Lenvima (Lenvatinib)

Farklılaştırılmış Tiroid Kanseri

LENVIMA için endikedir lokal olarak tekrarlayan veya metastatik, ilerleyici hastaların tedavisi radyoaktif iyot refrakter DTC .

Renal Hücre Karsinomu

LENVIMA belirtilir ileri RCC hastalarının tedavisi için everolimus ile kombinasyon önceki bir anti-anjiyojenik tedaviyi takiben.

DTC için Önerilen Doz

Önerilen günlük doz LENVIMA bir kez oral yoldan alınan 24 mg'dır (iki 10 mg kapsül ve bir 4 mg kapsül) günlük yiyecek olsun veya olmasın. LENVIMA'ya devam edin hastalık ilerleyene kadar veya kabul edilemez toksisiteye kadar.

LENVIMA'yı aynı anda alın her gün. Bir doz kaçırılırsa ve 12 saat içinde alınamazsa, bunu atlayın dozlayın ve normal uygulama zamanında bir sonraki dozu alın.

RCC için Önerilen Doz

Önerilen günlük doz LENVIMA, 18 mg'dır (bir 10 mg kapsül ve iki 4 mg kapsül) Günde bir kez yiyecek olsun veya olmasın oral olarak alınan 5 mg everolimus. Hastalık ilerleyene kadar LENVIMA artı everolimusa devam edin veya kabul edilemez toksisiteye kadar.

LENVIMA ve everolimus'u alın her gün aynı saatte. Bir doz kaçırılırsa ve 12 içinde alınamazsa saat, bu dozu atlayın ve normal dozda bir sonraki dozu alın yönetim.

Yönetim Talimatları

LENVIMA kapsülleri olmalıdır bütün yuttu. Alternatif olarak, kapsüller küçük bir bardakta çözülebilir sıvı. 1 çorba kaşığı su veya elma suyu ölçün ve kapsülleri koyun onları kırmadan veya ezmeden sıvıya. Kapsülleri içinde bırakın en az 10 dakika sıvı. En az 3 dakika karıştırın. Karışımı için. İçtikten sonra, aynı miktarda (1 çorba kaşığı) su veya elma suyu ekleyin cam. İçeriği birkaç kez döndürün ve ek sıvıyı yutun.

DTC ve RCC için Doz Değişiklikleri

Tablo 1: Doz Değiştirilmesi Gereken Olumsuz Reaksiyonlar DTC ve RCC'de LENVIMA

Diğer advers reaksiyonları yönetin DTC için Tablo 2 veya RCC için Tablo 3'teki talimatlar

DTC'de Doz Değişiklikleri için Öneriler

Tablo 2: Kalıcı LENVIMA için Doz Değişiklikleri ve Dayanılmaz Sınıf 2 veya Sınıf 3 Olumsuz Reaksiyonlar veya Sınıf 4 Laboratuvarı DTC'deki anormallikler^a

DTC'de Şiddetli Böbrek veya Karaciğer Bozukluğu

DTC'li hastalar için önerilen LENVIMA dozu Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda günde bir kez 14 mg oral yoldan alınır (kreatinin klerensi [CLcr] tarafından hesaplanan 30 mL / dakikadan az Cockcroft-Gault denklemi) veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C).

Doz için Öneriler RCC'deki Değişiklikler

Tablo 3: Kalıcı LENVIMA için Doz Değişiklikleri ve Dayanılmaz Sınıf 2 veya Sınıf 3 Olumsuz Reaksiyonlar veya Sınıf 4 Laboratuvarı RCC'deki anormallikler^a

Doz için Öneriler RCC'de Everolimus'un Modifikasyonu

Tam Reçete Yazmayı gözden geçirin Önerilen doz modifikasyonları için everolimus hakkında bilgi. Toksisiteler için sadece everolimus ile ilişkili olduğu düşünülür, kesilir, kesilir veya kullanılır alternatif gün dozajı. Hem LENVIMA hem de LENVIMA ile ilişkili olduğu düşünülen toksisiteler için everolimus, önce LENVIMA'yı ve sonra everolimusu azaltın.

Şiddetli Böbrek veya Karaciğer RCC'de Bozukluk

RCC'li hastalar için önerilen LENVIMA dozu, hastalarda günde bir kez oral yoldan alınan 10 mg'dır şiddetli böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault tarafından hesaplanan 30 mL / dakikadan az CLcr denklem) veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C).

Yok.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Hipertansiyon

DTC'deki Çalışma 1'de% 73'ünde hipertansiyon bildirilmiştir LENVIMA ile tedavi edilen hastalar ve plasebo grubundaki hastaların% 16'sı. Yeni veya kötüleşmenin başlaması için ortalama süre LENVIMA ile tedavi edilen hastalarda hipertansiyon 16 gündü. Derece 3 insidansı hipertansiyon plasebo için% 4 ve Derece insidansı ile karşılaştırıldığında% 44 idi LENVIMA ile tedavi edilen hastalarda 4 hipertansiyon% 1'den azdı ve plasebo yoktu grubudur.

RCC'deki Çalışma 2'de% 42'sinde hipertansiyon bildirilmiştir LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen gruptaki hastalar ve hastaların% 10'u everolimus ile tedavi edilen grup. Yeni veya kötüleşmenin başlaması için ortalama süre LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen hastalar için hipertansiyon 35 gündü. LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen Derece 3 hipertansiyon insidansı% 13 idi everolimus ile tedavi edilen grupta% 2 ile karşılaştırıldığında grup. Sistolik kan basınç ≥ 160mmHg% 29'da meydana geldi ve hastaların% 21'inde diyastolik kan vardı LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen grupta ≥100 basıncı.

LENVIMA ile tedaviden önce kan basıncını kontrol edin . Kan basıncını 1 hafta sonra, ardından ilk 2 ay boyunca her 2 haftada bir izleyin ve daha sonra en az ayda bir kez LENVIMA tedavisi sırasında. Stopaj Optimal antihipertansif tedaviye rağmen Derece 3 hipertansiyon için LENVIMA; hipertansiyon daha düşük veya eşit olarak kontrol edildiğinde düşük bir dozda devam edin 2. sınıfa. Hayatı tehdit eden hipertansiyon için LENVIMA'yı bırakın.

Kardiyak Disfonksiyon

DTC'deki Çalışma 1'de kardiyak disfonksiyon olarak tanımlanmıştır sol veya sağ ventrikül fonksiyonunda azalma, kalp yetmezliği veya pulmoner ödem, LENVIMA ile tedavi edilen hastaların% 7'sinde (% 2 Derece 3 veya daha fazla) bildirilmiştir ve plasebo grubundaki hastaların% 2'si (Derece 3 veya daha fazla değil). Çoğunluk LENVIMA ile tedavi edilen hastalarda bu vakaların (17 vakanın 14'ü) dayanmaktadır ekokardiyografi ile değerlendirilen ejeksiyon fraksiyonunun bulguları. Altı Çalışma 1'deki 261 (% 2) LENVIMA ile tedavi edilen hastada% 20'den fazla azalma görülmüştür ekokardiyografi ile ölçülen ejeksiyon fraksiyonu, hiçbir hastaya kıyasla plasebo aldı.

