmektedir ve nivolumab bir immünoglobulin G4'tür (IgG4); bu nedenle, nivolumab anneden gelişmekte olan fetüse bulaşma potansiyeline sahiptir. Nivolumab BMS'nin etkilerinin gebeliğin ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerinde daha büyük olması muhtemeldir. İlaçla ilişkili riski bildiren mevcut insan verileri yoktur. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun.

Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklüklerin arka plan riski bilinmemektedir; bununla birlikte, ABD genel doğum kusurları popülasyonunda arka plan riski% 2 ila% 4'tür ve düşük klinik olarak tanınan gebeliklerin% 15 ila% 20'sidir.

Veri

Hayvan Verileri

PD-1 / PD-L1 yolunun merkezi bir fonksiyonu, fetüse maternal bağışıklık toleransını koruyarak hamileliği korumaktır. PD-L1 sinyalinin ablukasının, gebeliğin murin modellerinde fetüse toleransı bozduğu ve fetal kaybını arttırdığı gösterilmiştir. Nivolumabın doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkileri, organogenezin başlangıcından doğum yoluyla haftada iki kez nivolumab alan maymunlarda değerlendirildi, 3 mg / kg nivolumab klinik dozunda gözlenenlerden 9 ila 42 kat daha yüksek maruziyet seviyelerinde (AUC tabanlı). Nivolumab uygulaması, spontan düşükte doza bağlı olmayan bir artışla ve yenidoğan ölümünün artmasıyla sonuçlandı. Etki mekanizmasına dayanarak, nivolumab'a fetal maruziyet, bağışıklık aracılı bozukluklar geliştirme veya normal bağışıklık tepkisini değiştirme ve bağışıklık aracılı bozukluklar PD-1 nakavt farelerinde bildirilmiştir. Nivolumab ile tedavi edilen sinomolgus maymunlarının hayatta kalan bebeklerinde (araçta maruz kalan 16 bebeğin 11'ine kıyasla 32'nin 18'i), doğum sonrası 6 aylık süre boyunca belirgin malformasyonlar ve nörodavranışsal, immünolojik veya klinik patoloji parametreleri üzerinde herhangi bir etki yoktu.

Emzirme

Risk Özeti

Nivolumab BMS'nin anne sütünde bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Antikorlar da dahil olmak üzere birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve Nivolumab BMS'den emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, kadınlara Nivolumab BMS tedavisi sırasında emzirmeyi bırakmalarını tavsiye eder

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Doğum kontrolü

Etki mekanizmasına dayanarak, Nivolumab BMS hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Üreme potansiyeli olan kadınlara Nivolumab BMS ile tedavi sırasında ve son Nivolumab BMS dozunu takip eden en az 5 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin

Pediatrik Kullanım

Nivolumab BMS'nin güvenliği ve etkinliği, floropirimidin ile tedaviden sonra ilerleyen mikrosatel instabilite yüksek (MSI-H) veya uyumsuzluk onarım eksikliği (dMMR) metastatik kolorektal kanser (mCRC) olan 12 yaş ve üstü pediatrik hastalarda belirlenmiştir. , oksaliplatin ve irinotekan. Bu endikasyon için Nivolumab BMS kullanımı, yaş ve vücut ağırlığının kararlı durum üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını gösteren ek popülasyon farmakokinetik verileri ile MSI-H veya dMMR mCRC'li yetişkinlerde Nivolumab BMS'nin yeterli ve iyi kontrol edilen çalışmalarından elde edilen kanıtlarla desteklenmektedir. nivolumab maruziyeti, ilaca maruz kalmanın genellikle yetişkinler ve monoklonal antikorlar için 12 yaş ve üstü pediatrik hastalar arasında benzer olduğunu, ve MSI-H veya dMMR mCRC'nin seyri yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda yetişkinlerde pediatrik hastalara verinin ekstrapolasyonuna izin verecek kadar benzerdir. Bu endikasyon için 12 yaş ve üstü pediatrik hastalarda önerilen doz, yetişkinlerde önerilen dozla aynıdır. Nivolumab BMS'nin güvenliği ve etkinliği, MSI-H veya dMMR mCRC'si olan 12 yaşından küçük pediatrik hastalarda veya (2) diğer onaylanmış endikasyonlar için 18 yaşından küçük pediatrik hastalarda belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

CHECKMATE-017'de tek ajanlı Nivolumab BMS'ye randomize edilen 1359 hastanın% 39'u 65 yaş ve üstü, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 ve CHECKMATE-067'dir,% 39'u 75 yaş ve üzerindedir. Yaşlı hastalar ile genç hastalar arasında güvenlik veya etkililik açısından genel bir fark bildirilmemiştir.

