Sorafenib

Hepatoselüler Karsinom

Sorafenib^® rezektabl hepatoselüler karsinomlu (HCC) hastaların tedavisi için endikedir.

Renal Hücre Karsinomu

Sorafenib, ileri böbrek hücreli karsinomlu (RCC) hastaların tedavisi için endikedir.

Farklılaştırılmış Tiroid Karsinomu

Sorafenib, radyoaktif iyot tedavisine dirençli lokal tekrarlayan veya metastatik, ilerleyici, farklılaşmış tiroid karsinomu (DTC) olan hastaların tedavisi için endikedir.

Hepatoselüler Karsinom, Renal Hücre Karsinomu ve Farklılaştırılmış Tiroid Karsinomu İçin Önerilen Doz

Önerilen günlük Sorafenib dozu, günde iki kez yiyeceksiz (bir yemekten en az 1 saat önce veya 2 saat sonra) alınan 400 mg'dır (2 x 200 mg tablet). Tedavi artık hasta tedaviden klinik olarak faydalanmayana veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam etmelidir.

Şüpheli Advers İlaç Reaksiyonları için Doz Değişiklikleri

Büyük cerrahi prosedürlere tabi tutulan hastalarda Sorafenib'in geçici olarak kesilmesi önerilir.

Aşağıdakiler için geçici olarak kesinti veya Sorafenib'in kalıcı olarak kesilmesi gerekebilir:

• Kardiyak iskemi veya enfarktüs:
• Tıbbi müdahale gerektiren kanama
• Yeterli antihipertansif tedaviye rağmen şiddetli veya kalıcı hipertansiyon
• Gastrointestinal perforasyon
• QTc uzaması
• Şiddetli ilaca bağlı karaciğer hasarı

Hepatoselüler Karsinom ve Böbrek Hücresi Karsinomu için Doz Modifikasyonları

Dozun azaltılması gerektiğinde, Sorafenib dozu günde bir kez 400 mg'a düşürülebilir. Ek doz azaltılması gerekirse, Sorafenib her gün 400 mg'lık tek bir doza düşürülebilir.

Dermatolojik toksisiteler için önerilen doz modifikasyonları Tablo 1'de verilmiştir.

Tablo 1: Hepatosellüler veya Böbrek Hücresi Karsinomu Olan Hastalarda Dermatolojik Toksisiteler için Önerilen Doz Modifikasyonları

Farklılaştırılmış Tiroid Karsinomu İçin Doz Modifikasyonları

Tablo 2: Doz Azaltımı Gerektiren Farklılaştırılmış Tiroid Karsinomlu Hastalar için Önerilen Dozlar

Dermatolojik toksisiteler için dozun azaltılması gerektiğinde, aşağıdaki Tablo 3'te belirtildiği gibi Sorafenib dozunu azaltın.

Tablo 3: Farklılaştırılmış Tiroid Karsinomlu Hastalarda Dermatolojik Toksisiteler için Önerilen Doz Modifikasyonları

Sorafenib dozunun azaltılmasıyla en az 28 günlük tedaviden sonra Derece 2 veya 3 dermatolojik toksisitenin Derece 0-1'e iyileştirilmesinin ardından, Sorafenib dozu azaltılmış dozdan bir doz seviyesi arttırılabilir. Dermatolojik toksisite için dozun azaltılması gereken hastaların yaklaşık% 50'sinin, daha yüksek dozun yeniden başlaması için bu kriterleri karşılaması beklenir ve önceki doza devam eden hastaların kabaca% 50'sinin daha yüksek dozu tolere etmesi beklenir (yani, tekrarlayan Derece 2 veya daha yüksek dermatolojik toksisite olmadan daha yüksek doz seviyesini koruyun).

• Sorafenib, sorafenib veya Sorafenib'in herhangi bir bileşenine karşı ciddi aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
• Sorafenib, karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyon halinde skuamöz hücreli akciğer kanseri olan hastalarda kontrendikedir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Kardiyak İskemi ve / veya Enfarktüs Riski

HCC çalışmasında, Sorafenib ile tedavi edilen hastalarda kardiyak iskemi / enfarktüs insidansı% 2.7 iken plasebo ile tedavi edilen grupta% 1.3 idi, RCC Çalışması 1, Sorafenib ile tedavi edilen grupta kardiyak iskemi / enfarktüs insidansı daha yüksekti (% 2.9) plasebo ile tedavi edilen grup ile karşılaştırıldığında (% 0.4) ve DTC çalışmasında, kardiyak iskemi / enfarktüs insidansı Sorafenib ile tedavi edilen grupta% 1.9 iken plasebo ile tedavi edilen grupta% 0 idi. Kararsız koroner arter hastalığı veya yakın zamanda miyokard enfarktüsü olan hastalar bu çalışmadan çıkarılmıştır. Kardiyak iskemi ve / veya enfarktüs gelişen hastalarda Sorafenib'in geçici veya kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir.

Kanama Riski

Sorafenib uygulamasını takiben artmış kanama riski ortaya çıkabilir. HCC çalışmasında, nedensellikten bağımsız olarak aşırı kanama görülmemiştir ve özofagus varislerinden kanama oranı Sorafenib ile tedavi edilen hastalarda% 2.4 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda% 4'tür. Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 2.4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda% 4'ünde herhangi bir bölgeden ölümcül sonuç alan kanama bildirilmiştir. RCC Çalışma 1'de, Sorafenib ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 15.3'ünde ve plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 8.2'sinde nedensellikten bağımsız kanama bildirilmiştir. CTCAE Derece 3 ve 4 kanama insidansı, Sorafenib ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla% 2 ve% 0 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla% 1.3 ve% 0.2 idi. RCC Çalışma 1'de her tedavi grubunda bir ölümcül kanama vardı. DTC çalışmasında Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 17.4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 9.6'sında kanama bildirilmiştir; bununla birlikte CTCAE Derece 3 kanaması insidansı Sorafenib ile tedavi edilen hastalarda% 1 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda% 1.4 idi. Derece 4 kanama bildirilmedi ve plasebo ile tedavi edilen bir hastada ölümcül bir kanama vardı. Herhangi bir kanama tıbbi müdahale gerektiriyorsa, Sorafenib'in kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. Potansiyel kanama riski nedeniyle, DTC hastalarında Sorafenib uygulanmadan önce trakeal, bronşiyal ve özofagus infiltrasyonu lokal tedavi ile tedavi edilmelidir

