Temsirolimus

Gelişmiş Böbrek Hücresi Karsinomu

İleri renal hücreli karsinom için önerilen Temsirolimus dozu haftada bir kez 30-60 dakikalık bir süre boyunca 25 mg infüze edilir.

Tedavi, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam etmelidir.

Premedikasyon

Hastalara her bir Temsirolimus dozunun başlamasından yaklaşık 30 dakika önce profilaktik intravenöz difenhidramin 25 ila 50 mg (veya benzer antihistamin) verilmelidir.

Dozaj Kesintisi / Ayarlaması

Temsirolimus mutlak nötrofil sayısı (ANC) <1.000 / mm için tutulmalıdır³, trombosit sayısı <75.000 / mm³veya NCI CTCAE derece 3 veya daha büyük advers reaksiyonlar. Toksisiteler derece 2 veya daha düşük bir seviyeye düzeldiğinde, Temsirolimus doz 5 mg / hafta azaltılarak haftada 15 mg'dan düşük olmayan bir doza yeniden başlatılabilir.

Doz Değiştirme Yönergeleri

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastaları tedavi ederken dikkatli olun. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bilirubin> 1 - 1.5 × ULN veya AST> ULN ancak bilirubin ≤ULN) Temsirolimus verilmesi gerekiyorsa, Temsirolimus dozunu haftada 15 mg'a düşürün. Temsirolimus bilirubin> 1.5 × ULN olan hastalarda kontrendikedir

Eşzamanlı Güçlü CYP3A4 İnhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (örn. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromisin ve vorikonazol). Greyfurt suyu ayrıca sirolimusun plazma konsantrasyonlarını (temsirolimusun ana metaboliti) artırabilir ve bundan kaçınılmalıdır. Hastalara farmakokinetik çalışmalara dayanarak güçlü bir CYP3A4 inhibitörü birlikte uygulanması gerekiyorsa, haftada 12.5 mg'a kadar Temsirolimus dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu Temsirolimus dozunun, EAA'yı inhibitörler olmadan gözlemlenen aralığa ayarlaması beklenir. Bununla birlikte, güçlü CYP3A4 inhibitörleri alan hastalarda bu doz ayarlaması ile klinik veri yoktur. Güçlü inhibitör kesilirse, Temsirolimus dozu güçlü CYP3A4 inhibitörünün başlatılmasından önce kullanılan doza geri ayarlanmadan önce yaklaşık 1 haftalık bir yıkama süresine izin verilmelidir.

Eşzamanlı Güçlü CYP3A4 İndükleyicileri

Eşzamanlı güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin kullanımından kaçınılmalıdır (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifampasin, fenobarbital). Hastalara farmakokinetik çalışmalara dayanarak güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi birlikte uygulanması gerekiyorsa, haftada 25 mg'dan 50 mg'a kadar Temsirolimus dozu artışı düşünülmelidir. Bu Temsirolimus dozunun, EAA'yı indükleyiciler olmadan gözlemlenen aralığa ayarlaması beklenir. Bununla birlikte, güçlü CYP3A4 indükleyicileri alan hastalarda bu doz ayarlaması ile klinik veri yoktur. Güçlü indükleyici kesilirse, temsirolimus dozu, güçlü CYP3A4 indükleyicisinin başlatılmasından önce kullanılan doza geri döndürülmelidir.

Hazırlık Talimatları

Temsirolimus, 2 ° –8 ° C'de (36 ° –46 ° F) soğutma altında saklanmalı ve ışıktan korunmalıdır. Katkıların işlenmesi ve hazırlanması sırasında Temsirolimus aşırı oda ışığından ve güneş ışığından korunmalıdır. Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kap izin verdiğinde uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir.

PVC infüzyon torbalarından veya setlerinden sızabilen plastikleştirici DEHP'ye (di-2-etilheksil ftalat) hastanın maruziyetini en aza indirmek için, infüzyon için son Temsirolimus seyreltmesi şişelerde (cam, polipropilen) veya plastik torbalarda saklanmalıdır. (polipropilen, poliolefin) ve polietilen astarlı uygulama setleri yoluyla uygulanır.