RCC'deki Çalışma 2'de, ejeksiyon fraksiyonu ve kardiyak azalmıştır LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen hastaların% 10'unda başarısızlık bildirilmiştir grup ve everolimustreated gruptaki hastaların% 6'sı. 3. sınıf etkinlikleri LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen hastaların% 3'ünde ve% 2'sinde meydana geldi everolimus ile tedavi edilen hastalar. LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen grupta MUGA tarafından değerlendirildiği üzere LVEF'de 2-4. derece azalmış iki hasta idi

Hastaları klinik semptomlar veya belirtileri açısından izleyin kardiyak dekompansasyon. Sınıf 3 kardiyak gelişimi için LENVIMA'yı durdurun Derece 0 veya 1 veya taban çizgisine kadar işlev bozukluğu. Ya devam edin a şiddet ve kalıcılığa bağlı olarak dozu azaltın veya LENVIMA'yı bırakın kalp fonksiyon bozukluğu. 4. sınıf kardiyak disfonksiyon için LENVIMA'yı durdurun.

Arteriyel Tromboembolik Olaylar

DTC'deki Çalışma 1'de arteriyel tromboembolik olaylar vardı LENVIMA ile tedavi edilen hastaların% 5'inde ve plasebodaki hastaların% 2'sinde bildirilmiştir grubudur. Derece 3 veya daha yüksek arteriyel tromboembolik olayların insidansı LENVIMA ile tedavi edilen hastalarda% 3 ve plasebo grubunda% 1 idi.

RCC'deki Çalışma 2'de LENVIMA + 'daki hastaların% 2'si everolimus ile tedavi edilen grup ve everolimus ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 6'sı vardı arteriyel tromboembolik olaylar bildirildi. Arter insidansı LENVIMA + ile Sınıf 3 veya daha büyük tromboembolik olaylar% 2 idi everolimus ile tedavi edilen hastalar ve% 4 everolimus ile tedavi edilen grupta.

Arteriyel trombotik sonrası LENVIMA'yı durdurun Etkinlik. Arteriyel tromboembolik bir olaydan sonra LENVIMA'ya devam etmenin güvenliği henüz kurulmamış ve LENVIMA hastalarında çalışılmamıştır son 6 ay içinde arteriyel tromboembolik bir olay yaşadı.

Hepatotoksisite

1160 hastanın aldığı klinik çalışmalarda LENVIMA monoterapisi, karaciğer yetmezliği (ölümcül olaylar dahil) 3'te bildirilmiştir 1 hastada hasta ve akut hepatit bildirilmiştir.

DTC'deki Çalışma 1'de LENVIMA ile tedavi edilen hastaların% 4'ü alanin aminotransferazda (ALT) bir artış yaşadı ve% 5'i bir Sınıf 3 veya daha büyük olan aspartat aminotransferazda (AST) artış. Hayır plasebo grubundaki hastalarda ALT'da Derece 3 veya daha fazla artış görülmüştür veya AST .

ALT ve AST yükselme insidansı benzerdi RCC'de Çalışma 2. Çalışma 2'de LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen hastaların% 3'ü ALT'de bir artış yaşadı ve% 3'ü AST'de bir artış yaşadı Derece 3 veya üstü. Everolimus ile tedavi edilen gruptaki hastaların yüzde ikisi ALT'de bir artış yaşadı ve hiçbiri AST'de bir artış yaşamamıştı Derece 3 veya üstü.

LENVIMA başlamadan önce karaciğer fonksiyonunu izleyin ilk 2 ay boyunca her 2 haftada bir ve daha sonra en az ayda bir kez tedavisi. Derece 3 veya daha fazla karaciğer gelişimi için LENVIMA'yı durdurun 0 ila 1. Sınıfa veya taban çizgisine çözülene kadar değer düşüklüğü. Ya devam edin a şiddet ve kalıcılığa bağlı olarak dozu azaltın veya LENVIMA'yı bırakın hepatotoksisite. Karaciğer yetmezliği için LENVIMA'yı bırakın.

Proteinüri

DTC'deki Çalışma 1'de proteinüri% 34'ünde bildirilmiştir LENVIMA ile tedavi edilen hastalar ve plasebo grubundaki hastaların% 3'ü. LENVIMA ile tedavi edilen hastalarda Derece 3 proteinüri insidansı plasebo grubundaki hiçbirine kıyasla% 11 idi.

RCC'deki Çalışma 2'de proteinüri% 31'inde bildirilmiştir LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen gruptaki hastalar ve hastaların% 14'ü everolimus ile tedavi edilen grup. LENVIMA + 'da Derece 3 proteinüri insidansı everolimus ile tedavi edilen hastalar everolimus ile tedavi edilen hastalarda% 2'ye kıyasla% 8 idi hastalar.

Başlamadan önce proteinüri için izleyin ve tedavi boyunca periyodik olarak. İdrar yağ çubuğu proteinüri daha büyükse veya 2+ değerine eşit tespit edilirse, 24 saatlik bir idrar proteini elde edin. LENVIMA'yı durdurun ≥2 gram proteinüri / 24 saat boyunca ve düşük bir dozda devam edin proteinüri <2 gm / 24 saattir. Nefrotik sendrom için LENVIMA'yı bırakın.

İshal

RCC'deki Çalışma 2'de ishal% 81'inde bildirilmiştir LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen hastalar ve everolimus ile tedavi edilen hastaların% 34'ü. LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen hastaların% 19'unda derece 3 veya 4 olay meydana geldi ve everolimus ile tedavi edilen hastaların% 2'si. İshal en sık görülen nedendi doz kesintisi / azalması ve dozun azaltılmasına rağmen tekrarladı. İshal bir hastada kesilme ile sonuçlandı.

Gelişimi için hızlı tıbbi yönetimi başlatın ishal. Dehidrasyon için monitör. Derece 3 veya 4 ishal için LENVIMA'yı kesin. Derece 3 ishal için, ishal olduğunda düşük dozda LENVIMA'ya devam edin Sınıf 1 veya taban çizgisine çözümlenir. 4. Sınıf için LENVIMA'yı kalıcı olarak durdurun tıbbi yönetime rağmen ishal.

Böbrek Yetmezliği ve Bozukluğu

DTC'deki Çalışma 1'de böbrek yetmezliği olayları vardı LENVIMA ile tedavi edilen hastaların% 14'ünde, hastaların% 2'sinde rapor edilmiştir plasebo grubu. Derece 3 veya daha fazla böbrek yetmezliği veya bozukluğu insidansı LENVIMA ile tedavi edilen hastalarda% 3 ve plasebo grubunda% 1 idi.

RCC'deki Çalışma 2'de% 18'de böbrek yetmezliği bildirilmiştir LENVIMA + everolimustreated grubunun% 12'si ve everolimus ile tedavi edilen grubun% 12'si. Derece 3 veya daha fazla böbrek yetmezliği veya bozukluğu insidansı% 10 idi LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen grup ve everolimus ile tedavi edilen grupta% 2.

