Inlyta

INLYTA yı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ • Aksitinibe veya bu ilacın içindeki maddelerden herhangi birine karşı bilinen bir alerjiniz (aşırı duyarlılık) varsa veya alerjiniz olduğunu düşünüyorsanız, doktorunuza danışınız. INLYTA yı aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ • Kan basıncınız (hipertansiyonunuz varsa) yüksekse, INLYTA kan basıncınızı arttırabilir. Bu ilacı kullanmadan önce ve kullanırken düzenli olarak kan basıncınızı kontrol etmeniz önemlidir. Kan basıncınız yüksekse (hipertansiyon), kan basıncınızı düşürmek için ilaç tedavisi görebilirsiniz. Doktorunuz, INLYTA tedavisine başlamadan önce ve bu ilaçla tedavi sırasında kan basıncınızın kontrol altında olduğundan emin olmalıdır. • Tiroid bezi sorunlarınız varsa, INLYTA tiroid bezi sorunlarına neden olabilir. Çabuk yoruluyorsanız, genellikle diğer kişilere göre daha çok üşüyorsanız veya bu ilacı kullanırken sesinizde kalınlaşma olursa doktorunuza bildiriniz. INLYTA almadan önce ve alırken tiroid fonksiyonunuz düzenli olarak kontrol edilmelidir. Bu ilaçla tedaviden önce veya tedavi sırasında tiroid beziniz yeterli tiroid hormonu üretmiyorsa, size tiroid hormonu replasmanıyla tedavi uygulanmalıdır. • Yakın zamanda inme, kalp krizi, emboli (pıhtı) veya tromboz dahil, toplardamar ve atardamarlarınızda kan pıhtısıyla ilgili bir sorun olduysa, Bu ilaçla tedavi sırasında göğüs ağrısı veya basınç, kollarınızda, sırtınızda, boyun veya çenenizde ağrı, nefes darlığı, vücudunuzun bir tarafında uyuşma veya güçsüzlük, konuşma güçlüğü, baş ağrısı, görme bozuklukları veya baş dönmesi gibi semptomlar yaşarsanız derhal acil yardım alın ve doktorunuzu arayın. • Kırmızı kan hücrelerinde artışı yansıtan hemoglobin veya hemotokritte artış varsa, Aksitinib ile tedavi sırasında, kırmızı kan hücrelerinde artışı yansıtan hemoglobin veya hemotokritte artış meydana gelebilir. Kırmızı kan hücrelerinde bir artış, embolik ve trombotik olayların riskini arttırabilir. Aksitinib ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarak hemoglobin veya hemotokrit izlenir. Hemoglobin veya hemotokrit normalin üstünde bir seviyeye yükselirse, hemoglobini veya hemotokriti kabul edilebilir bir seviyeye düşürmek için hastalar standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir. • Kanama sorunlarınız varsa, INLYTA kanama olasılığını arttırabilir. Bu ilaçla tedaviniz sırasında kanamanız olursa, kan veya kanlı balgam öksürüyorsanız doktorunuza bildiriniz. • Tedavi esnasında geçmeyen mide ağrınız varsa, INLYTA midenizde veya bağırsağınızda delik veya fistül (normal bir vücut boşluğundan başka bir vücut boşluğuna ya da deriye anormal geçit şeklinde tüp) oluşumu riskini arttırabilir. Tedavi esnasında karın bölgenizde (abdominal) şiddetli ağrı varsa doktorunuza bildiriniz. • Ameliyat olacaksanız veya iyileşmemiş yaranız varsa, Doktorunuz INLYTA yı, yara iyileşmesini etkileyebilmesi nedeniyle, ameliyatınızdan en az 24 saat önce sonlandırmalıdır. Bu ilaçla tedaviniz, yaranız yeterli şekilde iyileştikten sonra tekrar başlatılmalıdır. • Tedavi esnasında baş ağrısı, sersemlik, nöbetler (krizler) veya yüksek kan basıncı ile birlikte veya olmaksızın görme bozuklukları ile ilgili belirtileriniz varsa, Acil yardım alınız ve doktorunuza bildiriniz. Bu durum, reversibl posterior lökoensefalopati sendromu isimli seyrek görülen bir nörolojik yan etki olabilir. • Karaciğer sorunlarınız varsa, Doktorunuz, INLYTA tedavisinden önce ve tedavi sırasında ve klinik açıdan kullanılması gerektiğinde, karaciğer fonksiyonunuzu kontrol etmek için kan testleri yapmalıdır. • Tedavi esnasında aşırı yorgunluk, karnınızda, bacak veya bileklerinizde şişkinlik, nefesinizde kesilme, boyun damarlarınızın çıkması gibi belirtileriniz varsa, INLYTA kalp yetmezliği olaylarının ortaya çıkma riskini arttırabilir. Tedaviniz sırasında doktorunuz kalp yetmezliği olaylarının belirti ve bulgularını düzenli olarak kontrol etmelidir. • İdrarda protein varsa, Tedaviye başlamadan önce veya tedavi boyunca periyodik olarak idrarda protein olup olmadığı izlenmesi gerekir. Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız. INLYTA nın yiyecek ve içecek ile kullanılması Bu ilacı yiyeceklerle veya yiyeceklerden bağımsız olarak alabilirsiniz. Yan etkilerin olasılığını arttırabileceğinden, bu ilacı greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte kullanmayınız. Hamilelik İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. INLYTA, anne karnındaki veya emzirilen bebeğe zarar verebilir.. Bu ilacı hamilelik sırasında kullanmayınız. Hamileyseniz veya hamile kalma olasılığınız varsa, bu ilacı kullanmadan önce doktorunuzla konuşunuz. Hamileliği önlemek için tedaviniz esnasında ve son dozdan 1 hafta sonraya kadar güvenilir doğum kontrol yöntemlerini uygulayınız. Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz doktorunuza veya eczacınıza danışınız.. Emzirme İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. INLYTA ile tedaviniz sırasında emzirmeyiniz. Emziriyorsanız, doktorunuz sizinle emzirmenin sonlandırılması veya INLYTA tedavisinin sonlandırılması konusunda konuşmalıdır. Araç ve makine kullanımı INLYTA tedavisi sırasında baş dönmesi ve/veya yorgunluk hissi oluşursa, araç veya makine kullanırken özel dikkat gösteriniz. INLYTA nın içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı hassasiyetiniz olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.. Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı Bazı ilaçlar INLYTA yı etkileyebilir veya INLYTA dan etkilenebilir. Reçetesiz alınan ilaçlar, vitaminler ve bitkisel ilaçlar dahil yakın zamanda kullandığınız, güncel olarak kullanmakta olduğunuz veya kullanmayı planladığınız tüm ilaçlar konusunda doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz. Burada listelenen ilaçlar, INLYTA ile etkileşim gösterebilecek bütün ilaçları kapsamayabilir. Aşağıdakiler, INLYTA ile oluşan yan etkilerin riskini arttırabilir: • Mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan ketokonazol veya itrakonazol • Bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan antibiyotikler klaritromisin, eritromisin veya telitromisin • HIV enfeksiyonlarının/AIDS in tedavisinde kullanılan atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir veya sakuinavir • Depresyonun tedavisinde kullanılan nefazodon Aşağıdakiler, INLYTA nın etkinliğini azaltabilir: • Tüberkülozun (TB) tedavisinde kullanılan rifampisin, rifabutin veya rifapentin • Ağır hastalıklar dahil birçok farklı hastalık için reçete edilen bir steroid ilaç olan deksametazon • Nöbetlerin veya krizlerin durdurulması için kullanılan anti-epileptikler fenitoin, karbamazepin veya fenobarbital • Depresyonun ve diğer hastalıkların tedavisinde kullanılan bitkisel ürün olan sarı kantaron (Hypericum perforatum) INLYTA ile tedaviniz sırasında bu ilaçlardan kaçınılmalıdır. Bu ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız, doktorunuza veya eczacınıza bildiriniz. Doktorunuz bu ilaçların dozunu değiştirebilir, INLYTA nın dozunu değiştirebilir veya sizi başka bir ilaca geçirebilir. INLYTA aşağıdaki ilaçla ilişkili yan etkileri arttırabilir: • Astım veya diğer akciğer hastalıklarının tedavisinde kullanılan teofilin. Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