Temsirolimus 25 mg / mL enjeksiyon,% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP'de daha fazla seyreltilmeden önce verilen seyreltici ile seyreltilmelidir

Hem Temsirolimus enjeksiyonunun hem de seyreltici şişelerin, önerilen hacmin geri çekilebilmesini sağlamak için aşırı dolum içerdiğini lütfen unutmayın.

Bu iki aşamalı seyreltme işlemini aseptik bir şekilde takip edin.

Adım 1 :

Temsirolimus ENJEKSİYONUNUN ÇÖZÜMÜ 25 MG / ML TEDARİKLİ ÇÖZÜCÜ

• Her Temsirolimus Flakonu (temsirolimus) önce 1.8 mL kapalı seyreltici ile karıştırılmalıdır. Elde edilen çözelti 30 mg / 3 mL (10 mg / mL) içerir.
• Şişenin ters çevrilmesiyle iyice karıştırın. Hava kabarcıklarının azalması için yeterli zaman tanıyın. Çözelti, esasen görsel partikül içermeyen, hafif bulanık, renksiz ila açık sarı çözelti olmalıdır.

Konsantre-seyreltici karışım 24 saate kadar 25oC'nin altında stabildir.

Adım 2 :

% 0.9 SODYUM KLORİD ENJEKSİYONU İLE KONSANTRE-DILUENT KARIŞIMININ İNDİRİLMESİ, USP

• Flakondan Adım 1'de hazırlandığı gibi 10 mg / mL temsirolimus içeren gerekli konsantre-seyrel karışım miktarını tam olarak geri çekin (ör., 25 mg temsirolimus dozu için 2.5 mL) ve ayrıca 250 mL% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP içeren bir infüzyon torbasına seyreltilir
• Köpürmeye neden olabileceğinden, aşırı sarsıntıdan kaçınarak torbanın veya şişenin ters çevrilmesiyle karıştırın.

Ortaya çıkan çözelti, uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir. Temsirolimus'un% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP'deki karışımı aşırı oda ışığından ve güneş ışığından korunmalıdır.

Yönetim

• Nihai seyreltilmiş çözeltinin uygulanması, Temsirolimus'un ilk kez% 0.9 Çözelti Klorür Enjeksiyonu, USP'ye eklendiği tarihten itibaren altı saat içinde tamamlanmalıdır
• Temsirolimus haftada bir kez 30 ila 60 dakikalık bir süre boyunca infüze edilir. Bir infüzyon pompasının kullanılması, ürünün doğru şekilde teslim edilmesini sağlamak için tercih edilen uygulama yöntemidir.
• Aşırı ürün kaybını ve dietilheksilptalat (DEHP) ekstraksiyonunu önlemek için uygun uygulama malzemeleri cam, poliolefin veya polietilenden oluşmalıdır. Uygulama malzemeleri, uygun filtreli DEHP olmayan, polivinilklorür olmayan (PVC) borudan oluşmalıdır. PVC uygulama setinin kullanılması gerektiğinde DEHP içermemelidir. 5 mikrondan daha büyük partiküllerin infüze edilmesini önlemek için uygulama için gözenek boyutu 5 mikrondan fazla olmayan bir sıralı polietersülfon filtresi önerilir. Kullanılabilir uygulama setinde bir satır içi filtre yoksa, sete bir polietersülfon filtresi eklenmelidir (ör., bir son filtre) katkı maddesi hastanın damarına ulaşmadan önce. Filtre gözenek boyutunda 0,2 mikrondan 5 mikrona kadar değişen farklı uç filtreler kullanılabilir. Hem sıralı hem de son filtrenin kullanılması önerilmez.
• Temsirolimus, seyreltildiğinde, PVC'den DEHP ekstraksiyon oranını arttırdığı bilinen polisorbat 80 içerir. Bu, Temsirolimus'un hazırlanması ve uygulanması sırasında, anayasadan sonra PVC ile doğrudan temas ettiğinde geçen saklama süresi de dahil olmak üzere dikkate alınmalıdır.