Şiddetli böbrek yetmezliği için bir risk faktörü LENVIMA ile tedavi edilen hastalar ishal ve dehidrasyon / hipovolemi idi kusma. İshal ve diğer gastrointestinal semptomların aktif yönetimi 1. sınıf olayları için başlatılmalıdır.

Derece 3 veya 4 renal gelişimi için LENVIMA'yı durdurun 0-1. Sınıfa veya taban çizgisine çözülene kadar arıza / bozulma. Ya devam edin şiddet ve kalıcılığa bağlı olarak azaltılmış doz veya LENVIMA'yı bırakın böbrek yetmezliği.

Gastrointestinal Perforasyon ve Fistül Oluşumu

DTC'deki Çalışma 1'de gastrointestinal perforasyon olayları veya LENVIMA ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde ve hastaların% 0.8'inde fistül bildirilmiştir plasebo grubunda.

RCC, Derece 3 veya daha yüksek gastrointestinal Çalışma 2'de LENVIMA + 'daki hastaların% 2'sinde perforasyon, apse veya fistül bildirilmiştir everolimus ile tedavi edilen grup ve everolimus ile tedavi edilen grupta hasta yok. olaylar tüm hastalarda düzeldi.

Gelişen hastalarda LENVIMA'yı bırakın gastrointestinal perforasyon veya hayatı tehdit eden fistül.

QT Aralığı Uzatma

DTC'deki Çalışma 1'de QT / QTc aralığı uzaması yapıldı LENVIMA ile tedavi edilen hastaların% 9'unda ve plasebodaki hastaların% 2'sinde bildirilmiştir grubudur. 500 ms'den daha yüksek QT aralığı uzaması insidansı% 2 idi plasebo grubunda rapor bulunmamasına kıyasla LENVIMA ile tedavi edilen hastalarda.

RCC'deki Çalışma 2'de QTc aralığı 60'tan fazla artar LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 11'inde ms bildirilmiştir. LENVIMA + 'da QTc aralığı insidansı 500 ms'den fazla% 6 idi everolimus ile tedavi edilen grup. QTc aralığı uzaması raporlarından daha fazla değildir Everolimus ile tedavi edilen grupta 500 ms veya 60 ms'den fazla artış meydana geldi.

Elektrolit anormalliklerini izleyin ve düzeltin hastalar. Konjenital uzun QT hastalarında elektrokardiyogramları izleyin sendrom, konjestif kalp yetmezliği, bradyaritmiler veya alanlar Sınıf Ia ve III dahil olmak üzere QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar antiaritmikler. QTc aralığının geliştirilmesi için LENVIMA'yı durdurun 500 ms'den daha fazla uzama. QTc uzaması sırasında LENVIMA'yı düşük bir dozda devam ettirin taban çizgisine çözümlenir.

Hipokalsemi

DTC'deki Çalışma 1'de LENVIMA ile tedavi edilen hastaların% 9'u plaseboda% 2'ye kıyasla Derece 3 veya daha fazla hipokalsemi yaşadı grubudur. Çoğu durumda hipokalsemi replasman ve doza cevap verdi kesinti / doz azaltma.

RCC'deki Çalışma 2'de LENVIMA + 'daki hastaların% 6'sı everolimus ile tedavi edilen grup ve everolimus ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 2'si Derece 3 veya daha fazla hipokalsemi yaşadı. Hiçbir hasta nedeniyle kesilmedi hipokalsemi.

Kan kalsiyum seviyelerini en az ayda bir kez izleyin ve değiştirin LENVIMA tedavisi sırasında gerektiği gibi kalsiyum. LENVIMA'yı kesin ve ayarlayın ciddiyetine, EKG değişikliklerinin varlığına ve gerektiğinde dozlama hipokalseminin kalıcılığı.

Tersinir Posterior Lökoensefalopati Sendromu

1160 hastanın aldığı klinik çalışmalarda LENVIMA monoterapisi, bildirilen 4 geri dönüşümlü posterior olay vardı lökoensefalopati sendromu (RPLS). RPLS tanısını MRI ile doğrulayın Tamamen çözülene kadar RPLS için stopaj yapın. Çözünürlük üzerine, azaltılmış bir şekilde devam edin şiddetine ve kalıcılığına bağlı olarak LENVIMA'yı dozlayın veya bırakın nörolojik semptomlar.

Hemorajik Olaylar

1160 hastanın aldığı klinik çalışmalarda LENVIMA monoterapisi, Derece 3 veya daha fazla kanama% 2 oranında bildirilmiştir hastalar.

DTC'deki Çalışma 1'de hemorajik olaylar% 35'inde meydana geldi LENVIMA ile tedavi edilen hastalar ve plasebo grubunun% 18'inde. Ancak, Derece 3 ila 5 kanama insidansı, kollar arasında% 2 ve% 3 oranında benzerdi sırasıyla. 16 arasında 1 ölümcül intrakraniyal kanama vakası vardı başlangıçta LENVIMA alan ve CNS metastazı olan hastalar. En çok sık bildirilen hemorajik olay burun kanamasıydı (% 11 Derece 1 ve% 1 Derece 2). Hemorajik olaylara bağlı kesilme, LENVIMA ile tedavi edilenlerin% 1'inde meydana geldi hastalar.

RCC'deki Çalışma 2'de hemorajik olaylar% 34'ünde meydana geldi LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen gruptaki hastalar ve hastaların% 26'sı everolimus ile tedavi edilen grup. En sık bildirilen hemorajik olay oldu burun kanaması (LENVIMA + everolimus% 23 ve everolimus% 24). Derece 3 veya üstü olaylar LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen hastaların% 8'inde ve% 2'sinde meydana geldi everolimus ile tedavi edilen hastalar. LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen hastalarda bu ölümcül bir beyin kanaması içeriyordu. Hemorajik nedeniyle kesilme LENVIMA + everolimustreated grubundaki hastaların% 3'ünde meydana geldi.

Ölümcül hemorajik dahil ciddi tümörle ilişkili kanamalar LENVIMA ile tedavi edilen hastalarda olaylar klinik çalışmalarda meydana gelmiştir ve olmuştur pazarlama sonrası deneyimlerde rapor edilmiştir. Pazarlama sonrası gözetimde ciddi ve ölümcül karotis arter kanaması olan hastalarda daha sık görülmüştür diğer tümör tiplerine göre anaplastik tiroid karsinomu (ATC). Güvenlik ve ATC hastalarında LENVIMA'nın etkinliği gösterilmemiştir klinik çalışmalar.

Şiddetli veya ölümcül kanama riskini düşünün majör kan damarlarının tümör istilası / enfiltrasyonu ile ilişkili (ör. karotis arteri). Derece 3 kanama gelişimi için LENVIMA'yı durdurun 0-1. Sınıfa kadar çözülene kadar. Düşük bir dozda devam edin veya bırakın Kanamanın ciddiyetine ve kalıcılığına bağlı olarak LENVIMA. Durdur Derece 4 kanama yaşayan hastalarda LENVIMA.