Hipertansiyon Riski

Sorafenib'in ilk 6 haftasında kan basıncını haftalık olarak izleyin. Daha sonra, kan basıncını izleyin ve gerekirse standart tıbbi uygulamaya uygun olarak hipertansiyonu tedavi edin. HCC çalışmasında, Sorafenib ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 9.4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 4.3'ünde hipertansiyon bildirilmiştir. RCC Çalışma 1'de Sorafenib ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 16.9'unda ve plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 1.8'inde hipertansiyon bildirilmiştir. DTC çalışmasında Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 40.6'sında ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 12.4'ünde hipertansiyon bildirilmiştir. Hipertansiyon genellikle hafif ila orta şiddettedir, tedavi sırasında erken ortaya çıkar ve standart antihipertansif tedavi ile yönetildi. Antihipertansif tedavi kurumuna rağmen şiddetli veya kalıcı hipertansiyon vakalarında, Sorafenib'in geçici veya kalıcı olarak kesilmesini düşünün. HCC çalışmasında 297 Sorafenib ile tedavi edilen hastanın 1'inde, RCC Çalışması 1'de 451 Sorafenib ile tedavi edilen hastanın 1'inde ve DTC çalışmasında 207 Sorafenib ile tedavi edilen hastanın 1'inde hipertansiyona bağlı kalıcı kesilme meydana geldi.

Dermatolojik Toksisiteler Riski

El-ayak cilt reaksiyonu ve döküntü, Sorafenib'e atfedilen en yaygın advers reaksiyonları temsil eder. Döküntü ve el-ayak cilt reaksiyonu genellikle CTCAE Derece 1 ve 2'dir ve genellikle Sorafenib ile tedavinin ilk altı haftasında ortaya çıkar. Dermatolojik toksisitelerin yönetimi, semptomatik rahatlama, geçici tedavinin kesilmesi ve / veya Sorafenib'in doz modifikasyonu veya ciddi veya kalıcı vakalarda Sorafenib'in kalıcı olarak kesilmesi için topikal tedavileri içerebilir. HCC'li 297 Sorafenib ile tedavi edilen hastanın 4'ünde (% 1.3), RCC'li 451 Sorafenib ile tedavi edilen hastanın 3'ünde (% 0.7) ve 207 Sorafenib'in 11'inde (% 5.3) el-ayak cilt reaksiyonu nedeniyle tedavinin kesilmesi DTC hastalarında .

Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil olmak üzere ciddi dermatolojik toksisiteler bildirilmiştir. Bu vakalar hayatı tehdit edici olabilir. SJS veya TEN'den şüpheleniliyorsa Sorafenib'i durdurun.

Gastrointestinal Perforasyon Riski

Gastrointestinal perforasyon nadir görülen bir advers reaksiyondur ve Sorafenib alan hastaların% 1'inden azında bildirilmiştir. Bazı durumlarda bu, karın içi belirgin tümör ile ilişkili değildi. Gastrointestinal perforasyon durumunda Sorafenib'i bırakın.

Warfarin

Sorafenib üzerindeyken warfarin alan bazı hastalarda Uluslararası Normalleştirilmiş Oranda (INR) seyrek kanama veya yükselmeler bildirilmiştir. Protrombin zamanı (PT), INR veya klinik kanama olaylarındaki değişiklikler için eşlik eden warfarin alan hastaları düzenli olarak izleyin.

Yara İyileştirme Komplikasyonları

Sorafenib'in yara iyileşmesi üzerindeki etkisi hakkında resmi bir çalışma yapılmamıştır. Büyük cerrahi prosedürlere tabi tutulan hastalarda Sorafenib'in geçici olarak kesilmesi önerilir. Majör cerrahi müdahalenin ardından Sorafenib'in yeniden başlatılmasının zamanlaması konusunda sınırlı klinik deneyim bulunmaktadır. Bu nedenle, büyük bir cerrahi müdahalenin ardından Sorafenib'i sürdürme kararı, yeterli yara iyileşmesinin klinik yargısına dayanmalıdır.

Squamous Hücre Akciğer Kanserinde Karboplatin / Paklitaksel ve Gemsitabin / Sisplatin ile Birlikte Uygulanan Sorafenib ile Gözlemlenen Artan Ölüm Oranı

Evre IIIB-IV küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan kemo-naif hastalarda yapılan iki randomize kontrollü çalışmanın bir alt küme analizinde, skuamöz hücreli karsinomlu hastalar, sadece karboplatin / paklitaksel ile tedavi edilenlere kıyasla Sorafenib ilavesi ile daha yüksek mortalite yaşamıştır (HR 1.81, % 95 CI 1.19–2.74) ve sadece gemsitabin / sisplatin (HR 1.22, % 95 CI 0.82-1.80). Sorafenib'in karboplatin / paklitaksel ile kombinasyon halinde kullanımı skuamöz hücreli akciğer kanseri olan hastalarda kontrendikedir. Skuamöz hücreli akciğer kanseri olan hastalarda gemsitabin / sisplatin ile kombinasyon halinde sorafenib önerilmez. Sorafenib'in güvenliği ve etkinliği küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan hastalarda belirlenmemiştir.