Uyumluluklar ve Uyumsuzluklar

Seyreltilmemiş Temsirolimus enjeksiyonu doğrudan sulu infüzyon çözeltilerine eklenmemelidir. Sulu çözeltilere Temsirolimus enjeksiyonunun doğrudan eklenmesi ilacın çökmesine neden olacaktır. İnfüzyon çözeltilerine eklemeden önce Temsirolimus enjeksiyonunu Temsirolimus için DILUENT ile her zaman birleştirin. Dilüent ile birleştirildikten sonra Temsirolimus'un% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu içinde uygulanması tavsiye edilir. Temsirolimus'un diğer infüzyon çözeltilerindeki stabilitesi değerlendirilmemiştir. % 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonunda Temsirolimus katkılarına başka ilaçların veya besin maddelerinin eklenmesi değerlendirilmemiştir ve bundan kaçınılmalıdır. Temsirolimus hem asitler hem de bazlar tarafından bozunur ve bu nedenle temsirolimusun çözelti pH'ını değiştirebilen ajanlarla kombinasyonlarından kaçınılmalıdır.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Aşırı duyarlılık / İnfüzyon Reaksiyonları

Kızarma, göğüs ağrısı, dispne, hipotansiyon, apne, bilinç kaybı, aşırı duyarlılık ve anafilaksi dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere aşırı duyarlılık / infüzyon reaksiyonları temsirolimus uygulaması ile ilişkilendirilmiştir. Bu reaksiyonlar ilk infüzyonda çok erken ortaya çıkabilir, ancak sonraki infüzyonlarla da ortaya çıkabilir. Hastalar infüzyon boyunca izlenmeli ve uygun destekleyici bakım sağlanmalıdır. Şiddetli infüzyon reaksiyonları ve uygun tıbbi tedavi uygulanan tüm hastalarda Temsirolimus infüzyonu kesilmelidir.

Temsirolimus, temsirolimus veya metabolitlerine (sirolimus dahil), polisorbat 80'e veya Temsirolimus'un diğer herhangi bir bileşenine (eksipiyanlar dahil) aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde dikkatli kullanılmalıdır.

Bir H₁ intravenöz temsirolimus infüzyonuna başlamadan önce hastalara antihistamin uygulanmalıdır. Temsirolimus, bir antihistamine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda veya diğer tıbbi nedenlerle antihistamin alamayan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Bir hasta Temsirolimus infüzyonu sırasında aşırı duyarlılık reaksiyonu geliştirirse, infüzyon durdurulmalı ve hasta en az 30 ila 60 dakika boyunca (reaksiyonun şiddetine bağlı olarak) gözlemlenmelidir. Hekimin takdirine bağlı olarak, bir H uygulamasıyla tedaviye devam edilebilir₁-reseptör antagonisti (difenhidramin gibi), daha önce uygulanmamışsa ve / veya bir H₂Temsirolimus infüzyonunu yeniden başlatmadan yaklaşık 30 dakika önce reseptör antagonisti (intravenöz famotidin 20 mg veya intravenöz ranitidin 50 mg gibi). İnfüzyon daha sonra daha yavaş bir oranda (60 dakikaya kadar) devam ettirilebilir.

Şiddetli veya hayatı tehdit eden reaksiyonları olan hastalarda temsirolimus tedavisine devam edilmeden önce bir fayda-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Temsirolimus'un güvenliği ve farmakokinetiği, normal veya değişen derecelerde karaciğer yetmezliği olan 110 hastada bir doz yükseltme fazı 1 çalışmasında değerlendirildi. Başlangıç bilirubin> 1.5 × ULN olan hastalar, Temsirolimus ile tedavi edildiğinde başlangıç bilirubin ≤1.5 × ULN hastalarına göre daha fazla toksisite yaşamıştır. Progresif hastalığa bağlı ölümler de dahil olmak üzere ≥ derece 3 advers reaksiyonların ve ölümlerin genel sıklığı, artan ölüm riski nedeniyle başlangıç bilirubin> 1.5 × ULN olan hastalarda daha yüksekti.

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastaları tedavi ederken dikkatli olun. AST veya bilirubin düzeyleri yüksek olan hastalarda temsirolimus ve metabolit sirolimus konsantrasyonları artmıştır. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bilirubin> 1 - 1.5 × ULN veya AST> ULN ancak bilirubin ≤ULN) Temsirolimus verilmesi gerekiyorsa, Temsirolimus dozunu haftada 15 mg'a düşürün.