Tiroid Uyaran Hormonun Bozukluğu Bastırma / Tiroid Disfonksiyonu

LENVIMA eksojen tiroid supresyonunu bozar. Çalışma 1 DTC'de tüm hastaların% 88'inde başlangıç tiroid uyarıcı hormon (TSH) vardı seviyesi 0,5 mU / L'ye eşit veya daha düşük. TSH'si normal olan hastalarda taban çizgisi, taban çizgisi sonrası TSH seviyesinin 0.5 mU / L'nin üzerinde yükselmesi gözlenmiştir LENVIMA ile tedavi edilen hastaların% 57'si, alınan hastaların% 14'üne kıyasla plasebo.

RCC'deki Çalışma 2'de Derece 1 veya 2 hipotiroidizm meydana geldi LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 24'ünde ve hastaların% 2'sinde everolimus ile tedavi edilen grupta. TSH'si normal veya düşük olan hastalarda taban çizgisi, LENVIMA + 'nın% 60'ında taban çizgisi sonrası TSH yükselmesi gözlenmiştir everolimus ile tedavi edilen hastalar, alınan hastaların% 3'üne kıyasla everolimus monoterapisi.

Başlamadan önce ve at'da tiroid fonksiyonunu izleyin en az aylık, LENVIMA tedavisi. Hipotiroidizmi tedavi edin ötiroid durumunu korumak için standart tıbbi uygulamaya göre.

Embriyofetal Toksisite

Etki mekanizmasına ve hayvandan elde edilen verilere dayanarak üreme çalışmaları, LENVIMA a'ya uygulandığında fetal zarara neden olabilir hamile kadın. Hayvan üreme çalışmalarında oral uygulama önerilen insan dozunun altındaki dozlarda organogenez sırasında lenvatinib sıçanlarda embriyotoksisite, fetotoksisite ve teratojenisite ile sonuçlandı ve tavşanlar. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun. Kadınlara tavsiye tedavi sırasında etkili kontrasepsiyon kullanmak için üreme potansiyeli LENVIMA ve tedavinin tamamlanmasını takiben en az 2 hafta boyunca.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hastayı okumasını tavsiye edin etiketleme (HASTA BİLGİLERİ).

Hipertansiyon

Hastalara düzenli kan basıncı geçirmelerini tavsiye edin kan basıncı varsa sağlık uzmanlarına danışmak ve sağlık uzmanlarına başvurmak yükseltilmiş.

Kardiyak Disfonksiyon

Hastalara LENVIMA'nın kardiyak neden olabileceğini söyleyin işlev bozukluğu ve derhal sağlık hizmeti sağlayıcılarıyla temasa geçmeleri kısa olması gibi herhangi bir klinik kalp fonksiyon bozukluğu belirtisi yaşayın nefes veya ayak bileklerinin şişmesi.

Arteriyel Trombotik Olaylar

Hastalara derhal tıbbi yardım almalarını tavsiye edin yeni başlayan göğüs ağrısı veya miyokardiyal ile uyumlu akut nörolojik semptomlar enfarktüs veya inme.

Hepatotoksisite

Hastalara laboratuvardan geçmeleri gerektiğini söyleyin karaciğer fonksiyonunu izlemek ve gösteren yeni semptomları bildirmek için testler hepatik toksisite veya başarısızlık.

İshal

Hastalara standart anti-ishal ne zaman başlayacaklarını söyleyin tedavi ve yeterli hidrasyonu sağlamak. Hastalara kendileriyle iletişim kurmalarını tavsiye edin yeterli hidrasyonu sağlayamazlarsa sağlık hizmeti sağlayıcısı.

Proteinüri ve Böbrek Yetmezliği / Bozukluğu

Hastalara düzenli olarak geçmeleri gerektiğini söyleyin idrarda böbrek fonksiyonunu ve proteini izlemek için laboratuvar testleri.

Gastrointestinal Perforasyon veya Fistül Oluşumu

Hastalara LENVIMA'nın riskini artırabileceğini söyleyin gastrointestinal perforasyon veya fistül ve derhal tıbbi yardım almak şiddetli karın ağrısı için.

QTc Aralık Uzatma

QTc uzaması riski olan hastalara bunu tavsiye edin düzenli EKG'lere girmeleri gerekecektir. Tüm hastalara ihtiyaç duyacaklarını söyleyin elektrolitleri izlemek için laboratuvar testlerine tabi tutulması.

Hemorajik Olaylar

Hastalara LENVIMA'nın riskini artırabileceğini söyleyin kanama ve kanama veya belirtileri için sağlık uzmanlarına başvurmak şiddetli kanama.

Embriyofetal Toksisite

Potansiyelin üreme potansiyeli olan kadınlara tavsiyelerde bulunun fetus riski ve sağlık uzmanlarını bilinen veya şüphelenilen bir kişi hakkında bilgilendirmek gebelik.

Üreme potansiyeli olan kadınlara etkili kullanmalarını tavsiye edin LENVIMA tedavisi sırasında ve takip eden en az 2 hafta boyunca doğum kontrolü tedavinin tamamlanması.

Emzirme

Emziren kadınlara emzirmeyi bırakmalarını tavsiye edin LENVIMA ile tedavi .

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Kanserojenite çalışmaları yapılmamıştır lenvatinib. Lenvatinib mesilat mutajenik değildi in vitro bakteri ters mutasyon (Ames) deneyi. Lenvatinib, klastojenik değildi in vitro fare lenfoma timidin kinaz testi veya in vivo sıçan mikronükleus testi.

Lenvatinib ile spesifik bir çalışma yapılmamıştır doğurganlık üzerindeki etkisini değerlendirmek için hayvanlarda; ancak, genel sonuçlar sıçanlarda, maymunlarda ve köpeklerde yapılan toksikoloji çalışmaları, bunun için bir potansiyel olduğunu düşündürmektedir doğurganlığı bozmak için lenvatinib. Erkek köpekler testis hipokelülerliği sergiledi seminifer epitel ve deskuamatlı seminifer epitel hücrelerinin lenvatinib'deki epididimitler yaklaşık 0.02 ila 0.09 kat daha fazla maruz kalır önerilen insan dozunda AUC ile klinik maruziyet. Foliküler atrezi yumurtalıklar maymunlarda ve sıçanlarda 0.2 ila 0.8 kez maruziyette gözlenmiştir 24 mg klinik dozda AUC ile klinik maruziyetin 10 ila 44 katı, sırasıyla. Ek olarak, maymunlarda menstruasyon insidansında azalma 24 mg'da insandakinden daha düşük lenvatinib maruziyetlerinde bildirilmiştir klinik doz.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Etki mekanizmasına ve hayvandan elde edilen verilere dayanarak üreme çalışmaları, LENVIMA a'ya uygulandığında fetal zarara neden olabilir hamile kadın. Hayvan üremesinde çalışmalar, aşağıdaki dozlarda organogenez sırasında lenvatinibin oral uygulaması önerilen insan dozu embriyotoksisite, fetotoksisite ve ile sonuçlanmıştır sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenisite. Mevcut değil uyuşturucuya bağlı riski bildiren insan verileri. Hamile kadınlara tavsiye fetus için potansiyel risk.