QT Aralığı Uzatma Riski

Sorafenib QT / QTc aralığını uzatabilir. QT / QTc aralık uzaması ventriküler aritmiler riskini artırır. Konjenital uzun QT sendromlu hastalarda Sorafenib'den kaçının. Konjestif kalp yetmezliği, bradyaritmiler, Sınıf Ia ve III antiaritmikler dahil QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarda elektrolitleri ve elektrokardiyogramları izleyin. Doğru elektrolit anormallikleri (magnezyum, potasyum, kalsiyum). QTc aralığı 500 milisaniyeden fazlaysa veya taban çizgisinden 60 milisaniye veya daha fazla bir artış için Sorafenib'i kesin.

Uyuşturucuya Bağlı Hepatit

Sorafenib kaynaklı hepatit, hepatosellüler karaciğer hasarı paterni ile karakterize edilir ve karaciğer yetmezliği ve ölümüne neden olabilecek transaminazlarda önemli artışlar görülür. Bilirubin ve INR'de de artışlar olabilir. Önemli klinik sekellere sahip normal veya transaminaz yükselmelerinin üst sınırının 20 katının üzerinde yüksek transaminaz seviyeleri olarak tanımlanan ciddi ilaca bağlı karaciğer hasarı insidansı (örneğin, yüksek INR, asit, ölümcül veya transplantasyon) 3.357 hastadan ikisidir. (% 0.06) küresel bir monoterapi veritabanında. Karaciğer fonksiyon testlerini düzenli olarak izleyin. Viral hepatit veya altta yatan malignite gibi alternatif bir açıklama yapılmadan önemli ölçüde artmış transaminazlar durumunda Sorafenib'i bırakın.

Embriyofetal Risk

Etki mekanizması ve hayvanlardaki bulgularına dayanarak, Sorafenib hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Sorafenib, anne maruziyetlerinde hayvanlarda günde iki kez önerilen 400 mg'lık dozda insan maruziyetinden önemli ölçüde daha düşük embriyo-fetal toksisitelere neden oldu. Fetusun potansiyel tehlikesi nedeniyle Sorafenib üzerindeyken hamile kalmamak için çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara tavsiyede bulunun.

Farklılaştırılmış Tiroid Karsinomunda Tiroid Uyarıcı Hormon Bastırma Bozukluğu

Sorafenib ekzojen tiroid supresyonunu bozar. DTC çalışmasında, hastaların% 99'unda başlangıç tiroid uyarıcı hormon (TSH) seviyesi 0.5 mU / L'den düşüktü. Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 41'inde plasebo ile tedavi edilen hastaların% 16'sına kıyasla TSH seviyesinin 0.5 mU / L'nin üzerinde yükseldiği gözlenmiştir. Sorafenib alırken TSH supresyonu bozulmuş hastalar için medyan maksimum TSH 1.6 mU / L idi ve% 25'inde TSH seviyeleri 4.4 mU / L'den yüksekti

TSH seviyelerini aylık olarak izleyin ve DTC hastalarında tiroid replasman ilacını gerektiği gibi ayarlayın

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Bkz. FDA onaylı HASTA BİLGİLERİ

Kardiyak İskemi; Enfarktüs

Sorafenib tedavisi sırasında kardiyak iskemi ve / veya enfarktüs bildirildiğini ve göğüs ağrısı veya diğer kardiyak iskemi semptomlarını derhal bildirmeleri gerektiğini hastalarla tartışın.

Kanama

Hastalara Sorafenib'in kanama riskini artırabileceğini ve herhangi bir kanama olayını derhal bildirmeleri gerektiğini bildirin.

Sorafenib üzerindeyken varfarin alan bazı hastalarda Uluslararası Normalleştirilmiş Oranda (INR) kanama veya yükselme bildirildiğini ve INR'lerinin düzenli olarak izlenmesi gerektiğini hastalara bildirin.

Hipertansiyon

Hastalara Sorafenib tedavisi sırasında, özellikle tedavinin ilk altı haftasında hipertansiyonun gelişebileceğini ve tedavi sırasında kan basıncının düzenli olarak izlenmesi gerektiğini bildirin.

Cilt Reaksiyonları

Sorafenib tedavisi ve uygun karşı önlemler sırasında hastalara el-ayak cilt reaksiyonu ve döküntü oluşumunu önerin.

Gastrointestinal Perforasyon

Hastalara Sorafenib alan hastalarda gastrointestinal perforasyon vakalarının bildirildiğini söyleyin.

Yara İyileştirme Komplikasyonları

Hastalara, büyük cerrahi prosedürler uygulanan hastalarda Sorafenib'in geçici olarak kesilmesinin önerildiğini bildirin.

QT Aralığı Uzatma

Uzun QT aralığı öyküsü olan hastaları Sorafenib'in durumu daha da kötüleştirebileceğini bildirin.

Uyuşturucuya Bağlı Hepatit

Hastalara Sorafenib'in hepatite neden olabileceğini ve bunun hepatik yetmezliğe ve ölüme neden olabileceğini bildirin. Hastalara tedavi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinin düzenli olarak izlenmesi gerektiğini ve hepatit belirtileri ve semptomlarını bildirmelerini tavsiye edin.

Doğum Kusurları ve Fetal Kayıp

Hastalara Sorafenib'in doğum kusurlarına veya fetal kayba neden olabileceğini bildirin. Hem erkek hem de kadın hastalara Sorafenib tedavisi sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az 2 hafta boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalarını tavsiye edin. Sorafenib alırken hamile kalırlarsa kadın hastaları sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmeleri konusunda bilgilendirin.

Hemşirelik Anneler

Sorafenib alırken annelere emzirmemelerini tavsiye edin.