Hiperglisemi / Glikoz Hoşgörüsüzlüğü

Temsirolimus kullanımının serum glikozunda artışa neden olması muhtemeldir. Faz 3 çalışmasında Temsirolimus alan hastaların% 89'unda tedavi sırasında en az bir serum glikozu vardı ve hastaların% 26'sında hiperglisemi advers olay olarak bildirildi. Bu, insülin ve / veya oral hipoglisemik ajan tedavisinin dozunda veya başlangıcında bir artışa ihtiyaç duyulabilir. Serum glikozu Temsirolimus ile tedavi öncesinde ve sırasında test edilmelidir. Hastalara aşırı susuzluk veya idrara çıkma hacminde veya sıklığında herhangi bir artış bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Enfeksiyonlar

Temsirolimus kullanımı immünosupresyona neden olabilir. Fırsatçı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere enfeksiyonların ortaya çıkması için hastalar dikkatle izlenmelidir.

Temsirolimus alan hastalarda ölümler dahil pnömokist jiroveci pnömonisi (PJP) bildirilmiştir. Bu, kortikosteroidlerin veya diğer immünosüpresif ajanların birlikte kullanımı ile ilişkili olabilir. Kortikosteroidlerin veya diğer immünosüpresif ajanların birlikte kullanılması gerektiğinde PJP profilaksisi düşünülmelidir.

İnterstisyel Akciğer Hastalığı

Temsirolimus alan hastalarda, bazıları ölümle sonuçlanan interstisyel akciğer hastalığı vakaları meydana geldi. Bazı hastalar asemptomatikti veya minimal semptomları vardı, bilgisayarlı tomografi taraması veya göğüs radyografisinde infiltratlar tespit edildi. Diğerleri dispne, öksürük, hipoksi ve ateş gibi semptomlarla başvurdu. Bazı hastalar Temsirolimus'un kesilmesini ve / veya kortikosteroidler ve / veya antibiyotiklerle tedaviyi gerektirirken, bazı hastalar ek müdahale olmadan tedaviye devam etti. Hastalara yeni veya kötüleşen solunum semptomlarını derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Temsirolimus tedavisine başlamadan önce hastaların akciğer bilgisayarlı tomografi taraması veya göğüs radyografisi ile başlangıç radyografik değerlendirmesine tabi tutulması önerilir. Klinik solunum semptomları olmasa bile bu tür değerlendirmeleri periyodik olarak takip edin.

Klinik solunum semptomlarının ortaya çıkması için hastaların yakından takip edilmesi önerilir. Klinik olarak anlamlı solunum semptomları gelişirse, semptomların iyileşmesine ve pnömonit ile ilgili radyografik bulguların iyileşmesine kadar Temsirolimus uygulamasını durdurmayı düşünün. Kortikosteroidler ve / veya antibiyotiklerle ampirik tedavi düşünülebilir. Ayırıcı tanıda PJP gibi fırsatçı enfeksiyonlar düşünülmelidir. Kortikosteroid kullanımı gerektiren hastalar için PJP profilaksisi düşünülebilir.

Hiperlipemi

Temsirolimus kullanımının serum trigliseritlerinde ve kolesterolde artışa neden olması muhtemeldir. Faz 3 çalışmasında Temsirolimus alan hastaların% 87'sinde en az bir yüksek serum kolesterol değeri ve% 83'ünde en az bir yüksek serum trigliserit değeri vardı. Bu, lipit düşürücü ajanların başlatılmasını veya dozunda artış gerektirebilir. Serum kolesterol ve trigliseritler Temsirolimus ile tedavi öncesinde ve sırasında test edilmelidir.

Bağırsak Perforasyonu

Temsirolimus alan hastalarda ölümcül bağırsak perforasyonu vakaları meydana geldi. Bu hastalar ateş, karın ağrısı, metabolik asidoz, kanlı dışkı, ishal ve / veya akut karın ile başvurdu. Hastalara dışkılarında yeni veya kötüleşen karın ağrısı veya kan derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Böbrek yetmezliği

Temsirolimus alan hastalarda hastalık ilerlemesiyle açıkça ilişkili olmayan hızla ilerleyen ve bazen ölümcül akut böbrek yetmezliği vakaları meydana geldi. Bu vakaların bazıları diyalize yanıt vermedi.

Yara İyileştirme Komplikasyonları

Temsirolimus kullanımı anormal yara iyileşmesi ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, perioperatif dönemde Temsirolimus kullanımı konusunda dikkatli olunmalıdır.