In vitro veriler, aksitinibin primer olarak CYP3A4/5 ile ve bir dereceye kadar CYP1A2, CYP2C19 ve üridin difosfat-glukuronosil transferaz (UGT) 1A1 ile metabolize olduğunu göstermektedir. CYP3A4/5 inhibitörleri CYP3A4/5 in güçlü bir inhibitörü olan ketokonazol sağlıklı gönüllülerde 7 gün boyunca günde bir kez 400 mg dozda uygulandığında, tek bir kez alınan 5 mg oral aksitinib dozu ortalama eğri altındaki alanı (EAA) 2 kat ve Cmaks ı da 1.5 katı oranında arttırmıştır. Aksitinibin güçlü CYP3A4/5 inhibitörleri (örneğin ketokonazol, itrakonazol, klaritiromisin, eritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakuinavir ve telitromisin) ile eşzamanlı uygulanması, aksitinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Ayrıca greyfurt da aksitinibin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir. Eş zamanlı kullanılacağında CYP3A4/5 inhibisyonu potansiyeli olmayan veya çok az potansiyeli olan ilaç seçilmesi tavsiye edilir. Güçlü bir CYP3A4/5 inhibitörü ile eşzamanlı uygulama gerekiyorsa, aksitinibin doz ayarlaması tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.2). CYP1A2 ve CYP2C19 inhibitörleri CYP1A2 ve CYP2C19, aksitinib metabolizmasında minör (<%10) yolaklardır. Bu izozimlerin güçlü inhibitörlerinin aksitinib farmakokinetiği üzerindeki etkisi çalışılmamıştır. Bu izozimlerin güçlü inhibitörlerini alan hastalarda, aksitinibin plazma konsantrasyonlarının artma riskinden dolayı dikkatli olunmalıdır. CYP3A4/5 indükleyiciler CYP3A4/5 in güçlü bir indükleyicisi olan rifampisin sağlıklı gönüllülerde 9 gün boyunca günde bir kez 600 mg dozda uygulandığında, ortalama EAA yı tek 5 mg oral aksitinib dozu için %79 ve Cmaks için de %71 oranında azaltmıştır. Aksitinibin güçlü CYP3A4/5 indükleyicileri (örneğin rifampisin, deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital ve Hypericum perforatum [aynı zamanda Sarı Kantaron olarak da bilinir]) ile eşzamanlı uygulanması, aksitinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. CYP3A4/5 indüksiyonu potansiyeli olmayan veya çok az potansiyeli olan eşzamanlı ilaç seçilmesi tavsiye edilir. Güçlü bir CYP3A4/5 indükleyicisi ile eşzamanlı uygulama gerekiyorsa, aksitinibin doz ayarlaması tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.2). CYP ve UGT inhibisyonu ve indüksiyonu ile ilgili in vitro çalışmalar İn vitro çalışmalar, aksitinibin terapötik plazma konsantrasyonlarında CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 veya UGT1A1 i inhibe etmediğini göstermektedir. İn vitro çalışmalar, aksitinibinCYP1A2 yi inhibe etme potansiyeli olduğunu göstermiştir. Bu yüzden aksitinibin CYP1A2 substratları ile eş zamanlı uygulaması CYP1A2 substratlarının plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir (örneğin teofilin). İn vitro çalışmalar, aksitinibinCYP2C8 i inhibe etme potansiyeli olduğunu göstermiştir. Bununla beraber aksitinibin bilinen bir CYP2C8 substratı olan paklitaksel ile eşzamanlı uygulaması, ilerlemiş kanserli hastalarda paklitakselin plazma konsantrasyonlarında bir artışa neden olmamıştır, bu da klinik açıdan CYP2C8 inhibisyonunun olmadığını göstermektedir. Ayrıca insan hepatositleri ile yapılan in vitro çalışmalar, aksitinibin CYP1A1, CYP1A2 veya CYP3A4/5 yi indüklemediğini göstermektedir. Bu yüzden aksitinibin eşzamanlı uygulanmasının, eşzamanlı uygulanan in vivo CYP1A1, CYP1A2 veya CYP3A4/5 substratlarının plazma konsantrasyonlarını düşürmesi beklenmemektedir. P-glikoprotein ile in vitro çalışmalar İn vitro çalışmalar aksitinibin P-glikoproteini inhibe ettiğini göstermektedir. Ancak aksitinibin terapötik plazma konsantrasyonlarında P-glikoproteini inhibe etmesi beklenmemektedir. Bu yüzden aksitinibin eşzamanlı uygulamasının, in vivo digoksinin veya diğer P-glikoprotein substratlarının plazma konsantrasyonlarını arttırmaması beklenmektedir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Özel veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon Özel veri bulunmamaktadır