Kaçırılan Dozlar

Hastalara bir doz Sorafenib kaçırılırsa, bir sonraki dozun düzenli olarak planlanan zamanda alınması ve dozun iki katına çıkmaması gerektiğini söyleyin. Hastalara çok fazla Sorafenib alırlarsa derhal sağlık uzmanlarıyla iletişim kurmalarını söyleyin.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Sorafenib ile kanserojenlik çalışmaları yapılmamıştır.Sorafenib, bir test edildiğinde klastojenikti in vitro metabolik aktivasyon varlığında memeli hücre deneyi (Çin hamster yumurtalığı). Sorafenib mutajenik değildi in vitro Ames bakteriyel hücre deneyi veya bir klastojenik in vivo fare mikronükleus testi. Nihai ilaç maddesinde de bulunan (<% 0.15) imalat işlemindeki bir ara madde, bir in vitro bağımsız olarak test edildiğinde bakteriyel hücre testi (Ames testi).

Doğurganlık üzerindeki etkisini değerlendirmek için hayvanlarda sorafenib ile spesifik bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, tekrar doz toksisite çalışmalarından elde edilen sonuçlar, sorafenibin üreme fonksiyonunu ve doğurganlığını bozma potansiyeli olduğunu göstermektedir. Erkek ve dişi üreme organlarında çoklu yan etkiler gözlendi, sıçan farelerden veya köpeklerden daha duyarlıydı. Sıçanlarda tipik değişiklikler testis atrofisi veya dejenerasyonu, epididimin dejenerasyonu, prostat ve seminal veziküller, corpora lutea'nın merkezi nekrozu ve tutuklanan foliküler gelişimden oluşuyordu. Sıçanların üreme organları üzerindeki sorafenib ile ilişkili etkiler günlük oral dozlarda ≥ 5 mg / kg (30 mg / m) olarak ortaya çıkmıştır²). Bu doz, önerilen insan dozunda hastalarda EAA'nın yaklaşık 0.5 katı olan bir maruziyet (EAA) ile sonuçlanır. Köpekler testislerde 30 mg / kg / gün (600 mg / m²/gün). Bu doz, önerilen insan dozunda AUC'nin yaklaşık 0.3 katı bir maruziyetle sonuçlanır. Oligospermi köpeklerde 60 mg / kg / gün (1200 mg / m²/ gün) sorafenib.

Tedavi sırasında ve tedaviyi tamamladıktan sonra en az 2 hafta boyunca yeterli doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi D .

Etki mekanizması ve hayvanlardaki bulgularına dayanarak, Sorafenib hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Sorafenib, anne maruziyetlerinde hayvanlarda günde iki kez önerilen 400 mg'lık dozda insan maruziyetinden önemli ölçüde daha düşük embriyo-fetal toksisitelere neden oldu. Sorafenib kullanan hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Sorafenib'in doğum kusurlarına veya fetal kayba neden olabileceği çocuk doğurma potansiyeli olan hastaları bilgilendirin. Sorafenib tedavisi sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az 2 hafta boyunca çocuk doğurma potansiyeli olan erkeklere ve kadınlara etkili doğum kontrolü kullanma talimatı verin. Sorafenib alırken hamile kalırlarsa kadın hastalara sağlık uzmanlarıyla iletişim kurmaları için danışmanlık yapın.

Organogenez döneminde sıçanlara ve tavşanlara uygulandığında, sorafenib teratojenik ve indüklenmiş embriyo-fetal toksisitedir (implantasyon sonrası kayıp, rezorpsiyonlar, iskelet geriliği ve gecikmiş fetal ağırlık dahil). Etkiler, günde iki kez 400 mg (yaklaşık 500 mg / m) önerilen insan dozunun oldukça altındaki dozlarda meydana geldi²/ gün vücut yüzey alanı bazında). ≥0.2.mg / kg / gün (1.2 mg / m) dozlarında advers intrauterin gelişim etkileri görülmüştür²/ gün) sıçanlarda ve 0.3 mg / kg / gün (3.6 mg / m²/ gün) tavşanlarda. Bu dozlar, önerilen insan dozunda hastalarda görülen EAA'nın yaklaşık 0.008 katı maruziyete (EAA) neden olur. Her iki tür için de bir NOAEL (gözlemlenen yan etki seviyesi yok) tanımlanmadı, çünkü daha düşük dozlar test edilmedi.

Hemşirelik Anneler

Sorafenibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve Sorafenib'den emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, ilacın anneye önemini dikkate alarak hemşireliğin kesilmesine veya ilacın kesilmesine karar verilmelidir. .

Emziren Wistar sıçanlarına radyoaktif işaretli sorafenib uygulandıktan sonra, radyoaktivitenin yaklaşık% 27'si sütün içine salgılanmıştır. Süt / plazma EAA oranı yaklaşık 5: 1 idi.

Pediatrik Kullanım

Sorafenib'in pediatrik hastalarda güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır.