İntraserebral Kanama

Merkezi sinir sistemi tümörleri (birincil CNS tümörü veya metastazı) olan ve / veya antikoagülasyon tedavisi alan hastalar, Temsirolimus alırken intraserebral kanama (ölümcül sonuçlar dahil) geliştirme riski altında olabilir.

CYP3A Metabolizmasının İndükleyicileri veya İnhibitörleri ile Birlikte Uygulama

CYP3A Metabolizmasını Teşvik Eden Ajanlar:

Deksametazon, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampin, rifabutin ve rifampasin gibi güçlü CYP3A4 / 5 indükleyicileri, aktif metabolit sirolimusun maruziyetini azaltabilir. Alternatif tedavi uygulanamazsa, bir doz ayarlaması düşünülmelidir. St. John’un Wort'u Temsirolimus plazma konsantrasyonlarını öngörülemez şekilde azaltabilir. Temsirolimus alan hastalar St. John’un Wort'u eşzamanlı olarak.

CYP3A Metabolizmasını İnhibisyon Eden Ajanlar:

Atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir ve telitromisin gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri, aktif metabolit sirolimusun kan konsantrasyonlarını artırabilir. Alternatif tedaviler uygulanamazsa, bir doz ayarlaması düşünülmelidir.

Temsirolimusun Sunitinib ile Eşzamanlı Kullanımı

Temsirolimus ve sunitinib kombinasyonu doz sınırlayıcı toksisite ile sonuçlandı. Doz sınırlayıcı toksisiteler (Derece 3/4 eritematöz makülopapüler döküntü, ve hastaneye yatmayı gerektiren gut / selülit) haftada 15 mg IV Temsirolimus ve günde 25 mg oral sunitinib dozlarında bir faz 1 çalışmasının ilk kohortunda tedavi edilen üç hastadan ikisinde gözlenmiştir (1-28. Günler ve ardından 2 haftalık dinlenme).

Aşılar

Temsirolimus tedavisi sırasında canlı aşıların kullanımından ve canlı aşı almış olanlarla yakın temastan kaçınılmalıdır. Canlı aşı örnekleri şunlardır: burun içi grip, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, oral çocuk felci, BCG, sarı humma, suçiçeği ve TY21a tifo aşıları.

Gebelikte Kullanın

Gebe kadınlarda Temsirolimus ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Bununla birlikte, etki mekanizmasına dayanarak, Temsirolimus hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Oral formülasyon olarak günlük olarak uygulanan Temsirolimus, insan alt terapötik maruziyetlerinde sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-fetal ve intrauterin toksisitelere neden olmuştur. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetüse potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara tedavi boyunca ve Temsirolimus tedavisi durduktan sonra 3 ay boyunca hamile kalmamaları tavsiye edilmelidir.

Tedaviye başlamadan önce erkeklere Temsirolimus'un fetus ve sperm üzerindeki etkileri konusunda danışmanlık yapılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan erkeklerde tedavi boyunca güvenilir doğum kontrolü kullanılmalıdır ve son Temsirolimus dozundan sonra 3 ay boyunca devam etmeleri önerilir.

Yaşlı hastalar

Faz 3 çalışmasının sonuçlarına dayanarak, yaşlı hastaların ishal, ödem ve zatürree gibi bazı advers reaksiyonlar yaşama olasılığı daha yüksek olabilir.

Laboratuvar Testlerini İzleme

Randomize, faz 3 çalışmasında, haftalık tam kan sayımı (CBC) kontrol edildi ve kimya panelleri iki haftada bir kontrol edildi. Temsirolimus alan hastalar için laboratuvar izlemesinin doktorun takdirine bağlı olarak az çok sık yapılması gerekebilir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Temsirolimus ile kanserojenlik çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, insanlarda temsirolimusun ana metaboliti olan sirolimus, farelerde ve sıçanlarda kanserojendir. Sirolimus ile yapılan karsinojenisite çalışmalarında farelerde ve / veya sıçanlarda aşağıdaki etkiler bildirilmiştir: lenfoma, hepatoselüler adenom ve karsinom ve testis adenomu.

Temsirolimus bir bataryada genotoksik değildi in vitro (bakteriyel ters mutasyon Salmonella typhimurium ve Escherichia coli, fare lenfoma hücrelerinde ileri mutasyon ve Çin hamster yumurtalık hücrelerinde kromozom sapmaları) ve in vivo (fare mikronükleusu) deneyleri.