Büyük doğum kusurlarının arka plan riski ve belirtilen popülasyon için düşük yapmak bilinmemektedir; ancak, arka plan ABD genel doğum kusurları popülasyonunda risk% 2-4'tür ve düşük klinik olarak tanınan gebeliklerin% 15-20'sidir.

Veri

Hayvan Verileri

Embriyofetal gelişim çalışmasında günlük oral lenvatinib mesilatın 0.3'e eşit veya daha yüksek dozlarda uygulanması mg / kg [vücuda dayalı önerilen insan dozunun yaklaşık 0.14 katı organogenez sırasında hamile sıçanlara yüzey alanı (BSA)] ile sonuçlanmıştır ortalama fetal vücut ağırlığında doza bağlı azalmalar, gecikmiş fetal kemikleşme ve fetal dışta doza bağlı artışlar (parietal ödem ve kuyruk anormallikler), visseral ve iskelet anomalileri. % 80'den fazla postimplantasyon kaybı 1.0 mg / kg / gün (yaklaşık 0.5 kez) gözlendi BSA'ya göre önerilen insan dozu).

Lenvatinib mesilatın günlük oral uygulaması organogenez sırasında hamile tavşanlar fetal dış (kısa kuyruk) ile sonuçlandı viseral (retroözofageal subklavyen arter) ve dozlarda iskelet anomalileri 0.03 mg / kg'dan daha büyük veya ona eşit (insan dozunun yaklaşık 0.03 katı Vücut yüzey alanına göre 24 mg). 0.03 mg / kg dozunda arttı 1 fetal ölüm de dahil olmak üzere implantasyon sonrası kayıp da gözlenmiştir. Lenvatinib tavşanlarda düşük, yaklaşık olarak geç kürtajla sonuçlandı tavşanların üçte biri 0.5 mg / kg / gün doz seviyesinde tedavi edildi (BSA'ya göre önerilen 24 mg klinik dozun yaklaşık 0.5 katı).

Emzirme

Risk Özeti

LENVIMA'nın anne sütünde bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Bununla birlikte, lenvatinib ve metabolitleri sıçan sütüne atılır maternal plazmadan daha yüksek konsantrasyonlar. Çünkü LENVIMA'dan emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli, tavsiye kadınlar LENVIMA tedavisi sırasında emzirmeyi bırakacaklar .

Veri

Hayvan Verileri

Radyoaktif işaretli lenvatinib uygulamasını takiben emziren Sprague Dawley sıçanları, lenvatinib ile ilişkili radyoaktivite idi anne ile karşılaştırıldığında sütte yaklaşık 2 kat daha fazla (AUC'ye göre) plazma.

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Doğum kontrolü

Etki mekanizmasına dayanarak, LENVIMA fetal neden olabilir hamile bir kadına uygulandığında zarar verir. Üreme potansiyeli olan kadınlara etkili doğum kontrolü kullanmalarını tavsiye edin LENVIMA ile tedavi ve tamamlanmasını takiben en az 2 hafta terapi.

Kısırlık

Dişiler

LENVIMA, kadınlarda doğurganlığın azalmasına neden olabilir üreme potansiyeli.

Erkekler

LENVIMA erkek üreme dokularına zarar verebilir bilinmeyen sürenin doğurganlığının azalmasına yol açar.

Pediatrik Kullanım

Pediatrikte LENVIMA'nın güvenliği ve etkinliği hastalar kurulmamıştır.

Çocuk Hayvan Verileri

Lenvatinib mesilatın günlük oral uygulaması doğum sonrası 21. günde başlayan 8 haftalık çocuk sıçanları (yaklaşık olarak eşittir 2 yıllık bir insan pediatrik yaşı) büyüme geriliği ile sonuçlandı (azaldı vücut ağırlığı artışı, gıda tüketiminde azalma ve genişlik ve / veya azalma femur ve tibia uzunluğu) ve fiziksel gelişimde ikincil gecikmeler ve 2 mg / kg veya daha yüksek dozlarda üreme organı olgunlaşmamışlığı (önerilen AUC ile klinik maruziyetin yaklaşık 1.2 ila 5 katı insan dozu). Femur ve tibia uzunluğunun azalması 4'ten sonra devam etti iyileşme haftaları. Genel olarak, lenvatinibin toksikolojik profili idi çocuk ve yetişkin sıçanlar arasında benzer, ancak kırık dahil toksisiteler tüm doz seviyelerinde dişler ve 10 mg / kg / gün doz seviyesinde mortalite (primer duodenal lezyonlara atfedilir) daha önceki tedavide meydana geldi çocuk sıçanlarda zaman noktaları.

Geriatrik Kullanım

Çalışma 1, 118'de LENVIMA alan 261 hastanın (% 45.2) 65 yaşından büyük veya ona eşitti ve 29 (% 11.1) idi 75 yaşından büyük veya ona eşit. Güvenlik veya genel bir fark yok bu konular ve genç konular arasında etkinlik gözlenmiştir. Of Çalışma 2'de LENVIMA + everolimus alan 62 hasta, 22 (% 35.5) idi 65 yaşından büyük veya ona eşit. Sonuçlar nedeniyle sınırlıdır küçük örnek boyutu, ancak güvenlik veya genel bir fark yok gibi görünüyordu bu konular ve genç konular arasındaki etkinlik.

Böbrek Bozukluğu

Hafif olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez veya orta derecede böbrek yetmezliği. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen doz DTC tedavisinde 14 mg ve tedavisinde 10 mg'dır RCC, günde bir kez ağızdan alınır. Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar vardı çalışılmamış.

Karaciğer yetmezliği

Hafif olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez veya orta şiddette karaciğer yetmezliği. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen doz DTC tedavisinde 14 mg ve tedavisinde 10 mg'dır RCC, günde bir kez ağızdan alınır.

YAN ETKİLER

Aşağıdaki advers reaksiyonlar başka yerlerde tartışılmaktadır etikette:

• Hipertansiyon
• Kardiyak Disfonksiyon
• Arteriyel Tromboembolik Olaylar
• Hepatotoksisite
• Proteinüri
• İshal
• Böbrek Yetmezliği ve Bozukluğu
• Gastrointestinal Perforasyon ve Fistül Oluşumu
• QT Aralığı Uzatma
• Hipokalsemi
• Tersinir Posterior Lökoensefalopati Sendromu
• Hemorajik Olaylar
• Tiroid Uyaran Hormonun Bozukluğu Bastırma / Tiroid Disfonksiyonu

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Çünkü klinik araştırmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, a'nın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları ilaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ilaç ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Uyarılar ve Önlemler bölümündeki veriler yansıtılmaktadır 261 DTC hastasında (Çalışma 1) ve LENVIMA'da tek bir ajan olarak LENVIMA'ya maruz kalma + 62 RCC hastasında everolimus (Çalışma 2). 1160 yılında elde edilen güvenlik verileri tek ajan olarak LENVIMA alan ileri katı tümörlü hastalar çoklu klinik çalışmalarda risklerini daha da karakterize etmek için kullanılmıştır ciddi advers reaksiyonlar. Genel olarak tek ajan popülasyonu, ortanca yaş 60 yıl (aralık 21-89 yıl) idi doz aralığı 0.2 mg ila 32 mg ve ortanca maruz kalma süresi 5.5 aydı.