Sorafenib dozunu genç ve büyüyen köpeklere tekrarlayın, günlük sorafenib dozlarında ≥ 600 mg / m'de femoral büyüme plakasının düzensiz kalınlaşmasına neden oldu² (önerilen insan dozunda AUC'nin yaklaşık 0.3 katı), 200 mg / m'de büyüme plakasına bitişik kemik iliğinin hipokelülerliği²/ gün (önerilen insan dozunda AUC'nin yaklaşık 0.1 katı) ve dentin bileşiminin 600 mg / m'de değiştirilmesi²/gün. Yetişkin köpeklerde 4 hafta veya daha kısa bir süre için dozlandığında benzer etkiler gözlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Sorafenib ile tedavi edilen HCC hastalarının toplam% 59'u 65 yaş ve üstü ve% 19'u 75 yaş ve üzerindeydi. Sorafenib ile tedavi edilen RCC hastalarının toplam% 32'si 65 yaş ve üstü ve% 4'ü 75 yaş ve üzerindeydi. Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlik veya etkinlik açısından herhangi bir farklılık gözlenmemiştir ve bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlarda farklılıklar tespit etmemiştir, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Hafif (Child-Pugh A) veya orta (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliği olan HCC hastalarının bir çalışmasında, sorafenibin sistemik maruziyeti (EAA) karaciğer yetmezliği olmayan hastalarda gözlenen aralık dahilindeydi. HCC'siz deneklerde yapılan başka bir çalışmada, ortalama EAA, normal karaciğer fonksiyonuna sahip deneklere (n = 15) kıyasla hafif (n = 15) ve orta (n = 14) karaciğer yetmezliği olan kişiler için benzerdi. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmez. Sorafenibin farmakokinetiği, şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalara ve hafif olan deneklere 400 mg'lık tek bir oral Sorafenib dozunun uygulanmasını takiben sorafenib maruziyeti ile böbrek fonksiyonu arasında bir korelasyon gözlenmemiştir (CLcr 50–80 mL / dk) ılımlı (CLcr 30– <50 mL / dak) veya şiddetli (CLcr <30 mL / dak) diyalizde olmayan böbrek yetmezliği. Diyalize girmeyen hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmez. Diyaliz hastalarında sorafenibin farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar etiketlemenin başka bir yerinde tartışılmaktadır:

• Kardiyak iskemi, enfarktüs
• Kanama
• Hipertansiyon
• El-ayak cilt reaksiyonu, döküntü, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz
• Gastrointestinal perforasyon
• QT Aralığı Uzatma
• Uyuşturucuya Bağlı Hepatit
• DTC'de TSH baskılamasının bozulması

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Bölüm 6.1, 6.2 ve 6.3'te açıklanan veriler, hepatoselüler karsinom (N = 297), ileri renal hücreli karsinom (N = 451) veya farklılaştırılmış tiroid karsinomunda (N = 207) plasebo kontrollü çalışmalara katılan 955 hastada Sorafenib'e maruz kalmayı yansıtmaktadır. ).

HCC, RCC veya DTC hastalarında Sorafenib ile ilişkili olduğu düşünülen en yaygın advers reaksiyonlar (≥% 20) ishal, yorgunluk, enfeksiyon, alopesi, el-ayak cilt reaksiyonu, döküntü, kilo kaybı, iştah azalması , bulantı, gastrointestinal ve karın ağrıları, hipertansiyon ve kanama.

HCC Çalışmasında Olumsuz Reaksiyonlar

Tablo 4, hastaların en az% 10'unda ve Sorafenib kolunda plasebo kolundan daha yüksek bir oranda bildirilen advers reaksiyonlar yaşayan HCC hastalarının yüzdesini göstermektedir. Sorafenib alan hastaların% 39'unda plasebo alan hastaların% 24'üne kıyasla CTCAE Derece 3 advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Sorafenib alan hastaların% 6'sında plasebo alan hastaların% 8'ine kıyasla CTCAE Derece 4 advers reaksiyon bildirilmiştir.

Tablo 4: Hastaların En Az% 10'unda ve Sorafenib Kolunda Plasebo Kol - HCC Çalışmasından Daha Yüksek Bir Oranda Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 9'unda ve plasebo ile tedavi edilenlerin% 4'ünde hipertansiyon bildirilmiştir. Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 1'inde CTCAE Derece 3 hipertansiyonu bildirilmiştir. Her iki tedavi grubunda da CTCAE Derece 4 reaksiyonu olan hiçbir hasta bildirilmemiştir.

Sorafenib alanların% 18'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 20'sinde kanama / kanama bildirilmiştir. Plasebo ile tedavi edilen grupta CTCAE Derece 3 ve 4 kanama oranları da daha yüksekti (CTCAE Derece 3-3% Sorafenib ve% 5 plasebo ve CTCAE Derece 4-2% Sorafenib ve% 4 plasebo). Sorafenib ile tedavi edilen hastalarda% 2.4 ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde özofagus varislerinden kanama bildirilmiştir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların <% 1'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 3'ünde böbrek yetmezliği bildirilmiştir.

Kalıcı kesilmeye neden olan advers reaksiyonların (aşamalı hastalık ile ilişkili olanlar dahil) oranı hem Sorafenib hem de plasebo ile tedavi edilen gruplarda (Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 32'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 35'i) benzerdi.

Laboratuvar Anormallikleri

HCC hastalarında aşağıdaki laboratuvar anormallikleri gözlenmiştir:

Hipofosfatemi, Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 35'inde plasebo ile tedavi edilen hastaların% 11'ine kıyasla yaygın bir laboratuvar bulgusu idi; CTCAE Derece 3 hipofosfatemi (1-2 mg / dL) Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 11'inde ve plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 2'sinde meydana geldi; 1 CTCAE Derece 4 hipofosfatemi vakası vardı (<1 mg / dL) plasebo ile tedavi edilen grupta rapor edilmiştir. Sorafenib ile ilişkili hipofosfateminin etiyolojisi bilinmemektedir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 40'ında plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 37'sine kıyasla yüksek lipaz gözlenmiştir. Her gruptaki hastaların% 9'unda CTCAE Derece 3 veya 4 lipaz yükselmeleri meydana geldi. Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 34'ünde plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 29'una kıyasla yüksek amilaz gözlenmiştir. Her gruptaki hastaların% 2'sinde CTCAE Derece 3 veya 4 amilaz yükselmesi bildirilmiştir. Lipaz ve amilaz yükselmelerinin çoğu geçiciydi ve çoğu durumda Sorafenib tedavisi kesilmedi. Sorafenib ile tedavi edilen 297 hastanın 1'inde klinik pankreatit bildirilmiştir (CTCAE Derece 2).

