Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Kovalenko Svetlana Olegovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 15.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Aynı kullanıma sahip ilk 20 ilaç:
Hepatoselüler Karsinom
Сорафениб-натив® rezektabl hepatoselüler karsinomlu (HCC) hastaların tedavisi için endikedir.
Renal Hücre Karsinomu
İleri renal hücreli karsinomlu (RCC) hastaların tedavisi için Сорафениб-натив endikedir.
Farklılaştırılmış Tiroid Karsinomu
Radyoaktif iyot tedavisine dirençli lokal tekrarlayan veya metastatik, ilerleyici, farklılaştırılmış tiroid karsinomu (DTC) olan hastaların tedavisi için Сорафениб-натив endikedir.
Hepatoselüler Karsinom, Renal Hücre Karsinomu ve Farklılaştırılmış Tiroid Karsinomu İçin Önerilen Doz
Önerilen günlük Сорафениб-натив dozu, günde iki kez yiyeceksiz (yemekten en az 1 saat önce veya 2 saat sonra) alınan 400 mg'dır (2 x 200 mg tablet). Tedavi artık hasta tedaviden klinik olarak faydalanmayana veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam etmelidir.
Şüpheli Advers İlaç Reaksiyonları için Doz Değişiklikleri
Büyük cerrahi prosedürler uygulanan hastalarda Сорафениб-натив'in geçici olarak kesilmesi önerilir.
Aşağıdakiler için geçici kesinti veya Сорафениб-натив'in kalıcı olarak kesilmesi gerekebilir:
- Kardiyak iskemi veya enfarktüs:
- Tıbbi müdahale gerektiren kanama
- Yeterli antihipertansif tedaviye rağmen şiddetli veya kalıcı hipertansiyon
- Gastrointestinal perforasyon
- QTc uzaması
- Şiddetli ilaca bağlı karaciğer hasarı
Hepatoselüler Karsinom ve Böbrek Hücresi Karsinomu için Doz Modifikasyonları
Dozun azaltılması gerektiğinde, Сорафениб-натив dozu günde bir kez 400 mg'a düşürülebilir. Ek doz azaltılması gerekirse, Сорафениб-натив her gün 400 mg'lık tek bir doza indirgenebilir.
Dermatolojik toksisiteler için önerilen doz modifikasyonları Tablo 1'de verilmiştir.
Tablo 1: Hepatosellüler veya Böbrek Hücresi Karsinomu Olan Hastalarda Dermatolojik Toksisiteler için Önerilen Doz Modifikasyonları
Dermatolojik Toksisite Sınıfı | Oluşumu | Önerilen Doz Değişikliği |
Sınıf 1: Hastanın normal aktivitelerini bozmayan uyuşma, disestezi, parestezi, karıncalanma, ağrısız şişme, ellerin veya ayakların eritemi veya rahatsızlığı | Herhangi bir olay | Сорафениб-натив ile tedaviye devam edin ve semptomatik rahatlama için topikal tedaviyi düşünün |
Derece 2: Ağrılı eritem ve ellerin veya ayakların şişmesi ve / veya hastanın normal aktivitelerini etkileyen rahatsızlık | 1st meydana gelmesi | Сорафениб-натив ile tedaviye devam edin ve semptomatik rahatlama için topikal tedaviyi düşünün 7 gün içinde iyileşme olmazsa, aşağıya bakın |
7 gün veya 2 içinde iyileşme yoknd veya 3rd meydana gelmesi | Toksisite 0–1 Sınıfına kadar çözülene kadar Сорафениб-натив tedavisini kesinleştirin Tedaviye devam ederken, Сорафениб-натив dozunu bir doz seviyesine (günde 400 mg veya her gün 400 mg) düşürün | |
4th meydana gelmesi | Сорафениб-натив tedavisini durdurun | |
Sınıf 3: Nemli deskuamasyon, ülserasyon, kabarcıklanma veya ellerin veya ayakların şiddetli ağrısı veya hastanın günlük yaşam aktivitelerini yapamamasına veya gerçekleştirememesine neden olan ciddi rahatsızlık | 1st veya 2nd meydana gelmesi | Toksisite 0–1 Sınıfına gelene kadar Сорафениб-натив tedavisini kesin Tedaviye devam ederken, Сорафениб-натив dozunu bir doz seviyesinde (günde 400 mg veya her gün 400 mg) azaltın |
3rd meydana gelmesi | Сорафениб-натив tedavisini durdurun |
Farklılaştırılmış Tiroid Karsinomu İçin Doz Modifikasyonları
Tablo 2: Doz Azaltımı Gerektiren Farklılaştırılmış Tiroid Karsinomlu Hastalar için Önerilen Dozlar
Doz Azaltma | Сорафениб-натив Doz | |
İlk Doz Azaltma | Günlük 600 mg doz | 400 mg ve 200 mg 12 saat arayla (2 tablet ve 1 tablet 12 saat arayla - her iki doz da önce gelebilir) |
İkinci Doz Azaltma | Günlük 400 mg doz | Günde iki kez 200 mg (günde iki kez 1 tablet) |
Üçüncü Doz Azaltma | Günlük 200 mg doz | Günde bir kez 200 mg (günde bir kez 1 tablet) |
Dermatolojik toksisiteler için dozun azaltılması gerektiğinde, aşağıdaki Tablo 3'te gösterildiği gibi Сорафениб-натив dozunu azaltın.
Tablo 3: Farklılaştırılmış Tiroid Karsinomlu Hastalarda Dermatolojik Toksisiteler için Önerilen Doz Modifikasyonları
Dermatolojik Toksisite Sınıfı | Oluşumu | Doz Değişikliği |
Sınıf 1: Hastanın normal aktivitesini bozmayan uyuşma, disestezi, parestezi, karıncalanma, ağrısız şişme, ellerin veya ayakların eritemi veya rahatsızlığı | Herhangi bir olay | Сорафениб-натив ile tedaviye devam edin |
Derece 2: Ağrılı eritem ve ellerin veya ayakların şişmesi ve / veya hastanın normal aktivitelerini etkileyen rahatsızlık | 1st meydana gelmesi | Сорафениб-натив dozunu günde 600 mg'a düşürün 7 gün içinde iyileşme olmazsa aşağıya bakın |
Düşük dozda 7 gün içinde iyileşme yok veya 2nd meydana gelmesi | Сорафениб-натив çözülünceye veya 1. sınıfa yükseltilene kadar kesinti Сорафениб-натив devam ederse dozu azaltın (bkz. Tablo 2) | |
3rd meydana gelmesi | Сорафениб-натив çözülünceye veya 1. sınıfa yükseltilene kadar kesinti Сорафениб-натив devam ederse dozu azaltın (bkz. Tablo 2) | |
4th meydana gelmesi | Сорафениб-натив'i kalıcı olarak durdurun | |
Sınıf 3: Nemli deskuamasyon, ülserasyon, kabarcıklanma veya ellerin veya ayakların şiddetli ağrısı, günlük yaşamın çalışamamasına veya aktivitelerine neden olmaz | 1st meydana gelmesi | Сорафениб-натив çözülünceye veya 1. sınıfa yükseltilene kadar kesinti Сорафениб-натив devam ederse, dozu bir doz seviyesine düşürün (bkz. Tablo 2) |
2nd meydana gelmesi | Сорафениб-натив çözülünceye veya 1. sınıfa yükseltilinceye kadar kesinti Сорафениб-натив devam ettiğinde dozu 2 doz seviyesine düşürün (bkz. Tablo 2) | |
3rd meydana gelmesi | Сорафениб-натив'i kalıcı olarak durdurun |
Сорафениб-натив dozunun azaltılmasıyla en az 28 günlük tedaviden sonra Derece 2 veya 3 dermatolojik toksisitenin Derece 0–1'e iyileştirilmesinin ardından, Сорафениб-натив dozu, azaltılmış dozdan bir doz seviyesi artırılabilir. Dermatolojik toksisite için dozun azaltılması gereken hastaların yaklaşık% 50'sinin, daha yüksek dozun yeniden başlaması için bu kriterleri karşılaması beklenir ve önceki doza devam eden hastaların kabaca% 50'sinin daha yüksek dozu tolere etmesi beklenir (yani, tekrarlayan Derece 2 veya daha yüksek dermatolojik toksisite olmadan daha yüksek doz seviyesini koruyun).