CHECKMATE-275'te (Urothelial Kanser) hastaların% 55'i 65 yaş ve üzerindeydi ve% 14'ü 75 yaş ve üzerindeydi. Yaşlı hastalar ile genç hastalar arasında güvenlik veya etkililik açısından genel bir fark bildirilmemiştir.

CHECKMATE-238'de (Melanomun Adjuvan Tedavisi), hastaların% 26'sı 65 yaş ve üzerindeydi ve% 3'ü 75 yaş ve üzerindeydi. Yaşlı hastalar ile genç hastalar arasında güvenlik veya etkililik açısından genel bir fark bildirilmemiştir.

CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039, CHECKMATE-141 ve CHECKMATE-142, a

The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling.

• Immune-Mediated Pneumonitis
• Immune-Mediated Colitis
• Immune-Mediated Hepatitis
• Immune-Mediated Endocrinopathies
• Immune-Mediated Nephritis and Renal Dysfunction
• Immune-Mediated Skin Adverse Reactions
• Immune-Mediated Encephalitis
• Other Immune-Mediated Adverse Reactions
• Infusion Reactions
• Complications of Allogeneic HSCT after Nivolumab BMS

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

The data in the Warnings and Precautions section reflect exposure to Nivolumab BMS, as a single agent, for clinically significant adverse reactions in 1994 patients enrolled in the CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039 trials or a single-arm trial in NSCLC (n=117) administering Nivolumab BMS as a single agent. In addition, clinically significant adverse reactions of Nivolumab BMS administered with ipilimumab were evaluated in 407 patients with melanoma enrolled in CHECKMATE-067 (n=313) or a Phase 2 randomized study (n=94), administering Nivolumab BMS with ipilimumab, supplemented by immunemediated adverse reaction reports in ongoing clinical trials.

The data described below reflect exposure to Nivolumab BMS as a single agent in CHECKMATE-037, CHECKMATE-066, and CHECKMATE-067, and to Nivolumab BMS with ipilimumab in CHECKMATE-067, which are randomized, active-controlled trials conducted in patients with unresectable or metastatic melanoma. Also described below are single-agent Nivolumab BMS data from CHECKMATE-238, a randomized trial for the adjuvant treatment of patients with completely resected Stage IIIB/C and IV melanoma, CHECKMATE-017 and CHECKMATE-057, which are randomized trials in patients with metastatic NSCLC, CHECKMATE-025, which is a randomized trial in patients with advanced RCC, CHECKMATE-205 and CHECKMATE-039, which are open-label, multiple-cohort trials in patients with cHL, CHECKMATE-141, a randomized trial in patients with recurrent or metastatic SCCHN, CHECKMATE-275, which is a single-arm trial in patients with urothelial carcinoma, and CHECKMATE-040, which is an open-label, multiplecohort trial in patients with HCC.

Unresectable Or Metastatic Melanoma

Previously Treated Metastatic Melanoma

The safety of Nivolumab BMS as a single agent was evaluated in CHECKMATE-037, a randomized, open-label trial in which 370 patients with unresectable or metastatic melanoma received 3 mg/kg of Nivolumab BMS by intravenous infusion every 2 weeks (n=268) or investigator’s choice of chemotherapy (n=102), either dacarbazine 1000 mg/m² every 3 weeks or the combination of carboplatin AUC 6 every 3 weeks plus paclitaxel 175 mg/m² every 3 weeks. The median duration of exposure was 5.3 months (range: 1 day to 13.8+ months) in Nivolumab BMS-treated patients and was 2 months (range: 1 day to 9.6+ months) in chemotherapytreated patients. In this ongoing trial, 24% of patients received Nivolumab BMS for greater than 6 months and 3% of patients received Nivolumab BMS for greater than 1 year.

In CHECKMATE-037, patients had documented disease progression following treatment with ipilimumab and, if BRAF V600 mutation positive, a BRAF inhibitor. The trial excluded patients with autoimmune disease, prior ipilimumab-related Grade 4 adverse reactions (except for endocrinopathies) or Grade 3 ipilimumab-related adverse reactions that had not resolved or were inadequately controlled within 12 weeks of the initiating event, patients with a condition requiring chronic systemic treatment with corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications, a positive test for hepatitis B or C, and a history of HIV.

The trial population characteristics in the Nivolumab BMS group and the chemotherapy group were similar: 66% male, median age 59.5 years, 98% white, baseline Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 (59%) or 1 (41%), 74% with M1c stage disease, 73% with cutaneous melanoma, 11% with mucosal melanoma, 73% received two or more prior therapies for advanced or metastatic disease, and 18% had brain metastasis. There were more patients in the Nivolumab BMS group with elevated LDH at baseline (51% vs. 38%).

Nivolumab BMS was discontinued for adverse reactions in 9% of patients. Twenty-six percent of patients receiving Nivolumab BMS had a drug delay for an adverse reaction. Serious adverse reactions occurred in 41% of patients receiving Nivolumab BMS. Grade 3 and 4 adverse reactions occurred in 42% of patients receiving Nivolumab BMS. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in 2% to less than 5% of patients receiving Nivolumab BMS were abdominal pain, hyponatremia, increased aspartate aminotransferase, and increased lipase.

Table 2 summarizes the adverse reactions that occurred in at least 10% of Nivolumab BMS-treated patients in CHECKMATE-037. The most common adverse reaction (reported in at least 20% of patients) was rash.

Table 2: Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients and at a Higher Incidence than in the Chemotherapy Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3- 4]) (CHECKMATE-037)

Other clinically important adverse reactions in less than 10% of patients treated with Nivolumab BMS in CHECKMATE-037 were:

Cardiac Disorders: ventricular arrhythmia

Eye Disorders: iridocyclitis

General Disorders and Administration Site Conditions: infusion-related reactions

Investigations: increased amylase, increased lipase

Nervous System Disorders: dizziness, peripheral and sensory neuropathy

Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: exfoliative dermatitis, erythema multiforme, vitiligo, psoriasis

Table 3: Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients and at a Higher Incidence than in the Chemotherapy Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKMATE-037)

Previously Untreated Metastatic Melanoma

CHECKMATE-066

The safety of Nivolumab BMS was also evaluated in CHECKMATE-066, a randomized, double-blind, active-controlled trial in which 411 previously untreated patients with BRAF V600 wild-type unresectable or metastatic melanoma received 3 mg/kg of Nivolumab BMS by intravenous infusion every 2 weeks (n=206) or dacarbazine 1000 mg/m² every 3 weeks (n=205). The median duration of exposure was 6.5 months (range: 1 day to 16.6 months) in Nivolumab BMStreated patients. In this trial, 47% of patients received Nivolumab BMS for greater than 6 months and 12% of patients received Nivolumab BMS for greater than 1 year.

The trial excluded patients with autoimmune disease and patients requiring chronic systemic treatment with corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications.

The trial population characteristics in the Nivolumab BMS group and dacarbazine group: 59% male, median age 65 years, 99.5% white, 61% with M1c stage disease, 74% with cutaneous melanoma, 11% with mucosal melanoma, 4% with brain metastasis, and 37% with elevated LDH at baseline. There were more patients in the Nivolumab BMS group with ECOG performance status 0 (71% vs. 59%).

Adverse reactions led to permanent discontinuation of Nivolumab BMS in 7% of patients and dose interruption in 26% of patients; no single type of adverse reaction accounted for the majority of Nivolumab BMS discontinuations. Serious adverse reactions occurred in 36% of patients receiving Nivolumab BMS. Grade 3 and 4 adverse reactions occurred in 41% of patients receiving Nivolumab BMS. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in at least 2% of patients receiving Nivolumab BMS were gamma-glutamyltransferase increase (3.9%) and diarrhea (3.4%).

Table 4 summarizes selected adverse reactions that occurred in at least 10% of Nivolumab BMS-treated patients. The most common adverse reactions (reported in at least 20% of patients and at a higher incidence than in the dacarbazine arm) were fatigue, musculoskeletal pain, rash, and pruritus.

Table 4: Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients and at a Higher Incidence than in the Dacarbazine Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3- 4]) (CHECKMATE-066)

Other clinically important adverse reactions in less than 10% of patients treated with Nivolumab BMS in CHECKMATE-066 were:

Nervous System Disorders: peripheral neuropathy

Table 5: Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients and at a Higher Incidence than in the Dacarbazine Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKMATE-066)

CHECKMATE-067

The safety of Nivolumab BMS, administered with ipilimumab or as a single agent, was evaluated in CHECKMATE-067 , a randomized (1:1:1), a double-blind trial in which 937 patients with previously untreated, unresectable or metastatic melanoma received:

• Nivolumab BMS 1 mg/kg with ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks for 4 doses followed by Nivolumab BMS 3 mg/kg as a single agent every 2 weeks (Nivolumab BMS plus ipilimumab arm; n=313),
• Nivolumab BMS 3 mg/kg every 2 weeks (Nivolumab BMS arm; n=313), or
• Ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks for up to 4 doses (ipilimumab arm; n=311).

The median duration of exposure to Nivolumab BMS was 2.8 months (range: 1 day to 18.8 months) for the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm and 6.6 months (range: 1 day to 17.3 months) for the Nivolumab BMS arm. In the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm, 39% were exposed to Nivolumab BMS for ≥6 months and 24% exposed for >1 year. In the Nivolumab BMS arm, 53% were exposed for ≥6 months and 32% for >1 year.

CHECKMATE-067 excluded patients with autoimmune disease, a medical condition requiring systemic treatment with corticosteroids (more than 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medication within 14 days of the start of study therapy, a positive test result for hepatitis B or C, or a history of HIV.

The trial population characteristics were: 65% male, median age 61 years, 97% White, baseline ECOG performance status 0 (73%) or 1 (27%), 93% with AJCC Stage IV disease, 58% with M1c stage disease; 36% with elevated LDH at baseline, 4% with a history of brain metastasis, and 22% had received adjuvant therapy.

In CHECKMATE-067, serious adverse reactions (73% and 37%), adverse reactions leading to permanent discontinuation (43% and 14%) or to dosing delays (55% and 28%), and Grade 3 or 4 adverse reactions (72% and 44%) all occurred more frequently in the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm relative to the Nivolumab BMS arm.

The most frequent (≥10%) serious adverse reactions in the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm and the Nivolumab BMS arm, respectively, were diarrhea (13% and 2.6%), colitis (10% and 1.6%), and pyrexia (10% and 0.6%). The most frequent adverse reactions leading to discontinuation of both drugs in the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm and of Nivolumab BMS in the Nivolumab BMS arm, respectively, were diarrhea (8% and 1.9%), colitis (8% and 0.6%), increased ALT (4.8% and 1.3%), increased AST (4.5% and 0.6%), and pneumonitis (1.9% and 0.3%). The most common (≥20%) adverse reactions in the Nivolumab BMS plus ipilimumab arm were fatigue, rash, diarrhea, nausea, pyrexia, vomiting, and dyspnea. The most common (≥20%) adverse reactions in the Nivolumab BMS arm were fatigue, rash, diarrhea, and nausea. Table 6 summarizes the incidence of adverse reactions occurring in at least 10% of patients in either Nivolumab BMS-containing arm in CHECKMATE-067.

Table 6: Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Patients on the Nivolumab BMS plus Ipilimumab Arm or the Nivolumab BMS Arm and at a Higher Incidence than in the Ipilimumab Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKMATE-067)

Other clinically important adverse reactions in less than 10% of patients treated with either Nivolumab BMS with ipilimumab or single-agent Nivolumab BMS in CHECKMATE-067 were:

Gastrointestinal Disorders: stomatitis, intestinal perforation

Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: vitiligo

Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders: myopathy, Sjogren’s syndrome, spondyloarthropathy

Nervous System Disorders: neuritis, peroneal nerve palsy

Table 7: Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline Occurring in ≥20% of Patients Treated with Nivolumab BMS with Ipilimumab or Single-Agent Nivolumab BMS and at a Higher Incidence than in the Ipilimumab Arm (Between Arm Difference of ≥5% [All Grades] or ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKMATE-067)

Adjuvant Treatment Of Melanoma

The safety of Nivolumab BMS as a single agent was evaluated in CHECKMATE-238, a randomized (1:1), double-blind trial in which 905 patients with completely resected Stage IIIB/C or Stage IV melanoma received 3 mg/kg of Nivolumab BMS by intravenous infusion every 2 weeks (n=452) or 10 mg/kg ipilimumab (n=453), by intravenous infusion every 3 weeks for 4 doses then every 12 weeks beginning at Week 24 for up to a 1 year. The median duration of exposure was 11.5 months in Nivolumab BMS-treated patients and was 2.7 months in ipilimumab-treated patients. In this ongoing trial, 74% of patients received Nivolumab BMS for greater than 6 months.

Study therapy was discontinued for adverse reactions in 9% of Nivolumab BMS-treated patients and 42% of ipilimumab-treated patients. Twenty-eight percent of Nivolumab BMS-treated patients had at least one omitted dose for an adverse reaction. Grade 3 or 4 adverse reactions occurred in 25% of Nivolumab BMStreated patients. The most frequent Grade 3 and 4 adverse reactions reported in at least 2% of Nivolumab BMS-treated patients were diarrhea and increased lipase and amylase. Serious adverse reactions occurred in 18% of Nivolumab BMS-treated patients.

The most common adverse reactions (reported in at least 20% of Nivolumab BMS-treated patients) were fatigue, diarrhea, rash, musculoskeletal pain, pruritus, headache, nausea, upper respiratory infection, and abdominal pain. The most common immune-mediated adverse reactions were rash (16%), diarrhea/colitis (6%), and hepatitis (3%).

Table 8 summarizes the adverse reactions that occurred in at least 10% of Nivolumab BMS-treated patients in CHECKMATE-238.

Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients (CHECKMATE-238)

Table 9: Laboratory Abnormalities Worsening from Baseline Occurring in ≥10% of Nivolumab BMS-Treated Patients (CHECKMATE-238)

Nivolumab BMS ile aşırı doz hakkında bilgi yoktur

Doz / maruziyet etkinliği ve güvenlik ilişkilerine dayanarak, melanom, KHDAK, RCC, ürotelyal karsinom, MSI-H olan hastalarda her 2 haftada bir 240 mg veya 3 mg / kg nivolumab dozu arasında güvenlik ve etkinlik açısından klinik olarak anlamlı bir fark yoktur. CRC ve HCC .

Nivolumab farmakokinetiği (PK), hem tek ajanlı Nivolumab BMS hem de ipilimumablı Nivolumab BMS için bir popülasyon PK yaklaşımı kullanılarak değerlendirildi.

Tek Temsilci Olarak Nivolumab BMS

Tek ajanlı nivolumabın PK'sı, tek bir doz olarak veya her 2 veya 3 haftada bir 60 dakikalık intravenöz infüzyon olarak çoklu doz Nivolumab BMS olarak uygulanan 0.1 ila 20 mg / kg doz aralığında hastalarda çalışıldı. Nivolumab klerensi zamanla azalır, ortalama maksimum azalma ile (% varyasyon katsayısı [CV%] % 24.5'lik temel değerlerden (% 47.6) geometrik ortalama kararlı durum açıklığına neden olur (CLss) (CV%) 8.2 mL / s (% 53.9) metastatik tümörü olan hastalarda; CLss'deki düşüş klinik olarak anlamlı kabul edilmez. Nivolumab klerensi, tamamen rezeke edilmiş melanomlu hastalarda zamanla azalmaz, çünkü bu hasta popülasyonunda geometrik ortalama popülasyon klerensi, kararlı durumda metastatik melanomlu hastalara kıyasla% 24 daha düşüktür. Kararlı durumda (Vss) (% CV) geometrik ortalama dağılım hacmi 6.8 L'dir (% 27.3) ve geometrik ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (t1 / 2) 25 gündür (% 77.5). Nivolumabın kararlı durum konsantrasyonlarına, her 2 haftada bir 3 mg / kg'da uygulandığında 12 hafta ulaşıldı ve sistemik birikim 3.7 kat idi. Nivolumab'a maruz kalma, dozu her 2 haftada bir uygulanan 0.1 ila 10 mg / kg doz aralığında orantılı olarak arttırır. 30 dakikalık bir infüzyondan sonra nivolumabın tahmini maruziyeti, 60 dakikalık bir infüzyonla gözlemlenenle karşılaştırılabilir.

Ipilimumab ile Nivolumab BMS

Nivolumabın geometrik ortalama (% CV) CL, Vss ve terminal yarı ömrü sırasıyla 10.0 mL / s (% 50.3), 7.92 L (% 30.1) ve 24.8 gün (% 94.3) idi. Kombine olarak uygulandığında, nivolumabın CL'si% 24 artırılırken, ipilimumabın temizlenmesi üzerinde herhangi bir etki olmamıştır.

Kombinasyon halinde uygulandığında, anti-nivolumab antikorlarının varlığında nivolumab klerensi% 42 arttı. Anti-ipilimumab antikorlarının ipilimumabın klerensi üzerinde hiçbir etkisi yoktu.