Karaciğer fonksiyon testlerindeki yükselmeler çalışmanın 2 kolu arasında karşılaştırılabilirdi. Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 59'unda ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 47'sinde hipoalbüminemi gözlendi; her iki grupta da CTCAE Derece 3 veya 4 hipoalbüminemi gözlenmemiştir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 42'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 34'ünde INR yükselmeleri gözlenmiştir; Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde CTCAE Derece 3 INR yükselmeleri bildirilmiştir; her iki grupta da CTCAE Derece 4 INR yükselmesi yoktu.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 47'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 42'sinde lenfopeni gözlendi.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 46'sında ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 41'inde trombositopeni gözlendi; Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 1'inden azında CTCAE Derece 3 veya 4 trombositopeni bildirilmiştir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 27'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 15'inde hipokalsemi bildirilmiştir. Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 1'inde CTCAE Derece 3 hipokalsemi (6-7 mg / dL) meydana geldi. CTCAE Derece 4 hipokalsemi (<6 mg / dL) Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 0.4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda görülmedi.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 9.5'inde plasebo ile tedavi edilen hastaların% 5.9'una kıyasla hipokalemi bildirilmiştir. Hipokalemi raporlarının çoğu düşük dereceli idi (CTCAE Derece 1). CTCAE Derece 3 hipokalemi, Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 0.4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.7'sinde meydana geldi. 4. Sınıf hipokalemi bildirilmemiştir.

RCC Çalışmasında Olumsuz Reaksiyonlar 1

Tablo 5, hastaların en az% 10'unda ve Sorafenib kolunda plasebo kolundan daha yüksek bir oranda bildirilen advers reaksiyonlar yaşayan RCC hastalarının yüzdesini göstermektedir. Sorafenib alan hastaların% 31'inde plasebo alan hastaların% 22'sine kıyasla CTCAE Derece 3 advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Sorafenib alan hastaların% 7'sinde plasebo alan hastaların% 6'sına kıyasla CTCAE Derece 4 advers reaksiyon bildirilmiştir.

Tablo 5: Hastaların En Az% 10'unda ve Sorafenib Kolunda Plasebo Kolundan Daha Yüksek Bir Oranda Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar - RCC Çalışması 1

Kalıcı kesilmeye neden olan advers reaksiyonların (aşamalı hastalık ile ilişkili olanlar dahil) oranı hem Sorafenib hem de plasebo ile tedavi edilen gruplarda (Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 10'u ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 8'i) benzerdi.

Laboratuvar Anormallikleri

Çalışma 1'de RCC hastalarında aşağıdaki laboratuvar anormallikleri gözlenmiştir:

Hipofosfatemi, Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 45'inde plasebo ile tedavi edilen hastaların% 11'ine kıyasla yaygın bir laboratuvar bulgusu idi. CTCAE Derece 3 hipofosfatemi (1-2 mg / dL), Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 13'ünde ve plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 3'ünde meydana geldi. Sorafenib veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda bildirilen CTCAE Derece 4 hipofosfatemi (<1 mg / dL) vakası yoktu. Sorafenib ile ilişkili hipofosfateminin etiyolojisi bilinmemektedir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 41'inde plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 30'una kıyasla yüksek lipaz gözlenmiştir. CTCAE Derece 3 veya 4 lipaz yükselmeleri, Sorafenib ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 12'sinde, plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 7'sinde meydana gelmiştir. Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 30'unda plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 23'üne kıyasla yüksek amilaz gözlenmiştir. Sorafenib ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 1'inde plasebo ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 3'üne kıyasla CTCAE Derece 3 veya 4 amilaz yükselmesi bildirilmiştir. Lipaz ve amilaz yükselmelerinin çoğu geçiciydi ve çoğu durumda Sorafenib tedavisi kesilmedi. Plasebo ile tedavi edilen grupta 451 Sorafenib ile tedavi edilen hastanın 3'ünde (bir CTCAE Derece 2 ve iki Derece 4) ve 451 hastanın 1'inde (CTCAE Derece 2) klinik pankreatit bildirilmiştir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 23'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 13'ünde lenfopeni gözlendi. Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 13'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 7'sinde CTCAE Derece 3 veya 4 lenfopeni bildirilmiştir. Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 18'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 10'unda nötropeni gözlendi. Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 5'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde CTCAE Derece 3 veya 4 nötropeni bildirilmiştir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 44'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 49'unda anemi gözlendi. Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde CTCAE Derece 3 veya 4 anemi bildirilmiştir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 12'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 5'inde trombositopeni gözlendi. Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 1'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda CTCAE Derece 3 veya 4 trombositopeni bildirilmiştir.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 12'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 8'inde hipokalsemi bildirilmiştir. Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 1'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.2'sinde CTCAE Derece 3 hipokalsemi (6-7 mg / dL) ve Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 1'inde CTCAE Derece 4 hipokalsemi (<6 mg / dL) meydana geldi ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.5'i.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 5.4'ünde plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.7'sine kıyasla hipokalemi bildirilmiştir. Hipokalemi raporlarının çoğu düşük dereceli idi (CTCAE Derece 1). CTCAE Derece 3 hipokalemi, Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 1.1'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.2'sinde meydana geldi. 4. Sınıf hipokalemi bildirilmemiştir.

DTC Çalışmasında Olumsuz Reaksiyonlar

Sorafenib'in güvenliği, günde iki kez Sorafenib (n = 207) veya eşleşen plasebo (n = 209) almak üzere randomize edilen radyoaktif iyot (RAI) tedavisine dirençli lokal olarak tekrarlayan veya metastatik, ilerleyici farklılaştırılmış tiroid karsinomu (DTC) olan 416 hastada değerlendirildi. ) çift kör bir çalışmada hastalık ilerlemesi veya dayanılmaz toksisite kadar. Aşağıda açıklanan veriler, 46 hafta boyunca Sorafenib'e ortalama maruziyeti yansıtmaktadır (aralık 0.3 ila 135). Sorafenib'e maruz kalan nüfus% 50 erkekti ve ortanca yaşı 63 idi.