- Сорафениб-натив, sorafenib veya Сорафениб-натив'in herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
- Karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyon halinde Сорафениб-натив, skuamöz hücreli akciğer kanseri olan hastalarda kontrendikedir.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm
ÖNLEMLER
Kardiyak İskemi ve / veya Enfarktüs Riski
HCC çalışmasında, Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastalarda kardiyak iskemi / enfarktüs insidansı% 2.7 iken plasebo ile tedavi edilen grupta% 1.3 idi, RCC Çalışması 1, Сорафениб-натив ile tedavi edilen grupta kardiyak iskemi / enfarktüs insidansı daha yüksekti (% 2.9) plasebo ile tedavi edilen grup ile karşılaştırıldığında (% 0.4) ve DTC çalışmasında, Сорафениб-натив ile tedavi edilen grupta kardiyak iskemi / enfarktüs insidansı% 1.9 iken plasebo ile tedavi edilen grupta% 0 idi. Kararsız koroner arter hastalığı veya yakın zamanda miyokard enfarktüsü olan hastalar bu çalışmadan çıkarılmıştır. Kardiyak iskemi ve / veya enfarktüs gelişen hastalarda Сорафениб-натив'in geçici veya kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir.
Kanama Riski
Сорафениб-натив uygulamasını takiben kanama riski artabilir. HCC çalışmasında, nedensellikten bağımsız olarak aşırı kanama görülmemiştir ve özofagus varislerinden kanama oranı Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastalarda% 2.4 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda% 4'tür. Herhangi bir bölgeden ölümcül sonuç alan kanama, Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 2.4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda% 4'ünde bildirilmiştir. RCC Çalışma 1'de, Сорафениб-натив ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 15.3'ünde ve plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 8.2'sinde nedensellikten bağımsız kanama bildirilmiştir. Plasebo ile tedavi edilen hastalarda CTCAE Derece 3 ve 4 kanama insidansı sırasıyla% 2 ve% 0 idi. RCC Çalışma 1'de her tedavi grubunda bir ölümcül kanama vardı. DTC çalışmasında, Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 17.4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 9.6'sında kanama bildirilmiştir; bununla birlikte CTCAE Derece 3 kanaması insidansı Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastalarda% 1.4 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda% 1. Derece 4 kanama bildirilmedi ve plasebo ile tedavi edilen bir hastada ölümcül bir kanama vardı. Herhangi bir kanama tıbbi müdahale gerektiriyorsa, Сорафениб-натив'in kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. Potansiyel kanama riski nedeniyle, DTC hastalarında Сорафениб-натив uygulanmadan önce trakeal, bronşiyal ve özofagus infiltrasyonu lokal tedavi ile tedavi edilmelidir
Hipertansiyon Riski
Kan basıncını Сорафениб-натив'in ilk 6 haftasında haftalık olarak izleyin. Daha sonra, kan basıncını izleyin ve gerekirse standart tıbbi uygulamaya uygun olarak hipertansiyonu tedavi edin. HCC çalışmasında, Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 9.4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 4.3'ünde hipertansiyon bildirilmiştir. RCC Çalışma 1'de Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 16.9'unda ve plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 1.8'inde hipertansiyon bildirilmiştir. DTC çalışmasında, Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 40.6'sında ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 12.4'ünde hipertansiyon bildirilmiştir. Hipertansiyon genellikle hafif ila orta şiddettedir, tedavi sırasında erken ortaya çıkar ve standart antihipertansif tedavi ile yönetildi. Antihipertansif tedavi kurumuna rağmen şiddetli veya kalıcı hipertansiyon vakalarında, Сорафениб-натив'in geçici veya kalıcı olarak kesilmesini düşünün. HCC çalışmasında 297 Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastanın 1'inde, RCC Çalışması 1'de 451 Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastanın 1'inde ve 207 Сорафениб-натив-.
Dermatolojik Toksisiteler Riski
El-ayak cilt reaksiyonu ve döküntü, Сорафениб-натив'e atfedilen en yaygın advers reaksiyonları temsil eder. Döküntü ve el-ayak cilt reaksiyonu genellikle CTCAE Derece 1 ve 2'dir ve genellikle Сорафениб-натив ile tedavinin ilk altı haftasında ortaya çıkar. Dermatolojik toksisitelerin yönetimi, semptomatik rahatlama, geçici tedavinin kesilmesi ve / veya Сорафениб-натив doz modifikasyonu için topikal tedavileri veya ciddi veya kalıcı durumlarda Сорафениб-натив'in kalıcı olarak kesilmesini içerebilir. El-ayak cilt reaksiyonu nedeniyle tedavinin kalıcı olarak kesilmesi, HCC'li 297 Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastanın 4'ünde (% 1.3), RCC'li 451 Сорафениб-натив ile tedavi edilen 451 Сорфо7 hastada ve 11 (% 5.3)
Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil olmak üzere ciddi dermatolojik toksisiteler bildirilmiştir. Bu vakalar hayatı tehdit edici olabilir. SJS veya TEN'den şüpheleniliyorsa Сорафениб-натив'i durdurun.
Gastrointestinal Perforasyon Riski
Gastrointestinal perforasyon nadir görülen bir advers reaksiyondur ve Сорафениб-натив alan hastaların% 1'inden azında bildirilmiştir. Bazı durumlarda bu, karın içi belirgin tümör ile ilişkili değildi. Gastrointestinal perforasyon durumunda, Сорафениб-натив'i bırakın.
Warfarin
Сорафениб-натив üzerindeyken warfarin alan bazı hastalarda Uluslararası Normalleştirilmiş Oranda (INR) seyrek kanama veya yükselmeler bildirilmiştir. Protrombin zamanı (PT), INR veya klinik kanama olaylarındaki değişiklikler için eşlik eden warfarin alan hastaları düzenli olarak izleyin.
Yara İyileştirme Komplikasyonları
Сорафениб-натив'in yara iyileşmesi üzerindeki etkisi hakkında resmi bir çalışma yapılmamıştır. Büyük cerrahi prosedürler uygulanan hastalarda Сорафениб-натив'in geçici olarak kesilmesi önerilir. Büyük cerrahi müdahalenin ardından Сорафениб-натив'in yeniden başlatılmasının zamanlaması konusunda sınırlı klinik deneyim bulunmaktadır. Bu nedenle, büyük bir cerrahi müdahalenin ardından Сорафениб-натив'i sürdürme kararı, yeterli yara iyileşmesinin klinik yargısına dayanmalıdır.