Erkek sıçanlarda aşağıdaki doğurganlık etkileri gözlenmiştir: gebelik sayısında azalma, sperm konsantrasyonunda ve motilitesinde azalma, üreme organı ağırlıklarında azalma ve testis tübüler dejenerasyon. Bu etkiler ≥3 mg / m oral temsirolimus dozlarında gözlenmiştir²/ gün (insan tarafından önerilen intravenöz dozun yaklaşık 0.2 katı). Doğurganlık 30 mg / m'de yoktu²/gün.

Dişi sıçanlarda, implantasyon öncesi ve sonrası kayıpların insidansında oral dozlarda ≥4.2 mg / m artış meydana geldi²/ gün (insan tarafından önerilen intravenöz dozun yaklaşık 0.3 katı), bu da canlı fetüs sayısının azalmasına neden olur.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi D .

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara tedavi boyunca ve Temsirolimus tedavisi durduktan sonra 3 ay boyunca hamile kalmamaları tavsiye edilmelidir. Temsirolimus hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetüse potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Oral formülasyon olarak günlük olarak uygulanan Temsirolimus, insan alt terapötik maruziyetlerinde sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-fetal ve intrauterin toksisitelere neden olmuştur. Sıçanlarda embriyo-fetal yan etkiler, azaltılmış fetal ağırlık ve azaltılmış kemikleşme ve tavşanlarda azaltılmış fetal ağırlık, omfalosel, çatallı sternabra, çentikli kaburgalar ve eksik kemikleşme vardı.

Sıçanlarda, 2.7 mg / m oral dozda intrauterin ve embriyo-fetal yan etkiler gözlenmiştir²/ gün (insan tarafından önerilen dozda kanserli hastalarda EAA'nın yaklaşık 0.04 katı). Tavşanlarda, intrauterin ve embriyo-fetal yan etkiler oral ≥7.2 mg / m dozunda gözlenmiştir²/ gün (önerilen insan dozunda kanserli hastalarda EAA'nın yaklaşık 0.12 katı).

Hemşirelik Anneler

Temsirolimus'un anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, ve sirolimus için gösterilen tümörjenite potansiyeli nedeniyle (Temsirolimus'un aktif metaboliti) hayvan çalışmalarında, hemşireliğin kesilmesine veya Temsirolimus'un kesilmesine karar verilmelidir, ilacın anneye önemini dikkate alarak.

Pediatrik Kullanım

Pediyatrik hastalarda temsirolimus kullanımı hakkında sınırlı veri mevcuttur. İleri tekrarlayan / refrakter katı tümörleri olan pediatrik hastalarda temsirolimusun etkinliği belirlenmemiştir.

Temsirolimus, faz 1-2 güvenlik ve keşif farmakodinamik çalışmasında relaps / refrakter katı tümörleri olan 71 hastada (1 ila 17 yaş arası 59 hasta ve 18 ila 21 yaş arası 12 hasta) çalışılmıştır.

Faz 1'de, ileri tekrarlayan / refrakter katı tümörlü 19 pediatrik hasta, 10 mg / m arasında değişen dozlarda Temsirolimus aldı² 150 mg / m'ye kadar² üç haftalık döngülerde haftada bir kez 60 dakikalık intravenöz infüzyon olarak.

Faz 2'de, tekrarlayan / tekrarlayan nöroblastom, rabdomiyosarkom veya yüksek dereceli gliomlu 52 pediatrik hasta, haftalık 75 mg / m dozunda Temsirolimus aldı² Nöroblastomlu 19 hastadan biri kısmi yanıt aldı. Tekrarlayan / tekrarlayan rabdomiyosarkom veya yüksek dereceli gliomlu pediatrik hastalarda objektif yanıt yoktu.

Temsirolimus ile ilişkili advers reaksiyonlar yetişkinlerde gözlenenlere benzerdi. 75 mg / m alan pediatrik hastalarda en sık görülen advers reaksiyonlar (≥% 20)² doz trombositopeni, enfeksiyonlar, asteni / yorgunluk, ateş, ağrı, lökopeni, döküntü, anemi, hiperlipidemi, artmış öksürük, stomatit, anoreksi, alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, karın ağrısı, artralji, solunum.