Sorafenib alan hastaların% 66'sında advers reaksiyonlar için doz kesintileri gerekliydi ve hastaların% 64'ünde dozları azaldı. Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 14'ünde plasebo ile tedavi edilen hastaların% 1.4'üne kıyasla tedavinin kesilmesine neden olan ilaca bağlı advers reaksiyonlar bildirilmiştir.

Tablo 6, Sorafenib ile tedavi edilen hastalarda DTC çalışmasının çift kör fazındaki plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksek oranda advers reaksiyon yaşayan DTC hastalarının yüzdesini göstermektedir. CTCAE Derece 3 advers reaksiyonlar, Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 53'ünde, plasebo ile tedavi edilen hastaların% 23'üne kıyasla meydana gelmiştir. CTCAE Derece 4 advers reaksiyonlar, Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 12'sinde, plasebo ile tedavi edilen hastaların% 7'sine kıyasla meydana gelmiştir.

Tablo 6: Sorafenib ile Tedavi Edilen Hastalarda Yüksek İnsidansta Meydana Gelen Seçilmiş Olumsuz Reaksiyonların Hasta Başına İnsidansı [Kol Farkı ≥% 5 (Tüm Sınıflar) Arasında¹ veya ≥% 2 (3. ve 4. Sınıflar)]

Laboratuvar Anormallikleri

Yüksek TSH seviyeleri etiketlemenin başka bir yerinde tartışılmaktadır. Sorafenib ile tedavi edilen DTC hastalarında plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla gözlenen aşağıdaki laboratuvar anormallikleri için nispi artış, RCC ve HCC çalışmalarında gözlenene benzer: lipaz, amilaz, hipokalemi, hipofosfatemi, nötropeni, lenfopeni, anemi ve trombositopeni.

Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 59 ve% 54'ünde plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla% 24 ve% 15'ine kıyasla Serum ALT ve AST yükselmeleri gözlenmiştir. Sorafenib ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastaların hiçbirine kıyasla sırasıyla% 4 ve% 2'de yüksek dereceli (≥ 3) ALT ve AST yükselmeleri gözlenmiştir.

DTC hastalarında hipokalsemi daha sık ve daha şiddetliydi, özellikle hipoparatiroidizm öyküsü olanlar, RCC veya HCC hastalarına kıyasla. Sorafenib alan DTC hastalarının% 36'sında hipokalsemi gözlendi (% 10 ≥ Derece 3 ile) plasebo ile tedavi edilen hastaların% 11'i ile karşılaştırıldığında (% 3 ≥ Derece 3). DTC çalışmasında serum kalsiyum seviyeleri aylık olarak izlendi.

Çoklu Klinik Araştırmalardan Ek Veriler

Sorafenib'in klinik çalışmalarından aşağıdaki ek ilaca bağlı advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormallikleri bildirilmiştir (çok yaygın % 10 veya daha fazla ortak % 1 ila% 10'dan az nadir % 0.1 ila% 1'den az, nadir% 0.1'den az) :

Kardiyovasküler: Yaygın: konjestif kalp yetmezliği *^† miyokard iskemisi ve / veya enfarktüs Yaygın olmayan: hipertansif kriz * Nadir: QT uzaması *

Dermatolojik: Çok yaygın: eritem Yaygın: eksfolyatif dermatit, akne, kızarma, folikülit, hiperkeratoz Yaygın olmayan: egzama, eritema multiforme

Sindirim:Çok yaygın: artmış lipaz, artmış amilaz Yaygın: mukozit, stomatit (kuru ağız ve glossodini dahil), dispepsi, disfaji, gastrointestinal reflü Yaygın olmayan: pankreatit, gastrit, gastrointestinal perforasyonlar *, kolesistit, kolanjit

Lipazdaki yükselmelerin çok yaygın olduğunu unutmayın (% 41, aşağıya bakınız); pankreatit tanısı sadece anormal laboratuvar değerleri temelinde yapılmamalıdır

Genel Bozukluklar : Çok yaygın: enfeksiyon, kanama (gastrointestinal * ve solunum yolu * ve nadir görülen serebral kanama vakaları * dahil), asteni, ağrı (ağız, kemik ve tümör ağrısı dahil), pireksi, iştah azalması Yaygın: grip benzeri hastalık

Hematolojik: Çok yaygın: lökopeni, lenfopeni Yaygın: anemi, nötropeni, trombositopeni Yaygın olmayan: INR anormal

Hepatobiliyer hastalıklar: Seyrek: ilaca bağlı hepatit (karaciğer yetmezliği ve ölüm dahil)

Metabolik ve Beslenme : Çok yaygın: hipofosfatemi Yaygın: transaminazlar, hipokalsemi, hipokalemi, hiponatremi, hipotiroidizmde geçici artışlar Yaygın olmayan: dehidrasyon, alkalin fosfatazda geçici artışlar, artmış bilirubin (sarılık dahil), hipertiroidizm

Kas-iskelet sistemi: Çok yaygın: artralji Yaygın: kas ağrısı, kas spazmları

Sinir Sistemi ve Psikiyatrik : Yaygın: depresyon, disgeusi Yaygın olmayan: kulak çınlaması, geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati *

Böbrek ve Genitoüriner: Yaygın: böbrek yetmezliği, proteinüri Seyrek: nefrotik sendrom

Üreme: Yaygın: erektil disfonksiyon Yaygın olmayan: jinekomasti

Solunum: Yaygın: rinore Yaygın olmayan: interstisyel akciğer hastalığı benzeri olaylar (pnömonit, radyasyon pnömoniti, akut solunum sıkıntısı, interstisyel pnömoni, pulmonit ve akciğer iltihabı raporlarını içerir)

Ek olarak, Sorafenib'in klinik çalışmaları sırasında aşağıdaki tıbbi olarak önemli advers reaksiyonlar nadirdi: geçici iskemik atak, aritmi ve tromboembolizm. Bu advers reaksiyonlar için Sorafenib ile nedensel ilişki kurulmamıştır.