Squamous Hücre Akciğer Kanserinde Karboplatin / Paklitaksel ve Gemsitabin / Sisplatin ile Birlikte Yönetilen Сорафениб-натив ile Gözlemlenen Artan Ölüm Oranı
Evre IIIB-IV küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan kemo-naif hastalarda yapılan iki randomize kontrollü çalışmanın bir alt küme analizinde, skuamöz hücreli karsinomlu hastalar, sadece karboplatin / paklitaksel ile tedavi edilenlere kıyasla Сорафениб-натив ilavesiyle daha yüksek mortalite yaşamıştır (HR 1.81, % 95 CI 1.19–2.74) ve sadece gemsitabin / sisplatin (HR 1.22, % 95 CI 0.82-1.80). Karboplatin / paklitaksel ile kombinasyon halinde Сорафениб-натив kullanımı skuamöz hücreli akciğer kanseri olan hastalarda kontrendikedir. Skuamöz hücreli akciğer kanseri olan hastalarda gemsitabin / sisplatin ile kombinasyon halinde Сорафениб-натив önerilmez. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan hastalarda Сорафениб-натив'in güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
QT Aralığı Uzatma Riski
Сорафениб-натив QT / QTc aralığını uzatabilir. QT / QTc aralık uzaması ventriküler aritmiler riskini artırır. Konjenital uzun QT sendromlu hastalarda Сорафениб-натив'den kaçının. Konjestif kalp yetmezliği, bradyaritmiler, Sınıf Ia ve III antiaritmikler dahil QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarda elektrolitleri ve elektrokardiyogramları izleyin. Doğru elektrolit anormallikleri (magnezyum, potasyum, kalsiyum). QTc aralığı 500 milisaniyeden fazlaysa veya taban çizgisinden 60 milisaniye veya daha fazla bir artış için Сорафениб-натив'i kesin.
Uyuşturucuya Bağlı Hepatit
Sorafenib kaynaklı hepatit, hepatosellüler karaciğer hasarı paterni ile karakterize edilir ve karaciğer yetmezliği ve ölümüne neden olabilecek transaminazlarda önemli artışlar görülür. Bilirubin ve INR'de de artışlar olabilir. Önemli klinik sekellere sahip normal veya transaminaz yükselmelerinin üst sınırının 20 katının üzerinde yüksek transaminaz seviyeleri olarak tanımlanan ciddi ilaca bağlı karaciğer hasarı insidansı (örneğin, yüksek INR, asit, ölümcül veya transplantasyon) 3.357 hastadan ikisidir. (% 0.06) küresel bir monoterapi veritabanında. Karaciğer fonksiyon testlerini düzenli olarak izleyin. Viral hepatit veya altta yatan malignite gibi alternatif bir açıklama yapılmadan önemli ölçüde artmış transaminazlar durumunda, Сорафениб-натив.
Embriyofetal Risk
Etki mekanizması ve hayvanlardaki bulgularına dayanarak, Сорафениб-натив hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Sorafenib, anne maruziyetlerinde hayvanlarda günde iki kez önerilen 400 mg'lık dozda insan maruziyetinden önemli ölçüde daha düşük embriyo-fetal toksisitelere neden oldu. Fetusun potansiyel tehlikesi nedeniyle Сорафениб-натив üzerindeyken hamile kalmamak için çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara tavsiyelerde bulunun.
Farklılaştırılmış Tiroid Karsinomunda Tiroid Uyarıcı Hormon Bastırma Bozukluğu
Сорафениб-натив eksojen tiroid supresyonunu bozar. DTC çalışmasında, hastaların% 99'unda başlangıç tiroid uyarıcı hormon (TSH) seviyesi 0,5 mU / L'den düşüktü. Plasebo ile tedavi edilen hastaların% 16'sına kıyasla TSH seviyesinin 0.5 mU / L'nin üzerinde yükselmesi gözlenmiştir. Сорафениб-натив alırken TSH supresyonu bozulmuş hastalar için medyan maksimum TSH 1.6 mU / L idi ve% 25'inin TSH seviyeleri 4.4 mU / L'den yüksekti
TSH seviyelerini aylık olarak izleyin ve DTC hastalarında tiroid replasman ilacını gerektiği gibi ayarlayın
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Bkz. FDA onaylı HASTA BİLGİLERİ
Kardiyak İskemi; Enfarktüs
Hastalarla Сорафениб-натив tedavisi sırasında kardiyak iskemi ve / veya enfarktüs bildirildiğini ve göğüs ağrısı veya diğer kardiyak iskemi semptomlarını derhal bildirmeleri gerektiğini tartışın.
Kanama
Hastalara Сорафениб-натив'in kanama riskini artırabileceğini ve herhangi bir kanama olayını derhal bildirmeleri gerektiğini bildirin.
Hastalara Сорафениб-натив üzerindeyken warfarin alan bazı hastalarda Uluslararası Normalleştirilmiş Oranda (INR) kanama veya yükselme bildirildiğini ve INR'lerinin düzenli olarak izlenmesi gerektiğini bildirin.
Hipertansiyon
Hastalara Сорафениб-натив tedavisi sırasında, özellikle tedavinin ilk altı haftasında hipertansiyonun gelişebileceğini ve tedavi sırasında kan basıncının düzenli olarak izlenmesi gerektiğini bildirin.
Cilt Reaksiyonları
Hastalara Сорафениб-натив tedavisi ve uygun karşı önlemler sırasında el-ayak cilt reaksiyonu ve döküntü oluşumunu tavsiye edin.
Gastrointestinal Perforasyon
Hastalara Сорафениб-натив alan hastalarda gastrointestinal perforasyon vakalarının bildirildiğini söyleyin.
Yara İyileştirme Komplikasyonları
Hastalara, büyük cerrahi prosedürler uygulanan hastalarda Сорафениб-натив'in geçici olarak kesilmesinin önerildiğini bildirin.
QT Aralığı Uzatma
Uzun süreli QT aralığı öyküsü olan hastaları Сорафениб-натив'in durumu daha da kötüleştirebileceği konusunda bilgilendirin.
Uyuşturucuya Bağlı Hepatit
Hastalara Сорафениб-натив'in hepatite neden olabileceğini ve bunun hepatik yetmezliğe ve ölüme neden olabileceğini bildirin. Hastalara tedavi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinin düzenli olarak izlenmesi gerektiğini ve hepatit belirtileri ve semptomlarını bildirmelerini tavsiye edin.
Doğum Kusurları ve Fetal Kayıp
Hastalara Сорафениб-натив'in doğum kusurlarına veya fetal kayıplara neden olabileceğini bildirin. Hem erkek hem de kadın hastalara Сорафениб-натив tedavisi sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az 2 hafta boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalarını tavsiye edin. Сорафениб-натив alırken kadın hastaları hamile kalırlarsa sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmeleri konusunda bilgilendirin.
Hemşirelik Anneler
Annelere Сорафениб-натив alırken emzirmemelerini tavsiye edin.