Tüm ilaçlar gibi INLYTA nıniçeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. Aşağıdakilerden biri olursa INLYTA yı kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz • Kalp yetmezliği olayları. Tedaviniz esnasında aşırı yorgunluk, karnınızda, bacak veya bileklerinizde şişkinlik, nefesinizde kesilme, boyun damarlarınızın çıkması gibi belirtileri gözlemlerseniz doktorunuza bilgi veriniz. • İnme, kalp krizi, emboli veya tromboz dahil, toplardamar ve atardamarlarınızda kan pıhtıları. Göğüs ağrısı veya basınç, kollarınızda, sırtınızda, boyun veya çenenizde ağrı, nefes darlığı, vücudunuzun bir tarafında uyuşma veya güçsüzlük, konuşma güçlüğü, baş ağrısı, görme bozuklukları veya baş dönmesi gibi belirtiler yaşarsanız derhal acil yardım alın ve doktorunuzu arayınız. • Kanama. INLYTA ile tedaviniz sırasında aşağıdaki semptomlardan herhangi biri veya ciddi bir kanama sorunu oluşursa, derhal doktorunuza bildiriniz: siyah katran gibi dışkı, kan veya kanlı balgam öksürme veya zihinsel durumunuzda değişim. • Mide veya bağırsakta delinme veya fistül oluşumu (normal bir vücut boşluğundan başka bir vücut boşluğuna ya da deriye anormal geçit şeklinde tüp). Şiddetli karın ağrınız varsa, doktorunuza bildiriniz. • Kan basıncında ciddi artış (hipertansif kriz). Kan basıncınız çok yüksekse, şiddetli baş ağrınız varsa veya şiddetli göğüs ağrınız varsa, doktorunuza bildiriniz. • Beyinde geri döndürülebilir şişme (reversibl posteriyör lökoensefalopati).Baş ağrısı, sersemlik, nöbetler (krizler) veya yüksek kan basıncı ile birlikte veya olmaksızın görme bozuklukları gibi belirtiler yaşarsanız derhal acil yardım alın ve doktorunuzu arayınız. Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise,acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir. Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, doktorunuza söyleyiniz Çok yaygın yan etkiler (10 kişide 1 den fazla kişiyi etkileyebilir) • Yüksek kan basıncı veya kan basıncında artışlar • İshal, hasta olma veya hissetme (bulantı veya kusma), mide ağrısı, hazımsızlık, ağızda, dilde veya boğazda acı, kabızlık • Ses kısıklığı, nefes darlığı, öksürük • Enerji yetersizliği, güçsüz veya yorgun hissetme • Yetersiz düzeyde aktif tiroid bezi (kan testlerinizde görülebilir) • Avuçlarınızda veya ayak tabanlarınızda kızarıklık ve şişme (el-ayak sendromu), deri döküntüsü, deride kuruluk • Eklem ağrısı, ellerde veya ayaklarda ağrı • İştah kaybı • İdrarda protein (idrar testlerinizde görülebilir) • Kilo kaybı • Baş ağrısı, tat alma bozuklukları veya tat alma kaybı Yaygın yan etkiler (100 kişide 1-10 kişiyi etkileyebilir) • Dehidratasyon (vücudun susuz kalması) • Böbrek yetmezliği • Mide gazı (gaz), basur (hemoroid), dişeti kanaması, rektal kanama, ağızda yanma veya batma hissi • Tiroid bezlerinin normalden fazla çalışması (kan testlerinizde görülebilir) • Boğaz ağrısı veya burun ya da boğazda tahriş • Kas ağrısı, • Burun kanaması • Deri kaşıntısı, deride kızarıklık, saç dökülmesi • Kulaklarda çınlama/ses (tinnitus) • Kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma (kan testlerinizde görülebilir) • Kan pulcuklarının (kan pıhtılaşmasına yardımcı olan hücreler) sayısında azalma (kan testlerinizde görülebilir) • İdrarda kırmızı kan hücrelerinin bulunması (idrar testlerinizde görülebilir) • Kandaki farklı kimyasalların/enzimlerin düzeylerinde değişimler. Doktorunuz, kan testlerinin sonuçları konusunda sizi bilgilendirecektir. • Kırmızı kan hücrelerinin sayısında artış (kan testlerinizde görülebilir) • Karnınızda, bacak veya bileklerinizde şişkinlik, boyun damarlarınızın çıkması aşırı yorgunluk, nefesinizde kesilme (kalp yetmezliği olaylarının belirtileri) • Aşırı aktif tiroid bezi (kan testlerinizde görülebilir) • Fistül (normal bir vücut boşluğundan başka bir vücut boşluğuna ya da deriye anormal geçit şeklinde tüp oluşumu) • Baş dönmesi Yaygın olmayan yan etkiler (1,000 kişide 1-10 kişiyi etkileyebilir) • Beyaz kan hücrelerinin sayısında azalma (kan testlerinizde görülebilir) Bunlar INLYTA nın hafif yan etkileridir. Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik maddeler, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE17 Etki mekanizması Aksitinib, vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörleri (VEGFR)-1, VEGFR-2 ve VEGFR-3 ün potent ve selektif bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Bu reseptörler patolojik anjiyogenez, tümör büyümesi ve metastatik kanser progresyonunda rol oynamaktadır. Aksitinibin VEGF aracılı endotelyal hücre proliferasyonunu potent olarak inhibe ederek yaşam sürelerini kısalttığı gösterilmiştir. Aksitinib, birçok deneysel kanser modelinde in vivo hedefi eksprese eden ksenogreft tümör damar yapısında VEGFR-2 nin fosforilasyonunu inhibe etmiş ve tümör büyümesinde gecikme, regresyon ve metastazların inhibisyonunu sağlamıştır. QTc aralığı üzerindeki etkisi Randomize, 2 yollu bir çapraz geçişli çalışmada 35 sağlıklı gönüllüye 7 gün boyunca 400 mg ketokonazol ile beraber veya ketokonazol olmadan tek bir aksitinib (5 mg) oral dozu uygulanmıştır. Bu çalışmanın bulguları, tek bir 5 mg aksitinib dozunu takiben beklenen terapötik düzeyden 2 kat kadar fazla olan aksitinib plazma maruziyetinin klinik olarak anlamlı bir QT aralığı uzaması oluşturmadığını göstermiştir. Klinik etkililik ve güvenlilik Randomize, açık etiketli, çok merkezli bir Faz 3 çalışmasında aksitinibin güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Sunitinib-, bevasizumab-, temsirolimus-veya sitokin içeren rejimlerin dahil olduğu önceki bir sistemik tedavi sırasında veya bu tedaviden sonra hastalığı ilerlemiş olan ileri evre RHK lı hastalar (N=723), aksitinib (n=361) veya sorafenib (n=362) almak üzere randomize edilmiştir (1:1). Primer sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalım (PFS), körlenmiş bağımsız bir merkezi inceleme kullanılarak değerlendirilmiştir. Sekonder sonlanım noktaları ise objektif yanıt oranı (ORR) ve genel sağkalımdır (OS). Bu çalışmaya katılan hastaların 389 u (%53.8) önceden sunitinib tedavisi, 251 i (%34.7) sitokin içeren bir tedavi (interlökin-2 veya interferon-alfa), 59 u (%8.2) bevasizumab içeren bir tedavi ve 24 ü (%3.3) temsirolimus içeren bir tedavi almışlardır. Başlangıçtaki demografik özellikler ve hastalık özellikleri aksitinib ve sorafenib grupları arasında yaş, cinsiyet, ırk, Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu, coğrafik bölge ve önceki tedavi açısından benzerdir. Tüm hasta popülasyonu ve iki ana alt grupta (sunitinib tedavi sonrası ve sitokin tedavisi sonrası), aksitinibin, primer sonlanım noktası PFS açısından sorafenibe karşı istatistiksel olarak