* advers reaksiyonlar hayatı tehdit eden veya ölümcül bir sonuca sahip olabilir.
^†Sorafenib ile tedavi edilen hastaların% 1.9'unda bildirilmiştir (N = 2276).

Pazarlama Sonrası Deneyim

Sorafenib'in onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Dermatolojik: Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz (TEN)

Aşırı duyarlılık: Anjiyoödem

Kas-iskelet sistemi: Rabdomiyoliz, çenenin osteonekrozu

Solunum: İnterstisyel akciğer hastalığı benzeri olaylar (hayatı tehdit eden veya ölümcül bir sonucu olabilir)

Sorafenib doz aşımı için spesifik bir tedavi yoktur.

Klinik olarak incelenen en yüksek Sorafenib dozu günde iki kez 800 mg'dır. Bu dozda gözlenen advers reaksiyonlar öncelikle ishal ve dermatolojikti. Hayvanlarda yapılan oral akut toksisite çalışmalarında emilim doygunluğu nedeniyle hayvanlarda akut doz aşımı belirtileri hakkında bilgi mevcut değildir.

Şüpheli doz aşımı durumunda, Sorafenib saklanmalı ve destekleyici bakım sağlanmalıdır.

Kardiyak Elektrofizyoloji

Sorafenib 400 mg'ın günde iki kez QTc aralığı üzerindeki etkisi, ileri kanserli 53 hastada çok merkezli, açık etiketli, randomize olmayan bir çalışmada değerlendirildi. Denemede taban çizgisinden ortalama QTc aralıklarında (yani> 20 ms) büyük bir değişiklik tespit edilmedi. 28 günlük bir tedavi döngüsünden sonra, döngü 2'nin 1. gününde dozdan 6 saat sonra 8.5 ms'lik en büyük ortalama QTc aralık değişikliği (iki taraflı% 90 güven aralığının üst sınırı, 13.3 ms) gözlendi.

Sorafenibin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 25 ila 48 saattir. 7 gün boyunca çoklu Sorafenib dozları, tek bir doza kıyasla 2.5 ila 7 kat birikim ile sonuçlandı. Kararlı durum plazma sorafenib konsantrasyonları, ortalama konsantrasyonların 2'den az olan bir tepe-oluk oranı ile 7 gün içinde elde edildi.

DTC, RCC ve HCC hastalarında günde iki kez 400 mg Sorafenib uygulanmasını takiben sorafenibin kararlı durum konsantrasyonları değerlendirildi. DTC'li hastalar, HCC hastalarından 1.8 kat daha yüksek ve RCC hastalarından 2.3 kat daha yüksek ortalama kararlı durum konsantrasyonlarına sahiptir. DTC hastalarında sorafenib konsantrasyonlarının artmasının nedeni bilinmemektedir.

Emilim ve Dağıtım

Sorafenib tabletlerinin uygulanmasından sonra, oral bir çözeltiye kıyasla ortalama nispi biyoyararlanım% 38-49 idi. Oral uygulamayı takiben sorafenib yaklaşık 3 saat içinde pik plazma seviyelerine ulaştı. Orta yağlı bir yemekle (% 30 yağ; 700 kalori), biyoyararlanım açlık durumuna benzerdi. Yüksek yağlı bir yemekle (% 50 yağ; 900 kalori), biyoyararlanım açlık durumuna göre% 29 azaltıldı. Sorafenib'in yiyeceksiz uygulanması tavsiye edilir.

Ortalama Cmax ve AUC, günde iki kez uygulanan 400 mg'lık oral dozların ötesinde orantılı olarak daha az artmıştır. İn vitro sorafenibin insan plazma proteinlerine bağlanması% 99.5 idi.

Metabolizma ve Eliminasyon

Sorafenib, hepatik CYP3A4 ile oksidatif metabolizmanın yanı sıra UGT1A9 ile glukuronidasyona uğrar. CYP3A4 aktivitesinin indükleyicileri sorafenibin sistemik maruziyetini azaltabilir.

Sorafenib, kararlı durumda plazmada dolaşan analitlerin yaklaşık% 70-85'ini oluşturdu. 5'i plazmada tespit edilen sekiz sorafenib metaboliti tanımlanmıştır. Sorafenibin ana dolaşım metaboliti, kararlı durumda dolaşımdaki analitlerin yaklaşık% 9-16'sını içeren piridin N-oksit gösterdi in vitro sorafenibinkine benzer bir güç.

100 mg'lık bir sorafenib çözeltisi formülasyonunun oral yoldan verilmesinden sonra, dozun% 96'sı 14 gün içinde geri kazanıldı, dozun% 77'si dışkıya atıldı ve dozun% 19'u glukuronide metabolitler olarak idrarla atıldı. Dozun% 51'ini oluşturan değişmemiş sorafenib, dışkıda bulundu, ancak idrarda bulunmadı.

Yaş, Cinsiyet ve Irk Etkileri

Sorafenib farmakokinetiği üzerine yapılan bir araştırma, Asyalılarda sorafenibin ortalama EAA'sının (N = 78) Kafkasyalılardan (N = 40)% 30 daha düşük olduğunu gösterdi. Cinsiyet ve yaşın sorafenibin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Böbrek Bozukluğu

Hafif (CLcr 50-80 mL / dak), orta (CLcr 30 - <50 mL / dak) ve şiddetli (CLcr <30 mL / dak) böbrek yetmezliği sorafenibin farmakokinetiğini etkilemez. Doz ayarlaması gerekmez.

Karaciğer yetmezliği

Hafif (Child-Pugh A) ve orta (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliği sorafenibin farmakokinetiğini etkilemez. Doz ayarlaması gerekmez.