Kaçırılan Dozlar
Hastalara Сорафениб-натив dozu kaçırılırsa, bir sonraki dozun düzenli olarak planlanan zamanda alınması ve dozun iki katına çıkmaması gerektiğini söyleyin. Hastalara çok fazla Сорафениб-натив alırlarsa derhal sağlık uzmanlarıyla iletişim kurmalarını söyleyin.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Sorafenib ile kanserojenlik çalışmaları yapılmamıştır.Sorafenib, bir test edildiğinde klastojenikti in vitro metabolik aktivasyon varlığında memeli hücre deneyi (Çin hamster yumurtalığı). Sorafenib mutajenik değildi in vitro Ames bakteriyel hücre deneyi veya bir klastojenik in vivo fare mikronükleus testi. Nihai ilaç maddesinde de bulunan (<% 0.15) imalat işlemindeki bir ara madde, bir in vitro bağımsız olarak test edildiğinde bakteriyel hücre testi (Ames testi).
Doğurganlık üzerindeki etkisini değerlendirmek için hayvanlarda sorafenib ile spesifik bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, tekrar doz toksisite çalışmalarından elde edilen sonuçlar, sorafenibin üreme fonksiyonunu ve doğurganlığını bozma potansiyeli olduğunu göstermektedir. Erkek ve dişi üreme organlarında çoklu yan etkiler gözlendi, sıçan farelerden veya köpeklerden daha duyarlıydı. Sıçanlarda tipik değişiklikler testis atrofisi veya dejenerasyonu, epididimin dejenerasyonu, prostat ve seminal veziküller, corpora lutea'nın merkezi nekrozu ve tutuklanan foliküler gelişimden oluşuyordu. Sıçanların üreme organları üzerindeki sorafenib ile ilişkili etkiler günlük oral dozlarda ≥ 5 mg / kg (30 mg / m) olarak ortaya çıkmıştır2). Bu doz, önerilen insan dozunda hastalarda EAA'nın yaklaşık 0.5 katı olan bir maruziyet (EAA) ile sonuçlanır. Köpekler testislerde 30 mg / kg / gün (600 mg / m2/gün). Bu doz, önerilen insan dozunda AUC'nin yaklaşık 0.3 katı bir maruziyetle sonuçlanır. Oligospermi köpeklerde 60 mg / kg / gün (1200 mg / m2/ gün) sorafenib.
Tedavi sırasında ve tedaviyi tamamladıktan sonra en az 2 hafta boyunca yeterli doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Gebelik Kategorisi D .
Etki mekanizması ve hayvanlardaki bulgularına dayanarak, Сорафениб-натив hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Sorafenib, anne maruziyetlerinde hayvanlarda günde iki kez önerilen 400 mg'lık dozda insan maruziyetinden önemli ölçüde daha düşük embriyo-fetal toksisitelere neden oldu. Gebe kadınlarda Сорафениб-натив kullanan yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Çocuk doğurma potansiyeli olan hastaları Сорафениб-натив'in doğum kusurlarına veya fetal kayıplara neden olabileceği konusunda bilgilendirin. Çocuk doğurma potansiyeli olan erkeklere ve kadınlara Сорафениб-натив ile tedavi sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az 2 hafta boyunca etkili doğum kontrolü kullanma talimatı verin. Kadın hastalara Сорафениб-натив kullanırken hamile kalmaları durumunda sağlık uzmanlarıyla iletişim kurmaları için danışmanlık yapın.
Organogenez döneminde sıçanlara ve tavşanlara uygulandığında, sorafenib teratojenik ve indüklenmiş embriyo-fetal toksisitedir (implantasyon sonrası kayıp, rezorpsiyonlar, iskelet geriliği ve gecikmiş fetal ağırlık dahil). Etkiler, günde iki kez 400 mg (yaklaşık 500 mg / m) önerilen insan dozunun oldukça altındaki dozlarda meydana geldi2/ gün vücut yüzey alanı bazında). ≥0.2.mg / kg / gün (1.2 mg / m) dozlarında advers intrauterin gelişim etkileri görülmüştür2/ gün) sıçanlarda ve 0.3 mg / kg / gün (3.6 mg / m2/ gün) tavşanlarda. Bu dozlar, önerilen insan dozunda hastalarda görülen EAA'nın yaklaşık 0.008 katı maruziyete (EAA) neden olur. Her iki tür için de bir NOAEL (gözlemlenen yan etki seviyesi yok) tanımlanmadı, çünkü daha düşük dozlar test edilmedi.
Hemşirelik Anneler
Sorafenibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve Сорафениб-натив'den emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, ilacın önemini dikkate alarak hemşireliğin kesilmesine veya ilacın kesilmesine karar verilmelidir. anne.
Emziren Wistar sıçanlarına radyoaktif işaretli sorafenib uygulandıktan sonra, radyoaktivitenin yaklaşık% 27'si sütün içine salgılanmıştır. Süt / plazma EAA oranı yaklaşık 5: 1 idi.
Pediatrik Kullanım
Pediyatrik hastalarda Сорафениб-натив'in güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır.
Sorafenib dozunu genç ve büyüyen köpeklere tekrarlayın, günlük sorafenib dozlarında ≥ 600 mg / m'de femoral büyüme plakasının düzensiz kalınlaşmasına neden oldu2 (önerilen insan dozunda AUC'nin yaklaşık 0.3 katı), 200 mg / m'de büyüme plakasına bitişik kemik iliğinin hipokelülerliği2/ gün (önerilen insan dozunda AUC'nin yaklaşık 0.1 katı) ve dentin bileşiminin 600 mg / m'de değiştirilmesi2/gün. Yetişkin köpeklerde 4 hafta veya daha kısa bir süre için dozlandığında benzer etkiler gözlenmemiştir.
Geriatrik Kullanım
Toplamda Сорафениб-натив ile tedavi edilen HCC hastalarının% 59'u 65 yaş ve üstü ve% 19'u 75 yaş ve üzerindedir. Toplamda Сорафениб-натив ile tedavi edilen RCC hastalarının% 32'si 65 yaş ve üstü ve% 4'ü 75 yaş ve üzerindedir. Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlik veya etkinlik açısından herhangi bir farklılık gözlenmemiştir ve bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlarda farklılıklar tespit etmemiştir, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.
Karaciğer yetmezliği olan hastalar
Hafif (Child-Pugh A) veya orta (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliği olan HCC hastalarının bir çalışmasında, sorafenibin sistemik maruziyeti (EAA) karaciğer yetmezliği olmayan hastalarda gözlenen aralık dahilindeydi. HCC'siz deneklerde yapılan başka bir çalışmada, ortalama EAA, normal karaciğer fonksiyonuna sahip deneklere (n = 15) kıyasla hafif (n = 15) ve orta (n = 14) karaciğer yetmezliği olan kişiler için benzerdi. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmez. Sorafenibin farmakokinetiği, şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Normal böbrek fonksiyonu olan deneklere ve hafif olan deneklere 400 mg'lık tek bir oral dozun uygulanmasını takiben sorafenib maruziyeti ile böbrek fonksiyonu arasında bir korelasyon gözlenmemiştir (CLcr 50–80 mL / dk) ılımlı (CLcr 30– <50 mL / dak) veya şiddetli (CLcr <30 mL / dak) diyalizde olmayan böbrek yetmezliği. Diyalize girmeyen hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmez. Diyaliz hastalarında sorafenibin farmakokinetiği araştırılmamıştır.
Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar etiketlemenin başka bir yerinde tartışılmaktadır:
- Kardiyak iskemi, enfarktüs
- Kanama
- Hipertansiyon
- El-ayak cilt reaksiyonu, döküntü, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz
- Gastrointestinal perforasyon
- QT Aralığı Uzatma
- Uyuşturucuya Bağlı Hepatit
- DTC'de TSH baskılamasının bozulması
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Bölüm 6.1, 6.2 ve 6.3'te açıklanan veriler, hepatoselüler karsinom (N = 297), ileri renal hücreli karsinom (N = 451) veya farklılaştırılmış tiroid karsinomunda plasebo kontrollü çalışmalara katılan 955 hastada Сорафениб-натив'e maruz kalmayı yansıtmaktadır. = 207).
HCC, RCC veya DTC hastalarında Сорафениб-натив ile ilişkili olduğu düşünülen en yaygın advers reaksiyonlar (≥% 20) ishal, yorgunluk, enfeksiyon, alopesi, el-ayak cilt reaksiyonu, döküntü, kilo kaybı, iştah azalması, bulantı, gastrointestinal ve karın ağrıları, hipertansiyon ve kanama.
HCC Çalışmasında Olumsuz Reaksiyonlar
Tablo 4, hastaların en az% 10'unda ve Сорафениб-натив kolunda plasebo kolundan daha yüksek bir oranda bildirilen advers reaksiyonlar yaşayan HCC hastalarının yüzdesini göstermektedir. Plasebo alan hastaların% 24'üne kıyasla Сорафениб-натив alan hastaların% 39'unda CTCAE Derece 3 advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Plasebo alan hastaların% 8'ine kıyasla Сорафениб-натив alan hastaların% 6'sında CTCAE Derece 4 advers reaksiyon bildirilmiştir.
Tablo 4: Hastaların En Az% 10'unda ve Plasebo Kol - HCC Çalışmasından daha yüksek bir oranda Сорафениб-натив Kolunda Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar
Сорафениб-натив N = 297 | Plasebo N = 302 | |||||
Olumsuz Reaksiyon NCI-CTCAE v3 Kategori / Süre | Tüm Sınıflar % | Sınıf 3 % | Derece 4 % | Tüm Sınıflar % | Sınıf 3 % | Derece 4 % |
Herhangi Bir Olumsuz Reaksiyon | 98 | 39 | 6 | 96 | 24 | 8 |
Anayasal belirtiler | ||||||
Yorgunluk | 46 | 9 | 1 | 45 | 12 | 2 |
Kilo kaybı | 30 | 2 | 0 | 10 | 1 | 0 |
Dermatoloji / cilt | ||||||
Döküntü / deskuamasyon | 19 | 1 | 0 | 14 | 0 | 0 |
Kaşıntı | 14 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
El-ayak cilt reaksiyonu | 21 | 8 | 0 | 3 | <1 | 0 |
Kuru cilt | 10 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Alopesi | 14 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 |
Gastrointestinal | ||||||
İshal | 55 | 10 | <1 | 25 | 2 | 0 |
Anoreksiya | 29 | 3 | 0 | 18 | 3 | <1 |
Bulantı | 24 | 1 | 0 | 20 | 3 | 0 |
Kusma | 15 | 2 | 0 | 11 | 2 | 0 |
Kabızlık | 14 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 |
Hepatobiliary / pankreas | ||||||
Karaciğer fonksiyon bozukluğu | 11 | 2 | 1 | 8 | 2 | 1 |
Ağrı | ||||||
Ağrı, karın | 31 | 9 | 0 | 26 | 5 | 1 |
Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 9'unda ve plasebo ile tedavi edilenlerin% 4'ünde hipertansiyon bildirilmiştir. CTCAE Derece 3 hipertansiyon Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 1'inde bildirilmiştir. Her iki tedavi grubunda da CTCAE Derece 4 reaksiyonu olan hiçbir hasta bildirilmemiştir.
Сорафениб-натив alanların% 18'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 20'sinde kanama / kanama bildirilmiştir. Plasebo ile tedavi edilen grupta CTCAE Derece 3 ve 4 kanama oranları da daha yüksekti (CTCAE Derece 3 - 3% Сорафениб-натив ve% 5 plasebo ve CTCAE Derece 4 - 2% Сорафениб-натив ve% 4 plasebo). Özofagus varislerinden kanama Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastalarda% 2.4 ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde bildirilmiştir.
Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların <% 1'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 3'ünde böbrek yetmezliği bildirilmiştir.
Kalıcı kesilmeye neden olan advers reaksiyonların (aşamalı hastalık ile ilişkili olanlar dahil) oranı hem Сорафениб-натив hem de plasebo ile tedavi edilen gruplarda (Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 32'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 35'i) benzerdi. ).
Laboratuvar Anormallikleri
HCC hastalarında aşağıdaki laboratuvar anormallikleri gözlenmiştir:
Hipofosfatemi, plasebo ile tedavi edilen hastaların% 11'ine kıyasla Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 35'inde gözlenen yaygın bir laboratuvar bulgusudur; CTCAE Derece 3 hipofosfatemi (1-2 mg / dL) Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 11'inde ve plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 2'sinde meydana gelmiştir; 1 CTCAE Derece 4 hipofosfatemi vakası vardı (<1 mg / dL) plasebo ile tedavi edilen grupta rapor edilmiştir. Сорафениб-натив ile ilişkili hipofosfateminin etiyolojisi bilinmemektedir.
Plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 37'sine kıyasla Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 40'ında yüksek lipaz gözlenmiştir. Her gruptaki hastaların% 9'unda CTCAE Derece 3 veya 4 lipaz yükselmeleri meydana geldi. Plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 29'una kıyasla Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 34'ünde yüksek amilaz gözlenmiştir. Her gruptaki hastaların% 2'sinde CTCAE Derece 3 veya 4 amilaz yükselmesi bildirilmiştir. Lipaz ve amilaz yükselmelerinin çoğu geçiciydi ve vakaların çoğunda Сорафениб-натив tedavisi kesilmedi. Klinik pankreatit 297 Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastanın 1'inde bildirilmiştir (CTCAE Derece 2).
Karaciğer fonksiyon testlerindeki yükselmeler çalışmanın 2 kolu arasında karşılaştırılabilirdi. Hipoalbüminemi, Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 59'unda ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 47'sinde gözlenmiştir; her iki grupta da CTCAE Derece 3 veya 4 hipoalbüminemi gözlenmemiştir.
Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 42'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 34'ünde INR yükselmeleri gözlenmiştir; CTCAE Derece 3 INR yükselmeleri, Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde bildirilmiştir; CTCAE derecesi yoktu.
Lenfopeni Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 47'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 42'sinde gözlenmiştir.
Trombositopeni Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 46'sında ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 41'inde gözlenmiştir; CTCAE Derece 3 veya 4 trombositopeni Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 1'inden azında bildirilmiştir.
Hipokalsemi Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 27'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 15'inde bildirilmiştir. CTCAE Derece 3 hipokalsemi (6-7 mg / dL) Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 1'inde meydana geldi. CTCAE Derece 4 hipokalsemi (<6 mg / dL), Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 0.4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda görülmedi.