Farklılaştırılmış Tiroid Kanseri

Aşağıda açıklanan güvenlik verileri Çalışma 1'den türetilmiştir radyoaktif iyot refrakter hastalarını randomize eden (2: 1) farklılaştırılmış tiroid kanseri (RAI refrakter DTC) ila LENVIMA (n = 261) veya plasebo (n = 131). Ortanca tedavi süresi LENVIMA için 16.1 ay ve plasebo için 3.9 aydı. 261 hasta arasında Çalışma 1'de LENVIMA aldı, ortanca yaş 64,% 52'si kadın,% 80'i kadındı Beyaz,% 18'i Asyalı ve% 2'si Siyah; % 4'ü kendilerini sahip olarak tanımladı İspanyol veya Latin etnik köken.

Çalışma 1'de gözlemlenen en yaygın advers reaksiyonlar LENVIMA ile tedavi edilen hastalar (% 30'dan fazla veya buna eşit) sırasıyla idi azalan sıklık, hipertansiyon, yorgunluk, ishal, artralji / miyalji, iştah azalması, kilo kaybı, bulantı, stomatit, baş ağrısı, kusma proteinüri, palmar-plantar eritrodisestezi (KKD) sendromu, karın ağrısı, ve disfoni. En yaygın ciddi advers reaksiyonlar (en az% 2) pnömonidir (% 4), hipertansiyon (% 3) ve dehidrasyon (% 3).

Advers reaksiyonlar, dozun% 68'inde azalmasına neden oldu LENVIMA alan hastalar ve plasebo alan hastaların% 5'i; % 18'i hastalar LENVIMA'yı bıraktı ve% 5 advers reaksiyonlar için plasebo bıraktı. Doz azalmasına neden olan en yaygın advers reaksiyonlar (en az% 10) LENVIMA hipertansiyonu (% 13), proteinüri (% 11), iştah azalmasıydı (% 10) ve ishal (% 10); en yaygın advers reaksiyonlar (en az% 1) LENVIMA'nın kesilmesine neden olan hipertansiyon (% 1) ve asteni idi (% 1).

Tablo 4, Çalışma 1'deki hastaların yüzdesini göstermektedir LENVIMA ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek oranda advers reaksiyonlar yaşamak DTC çalışmasının çift kör aşamasında plasebo alan hastalara göre.

Tablo 4: Hastalarda Ortaya Çıkan Olumsuz Reaksiyonlar Tüm Sınıflarda% 5'ten fazla veya Eşit Gruplar Arası Fark veya 3. ve 4. Sınıflarda% 2'den büyük veya Eşittir

Klinik olarak önemli bir advers LENVIMA ile tedavi edilen hastalarda reaksiyon hastalardan daha sık görülür plasebo almak, ancak insidansı% 5'in altında olan pulmoner emboli idi (% 3, ölümcül raporlar vs% 2 dahil).

Tablo 5: Farkı Olan Laboratuvar Anormallikleri 3 - 4. Sınıf Etkinliklerinde En Az ≥% 2 ve daha yüksek bir İnsidansta LENVIMA ile Tedavi Edilen Hastalar^a

Ek olarak, aşağıdaki laboratuvar anormallikleri (tüm Notlar)% 5'inden daha fazlasında meydana gelmiştir LENVIMA ile tedavi edilen hastalar ve iki kat veya daha yüksek bir oranda plasebo alan hastalar: hipoalbüminemi, artmış alkalin fosfataz, hipomagnezemi, hipoglisemi, hiperbilirubinemi, hiperkalsemi, hiperkolesterolemi, artmış serum amilaz ve hiperkalemi.

Renal Hücre Karsinomu

Aşağıda açıklanan veriler rezektabl olmayan hastaları randomize eden (1: 1: 1) Çalışma 2'den türetilmiştir LENVIMA 18 mg + everolimusa ileri veya metastatik renal hücreli karsinom (RCC) Günde bir kez 5 mg (n = 51), LENVIMA 24 mg (n = 52) veya everolimus 10 mg (n = 50). Bu veriler ayrıca doz artışı ile ilgili hastaları da içerir çalışmanın LENVIMA 18 mg + everolimus 5 mg (n = 11) alan kısmı. LENVIMA + everolimus için medyan tedavi süresi 8.1 ay ve 4.1 idi everolimus için aylar. LENVIMA + everolimus alan 62 hastadan Çalışma 2, ortanca yaş 61,% 71'i erkek ve% 98'i Beyaz idi.

En yaygın advers reaksiyonlar LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen grupta (>% 30) gözlenmiştir azalan sıklık, ishal, yorgunluk, artralji / kas ağrısı, azaldı iştah, kusma, bulantı, stomatit / oral inflamasyon, hipertansiyon, periferik ödem, öksürük, karın ağrısı, nefes darlığı, döküntü, kilo kaybı, hemorajik olaylar ve proteinüri. En yaygın ciddi advers reaksiyonlar (≥% 5) böbrek yetmezliği (% 11), dehidrasyon (% 10), anemi (% 6) idi trombositopeni (% 5), ishal (% 5), kusma (% 5) ve dispne (% 5).

Advers reaksiyonlar doza yol açtı LENVIMA + everolimus alan hastaların% 89'unda azalma veya kesinti everolimus alan hastalarda% 54. En yaygın advers reaksiyonlar (≥% 5), LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen doz azalmasına neden olur grup ishal (% 21), yorgunluk (% 8), trombositopeni (% 6), kusma (% 6) idi bulantı (% 5) ve proteinüri (% 5).

Tedaviye son verilmesi LENVIMA + 'daki hastaların% 29'unda advers reaksiyon meydana geldi everolimus ile tedavi edilen grup ve everolimus ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 12'si.

Tablo 6 olumsuz olanı göstermektedir LENVIMA + Everolimus kolundaki hastaların>% 15'indeki reaksiyonlar.

Tablo 6: 1-4. Sınıflar>% 15'in altındaki Olumsuz Reaksiyonlar LENVIMA + Everolimus Kolundaki hastalar

Tablo 7: ≥'de Derece 3-4 Laboratuvar Anormallikleri LENVIMA + Everolimus Kolundaki Hastaların% 3'ü^{a, b}

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıdaki advers reaksiyonlar LENVIMA'nın onay sonrası kullanımı sırasında tanımlanmıştır. Çünkü bunlar reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edilir sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya bir nedensel oluşturmak her zaman mümkün değildir ilaca maruz kalma ile ilişki.