anlamlı bir avantajı vardır (bkz. Tablo 1 ve Şekil 1, 2, 3). Önceden tedavi alan alt grupta medyan PFS etkisinin büyüklüğü farklıdır. İki alt grup, güvenilir sonuçlar vermek için çok küçüktü (temsirolumus tedavisi sonrası veya bevacizumab tedavisi sonrası). OS kolunda istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır. Tablo 1. Bağımsız Değerlendirme ile Etkinlik Bulguları Sonlanım noktası/Çalışma popülasyonu Aksitinib Sorafenib HR(%95 GA) p-değeri Tüm ITT N = 361 N = 362 Medyan PFSa,b, ay (%95 GA) Medyan OSd, ay (%95 GA) ORRb,e %(%95 GA) 6.8 (6.4, 8.3) 20.1 (16.7, 23.4) 19.4 (15.4, 23.9) 4.7 (4.6, 6.3) 19.2 (17.5, 22.3) 9.4 (6.6, 12.9) 0.67 (0.56, 0.81) 0.97 (0.80, 1.17) 2.06f (1.41, 3.00) <0.0001c NS 0.0001g Sunitinib tedavisi sonrası N = 194 N = 195 Medyan PFSa,b, ay (%95 GA) Medyan OSd, ay (%95 GA) ORRb,e %(%95 GA) 4.8 (4.5, 6.5) 15.2 (12.8, 18.3) 11.3 (7.2, 16.7) 3.4 (2.8, 4.7) 16.5 (13.7, 19.2) 7.7 (4.4, 12.4) 0.74 (0.58, 0.94) 1.00 (0.78, 1.27) 1.48f (0.79, 2.75) 0.0063h NS NS Sitokin tedavisi sonrası N = 126 N = 125 Medyan PFSa,b, ay (%95 GA) Medyan OSd, ay (%95 GA) ORRb,e %(%95 GA) 12.00 (10.1, 13.9) 29.4 (24.5, NE) 32.5(24.5, 41.5) 6.6 (6.4, 8.3) 27.8 (23.1, 34.5) 13.6 (8.1, 20.9) 0.52 (0.38, 0.72) 0.81 (0.56, 1.19) 2.39f (1.43-3.99) <0.0011h NS 0.0002i GA=Güven aralığı, HR=Tehlike oranı (aksitinib/sorafenib); ITT: Tedavi edilmesi planlanan hastalar; NE: Tahmin edilemeyen; NS: İstatiksel olarak anlamlı olmayan; OS: Genel sağkalım; ORR: Objektif yanıt oranı; PFS: Progresyonsuz sağkalım a Hangisi ilk meydana gelirse, randomizasyondan progresyona veya herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre. Cut off tarihi: 3 Haziran 2011 b RECIST (Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri) e göre bağımsız radyoloji incelemesi ile değerlendirilmiş c Tedavinin ECOG performans durumu ve ön tedavi ile tabakalaşmış bir sıra testinden elde edilen tek taraflı p-değeri d Cut off tarihi: 1 Kasım 2011 e Cut off tarihi: 31 Ağustos 2010 f ORR için risk oranı kullanılır.>1 değerindeki bir risk oranı, aksitinib kolunda daha yüksek bir cevap verme olasılığını göstermektedir;<1 değerindeki bir risk oranı, sorafenib kolunda daha yüksek bir cevap verme olasılığını göstermektedir. g Tedavinin ECOG performans durumu ve önceki tedaviye göre tabakalandırılmış Cochran Mantel-Haenszel testinden elde edilen tek taraflı p-değeri h Tedavinin ECOG performans durumu ile tabakalaşmış bir sıra testinden elde edilen tek taraflı p-değeri i Tedavinin ECOG performans durumuna göre tabakalandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testinden elde edilen tek taraflı p-değeri Şekil 1. Genel Popülasyon için Bağımsız Değerlendirme ile Progresyonsuz Sağkalımın Kaplan-Meier Eğrisi Şekil 2. Sunitinib alt grubu sonrası içinBağımsız Değerlendirme ile Progresyonsuz Sağkalımın Kaplan-Meier Eğrisi Şekil 3. Sitokin sonrası grup içinBağımsız Değerlendirme ile Progresyonsuz Sağkalımın Kaplan-Meier Eğrisi Pediyatrik popülasyon Çocuklarda ve<18 yaş ergenlerde aksitinibin güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. 