Plasebo ile tedavi edilen hastaların% 5.9'una kıyasla Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 9.5'inde hipokalemi bildirilmiştir. Hipokalemi raporlarının çoğu düşük dereceli idi (CTCAE Derece 1). CTCAE Derece 3 hipokalemi, Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 0.4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.7'sinde meydana geldi. 4. Sınıf hipokalemi bildirilmemiştir.
RCC Çalışmasında Olumsuz Reaksiyonlar 1
Tablo 5, hastaların en az% 10'unda ve Сорафениб-натив kolunda plasebo kolundan daha yüksek bir oranda bildirilen advers reaksiyon yaşayan RCC hastalarının yüzdesini göstermektedir. Plasebo alan hastaların% 22'sine kıyasla Сорафениб-натив alan hastaların% 31'inde CTCAE Derece 3 advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Plasebo alan hastaların% 6'sına kıyasla Сорафениб-натив alan hastaların% 7'sinde CTCAE Derece 4 advers reaksiyon bildirilmiştir.
Tablo 5: Hastaların En Az% 10'unda ve Plasebo Kolu - RCC Çalışması 1'den daha yüksek bir oranda Сорафениб-натив Kolunda Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar
Сорафениб-натив N = 451 | Plasebo N = 451 | |||||
Olumsuz Reaksiyonlar NCI-CTCAE v3 Kategori / Dönem | Tüm Sınıflar % | Sınıf 3 % | Derece 4 % | Tüm Sınıflar % | Sınıf 3 % | Derece 4 % |
Herhangi Bir Olumsuz Reaksiyon | 95 | 31 | 7 | 86 | 22 | 6 |
Kardiyovasküler, General | ||||||
Hipertansiyon | 17 | 3 | <1 | 2 | <1 | 0 |
Anayasal belirtiler | ||||||
Yorgunluk | 37 | 5 | <1 | 28 | 3 | <1 |
Kilo kaybı | 10 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Dermatoloji / cilt | ||||||
Döküntü / deskuamasyon | 40 | <1 | 0 | 16 | <1 | 0 |
El-ayak cilt reaksiyonu | 30 | 6 | 0 | 7 | 0 | 0 |
Alopesi | 27 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
Kaşıntı | 19 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Kuru cilt | 11 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
Gastrointestinal semptomlar | ||||||
İshal | 43 | 2 | 0 | 13 | <1 | 0 |
Bulantı | 23 | <1 | 0 | 19 | <1 | 0 |
Anoreksiya | 16 | <1 | 0 | 13 | 1 | 0 |
Kusma | 16 | <1 | 0 | 12 | 1 | 0 |
Kabızlık | 15 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
Kanama / kanama | ||||||
Kanama - tüm siteler | 15 | 2 | 0 | 8 | 1 | <1 |
Nöroloji | ||||||
Nöropati-duyusal | 13 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Ağrı | ||||||
Ağrı, karın | 11 | 2 | 0 | 9 | 2 | 0 |
Ağrı, eklem | 10 | 2 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Ağrı, baş ağrısı | 10 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Pulmoner | ||||||
Dispne | 14 | 3 | <1 | 12 | 2 | <1 |
Kalıcı kesilmeye neden olan advers reaksiyonların (aşamalı hastalık ile ilişkili olanlar dahil) oranı hem Сорафениб-натив hem de plasebo ile tedavi edilen gruplarda (Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 10'u ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 8'i) benzerdi. ).
Laboratuvar Anormallikleri
Çalışma 1'de RCC hastalarında aşağıdaki laboratuvar anormallikleri gözlenmiştir:
Hipofosfatemi, plasebo ile tedavi edilen hastaların% 11'ine kıyasla Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 45'inde gözlenen yaygın bir laboratuvar bulgusudur. CTCAE Derece 3 hipofosfatemi (1-2 mg / dL), Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 13'ünde ve plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 3'ünde meydana geldi. Сорафениб-натив veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda bildirilen CTCAE Derece 4 hipofosfatemi (<1 mg / dL) vakası yoktu. Сорафениб-натив ile ilişkili hipofosfateminin etiyolojisi bilinmemektedir.
Plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 30'una kıyasla Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 41'inde yüksek lipaz gözlenmiştir. CTCAE Derece 3 veya 4 lipaz yükselmeleri, Сорафениб-натив ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 12'sinde, plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 7'sinde meydana gelmiştir. Plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 23'üne kıyasla Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 30'unda yüksek amilaz gözlenmiştir. Plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 3'üne kıyasla Сорафениб-натив ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 1'inde CTCAE Derece 3 veya 4 amilaz yükselmesi bildirilmiştir. Lipaz ve amilaz yükselmelerinin çoğu geçiciydi ve vakaların çoğunda Сорафениб-натив tedavisi kesilmedi. Plasebo ile tedavi edilen grupta 451 Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastanın 3'ünde (bir CTCAE Derece 2 ve iki Derece 4) ve 451 hastanın 1'inde (CTCAE Derece 2) klinik pankreatit bildirilmiştir.
Lenfopeni Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 23'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 13'ünde gözlenmiştir. CTCAE Derece 3 veya 4 lenfopeni Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 13'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 7'sinde bildirilmiştir. Nötropeni Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 18'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 10'unda gözlenmiştir. CTCAE Derece 3 veya 4 nötropeni Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 5'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde bildirilmiştir.
Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 44'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 49'unda anemi gözlenmiştir. CTCAE Derece 3 veya 4 anemi, Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde bildirilmiştir.
Trombositopeni Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 12'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 5'inde gözlenmiştir. CTCAE Derece 3 veya 4 trombositopeni Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 1'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda rapor edilmemiştir.
Hipokalsemi Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 12'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 8'inde bildirilmiştir. CTCAE Derece 3 hipokalsemi (6–7 mg / dL) Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 1'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.2'sinde ve CTCAE Derece 4 hipokalsemi (<6 mg / dL) Сорафениб-.
Plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.7'sine kıyasla Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 5.4'ünde hipokalemi bildirilmiştir. Hipokalemi raporlarının çoğu düşük dereceli idi (CTCAE Derece 1). CTCAE Derece 3 hipokalemi, Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 1.1'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.2'sinde meydana geldi. 4. Sınıf hipokalemi bildirilmemiştir.
DTC Çalışmasında Olumsuz Reaksiyonlar
Radyoaktif iyot (RAI) tedavisine refrakter olan lokal tekrarlayan veya metastatik, progresif farklılaştırılmış tiroid karsinomu (DTC) olan 416 hastada günde iki kez 400 mg almak üzere randomize edilen Сорафениб-натив (n = 207) veya eşleşen plasebo. Aşağıda açıklanan veriler, 46 hafta boyunca (0.3 ila 135 aralığı) medyan maruziyeti Сорафениб-натив'e yansıtmaktadır. Сорафениб-натив'e maruz kalan nüfus% 50 erkekti ve ortanca yaşı 63 idi.
Сорафениб-натив alan hastaların% 66'sında advers reaksiyonlar için doz kesintileri gerekliydi ve hastaların% 64'ü dozlarını düşürdü. Plasebo ile tedavi edilen hastaların% 1.4'üne kıyasla Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 14'ünde tedavinin kesilmesine neden olan ilaca bağlı advers reaksiyonlar bildirilmiştir.
Tablo 6, Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastalarda DTC çalışmasının çift kör evresinde plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksek oranda advers reaksiyon yaşayan DTC hastalarının yüzdesini göstermektedir. CTCAE Derece 3 advers reaksiyonlar, plasebo ile tedavi edilen hastaların% 23'üne kıyasla Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 53'ünde meydana gelmiştir. CTCAE Derece 4 advers reaksiyonlar, plasebo ile tedavi edilen hastaların% 7'sine kıyasla Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 12'sinde meydana gelmiştir.
Tablo 6: Сорафениб-натив ile Tedavi Edilen Hastalarda [% 5 Kol Farkı Arasında (Tüm Sınıflar) Yüksek İnsidansta Meydana Gelen Seçilmiş Olumsuz Reaksiyonların Hasta Başına İnsidansı1 veya ≥% 2 (3. ve 4. Sınıflar)]
MedDRA Birincil Sistem Organ Sınıfı ve Tercih Edilen Terim | Сорафениб-натив N = 207 | Plasebo N = 209 | ||
Tüm Sınıflar (%) | Sınıf 3 ve 4 (%) | Tüm Sınıflar (%) | Sınıf 3 ve 4 (%) | |
Gastrointestinal hastalıklar | ||||
İshal | 68 | 6 | 15 | 1 |
Bulantı | 21 | 0 | 12 | 0 |
Karın ağrısı2 | 20 | 1 | 7 | 1 |
Kabızlık | 16 | 0 | 8 | 0.5 |
Stomatit3 | 24 | 2 | 3 | 0 |
Kusma | 11 | 0.5 | 6 | 0 |
Ağız ağrısı4 | 14 | 0 | 3 | 0 |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar | ||||
Yorgunluk | 41 | 5 | 20 | 1 |
Asteni | 12 | 0 | 7 | 0 |
Pyrexia | 11 | 1 | 5 | 0 |
Soruşturmalar | ||||
Kilo kaybı | 49 | 6 | 14 | 1 |
Metabolizma ve beslenme bozuklukları | ||||
İştah azalması | 30 | 2 | 5 | 0 |
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları | ||||
Ekstremitede ağrı | 15 | 1 | 7 | 0 |
Kas spazmları | 10 | 0 | 3 | 0 |
İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar | ||||
Cildin skuamöz hücreli karsinomu | 3 | 3 | 0 | 0 |
Sinir sistemi bozuklukları | ||||
Baş ağrısı | 17 | 0 | 6 | 0 |
Disgeusia | 6 | 0 | 0 | 0 |
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar | ||||
Disfoni | 13 | 0.5 | 3 | 0 |
Epistaksis | 7 | 0 | 1 | 0 |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | ||||
PPES5 | 69 | 19 | 8 | 0 |
Alopesi | 67 | 0 | 8 | 0 |
Döküntü | 35 | 5 | 7 | 0 |
Kaşıntı | 20 | 0.5 | 11 | 0 |
Kuru cilt | 13 | 0.5 | 5 | 0 |
Eritem | 10 | 0 | 0.5 | 0 |
Hiperkeratoz | 7 | 0 | 0 | 0 |
Vasküler bozukluklar | ||||
Hipertansiyon6 | 41 | 10 | 12 | 2 |
1 Ulusal Kanser Enstitüsü Olumsuz Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri Sürüm 3.0 2 Aşağıdaki terimleri içerir: karın ağrısı, karın rahatsızlığı, hepatik ağrı, özofagus ağrısı, özofagus rahatsızlığı, karın ağrısı alt, karın ağrısı üst, karın hassasiyeti, karın sertliği 3 Aşağıdaki terimleri içerir: stomatit, aftöz stomatit, ağız ülseri, mukozal inflamasyon 4 Aşağıdaki terimleri içerir: ağız ağrısı, orofaringeal rahatsızlık, glossit, yanan ağız sendromu, glossodynia 5 Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (El-ayak cilt reaksiyonu) 6 Aşağıdaki terimleri içerir: hipertansiyon, kan basıncı arttı, kan basıncı sistolik arttı |
Laboratuvar Anormallikleri
Yüksek TSH seviyeleri etiketlemenin başka bir yerinde tartışılmaktadır. Plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla Сорафениб-натив ile tedavi edilen DTC hastalarında gözlenen aşağıdaki laboratuvar anormallikleri için göreceli artış, RCC ve HCC çalışmalarında gözlenene benzer: lipaz, amilaz, hipokalemi, hipofosfatemi, nötropeni, lenfopeni, anemi ve trombositopeni.
Plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla% 24 ve% 15'ine kıyasla Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastaların% 59 ve% 54'ünde Serum ALT ve AST yükselmeleri gözlenmiştir. Plasebo ile tedavi edilen hastaların hiçbirine kıyasla Сорафениб-натив ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla% 4 ve% 2'de yüksek dereceli (≥ 3) ALT ve AST yükselmeleri gözlenmiştir.
DTC hastalarında hipokalsemi daha sık ve daha şiddetliydi, özellikle hipoparatiroidizm öyküsü olanlar, RCC veya HCC hastalarına kıyasla. Сорафениб-натив alan DTC hastalarının% 36'sında hipokalsemi gözlenmiştir (% 10 ≥ Derece 3 ile) plasebo ile tedavi edilen hastaların% 11'i ile karşılaştırıldığında (% 3 ≥ Derece 3). DTC çalışmasında serum kalsiyum seviyeleri aylık olarak izlendi.
Çoklu Klinik Araştırmalardan Ek Veriler
Aşağıdaki ek ilaca bağlı advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormallikleri Сорафениб-натив (çok yaygın % 10 veya daha fazla ortak % 1 ila% 10'dan az nadir % 0.1 ila% 1'den az, nadir% 0.1'den az) :
Kardiyovasküler: Yaygın: konjestif kalp yetmezliği *† miyokard iskemisi ve / veya enfarktüs Yaygın olmayan: hipertansif kriz * Nadir: QT uzaması *
Dermatolojik: Çok yaygın: eritem Yaygın: eksfolyatif dermatit, akne, kızarma, folikülit, hiperkeratoz Yaygın olmayan: egzama, eritema multiforme
Sindirim:Çok yaygın: artmış lipaz, artmış amilaz Yaygın: mukozit, stomatit (kuru ağız ve glossodini dahil), dispepsi, disfaji, gastrointestinal reflü Yaygın olmayan: pankreatit, gastrit, gastrointestinal perforasyonlar *, kolesistit, kolanjit
Lipazdaki yükselmelerin çok yaygın olduğunu unutmayın (% 41, aşağıya bakınız); pankreatit tanısı sadece anormal laboratuvar değerleri temelinde yapılmamalıdır
Genel Bozukluklar : Çok yaygın: enfeksiyon, kanama (gastrointestinal * ve solunum yolu * ve nadir görülen serebral kanama vakaları * dahil), asteni, ağrı (ağız, kemik ve tümör ağrısı dahil), pireksi, iştah azalması Yaygın: grip benzeri hastalık
Hematolojik: Çok yaygın: lökopeni, lenfopeni Yaygın: anemi, nötropeni, trombositopeni Yaygın olmayan: INR anormal
Hepatobiliyer hastalıklar: Seyrek: ilaca bağlı hepatit (karaciğer yetmezliği ve ölüm dahil)
Aşırı duyarlılık: Yaygın olmayan: aşırı duyarlılık reaksiyonları (cilt reaksiyonları ve ürtiker dahil), anafilaktik reaksiyonMetabolik ve Beslenme : Çok yaygın: hipofosfatemi Yaygın: transaminazlar, hipokalsemi, hipokalemi, hiponatremi, hipotiroidizmde geçici artışlar Yaygın olmayan: dehidrasyon, alkalin fosfatazda geçici artışlar, artmış bilirubin (sarılık dahil), hipertiroidizm
Kas-iskelet sistemi: Çok yaygın: artralji Yaygın: kas ağrısı, kas spazmları
Sinir Sistemi ve Psikiyatrik : Yaygın: depresyon, disgeusi Yaygın olmayan: kulak çınlaması, geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati *
Böbrek ve Genitoüriner: Yaygın: böbrek yetmezliği, proteinüri Seyrek: nefrotik sendrom
Üreme: Yaygın: erektil disfonksiyon Yaygın olmayan: jinekomasti
Solunum: Yaygın: rinore Yaygın olmayan: interstisyel akciğer hastalığı benzeri olaylar (pnömonit, radyasyon pnömoniti, akut solunum sıkıntısı, interstisyel pnömoni, pulmonit ve akciğer iltihabı raporlarını içerir)
Ek olarak, aşağıdaki tıbbi olarak önemli advers reaksiyonlar Сорафениб-натив klinik çalışmaları sırasında nadirdi: geçici iskemik atak, aritmi ve tromboembolizm. Bu advers reaksiyonlar için Сорафениб-натив ile nedensel ilişki kurulmamıştır.
* advers reaksiyonlar hayatı tehdit eden veya ölümcül bir sonuca sahip olabilir.
†Сорафениб-натив (N = 2276) ile tedavi edilen hastaların% 1.9'unda bildirilmiştir.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Сорафениб-натив'in onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.
Dermatolojik: Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz (TEN)
Aşırı duyarlılık: Anjiyoödem
Kas-iskelet sistemi: Rabdomiyoliz, çenenin osteonekrozu
Solunum: İnterstisyel akciğer hastalığı benzeri olaylar (hayatı tehdit eden veya ölümcül bir sonucu olabilir)
Сорафениб-натив doz aşımı için özel bir tedavi yoktur.
Klinik olarak incelenen en yüksek Сорафениб-натив dozu günde iki kez 800 mg'dır. Bu dozda gözlenen advers reaksiyonlar öncelikle ishal ve dermatolojikti. Hayvanlarda yapılan oral akut toksisite çalışmalarında emilim doygunluğu nedeniyle hayvanlarda akut doz aşımı belirtileri hakkında bilgi mevcut değildir.
Şüpheli doz aşımı durumunda, Сорафениб-натив saklanmalı ve destekleyici bakım sağlanmalıdır.
Kardiyak Elektrofizyoloji
Сорафениб-натив'in günde iki kez 400 mg'ın QTc aralığı üzerindeki etkisi, ileri kanserli 53 hastada çok merkezli, açık etiketli, randomize olmayan bir çalışmada değerlendirildi. Denemede taban çizgisinden ortalama QTc aralıklarında (yani> 20 ms) büyük bir değişiklik tespit edilmedi. 28 günlük bir tedavi döngüsünden sonra, döngü 2'nin 1. gününde dozdan 6 saat sonra 8.5 ms'lik en büyük ortalama QTc aralık değişikliği (iki taraflı% 90 güven aralığının üst sınırı, 13.3 ms) gözlendi.
Sorafenibin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 25 ila 48 saattir. 7 gün boyunca çoklu Сорафениб-натив dozları, tek bir doza kıyasla 2.5 ila 7 kat birikim ile sonuçlandı. Kararlı durum plazma sorafenib konsantrasyonları, ortalama konsantrasyonların 2'den az olan bir tepe-oluk oranı ile 7 gün içinde elde edildi.
DTC, RCC ve HCC hastalarında günde iki kez 400 mg Сорафениб-натив uygulanmasını takiben sorafenibin kararlı durum konsantrasyonları değerlendirildi. DTC'li hastalar, HCC hastalarından 1.8 kat daha yüksek ve RCC hastalarından 2.3 kat daha yüksek ortalama kararlı durum konsantrasyonlarına sahiptir. DTC hastalarında sorafenib konsantrasyonlarının artmasının nedeni bilinmemektedir.
Emilim ve Dağıtım
Сорафениб-натив tabletlerin uygulanmasından sonra, oral bir çözeltiye kıyasla ortalama göreceli biyoyararlanım% 38-49 idi. Oral uygulamayı takiben sorafenib yaklaşık 3 saat içinde pik plazma seviyelerine ulaştı. Orta yağlı bir yemekle (% 30 yağ; 700 kalori), biyoyararlanım açlık durumuna benzerdi. Yüksek yağlı bir yemekle (% 50 yağ; 900 kalori), biyoyararlanım açlık durumuna göre% 29 azaltıldı. Сорафениб-натив'in yiyeceksiz uygulanması tavsiye edilir.
Ortalama Cmax ve AUC, günde iki kez uygulanan 400 mg'lık oral dozların ötesinde orantılı olarak daha az artmıştır. İn vitro sorafenibin insan plazma proteinlerine bağlanması% 99.5 idi.
Metabolizma ve Eliminasyon
Sorafenib, hepatik CYP3A4 ile oksidatif metabolizmanın yanı sıra UGT1A9 ile glukuronidasyona uğrar. CYP3A4 aktivitesinin indükleyicileri sorafenibin sistemik maruziyetini azaltabilir.
Sorafenib, kararlı durumda plazmada dolaşan analitlerin yaklaşık% 70-85'ini oluşturdu. 5'i plazmada tespit edilen sekiz sorafenib metaboliti tanımlanmıştır. Sorafenibin ana dolaşım metaboliti, kararlı durumda dolaşımdaki analitlerin yaklaşık% 9-16'sını içeren piridin N-oksit gösterdi in vitro sorafenibinkine benzer bir güç.
100 mg'lık bir sorafenib çözeltisi formülasyonunun oral yoldan verilmesinden sonra, dozun% 96'sı 14 gün içinde geri kazanıldı, dozun% 77'si dışkıya atıldı ve dozun% 19'u glukuronide metabolitler olarak idrarla atıldı. Dozun% 51'ini oluşturan değişmemiş sorafenib, dışkıda bulundu, ancak idrarda bulunmadı.
Yaş, Cinsiyet ve Irk Etkileri
Sorafenib farmakokinetiği üzerine yapılan bir araştırma, Asyalılarda sorafenibin ortalama EAA'sının (N = 78) Kafkasyalılardan (N = 40)% 30 daha düşük olduğunu gösterdi. Cinsiyet ve yaşın sorafenibin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.
Böbrek Bozukluğu
Hafif (CLcr 50-80 mL / dak), orta (CLcr 30 - <50 mL / dak) ve şiddetli (CLcr <30 mL / dak) böbrek yetmezliği sorafenibin farmakokinetiğini etkilemez. Doz ayarlaması gerekmez.
Karaciğer yetmezliği
Hafif (Child-Pugh A) ve orta (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliği sorafenibin farmakokinetiğini etkilemez. Doz ayarlaması gerekmez.
However, we will provide data for each active ingredient