Farmakokinetik

Yukarıda belirtilen pediatrik çalışmanın 1. fazında, temsirolimus ve sirolimusun tek doz ve çoklu doz toplam sistemik maruziyeti (EAA), 10 ila 150 mg / m doz aralığında doz orantılılığından daha azdı².

Faz 2 bölümünde, Temsirolimus'un çoklu doz (Gün 1, Döngü 2) farmakokinetiği 75 mg / m² 28 gün ila 21 yaş arası (ortanca 8 yaş) 35 hastada karakterize edildi. Temsirolimus ve sirolimusun geometrik ortalama vücut yüzeyi ayarlı klerensi 9.45 L / s / m idi² ve 9.26 L / s / m², sırasıyla. Temsirolimus ve sirolimusun ortalama eliminasyon yarılanma ömrü sırasıyla 31 saat ve 44 saattir.

Temsirolimus ve sirolimusa maruz kalma (AUCss), 25 mg intravenöz infüzyon alan yetişkin hastalarda maruziyetten sırasıyla yaklaşık 6 kat ve 2 kat daha yüksekti.

Geriatrik Kullanım

Temsirolimus'un klinik çalışmaları, genç deneklerden farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda denek içermiyordu. Faz 3 çalışmasının sonuçlarına dayanarak, yaşlı hastaların ishal, ödem ve zatürree gibi bazı advers reaksiyonlar yaşama olasılığı daha yüksek olabilir.

Böbrek Bozukluğu

Böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalarda Temsirolimus ile klinik çalışma yapılmamıştır. Sağlıklı kişilerde 25 mg intravenöz [14C] etiketli temsirolimus dozunun ardından toplam radyoaktivitenin% 5'inden azı idrarla atılmıştır. Böbrek yetmezliğinin ilaç maruziyetini belirgin bir şekilde etkilemesi beklenmez ve böbrek yetmezliği olan hastalarda Temsirolimus'un doz ayarlaması önerilmez.

Hemodiyaliz uygulanan hastalarda Temsirolimus çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Temsirolimus, AST ve bilirubin düzeylerinde tanımlandığı gibi normal veya değişen derecelerde karaciğer yetmezliği olan 110 hastada ve karaciğer nakli olan hastalarda doz artış fazı 1 çalışmasında değerlendirilmiştir (Tablo 3). Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, çalışma sırasında ilerleyici hastalığa bağlı ölümler de dahil olmak üzere advers reaksiyon ve ölüm oranları artmıştır (Tablo 3).

Tablo 3 - İleri Malignitelikleri Artı Normal veya Bozulmuş Karaciğer Fonksiyonu Olan Hastalarda Olumsuz Reaksiyonlar

Temsirolimus bilirubin> 1.5 × ULN olan hastalarda kontrendikedir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastaları tedavi ederken dikkatli olun. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bilirubin> 1-1.5 × ULN veya AST> ULN ancak bilirubin ≤ULN) Temsirolimus verilmesi gerekiyorsa, Temsirolimus dozunu haftada 15 mg'a düşürün. Karaciğer fonksiyonuna dayalı doz ayarlamasına ihtiyaç duyulduğundan, Temsirolimus'un başlatılmasından önce ve daha sonra periyodik olarak AST ve bilirubin seviyelerinin değerlendirilmesi önerilir.

Elektrokardiyogram Üzerindeki Etkiler

Temsirolimus için önerilen dozda klinik olarak anlamlı QT değişikliği gözlenmemiştir. Randomize, tek kör, çapraz bir çalışmada, 58 sağlıklı denek Temsirolimus 25 mg, plasebo ve tek bir oral doz 400 mg moksifloksasin aldı. Bu randomize QT çalışmasında supraterapötik Temsirolimus dozu araştırılmamıştır. Temsirolimus ve plasebo ile düzeltilmiş QT aralığı arasındaki ortalama fark için üst sınır 2 taraflı% 90 CI arasındaki en büyük fark 10 ms'den azdı. Hematolojik malignitesi olan 69 hastada yapılan farklı bir çalışmada, 175 mg'a kadar Temsirolimus dozları incelenmiştir. Başlangıçta normal QTcF'si olan hiçbir hastada QTcF> 60 ms'de bir artış yoktu. Ek olarak, QTcF aralığı 500 ms'den fazla olan hasta yoktu.