Gastrointestinal Hastalıklar : pankreatit, amilaz arttı

Hepatobiliyer Bozukluklar : cholecystitis

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

Diğer İlaçların Lenvatinib Üzerindeki Etkisi

Ne zaman LENVIMA doz ayarlaması önerilmez CYP3A, Pglikoprotein (P-gp) ve meme kanseri direnci ile birlikte uygulanır protein (BCRP) inhibitörleri ve CYP3A ve P-gp indükleyicileri.

Risk Özeti

Etki mekanizmasına ve hayvandan elde edilen verilere dayanarak üreme çalışmaları, LENVIMA a'ya uygulandığında fetal zarara neden olabilir hamile kadın. Hayvan üremesinde çalışmalar, aşağıdaki dozlarda organogenez sırasında lenvatinibin oral uygulaması önerilen insan dozu embriyotoksisite, fetotoksisite ve ile sonuçlanmıştır sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenisite. Mevcut değil uyuşturucuya bağlı riski bildiren insan verileri. Hamile kadınlara tavsiye fetus için potansiyel risk.

Büyük doğum kusurlarının arka plan riski ve belirtilen popülasyon için düşük yapmak bilinmemektedir; ancak, arka plan ABD genel doğum kusurları popülasyonunda risk% 2-4'tür ve düşük klinik olarak tanınan gebeliklerin% 15-20'sidir.

Veri

Hayvan Verileri

Embriyofetal gelişim çalışmasında günlük oral lenvatinib mesilatın 0.3'e eşit veya daha yüksek dozlarda uygulanması mg / kg [vücuda dayalı önerilen insan dozunun yaklaşık 0.14 katı organogenez sırasında hamile sıçanlara yüzey alanı (BSA)] ile sonuçlanmıştır ortalama fetal vücut ağırlığında doza bağlı azalmalar, gecikmiş fetal kemikleşme ve fetal dışta doza bağlı artışlar (parietal ödem ve kuyruk anormallikler), visseral ve iskelet anomalileri. % 80'den fazla postimplantasyon kaybı 1.0 mg / kg / gün (yaklaşık 0.5 kez) gözlendi BSA'ya göre önerilen insan dozu).

Lenvatinib mesilatın günlük oral uygulaması organogenez sırasında hamile tavşanlar fetal dış (kısa kuyruk) ile sonuçlandı viseral (retroözofageal subklavyen arter) ve dozlarda iskelet anomalileri 0.03 mg / kg'dan daha büyük veya ona eşit (insan dozunun yaklaşık 0.03 katı Vücut yüzey alanına göre 24 mg). 0.03 mg / kg dozunda arttı 1 fetal ölüm de dahil olmak üzere implantasyon sonrası kayıp da gözlenmiştir. Lenvatinib tavşanlarda düşük, yaklaşık olarak geç kürtajla sonuçlandı tavşanların üçte biri 0.5 mg / kg / gün doz seviyesinde tedavi edildi (BSA'ya göre önerilen 24 mg klinik dozun yaklaşık 0.5 katı).

Aşağıdaki advers reaksiyonlar başka yerlerde tartışılmaktadır etikette:

• Hipertansiyon
• Kardiyak Disfonksiyon
• Arteriyel Tromboembolik Olaylar
• Hepatotoksisite
• Proteinüri
• İshal
• Böbrek Yetmezliği ve Bozukluğu
• Gastrointestinal Perforasyon ve Fistül Oluşumu
• QT Aralığı Uzatma
• Hipokalsemi
• Tersinir Posterior Lökoensefalopati Sendromu
• Hemorajik Olaylar
• Tiroid Uyaran Hormonun Bozukluğu Bastırma / Tiroid Disfonksiyonu

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Çünkü klinik araştırmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, a'nın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları ilaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ilaç ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Uyarılar ve Önlemler bölümündeki veriler yansıtılmaktadır 261 DTC hastasında (Çalışma 1) ve LENVIMA'da tek bir ajan olarak LENVIMA'ya maruz kalma + 62 RCC hastasında everolimus (Çalışma 2). 1160 yılında elde edilen güvenlik verileri tek ajan olarak LENVIMA alan ileri katı tümörlü hastalar çoklu klinik çalışmalarda risklerini daha da karakterize etmek için kullanılmıştır ciddi advers reaksiyonlar. Genel olarak tek ajan popülasyonu, ortanca yaş 60 yıl (aralık 21-89 yıl) idi doz aralığı 0.2 mg ila 32 mg ve ortanca maruz kalma süresi 5.5 aydı.

Farklılaştırılmış Tiroid Kanseri

Aşağıda açıklanan güvenlik verileri Çalışma 1'den türetilmiştir radyoaktif iyot refrakter hastalarını randomize eden (2: 1) farklılaştırılmış tiroid kanseri (RAI refrakter DTC) ila LENVIMA (n = 261) veya plasebo (n = 131). Ortanca tedavi süresi LENVIMA için 16.1 ay ve plasebo için 3.9 aydı. 261 hasta arasında Çalışma 1'de LENVIMA aldı, ortanca yaş 64,% 52'si kadın,% 80'i kadındı Beyaz,% 18'i Asyalı ve% 2'si Siyah; % 4'ü kendilerini sahip olarak tanımladı İspanyol veya Latin etnik köken.

Çalışma 1'de gözlemlenen en yaygın advers reaksiyonlar LENVIMA ile tedavi edilen hastalar (% 30'dan fazla veya buna eşit) sırasıyla idi azalan sıklık, hipertansiyon, yorgunluk, ishal, artralji / miyalji, iştah azalması, kilo kaybı, bulantı, stomatit, baş ağrısı, kusma proteinüri, palmar-plantar eritrodisestezi (KKD) sendromu, karın ağrısı, ve disfoni. En yaygın ciddi advers reaksiyonlar (en az% 2) pnömonidir (% 4), hipertansiyon (% 3) ve dehidrasyon (% 3).

Advers reaksiyonlar, dozun% 68'inde azalmasına neden oldu LENVIMA alan hastalar ve plasebo alan hastaların% 5'i; % 18'i hastalar LENVIMA'yı bıraktı ve% 5 advers reaksiyonlar için plasebo bıraktı. Doz azalmasına neden olan en yaygın advers reaksiyonlar (en az% 10) LENVIMA hipertansiyonu (% 13), proteinüri (% 11), iştah azalmasıydı (% 10) ve ishal (% 10); en yaygın advers reaksiyonlar (en az% 1) LENVIMA'nın kesilmesine neden olan hipertansiyon (% 1) ve asteni idi (% 1).

Tablo 4, Çalışma 1'deki hastaların yüzdesini göstermektedir LENVIMA ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek oranda advers reaksiyonlar yaşamak DTC çalışmasının çift kör aşamasında plasebo alan hastalara göre.

Tablo 4: Hastalarda Ortaya Çıkan Olumsuz Reaksiyonlar Tüm Sınıflarda% 5'ten fazla veya Eşit Gruplar Arası Fark veya 3. ve 4. Sınıflarda% 2'den büyük veya Eşittir

Klinik olarak önemli bir advers LENVIMA ile tedavi edilen hastalarda reaksiyon hastalardan daha sık görülür plasebo almak, ancak insidansı% 5'in altında olan pulmoner emboli idi (% 3, ölümcül raporlar vs% 2 dahil).

Tablo 5: Farkı Olan Laboratuvar Anormallikleri 3 - 4. Sınıf Etkinliklerinde En Az ≥% 2 ve daha yüksek bir İnsidansta LENVIMA ile Tedavi Edilen Hastalar^a

Ek olarak, aşağıdaki laboratuvar anormallikleri (tüm Notlar)% 5'inden daha fazlasında meydana gelmiştir LENVIMA ile tedavi edilen hastalar ve iki kat veya daha yüksek bir oranda plasebo alan hastalar: hipoalbüminemi, artmış alkalin fosfataz, hipomagnezemi, hipoglisemi, hiperbilirubinemi, hiperkalsemi, hiperkolesterolemi, artmış serum amilaz ve hiperkalemi.

Renal Hücre Karsinomu

Aşağıda açıklanan veriler rezektabl olmayan hastaları randomize eden (1: 1: 1) Çalışma 2'den türetilmiştir LENVIMA 18 mg + everolimusa ileri veya metastatik renal hücreli karsinom (RCC) Günde bir kez 5 mg (n = 51), LENVIMA 24 mg (n = 52) veya everolimus 10 mg (n = 50). Bu veriler ayrıca doz artışı ile ilgili hastaları da içerir çalışmanın LENVIMA 18 mg + everolimus 5 mg (n = 11) alan kısmı. LENVIMA + everolimus için medyan tedavi süresi 8.1 ay ve 4.1 idi everolimus için aylar. LENVIMA + everolimus alan 62 hastadan Çalışma 2, ortanca yaş 61,% 71'i erkek ve% 98'i Beyaz idi.

En yaygın advers reaksiyonlar LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen grupta (>% 30) gözlenmiştir azalan sıklık, ishal, yorgunluk, artralji / kas ağrısı, azaldı iştah, kusma, bulantı, stomatit / oral inflamasyon, hipertansiyon, periferik ödem, öksürük, karın ağrısı, nefes darlığı, döküntü, kilo kaybı, hemorajik olaylar ve proteinüri. En yaygın ciddi advers reaksiyonlar (≥% 5) böbrek yetmezliği (% 11), dehidrasyon (% 10), anemi (% 6) idi trombositopeni (% 5), ishal (% 5), kusma (% 5) ve dispne (% 5).

Advers reaksiyonlar doza yol açtı LENVIMA + everolimus alan hastaların% 89'unda azalma veya kesinti everolimus alan hastalarda% 54. En yaygın advers reaksiyonlar (≥% 5), LENVIMA + everolimus ile tedavi edilen doz azalmasına neden olur grup ishal (% 21), yorgunluk (% 8), trombositopeni (% 6), kusma (% 6) idi bulantı (% 5) ve proteinüri (% 5).

Tedaviye son verilmesi LENVIMA + 'daki hastaların% 29'unda advers reaksiyon meydana geldi everolimus ile tedavi edilen grup ve everolimus ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 12'si.

Tablo 6 olumsuz olanı göstermektedir LENVIMA + Everolimus kolundaki hastaların>% 15'indeki reaksiyonlar.

Tablo 6: 1-4. Sınıflar>% 15'in altındaki Olumsuz Reaksiyonlar LENVIMA + Everolimus Kolundaki hastalar

Tablo 7: ≥'de Derece 3-4 Laboratuvar Anormallikleri LENVIMA + Everolimus Kolundaki Hastaların% 3'ü^{a, b}

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıdaki advers reaksiyonlar LENVIMA'nın onay sonrası kullanımı sırasında tanımlanmıştır. Çünkü bunlar reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edilir sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya bir nedensel oluşturmak her zaman mümkün değildir ilaca maruz kalma ile ilişki.

Gastrointestinal Hastalıklar : pankreatit, amilaz arttı

Hepatobiliyer Bozukluklar : cholecystitis

LENVIMA ile aşırı doz için spesifik bir antidot yoktur Yüksek plazma proteinlerine bağlanma nedeniyle, lenvatinibin olması beklenmez diyaliz edilebilir. Hastalarda advers reaksiyonlar 40 mg'a kadar tek doz LENVIMA almak advers dozlara benzerdi klinik çalışmalarda DTC için önerilen dozda bildirilen olaylar ve RCC .

Kardiyak Elektrofizyoloji

Tek bir 32 mg doz (önerilen günlük 1.3 kat) lenvatinib dozu) kapsamlı bir QT çalışmasında QT / QTc aralığını uzatmamıştır sağlıklı kişilerde. Bununla birlikte, klinik çalışmalarda QT uzaması gözlenmiştir.

Emilim

LENVIMA'nın oral uygulamasından sonra, plazmaya zirve zamanı konsantrasyon (Tmax) tipik olarak dozdan 1 ila 4 saat sonra meydana geldi. Gıda ile uygulama emilim derecesini etkilemedi, ancak azaldı emilim oranı ve medyan Tmax'ı 2 saatten 4 saate erteledi.

Katı tümörleri olan hastalarda tek ve günde bir kez çoklu doz LENVIMA, maksimum lenvatinib plazma konsantrasyon (Cmax) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin (AUC) altındaki alan medyan ile 3.2 ila 32 mg doz aralığında orantılı olarak artmıştır 0.96 (20 mg) ila 1.54 (6.4 mg) birikim indeksi.

Dağıtım

İn vitro lenvatinibin insan plazma proteinlerine bağlanması % 98 ila% 99 (0.3 - 30 μg / mL) arasında değişmektedir. İn vitro, lenvatinib kan-plazma konsantrasyon oranı 0.589 ila 0.608 (0.1 - 10) arasında değişmektedir μg / mL).

Dayalı in vitro veri, lenvatinib bir P-gp substratıdır ve BCRP ancak organik anyon taşıyıcısı (OAT) 1, OAT3 için bir substrat değil organik anyon taşıyan polipeptit (OATP) 1B1, OATP1B3, organik katyon taşıyıcı (OCT) 1, OCT2 veya safra tuzu ihracat pompası (BSEP).

Eliminasyon

Plazma konsantrasyonları iki kat daha fazla azalmıştır Cmax. Lenvatinibin terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 28 idi saatler.

Metabolizma

CYP3A, lenvatinibin ana metabolik enzimlerinden biridir. İnsanlarda lenvatinib için ana metabolik yollar olarak tanımlandı enzimatik (CYP3A ve aldehit oksidaz) ve enzimatik olmayan işlemler.

Boşaltım

Tek bir radyoaktif işaret uygulamasından on gün sonra katı tümörlü 6 hastaya lenvatinib, yaklaşık% 64 ve% 25'i radyo etiket dışkı ve idrarda elimine edilmiştir.