5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler Oral aksitinib tablet uygulamasından sonra, ortalama toplam biyoyararlanım intravenöz uygulama ile karşılaştırıldığında %58 dir. Aksitinibin plazma yarı ömrü 2.5 ila 6.1 saattir. Günde iki kez 5 mg dozda uygulanan aksitinib, tek doz uygulama ile karşılaştırıldığında 2 kattan az bir birikime neden olmuştur. Aksitinibin kısa yarı ömrüne dayanılarak, başlangıç dozunun 2 ila 3 günü içerisinde kararlı durum beklenmektedir. Emilim Plazmada pik aksitinib konsantrasyonlarına genelde, oral aksitinib uygulamasını takiben 4 saat içinde ulaşılır ve medyan Tmaks değeri de 2.5 ila 4.1 saat arasındadır. Aksitinibin orta düzeyde yağlı yiyeceklerle uygulanması, gece boyu açlık ile karşılaştırıldığında %10 daha az maruziyete neden olmuştur. Yüksek düzeyde yağlı, yüksek kalorili gıdalar gece boyu açlık ile karşılaştırıldığında %19 daha fazla maruziyete sebebiyet vermiştir. Aksitinib yemeklerle veya yemeklerden bağımsız olarak uygulanabilir (bkz. bölüm 4.2). Dağılım 5 ila 10 mg aksitinib doz aralığı boyunca, ortalama Cmaks ve EAA düzeyleri orantılı olarak artmıştır. Aksitinibin insan plazma proteinlerine in vitro bağlanması>%99 olup, albümine öncelikli olarak ve 1-asit glikoproteine orta düzeyde bağlanır. Tok halde günde iki kez 5 mg doz alan ilerlemiş RHK hastalarında geometrik ortalama pik plazma konsantrasyonu ve 24 saatlik EAA değeri sırasıyla 27.8 ng/ml ve 265 ng.saat/ml dir. Geometrik ortalama oral klerens ve görünür dağılım hacmi sırasıyla 38 l/saat ve 160 l dir. Biyotransformasyon Aksitinib CYP3A4/5 ile ve bir dereceye kadar CYP1A2, CYP2C19 ve UGT1A1 ile primer olarak karaciğerde metabolize olur. Eliminasyon 5 mg radyoaktif aksitinib dozunun oral uygulamasından sonra, radyoaktivitenin %30-%60 ı feçeste ve %23 ü idrarda gözlenmiştir. Dozun %12 si olarak hesaplanan değişmemiş aksitinibtir. İdrarda değişmemiş aksitinib saptanmamıştır; ürindeki radyoaktivitenin çoğunluğundan karboksilik asit ve sülfoksit metabolitleri sorumludur. Plazmada N-glukuronid metaboliti, baskın (sirkülasyondaki radyoaktivitenin %50 si) radyoaktif bileşiği temsil etmektedir ve değişmeyen aksitinibin ve sülfoksit metabolitinin her biri sirkülasyondaki radyoaktivitenin yaklaşık %20 sinden sorumludur. Sülfoksit ve N-glukuronid metabolitleri, aksitinib ile karşılaştırıldığında VEGFR-2 ye karşı sırasıyla in vitro yaklaşık 400 kat ve 8000 kat daha az potenstir. Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği İdrarda değişmemiş aksitinib saptanmamıştır. Aksitinib böbrek yetmezliği olan gönüllülerde çalışılmamıştır. RHK lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, serum kreatinin düzeyi ULN nin 1.5 katından fazla olan hastalar veya hesaplanan kreatinin klerensi 60 ml/dk dan az olan hastalar hariç bırakılmıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizi, aksitinib klerensinin böbrek yetmezliği olan gönüllülerde değişmediğini ve aksitinib dozunun ayarlanmasının gerekmediğini göstermiştir. Karaciğer yetmezliği İn vitro ve in vivo veriler, aksitinibin primer olarak karaciğer ile metabolize olduğunu göstermiştir. Normal karaciğer fonksiyonlu gönüllüler ile karşılaştırıldığında, aksitinibin tek dozundan sonraki sistemik maruziyet hafif karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıf A) gönüllülerde benzerdir ve orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıf B) gönüllülerde daha yüksektir (yaklaşık 2 kat). Aksitinib, şiddetli karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıf C) gönüllülerde çalışılmamıştır ve bu popülasyonda kullanılmamalıdır (doz ayarlama tavsiyeleri için bkz. bölüm 4.2). Pediyatrik popülasyon Aksitinib,<18 yaşındaki hastalarda çalışılmamıştır. Yaş, cinsiyet, ırk özellikleri İlerlemiş kanseri olan (ilerlemiş RHK dahil) hastalarda ve sağlıklı gönüllülerde yapılan popülasyon farmakokinetiği analizi yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı, ırk, renal fonksiyon, UGT1A1 genotipi veya CYP2C19 genotipinin klinik olarak önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir.