Opdivo

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

Enjeksiyon: 40 mg / 4 mL (10 mg / mL), 100 mg / 10 mL (10 mg / mL) ve 240 mg / 24 mL (10 mg / mL) tek dozluk bir şişede opalesan, renksiz ila soluk sarı bir çözelti.

Depolama ve Taşıma

OPDIVO^® (nivolumab) Enjeksiyon aşağıdaki gibidir:

OPDIVO'yu 2 ° C ila 8 ° C (36 ° F ila 46 ° F) arasında soğutma altında saklayın. OPDIVO'yu ışıktan koruyun kullanım zamanına kadar orijinal ambalajında saklamak. Dondurmayın veya sallamayın.

Üretici: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 ABD. Revize: Ocak 2018

İncelenemez veya Metastatik Melanom

• OPDIVO^® BRAF V600 wildtype hastalarının tedavisi için tek bir ajan olarak endikedir rezeke edilemez veya metastatik melanom.
• Tek bir ajan olarak OPDIVO, BRAF V600 mutasyon pozitif olan hastaların tedavisi için endikedir rezeke edilemez veya metastatik melanom.

Bu endikasyon, ilerlemesiz sağkalım temelinde hızlandırılmış onay altında onaylanmıştır. Bu endikasyon için sürekli onay, doğrulanması ve açıklanmasına bağlı olabilir doğrulayıcı çalışmalarda klinik fayda.

• OPDIVO, ipilimumab ile kombinasyon halinde, hastaların tedavisi için endikedir rezeke edilemez veya metastatik melanom.

Bu endikasyon, ilerlemesiz sağkalım temelinde hızlandırılmış onay altında onaylanmıştır. Bu endikasyon için sürekli onay, doğrulanması ve açıklanmasına bağlı olabilir doğrulayıcı çalışmalarda klinik fayda.

Melanomun Adjuvan Tedavisi

OPDIVO, melanomlu hastaların adjuvan tedavisi için endikedir tam rezeksiyon geçirmiş lenf düğümleri veya metastatik hastalık.

Metastatik Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri

OPDIVO, metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan hastaların tedavisi için endikedir (KHDAK) platin bazlı kemoterapi üzerinde veya sonrasında ilerleme ile. EGFR veya ALK hastaları genomik tümör anormallikleri, bunlar için FDA onaylı tedavide hastalık ilerlemesine sahip olmalıdır OPDIVO almadan önce sapmalar .

Renal Hücre Karsinomu

OPDIVO, ileri böbrek hücreli karsinomlu (RCC) hastaların tedavisi için endikedir önceden anti-anjiyojenik tedavi almışlardır.

Klasik Hodgkin Lenfoma

OPDIVO, klasik Hodgkin lenfoma (cHL) olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir sonra tekrarladı veya ilerledi:

• otolog hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) ve brentuximab vedotin veya
• Otolog HSCT içeren 3 veya daha fazla sistemik tedavi hattı .

Bu gösterge, genel yanıt oranına göre hızlandırılmış onay altında onaylanmıştır. Devam etti bu endikasyonun onayı klinik yararın doğrulanması ve tanımlanmasına bağlı olabilir doğrulayıcı denemelerde.

Baş ve Boyun Skuamöz Hücreli Karsinomu

OPDIVO, tekrarlayan veya metastatik yassı epitel hücreli hastaların tedavisi için endikedir platin bazlı veya sonrasında hastalık ilerlemesi ile baş ve boyun karsinomu (SCCHN) terapi.

Urothelial Karsinom

OPDIVO (nivolumab) lokal ileri veya metastatik hastaların tedavisi için endikedir ürotelyal karsinom kim :

• platin içeren kemoterapi sırasında veya sonrasında hastalık ilerlemesi olması
• neoadjuvan veya adjuvan tedavisinden sonraki 12 ay içinde hastalık ilerlemesi platin içeren kemoterapi.

Bu endikasyon, tümör yanıt oranı ve süresine bağlı olarak hızlandırılmış onay altında onaylanmıştır yanıt. Bu endikasyon için sürekli onay, doğrulama ve doğrulayıcı çalışmalarda klinik yararın tanımlanması.

Mikrosatellit İstikrarsızlığı Yüksek (MSI-H) veya Uyuşmazlık Onarımı Eksik (dMMR) Metastatik Kolorektal Kanser

OPDIVO, 12 yaş ve üstü yetişkin ve pediatrik hastaların tedavisi için endikedir mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) veya uyumsuzluk onarım eksikliği (dMMR) metastatik kolorektal bir floropirimidin, oksaliplatin ve ile tedaviden sonra ilerlemiş olan kanser (CRC) irinotekan.

Bu gösterge, genel yanıt oranı ve süresine bağlı olarak hızlandırılmış onay altında onaylanmıştır yanıt. Bu endikasyon için sürekli onay, doğrulama ve doğrulayıcı çalışmalarda klinik yararın tanımlanması.

Hepatoselüler Karsinom

OPDIVO, hepatoselüler karsinomlu (HCC) hastaların tedavisi için endikedir daha önce sorafenib ile tedavi edilmişti. Bu gösterge hızlandırılmış onay altında onaylanmıştır tümör yanıt hızına ve yanıtın dayanıklılığına bağlıdır. Bu gösterge için onay devam etti doğrulayıcı çalışmalarda klinik yararın doğrulanması ve tanımlanması üzerine koşullu olabilir .

İncelenemez veya Metastatik Melanom için Önerilen Dozaj

Tek bir ajan olarak önerilen OPDIVO dozu, intravenöz olarak 240 mg'dır hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar 2 haftada bir 30 dakika boyunca infüzyon.

Önerilen OPDIVO dozu, intravenöz infüzyon olarak 1 mg / kg'dır 30 dakika, ardından aynı gün ipilimumab, 4 doz için her 3 haftada bir. Tek bir ajan olarak önerilen sonraki OPDIVO dozu 240 mg'dır hastalık ilerleyene kadar her 2 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanır veya kabul edilemez toksisite. Daha önce ipilimumab için Tam Reçete Bilgilerini inceleyin başlatma.

Melanomun Adjuvan Tedavisi İçin Önerilen Dozaj

Önerilen OPDIVO dozu, intravenöz infüzyon olarak 240 mg'dır Hastalık nüksü veya 1 yıla kadar kabul edilemez toksisite olana kadar her 2 haftada bir 60 dakika.

KHDAK için Önerilen Dozaj

Önerilen OPDIVO dozu, intravenöz infüzyon olarak 240 mg'dır Hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar 2 haftada bir 30 dakika.

RCC için Önerilen Dozaj

Önerilen OPDIVO dozu, intravenöz infüzyon olarak 240 mg'dır Hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar 2 haftada bir 30 dakika.

CHL için Önerilen Dozaj

Önerilen OPDIVO dozu, intravenöz infüzyon olarak 3 mg / kg'dır Hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar 2 haftada bir 30 dakika.

SCCHN için Önerilen Dozaj

Önerilen OPDIVO dozu, intravenöz infüzyon olarak 3 mg / kg'dır Hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar 2 haftada bir 30 dakika.

Urothelial Karsinom için Önerilen Dozaj

Önerilen OPDIVO dozu, intravenöz infüzyon olarak 240 mg'dır Hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar 2 haftada bir 30 dakika.

CRC İçin Önerilen Dozaj

Önerilen OPDIVO dozu, intravenöz infüzyon olarak 240 mg'dır Hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar 2 haftada bir 60 dakika.

HCC için Önerilen Dozaj

Önerilen OPDIVO dozu, intravenöz infüzyon olarak 240 mg'dır Hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar 2 haftada bir 60 dakika.

Doz Değişiklikleri

OPDIVO modifikasyonları için öneriler Tablo 1'de verilmiştir. OPDIVO olduğunda ipilimumab ile kombinasyon halinde uygulanır, OPDIVO atılırsa, ipilimumab da olmalıdır stopaj.

Hipotiroidizm veya hipertiroidizm için önerilen doz modifikasyonları yoktur.

Hafif veya orta derecede infüzyon reaksiyonu olan hastalarda infüzyon hızını kesin veya yavaşlatın. Şiddetli veya hayatı tehdit eden infüzyon reaksiyonları olan hastalarda OPDIVO'yu durdurun.

Tablo 1: OPDIVO için Önerilen Doz Değişiklikleri

Hazırlık ve Yönetim

İlaç ürünü çözeltisini partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak inceleyin yönetim. OPDIVO berrak ila opalesant, renksiz ila soluk sarı bir çözeltidir. Atın çözelti bulanık, renksiz veya birkaç taneden başka yabancı partikül madde içeriyorsa flakon yarı saydamdan beyaza, proteinli parçacıklar. Şişeyi sallamayın.

Hazırlık

• Gerekli OPDIVO hacmini geri çekin ve intravenöz bir kaba aktarın.
• OPDIVO'yu% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP veya% 5 Dekstroz ile seyreltin Enjeksiyon, USP, 1 mg / mL arasında değişen nihai konsantrasyona sahip bir infüzyon hazırlamak için 10 mg / mL'ye kadar .
• Seyreltilmiş çözeltiyi hafif ters çevirme ile karıştırın. Sallamayın.
• Kısmen kullanılmış şişeleri veya boş OPDIVO şişelerini atın

İnfüzyonun Depolanması

Ürün koruyucu içermez.

Hazırlandıktan sonra OPDIVO infüzyonunu da saklayın:

• oda sıcaklığında hazırlık tarihinden itibaren 8 saatten fazla olmamalıdır. Buna dahildir infüzyonun IV kabında oda sıcaklığı depolanması ve uygulama zamanı infüzyon veya
• 2 ° C ila 8 ° C'de (36 ° F ila 46 ° F) o zamandan itibaren 24 saatten fazla olmamak üzere soğutma altında infüzyon preparatı.

Dondurmayın.

Yönetim

İnfüzyonu steril, pirojenik olmayan, düşük içeren intravenöz bir çizgiden geçirin protein bağlama sıralı filtresi (gözenek boyutu 0.2 mikrometre ila 1.2 mikrometre).

Aynı intravenöz hattan diğer ilaçları birlikte uygulamayın.

İnfüzyonun sonunda intravenöz çizgiyi yıkayın.

İpilimumab ile kombinasyon halinde uygulandığında, önce OPDIVO'yu infüze edin aynı gün ipilimumab. Her infüzyon için ayrı infüzyon torbaları ve filtreler kullanın.

Yok.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Bağışıklık Aramalı Pnömonit

OPDIVO, kortikosteroidlerin kullanılmasını gerektiren ve bağışıklık aracılı pnömonite neden olabilir net bir alternatif etiyoloji yok. Ölümcül vakalar bildirilmiştir.

Radyografik görüntüleme belirtileri ve pnömonit belirtileri açısından hastaları izleyin. Kortikosteroidleri orta derecede 1 ila 2 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozunda uygulayın (Sınıf 2) veya daha şiddetli (Sınıf 3-4) pnömonit, ardından kortikosteroid konikliği. Kalıcı olarak şiddetli (Derece 3) veya hayatı tehdit eden (Derece 4) pnömonit için OPDIVO'yu bırakın ve saklayın Orta (Sınıf 2) pnömonit çözünürlüğüne kadar OPDIVO.

Tek Temsilci Olarak OPDIVO

OPDIVO'yu tek bir ajan olarak alan hastalarda, bağışıklık aracılı pnömonit% 3.1'de meydana geldi (61/1994) hasta. Bağışıklık aracılı pnömonitin başlama süresi ortalama 3.5 aydı (aralık: 1 gün ila 22.3 ay). Bağışıklık aracılı pnömonit, kalıcı olarak kesilmesine yol açtı OPDIVO% 1.1 ve OPDIVO hastaların% 1.3'ünde stopaj. Yaklaşık% 89'u pnömonitli hastalara yüksek doz kortikosteroidler (en az 40 mg prednizon) verildi günlük eşdeğerler) ortalama 26 günlük süre için (aralık: 1 gün ila 6 ay). Tamamlayın kortikosteroid konikliği sonrası semptomların giderilmesi hastaların% 67'sinde meydana gelmiştir. Yaklaşık olarak OPDIVO'nun yeniden başlatılmasından sonra hastaların% 8'inde pnömonit nüksü vardı

Ipilimumab ile OPDIVO

İpilimumab ile OPDIVO alan hastalarda, bağışıklık aracılı pnömonit% 6 oranında meydana geldi (25/407) hasta. Bağışıklık aracılı pnömonitin başlama süresi ortalama 1.6 aydı (aralık: 24 gün ila 10.1 ay). Bağışıklık aracılı pnömonit kalıcı olarak kesilmesine yol açtı veya OPDIVO'nun hastaların sırasıyla% 2.2 ve% 3.7'sinde ipilimumab ile stopajı. Pnömonitli hastaların yaklaşık% 84'üne yüksek doz kortikosteroidler verildi (en azından Günde 40 mg prednizon eşdeğeri) ortalama 30 günlük bir süre için (aralık: 5 gün ila 11.8 ay). Tam çözünürlük hastaların% 68'inde meydana geldi. Hastaların yaklaşık% 13'ü vardı OPDIVO'nun ipilimumab ile yeniden başlatılmasından sonra pnömonit nüksü.

Bağışıklık Aracı Kolit

OPDIVO, kortikosteroidlerin no.lu olarak kullanılmasını gerektiren olarak tanımlanan bağışıklık aracılı kolite neden olabilir açık alternatif etiyoloji.

Kolit belirtileri ve semptomları için hastaları izleyin. Kortikosteroidleri 1 ila dozunda uygulayın 2 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri, ardından şiddetli (Derece 3) veya yaşam tehdit edici için kortikosteroid konikliği (Sınıf 4) kolit. Kortikosteroidleri 0.5 ila 1 mg / kg / gün prednizon dozunda uygulayın eşdeğerlerini takiben 5 günden fazla orta (Derece 2) kolit için kortikosteroid konikliği süresi; kortikosteroidlerin başlamasına rağmen kötüleşirse veya iyileşme olmazsa, dozu artırın 1 ila 2 mg / kg / gün prednizon eşdeğerine kadar.

Orta veya şiddetli (Derece 2 veya 3) kolit için OPDIVO'yu saklayın. Kalıcı olarak kes OPDIVO'nun yeniden başlatılması üzerine hayatı tehdit eden (Sınıf 4) veya tekrarlayan kolit için OPDIVO .

İpilimumab ile kombinasyon halinde uygulandığında OPDIVO ve ipilimumab'ı saklayın orta kolit (Sınıf 2). Şiddetli veya yaşamı tehdit etmek için OPDIVO ve ipilimumab'ı kalıcı olarak bırakın (Derece 3 veya 4) kolit veya tekrarlayan kolit için.

Tek Temsilci Olarak OPDIVO

OPDIVO'yu tek bir ajan olarak alan hastalarda, bağışıklık aracılı kolit% 2.9'da meydana geldi (58/1994) hasta; başlangıç için ortalama süre 5.3 aydı (aralık: 2 gün ila 20.9 ay). Bağışıklık aracılı kolit, OPDIVO'nun% 0.7'de kalıcı olarak kesilmesine ve stopaja yol açtı hastaların% 1'inde OPDIVO. Kolitli hastaların yaklaşık% 91'ine yüksek doz verildi ortalama 23 gün boyunca kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) (aralık: 1 gün ila 9.3 ay). Dört hastada yüksek doza infliksimab eklenmesi gerekiyordu kortikosteroidler. Tam çözünürlük hastaların% 74'ünde meydana geldi. Hastaların yaklaşık% 16'sı OPDIVO'nun yeniden başlatılmasından sonra kolit nüksü vardı

Ipilimumab ile OPDIVO

İpilimumab ile OPDIVO alan hastalarda, bağışıklık aracılı kolit% 26'da meydana geldi (107/407) üç ölümcül vaka içeren hastalar. Bağışıklık aracılı başlangıç için ortalama süre kolit 1.6 aydı (aralık: 3 gün ila 15.2 ay). Bağışıklık aracılı kolit kalıcılığa yol açtı OPDIVO'nun hastaların% 16 ve% 7'sinde ipilimumab ile kesilmesi veya kesilmesi, sırasıyla. Kolitli hastaların yaklaşık% 96'sına yüksek doz kortikosteroidler verildi (at günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) ortalama 1.1 ay (aralık: 1 gün ila 12 ay). Hastaların yaklaşık% 23'ünde yüksek doza infliksimab ilavesi gerekiyordu kortikosteroidler. Tam çözünürlük hastaların% 75'inde meydana geldi. Hastaların yaklaşık% 28'i OPDIVO'nun ipilimumab ile yeniden başlatılmasından sonra kolit nüksü vardı.

Bağışıklık Aracı Hepatit

OPDIVO, kortikosteroidlerin kullanılmasını gerektirdiği ve hayır olarak tanımlanan bağışıklık aracılı hepatite neden olabilir açık alternatif etiyoloji. Hastaları anormal karaciğer testleri için önce ve periyodik olarak izleyin tedavisi. Kortikosteroidleri 1 ila 2 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozunda uygulayın ardından şiddetli (Derece 3) veya hayatı tehdit eden (Derece 4) transaminaz için kortikosteroid konikliği gelir toplam bilirubinde eşzamanlı yükselme olan veya olmayan yükselmeler. Kortikosteroidleri uygulayın orta (Derece 2) transaminaz için 0.5 ila 1 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozu yükselmeler.

Hepatoselüler karsinomu (HCC) olmayan hastalar için: OPDIVO'yu orta derecede tutun (Sınıf 2) bağışıklık aracılı hepatit ve şiddetli (Derece 3) için OPDIVO'yu kalıcı olarak bırakın veya hayatı tehdit eden (Sınıf 4) bağışıklık aracılı hepatit. HCC'li hastalar için, şiddete bağlı olarak OPDIVO'yu kalıcı olarak bırakın, saklayın veya devam ettirin Tablo 1'de tarif edildiği gibi bağışıklık aracılı hepatit ve başlangıç AST ve ALT seviyelerinin. Ek olarak, kortikosteroidleri 1 ila dozunda uygulayın OPDIVO atıldığında 2 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri ve ardından kortikosteroid konikliği veya bağışıklık aracılı hepatit nedeniyle kesilir.

Tek Temsilci Olarak OPDIVO

OPDIVO'yu tek bir ajan olarak alan hastalarda, bağışıklık aracılı hepatit% 1.8'de meydana geldi (35/1994) hasta; başlangıç için ortalama süre 3.3 aydı (aralık: 6 gün ila 9 ay). Bağışıklık aracılı hepatit, OPDIVO'nun% 0.7'de kalıcı olarak kesilmesine ve stopaja yol açtı hastaların% 1'inde OPDIVO. Hepatitli tüm hastalara yüksek doz kortikosteroidler verildi (at en az 40 mg prednizon eşdeğeri) ortalama 23 gün (aralık: 1 gün ila 2 ay). İki hastada yüksek doz kortikosteroidlere mikofenolik asit eklenmesi gerekiyordu. Tamamlayın hastaların% 74'ünde çözünürlük meydana geldi. Hastaların yaklaşık% 29'unda hepatit nüksü vardı OPDIVO'nun yeniden başlatılmasından sonra .

Ipilimumab ile OPDIVO

İpilimumab ile OPDIVO alan hastalarda, bağışıklık aracılı hepatit% 13'te meydana geldi (51/407) hasta; başlangıç için ortalama süre 2.1 aydı (aralık: 15 gün ila 11 ay). Bağışıklık aracılı hepatit, OPDIVO'nun kalıcı olarak kesilmesine veya alıkonulmasına yol açtı hastaların sırasıyla% 6 ve% 5'inde ipilimumab. Hepatitli hastaların yaklaşık% 92'si bir medyan için yüksek doz kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) aldı 1.1 aylık süre (aralık: 1 gün ila 13.2 ay). Tam çözünürlük% 75 oranında gerçekleşti hastalar. OPDIVO'nun yeniden başlatılmasından sonra hastaların yaklaşık% 11'inde hepatit nüksü vardı ipilimumab ile.

Bağışıklık Aracı Endokrinopatiler

Hipofizit

OPDIVO bağışıklık aracılı hipofizite neden olabilir. Hastaları belirtileri ve semptomları açısından izleyin hipofizit. Klinik olarak belirtildiği gibi hormon replasmanını ve bir dozda kortikosteroidleri uygulayın 1 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri ve ardından orta (Derece 2) için kortikosteroid konikliği veya daha fazla hipofizit. OPDIVO'yu orta (Sınıf 2) veya şiddetli (Sınıf 3) için saklayın. Kalıcı olarak hayatı tehdit eden (Sınıf 4) hipofizit için OPDIVO'yu bırakın.

OPDIVO'yu tek bir ajan olarak alan hastalarda hipofizit% 0.6'sında (12/1994) meydana geldi hastalar; ortalama başlangıç süresi 4.9 aydı (aralık: 1.4 ila 11 ay). Hipofizit yol açtı OPDIVO'nun% 0.1'de kalıcı olarak kesilmesi ve OPDIVO'nun hastaların% 0.2'sinde stopajı. Hipofizitli hastaların yaklaşık% 67'sine hormon replasman tedavisi ve% 33'ü uygulandı bir medyan için yüksek doz kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) aldı 14 günlük süre (aralık: 5 ila 26 gün).

İpilimumab ile OPDIVO alan hastalarda, hastaların% 9'unda (36/407) hipofizit meydana geldi; başlangıç için ortalama süre 2.7 aydı (aralık: 27 gün ila 5.5 ay). Hipofizit yol açtı OPDIVO'nun% 1.0 ve% 3.9'unda ipilimumab ile kalıcı olarak kesilmesi veya durdurulması hastalar. Hipofizitli hastaların yaklaşık% 75'ine hormon verildi replasman tedavisi ve% 56'sı yüksek doz kortikosteroidler (en az 40 mg prednizon) aldı günlük eşdeğerler) ortalama 19 günlük bir süre için (aralık: 1 gün ila 2.0 ay).

Adrenal Yetersizlik

OPDIVO bağışıklık aracılı adrenal yetmezliğe neden olabilir. Hastaları işaretler ve adrenal yetmezlik belirtileri. Kortikosteroidleri 1 ila 2 mg / kg / gün dozunda uygulayın prednizon eşdeğerleri ve ardından şiddetli (Derece 3) veya hayatı tehdit eden bir kortikosteroid konikliği (Sınıf 4) adrenal yetmezlik. OPDIVO'yu orta (Sınıf 2) ve kalıcı olarak saklayın şiddetli (Derece 3) veya hayatı tehdit eden (Derece 4) adrenal yetmezlik için OPDIVO'yu durdurun.

OPDIVO'yu tek bir ajan olarak alan hastalarda adrenal yetmezlik% 1'de (20/1994) meydana geldi hastaların ortalama başlangıç süresi 4.3 aydı (aralık: 15 gün ila 21 ay). Adrenal yetersizlik OPDIVO'nun% 0.1'de kalıcı olarak kesilmesine ve OPDIVO'nun stopajına yol açtı hastaların% 0.5'inde. Adrenal yetmezliği olan hastaların yaklaşık% 85'ine hormon verildi replasman tedavisi ve% 25'i yüksek doz kortikosteroidler (en az 40 mg prednizon) aldı günlük eşdeğerler) ortalama 11 günlük süre için (aralık: 1 gün ila 1 ay).

İpilimumab ile OPDIVO alan hastalarda adrenal yetmezlik% 5'inde (21/407) meydana geldi hastalar ve ortanca başlangıç süresi 3.0 aydı (aralık: 21 gün ila 9.4 ay). Adrenal yetersizlik OPDIVO'nun ipilimumab ile kalıcı olarak kesilmesine veya alıkonulmasına neden oldu Hastaların sırasıyla% 0.5 ve% 1.7'si. Adrenal yetmezliği olan hastaların yaklaşık% 57'si hormon replasman tedavisi aldı ve% 33'ü yüksek doz kortikosteroidler aldı (en az 40 mg günlük prednizon eşdeğeri) ortalama 9 günlük bir süre için (aralık: 1 gün ila 2.7 ay).

Hipotiroidizm ve Hipertiroidizm

OPDIVO otoimmün tiroid bozukluklarına neden olabilir. Tiroid fonksiyonunu ve öncesinde izleyin OPDIVO tedavisi sırasında periyodik olarak. Hormon replasman tedavisi uygulayın hipotiroidizm. Hipertiroidizmin kontrolü için tıbbi yönetimi başlatın. Hayır hipotiroidizm veya hipertiroidizm için önerilen doz ayarlamaları OPDIVO.

OPDIVO'yu tek bir ajan olarak alan hastalarda hipotiroidizm veya tiroidit ortaya çıkar hipotiroidizm hastaların% 9'unda (171/1994) meydana geldi; ortanca başlama süresi 2.9 aydı (aralık: 1 gün ila 16.6 ay). Hipotiroidizmli hastaların yaklaşık% 79'u alındı levotiroksin ve% 4'ü kortikosteroidler gerektiriyordu. Çözünürlük hastaların% 35'inde meydana geldi.

OPDIVO'yu tek bir ajan olarak alan hastaların% 2.7'sinde (54/1994) hipertiroidizm meydana geldi; başlangıç için ortalama süre 1.5 aydı (aralık: 1 gün ila 14.2 ay). Yaklaşık% 26'sı hipertiroidizm hastalarına metimazol,% 9'una karbimazol,% 4'üne karar verildi propiltiyoürasil ve% 9'u kortikosteroid aldı. Çözünürlük hastaların% 76'sında meydana geldi.

İpilimumab, hipotiroidizm veya tiroidit ile OPDIVO alan hastalarda ortaya çıkar hipotiroidizm hastaların% 22'sinde (89/407) meydana geldi; ortanca başlama süresi 2.1 aydı (aralık: 1 gün ila 10.1 ay). Hipotiroidizm veya tiroiditli hastaların yaklaşık% 73'ü levotiroksin aldı. Çözünürlük hastaların% 45'inde meydana geldi.

Hipilimumab ile OPDIVO alan hastaların% 8'inde (34/407) hipertiroidizm meydana geldi: başlangıç için ortalama süre 23 gündü (aralık: 3 gün ila 3.7 ay). Hastaların yaklaşık% 29'u hipertiroidizm ile metimazol ve% 24'ü karbimazol aldı. Çözünürlük gerçekleşti hastaların% 94'ünde.

Tip 1 Diyabet Mellitus

OPDIVO Tip 1 diabetes mellitusa neden olabilir. Hiperglisemi monitörü. OPDIVO'yu saklayın metabolik kontrol sağlanana kadar şiddetli (Derece 3) hiperglisemi vakaları. Kalıcı olarak hayatı tehdit eden (Sınıf 4) hiperglisemi için OPDIVO'yu durdurun.

OPDIVO'yu tek bir ajan olarak alan hastalarda diyabet hastaların% 0.9'unda (17/1994) meydana geldi iki diyabetik ketoasidoz vakası dahil. Ortanca başlangıç süresi 4.4 aydı (aralık: 15 günler ila 22 ay).

İpilimumab ile OPDIVO alan hastalarda diyabet hastaların% 1.5'inde (6/407) meydana geldi; başlangıç için ortalama süre 2.5 aydı (aralık: 1.3 ila 4.4 ay). İpilimumab ile OPDIVO oldu bir hastada alıkonulur ve diyabet gelişen ikinci bir hastada kalıcı olarak kesilir.

Bağışıklık Aracılı Nefrit ve Böbrek Disfonksiyonu

OPDIVO, böbrek fonksiyon bozukluğu veya ≥ Derece 2 olarak tanımlanan bağışıklık aracılı nefrite neden olabilir artan kreatinin, kortikosteroid gereksinimi ve net alternatif etiyoloji yok. Monitör tedavi öncesi ve periyodik olarak serum kreatinin artışı olan hastalar. Yönetici 1 ila 2 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozunda kortikosteroidler ve ardından kortikosteroid hayatı tehdit eden koniklik (Sınıf 4) serum kreatininini arttırdı. Kortikosteroidleri a orta (Derece 2) veya şiddetli (Derece 3) için 0.5 ila 1 mg / kg / gün prednizon eşdeğeri dozu artmış serum kreatinin, kötüleşirse veya iyileşme olmazsa, dozunu artırın 1 ila 2 mg / kg / gün prednizon eşdeğerlerine kadar kortikosteroidler.

OPDIVO'yu orta (Sınıf 2) veya şiddetli (Sınıf 3) artmış serum kreatinin için saklayın. Yaşamı tehdit eden (Sınıf 4) artmış serum kreatinin için OPDIVO'yu kalıcı olarak bırakın.

Tek Temsilci Olarak OPDIVO

OPDIVO'yu tek bir ajan olarak alan hastalarda, bağışıklık aracılı nefrit ve böbrek fonksiyon bozukluğu hastaların% 1.2'sinde (23/1994) meydana geldi; ortalama başlama süresi 4.6 aydı (aralık: 23 gün) 12.3 aya kadar). Bağışıklık aracılı nefrit ve böbrek fonksiyon bozukluğu kalıcılığa yol açtı OPDIVO'nun% 0.3'te kesilmesi ve OPDIVO'nun hastaların% 0.8'inde stopajı. Tüm hastalar bir medyan için yüksek doz kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) aldı 21 günlük süre (aralık: 1 gün ila 15.4 ay). Tam çözünürlük% 48 oranında gerçekleşti hastalar. Yeniden başlatıldıktan sonra hiçbir hastada nefrit veya böbrek fonksiyon bozukluğu görülmedi OPDIVO .

Ipilimumab ile OPDIVO

İpilimumab, bağışıklık aracılı nefrit ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan OPDIVO alan hastalarda hastaların% 2.2'sinde (9/407) meydana geldi; başlangıç için ortalama süre 2.7 aydı (aralık: 9 gün ila 7.9 ay). Bağışıklık aracılı nefrit ve böbrek fonksiyon bozukluğu kalıcı olarak kesilmesine yol açtı veya OPDIVO'nun hastaların sırasıyla% 0.7 ve% 0.5'inde ipilimumab ile stopajı. Hastaların yaklaşık% 67'sine yüksek doz kortikosteroidler (en az 40 mg prednizon) verildi günlük eşdeğerler) ortalama 13.5 gün (aralık: 1 gün ila 1.1 ay). Tamamlayın tüm hastalarda çözünürlük meydana geldi. İki hasta OPDIVO'ya ipilimumab olmadan devam etti nefrit veya böbrek fonksiyon bozukluğunun tekrarlaması.

Bağışıklık Aracısı Cilt Olumsuz Reaksiyonları

OPDIVO, Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik dahil olmak üzere bağışıklık aracılı döküntüye neden olabilir epidermal nekroliz (TEN), bazı ölümcül sonuçları olan vakalar. SJS belirtileri veya belirtileri için veya TEN, OPDIVO'yu alıkoyur ve hastayı değerlendirme ve tedavi için özel bakım için yönlendirir. Eğer SJS veya TEN doğrulandı, OPDIVO'yu kalıcı olarak durdurun .

Bağışıklık aracılı döküntü için, kortikosteroidleri 1 ila 2 mg / kg / gün prednizon dozunda uygulayın eşdeğerleri takiben şiddetli (Derece 3) veya hayatı tehdit eden (Derece 4) için bir kortikosteroid konikliği döküntü. Şiddetli (Derece 3) döküntü için OPDIVO'yu durdurun ve yaşamı tehdit etmek için OPDIVO'yu kalıcı olarak bırakın (Sınıf 4) döküntü.

Tek Temsilci Olarak OPDIVO

OPDIVO'yu tek bir ajan olarak alan hastalarda, bağışıklık aracılı döküntü% 9'da (171/1994) meydana geldi hastaların; başlangıç için ortalama süre 2.8 aydı (aralık: <1 gün ila 25.8 ay). İmmüne döküntü OPDIVO'nun% 0.3'te kalıcı olarak kesilmesine ve OPDIVO'nun stopajına yol açtı hastaların% 0.8'inde. Döküntü olan hastaların yaklaşık% 16'sına yüksek doz kortikosteroidler verildi (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) ortalama 12 günlük bir süre için (aralık: 1 gün ila 8.9 ay) ve% 85'i topikal kortikosteroid aldı. Tam çözünürlük% 48 oranında gerçekleşti hastalar. Çözünürlükten sonra OPDIVO'ya devam eden hastaların% 1.4'ünde döküntü tekrarlaması meydana geldi döküntü.

Ipilimumab ile OPDIVO

İpilimumab ile OPDIVO alan hastalarda, bağışıklık aracılı döküntü% 22.6'da meydana geldi (92/407) hasta; başlangıç için ortalama süre 18 gündü (aralık: 1 gün ila 9.7 ay). İmmüne döküntü, OPDIVO'nun ipilimumab ile kalıcı olarak kesilmesine veya alıkonulmasına neden oldu Hastaların sırasıyla% 0.5 ve% 3.9'u. Döküntü olan hastaların yaklaşık% 17'sine yüksek doz verildi ortalama 14 süre boyunca kortikosteroidler (günde en az 40 mg prednizon eşdeğeri) gün (aralık: 2 gün ila 4.7 ay). Tam çözünürlük hastaların% 47'sinde meydana geldi. Çözünürlükten sonra OPDIVO ve ipilimumab'a devam eden hastaların yaklaşık% 6'sı vardı döküntü nüksü.

Bağışıklık Aracı Ensefalit

OPDIVO, net bir alternatif etiyoloji olmadan bağışıklık aracılı ensefalite neden olabilir. Değerlendirilmesi nörolojik semptomları olan hastalar, bunlarla sınırlı olmamak üzere, a nörolog, beyin MRG ve lomber ponksiyon.

Orta ila şiddetli nörolojik belirti veya semptomları yeni başlayan hastalarda OPDIVO'yu durdurun ve orta ila şiddetli nörolojik bozulmanın bulaşıcı veya diğer nedenlerini ekarte etmek için değerlendirin. Diğer etiyolojiler göz ardı edilirse, kortikosteroidleri 1 ila 2 mg / kg / gün prednizon dozunda uygulayın bağışıklık aracılı ensefalit hastaları için eşdeğerler, ardından kortikosteroid konikliği. Bağışıklık aracılı ensefalit için OPDIVO'yu kalıcı olarak bırakın.

Tek Temsilci Olarak OPDIVO

OPDIVO'yu tek bir ajan olarak alan hastalarda ensefalit% 0.2'de meydana geldi (3/1994). Ölümcül limbik ensefalit, kesilmesine rağmen 7.2 aylık maruziyetten sonra bir hastada meydana geldi OPDIVO ve kortikosteroidlerin uygulanması. Diğer iki hastada ensefalit meydana geldi post-allojenik HSCT .

Ipilimumab ile OPDIVO

Ensefalit, 1.7 ay sonra ipilimumab (% 0.2) ile OPDIVO alan bir hastada meydana geldi maruz kalma.

Bağışıklık Aracısı Diğer Olumsuz Reaksiyonlar

OPDIVO klinik olarak anlamlı ve potansiyel olarak ölümcül bağışıklık aracılı advers neden olabilir reaksiyonlar. OPDIVO kesildikten sonra bağışıklık aracılı advers reaksiyonlar meydana gelebilir terapi. Şüpheli bağışıklık aracılı advers reaksiyonlar için diğer nedenleri hariç tutun. Dayalı Olumsuz reaksiyonun şiddeti, OPDIVO'yu kalıcı olarak durdurur veya durdurur, uygular yüksek doz kortikosteroidler ve uygunsa hormon replasman tedavisini başlatın. Üzerine Derece 1 veya daha azına iyileşme, kortikosteroid konikliğini başlatın ve en az 1'in üzerine konikleşmeye devam edin ay. Şiddete bağlı olarak kortikosteroid konikliği tamamladıktan sonra OPDIVO'yu yeniden başlatmayı düşünün olay.

Tek bir ajan olarak veya ile kombinasyon halinde uygulanan OPDIVO'nun klinik çalışmalarında ipilimumab, klinik olarak anlamlı bağışıklık aracılı advers reaksiyonlar, bazıları ölümcül sonuç, OPDIVO alan hastaların% 1.0'ından azında meydana geldi: miyokardit, rabdomiyoliz, miyozit, üveit, irit, pankreatit, yüz ve abducens sinir parezi, demiyelinizasyon, polimiyalji romatizması, otoimmün nöropati, Guillain-Barré sendromu, hipopituitarizm, sistemik inflamatuar yanıt sendromu, gastrit, duodenit, sarkoidoz, histiyositik nekrotizan lenfadenit (Kikuchi lenfadenit), motor disfonksiyonu, vaskülit, ve miyastenik sendrom.

İnfüzyon Reaksiyonları

OPDIVO,% 1.0'dan daha azında bildirilen ciddi infüzyon reaksiyonlarına neden olabilir klinik çalışmalarda hastalar. Şiddetli veya hayatı tehdit eden infüzyonu olan hastalarda OPDIVO'yu durdurun reaksiyonlar. Hafif veya orta derecede infüzyon reaksiyonu olan hastalarda infüzyon hızını kesin veya yavaşlatın .

Tek Temsilci Olarak OPDIVO

OPDIVO'yu 60 dakikalık intravenöz infüzyon olarak alan hastalarda infüzyonla ilişkili reaksiyonlar hastaların% 6.4'ünde (127/1994) meydana geldi.

Hastaların daha hızlı bir infüzyonun farmakokinetiğini ve güvenliğini değerlendiren bir çalışmada OPDIVO'ya 60 dakikalık intravenöz infüzyon veya 30 dakikalık intravenöz infüzyon olarak alındı infüzyonla ilişkili reaksiyonlar sırasıyla% 2.2 (8/368) ve% 2.7 (10/369) hastada meydana gelmiştir. Ek olarak, hastaların sırasıyla% 0.5'i (2/368) ve% 1.4'ü (5/369) advers yaşamıştır infüzyondan sonraki 48 saat içinde doz gecikmesine, kalıcı olarak kesilmesine veya OPDIVO'nun stopajı .

Ipilimumab ile OPDIVO

İnfüzyondan önce 60 dakikalık intravenöz infüzyon olarak OPDIVO alan hastalarda ipilimumab, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar hastaların% 2.5'inde (10/407) meydana geldi.

OPDIVO Sonrası Allojenik HSCT Komplikasyonları

Ölümcül olaylar da dahil olmak üzere komplikasyonlar, daha sonra allojenik HSCT alan hastalarda meydana geldi OPDIVO. Sonuçlar CHECKMATE-205 ve 17 hastada değerlendirildi OPDIVO'yu bıraktıktan sonra allojenik HSCT uygulanan CHECKMATE-039 çalışmaları (15 ile azaltılmış yoğunluklu koşullandırma, ikisi miyeloablatif koşullandırma ile). HSCT'de ortanca yaş 33 idi (aralık: 18 ila 56) ve 9 doz OPDIVO medyanı uygulandı (aralık: 4 ila 16). 17 hastanın altısı (% 35) OPDIVO'dan sonra allojenik HSCT komplikasyonlarından öldü. Beş ölümler şiddetli veya refrakter GVHD ortamında meydana geldi. Derece 3 veya daha yüksek akut GVHD idi 5/17 hastada bildirilmiştir (% 29). 14 gün içinde meydana gelen GVHD olarak tanımlanan hiperakut GVHD kök hücre infüzyonundan sonra, 2 hastada (% 20) bildirilmiştir. Steroid gerektiren bir ateşli sendrom enfeksiyöz bir nedeni tespit edilmeden, ilk 6 hafta içinde altı hastada (% 35) bildirilmiştir nakil sonrası, beş hasta steroidlere yanıt verir. İki ensefalit vakası vardı rapor edilen: tanımlı bulaşıcı nedeni olmayan bir Derece 3 lenfositik ensefalit vakası steroidler üzerinde meydana gelen ve çözülen ve 3. sınıftan şüphelenilen bir viral ensefalit vakası antiviral tedavi ile çözüldü. Karaciğer veno-oklüzif hastalığı (VOD) meydana geldi düşük yoğunluklu koşullu allojenik HSCT alan ve GVHD'den ölen bir hasta ve çok organlı arıza.

Düşük yoğunluklu koşullu allojenik HSCT'den sonra diğer hepatik VOD vakaları da olmuştur daha önce PD-1 reseptör bloke edici antikor alan lenfoma hastalarında bildirilmiştir transplantasyon. Ölümcül hiperakut GVHD vakaları da bildirilmiştir.

Bu komplikasyonlar PD-1 blokajı ve allojenik arasındaki tedaviye müdahale edilmesine rağmen ortaya çıkabilir HSCT .

Hiperakut gibi nakil ile ilgili komplikasyonların erken kanıtı için hastaları yakından takip edin GVHD, şiddetli (Derece 3 ila 4) akut GVHD, steroid gerektiren ateşli sendrom, hepatik VOD ve diğer bağışıklık aracılı advers reaksiyonlar ve derhal müdahale edilir.

Embriyo-Fetal Toksisite

Etki mekanizmasına ve hayvan çalışmalarından elde edilen verilere dayanarak OPDIVO fetal zarara neden olabilir hamile bir kadına uygulandığında. Hayvan üreme çalışmalarında, uygulanması nivolumab'ın organogenezin başlangıcından doğum yoluyla sinomolgus maymunlarına yol açması kürtaj ve erken bebek ölümünün artması. Hamile kadınlara potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun fetus. Üreme potansiyeli olan kadınlara tedavi sırasında etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin OPDIVO içeren bir rejimle ve son OPDIVO dozundan sonra en az 5 ay boyunca .

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).

Hastaları kortikosteroid gerektirebilecek bağışıklık aracılı advers reaksiyon riski konusunda bilgilendirin OPDIVO'nun tedavisi ve stopajı veya kesilmesi, aşağıdakiler dahil

• Pnömonit: Hastalara herhangi bir sağlık hizmeti sağlayıcısına derhal başvurmalarını tavsiye edin yeni veya kötüleşen öksürük, göğüs ağrısı veya nefes darlığı.
• Kolit: Hastalara ishal veya sağlık hizmeti sağlayıcılarıyla hemen iletişim kurmalarını tavsiye edin şiddetli karın ağrısı.
• Hepatit: Hastalara sarılık için derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin şiddetli bulantı veya kusma, karın sağ tarafında ağrı, uyuşukluk veya kolay morarma veya kanama.
• Endokrinopatiler: Hastalara derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin hipofizit belirtileri veya semptomları, adrenal yetmezlik, hipotiroidizm hipertiroidizm ve diabetes mellitus.
• Nefrit ve Böbrek Disfonksiyonu: Hastalara sağlık uzmanlarıyla iletişim kurmalarını tavsiye edin idrar çıkışında azalma, kan da dahil olmak üzere nefrit belirtileri veya semptomları için hemen idrarda şişme, ayak bileklerinde şişme, iştahsızlık ve böbrek fonksiyon bozukluğunun diğer belirtileri .
• Cildin Olumsuz Tepkileri: Hastalara derhal sağlık uzmanlarıyla iletişim kurmalarını tavsiye edin döküntü için.
• Ensefalit: Hastalara derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin nörolojik belirtiler veya ensefalit belirtileri.
• İnfüzyon Reaksiyonları: Hastalara infüzyon reaksiyonu riski konusunda tavsiyelerde bulunun.
• OPDIVO sonrası allojenik HSCT komplikasyonları: Potansiyel risk taşıyan hastalara tavsiyede bulunun nakil sonrası komplikasyonlar.
• Üreme Potansiyeli Kadınları: Üreme potansiyeli olan kadınlara tavsiyelerde bulunun bir fetus için potansiyel risk ve sağlık uzmanlarını bilinen veya şüphelenilen bir konuda bilgilendirmek gebelik. Üreme potansiyeli olan kadınlara tedavi sırasında etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin OPDIVO ile ve son OPDIVO dozunu takip eden en az 5 ay boyunca .
• Laktasyon: OPDIVO alırken kadınlara emzirmemelerini tavsiye edin

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Nivolumabın kanserojenlik veya potansiyelini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır genotoksisite. Nivolumab ile doğurganlık çalışmaları yapılmamıştır. 1 ay ve 3 ay içinde maymunlarda tekrarlanan doz toksikoloji çalışmaları, erkek ve kadınlarda kayda değer bir etki yoktu üreme organları; ancak, bu çalışmalardaki çoğu hayvan cinsel olarak olgun değildi.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Etki mekanizmasına ve hayvan çalışmalarından elde edilen verilere dayanarak OPDIVO fetal zarara neden olabilir hamile bir kadına uygulandığında. Hayvanda üreme çalışmaları, nivolumabın başlangıcından itibaren sinomolgus maymunlarına uygulanması doğum yoluyla organogenez, kürtaj ve erken bebek ölümüyle sonuçlandı. İnsan IgG4'ün plasenta bariyerini geçtiği bilinmektedir ve nivolumab bir immünoglobulindir G4 (IgG4); bu nedenle, nivolumab anneden anneye bulaşma potansiyeline sahiptir fetus geliştirmek. OPDIVO'nun etkilerinin ikinci ve üçüncü sırada daha büyük olması muhtemeldir gebeliğin trimesterleri. İlaçla ilişkili riski bildiren insan verileri yoktur. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun.

Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin arka plan riski bilinmeyen; ancak, ABD genel doğum kusurları popülasyonunda arka plan riski vardır Klinik olarak tanınan gebeliklerin% 2 ila% 4'ü ve düşük oranı% 15 ila% 20'dir.

Veri

Hayvan Verileri

PD-1 / PD-L1 yolunun merkezi bir fonksiyonu, maternal koruyarak hamileliği korumaktır fetüse bağışıklık toleransı. PD-L1 sinyalinin ablukası, murin modellerinde gösterilmiştir fetüse toleransı bozmak ve fetal kaybı arttırmak için hamilelik. Nivolumab'ın etkileri iki kez nivolumab alan maymunlarda doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim değerlendirildi haftalık olarak organogenezin başlangıcından doğum yoluyla, 9 ile maruziyet seviyelerinde 3 mg / kg nivolumabın klinik dozunda (AUC'ye dayanarak) gözlemlenenlerden 42 kat daha yüksek. Nivolumab uygulaması, spontan düşükte ve doza bağlı olmayan bir artışla sonuçlandı yenidoğan ölümünün artması. Etki mekanizmasına dayanarak, nivolumab'a fetal maruziyet olabilir bağışıklık aracılı bozukluklar geliştirme veya normal bağışıklığı değiştirme riskini artırır PD-1 nakavt farelerinde yanıt ve bağışıklık aracılı bozukluklar bildirilmiştir. Hayatta kalmak tedavi edilen sinomolgus maymunlarının bebekleri (araç maruz kalan 16 bebeğin 11'ine kıyasla 32'nin 18'i) nivolumab ile belirgin bir malformasyon yoktu ve nörodavranışsal üzerinde hiçbir etkisi yoktu doğum sonrası 6 aylık süre boyunca immünolojik veya klinik patoloji parametreleri.

Emzirme

Risk Özeti

OPDIVO'nun anne sütünde bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Çünkü dahil birçok ilaç antikorlar, anne sütüne geçer ve ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle OPDIVO'dan emziren bebeklerde, kadınlara tedavi sırasında emzirmeyi bırakmalarını tavsiye edin OPDIVO ile .

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Doğum kontrolü

Etki mekanizmasına dayanarak OPDIVO, bir gebe tedavi edildiğinde fetal zarara neden olabilir kadın. Üreme potansiyeli olan kadınlara tavsiye verin OPDIVO ile tedavi sırasında ve sondan sonra en az 5 ay boyunca etkili doğum kontrolü OPDIVO dozu .

Pediatrik Kullanım

OPDIVO'nun güvenliği ve etkinliği 12 yaşlarındaki pediatrik hastalarda belirlenmiştir ve daha eski mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) veya uyumsuzluk onarım eksikliği (dMMR) ile a ile tedaviden sonra ilerlemiş olan metastatik kolorektal kanser (mCRC) floropirimidin, oksaliplatin ve irinotekan. Bu gösterge için OPDIVO kullanımı desteklenmektedir MSI-H veya dMMR'li yetişkinlerde OPDIVO'nun yeterli ve iyi kontrol edilen çalışmalarından elde edilen kanıtlar yaş ve vücut ağırlığını gösteren ek popülasyon farmakokinetik verileri içeren mCRC nivolumabın kararlı durum maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktu, bu ilaca maruz kalma monoklonal için genellikle yetişkinler ve 12 yaş ve üstü pediatrik hastalar arasında benzerdir antikorlar ve MSI-H veya dMMR mCRC'nin seyri yetişkinlerde ve yeterince benzerdir pediyatrik hastalar, yetişkinlerde verinin pediatrik hastalara ekstrapolasyonuna izin verir. Önerilen bu endikasyon için 12 yaş ve üstü pediatrik hastalarda doz, yetişkinlerde doz ile aynıdır . OPDIVO'nun güvenliği ve etkinliği pediyatrik hastalarda daha az tespit edilmemiştir (1) 18 yaşından küçük pediyatrik hastalarda MSI-H veya dMMR mCRC veya (2) olan 12 yaşından büyükler onaylanmış diğer endikasyonlar için.

Geriatrik Kullanım

CHECKMATE-017'de tek ajanlı OPDIVO'ya randomize edilen 1359 hastanın CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 ve CHECKMATE-067,% 39 65 yaş ve üstü ve% 9'u 75 yaş ve üzerindeydi. Güvenlik veya genel bir fark yok yaşlı hastalar ve genç hastalar arasında etkinlik bildirilmiştir.

CHECKMATE-275'te (Urothelial Kanser) hastaların% 55'i 65 yaş ve üzerindeydi ve% 14'ü idi 75 yaş ve üstü. Yaşlılar arasında güvenlik veya etkililik konusunda genel bir fark bildirilmemiştir hastalar ve genç hastalar.

CHECKMATE-238'de (Melanomun Adjuvan Tedavisi), hastaların% 26'sı 65 yaş ve üzerindeydi ve% 3'ü 75 yaş ve üzerindeydi. Güvenlik veya etkililikte genel bir fark bildirilmemiştir yaşlı hastalar ve genç hastalar arasında.

CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039, CHECKMATE-141 ve CHECKMATE-142, a

YAN ETKİLER

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, etiketlemenin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.

• Bağışıklık Aramalı Pnömonit
• Bağışıklık Aracı Kolit
• Bağışıklık Aracı Hepatit
• Bağışıklık Aracı Endokrinopatiler
• Bağışıklık Aracılı Nefrit ve Böbrek Disfonksiyonu
• Bağışıklık Aracısı Cilt Olumsuz Reaksiyonları
• Bağışıklık Aracı Ensefalit
• Bağışıklık Aracısı Diğer Olumsuz Reaksiyonlar
• İnfüzyon Reaksiyonları
• OPDIVO sonrası Allojenik HSCT komplikasyonları

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, advers reaksiyon oranları bir ilacın klinik çalışmalarında gözlemlenen, klinik çalışmalardaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz başka bir ilaçtır ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Uyarılar ve Önlemler bölümündeki veriler, tek bir ajan olarak OPDIVO'ya maruz kalmayı yansıtmaktadır CHECKMATE-037'ye kaydolan 1994 hastalarında klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar için, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039 denemeleri veya tek kollu deneme OPDIVO'yu tek bir ajan olarak uygulayan KHDAK (n = 117). İçinde ayrıca, ipilimumab ile uygulanan OPDIVO'nun klinik olarak anlamlı advers reaksiyonları olmuştur CHECKMATE-067 (n = 313) veya Faz 2'ye kayıtlı 407 melanom hastasında değerlendirildi OPDIVO'yu ipilimumab ile uygulayan, immünize edilmiş ile desteklenen randomize çalışma (n = 94) devam eden klinik çalışmalarda advers reaksiyon raporları.

Aşağıda açıklanan veriler, CHECKMATE-037'de OPDIVO'ya tek bir ajan olarak maruz kalmayı yansıtmaktadır CHECKMATE-066 ve CHECKMATE-067 ve ipilimumab ile OPDIVO'ya CHECKMATE-067, randomize, aktif kontrollü çalışmalarla yapılan hastalarda rezeke edilemez veya metastatik melanom. Aşağıda ayrıca tek ajanlı OPDIVO verileri de açıklanmaktadır CHECKMATE-238, tamamen hastaların adjuvan tedavisi için randomize bir çalışma rezeke Evre IIIB / C ve IV melanom, CHECKMATE-017 ve CHECKMATE-057 randomize olan metastatik KHDAK, CHECKMATE-025 hastalarında randomize çalışmalar ileri RCC, CHECKMATE-205 ve CHECKMATE-039 hastalarında deneme cHL hastalarında açık etiketli, çoklu kohort çalışmaları, CHECKMATE-141, randomize bir çalışma tekrarlayan veya metastatik SCCHN'li hastalar, CHECKMATE-275, tek kollu bir çalışmadır ürotelyal karsinomlu hastalar ve açık etiketli multiplkohort olan CHECKMATE-040 HCC hastalarında deneme .

İncelenemez veya Metastatik Melanom

Daha önce Tedavi Edilen Metastatik Melanom

OPDIVO'nun tek bir ajan olarak güvenliği, randomize olan CHECKMATE-037'de değerlendirildi rezektabl veya metastatik melanomlu 370 hastanın 3 mg / kg aldığı açık etiketli çalışma OPDIVO'nun 2 haftada bir (n = 268) intravenöz infüzyon veya araştırmacının seçimi ile kemoterapi (n = 102), ya da 1000 mg / m² her 3 haftada bir veya kombinasyonu her 3 haftada bir karboplatin EAA artı paklitaksel 175 mg / m² her 3 haftada bir. Ortanca maruz kalma süresi 5.3 ay (aralık: 1 gün ila 13.8+ ay) idi OPDIVO ile tedavi edilen hastalar ve kemoterapide 2 ay (aralık: 1 gün ila 9.6+ ay) idi hastalar. Devam eden bu çalışmada, hastaların% 24'ü 6 aydan fazla OPDIVO aldı ve hastaların% 3'ü 1 yıldan fazla bir süre OPDIVO aldı.

CHECKMATE-037'de hastalar, tedaviden sonra hastalık ilerlemesini belgelemişlerdir ipilimumab ve BRAF V600 mutasyonu pozitifse, bir BRAF inhibitörü. Çalışma hastaları dışladı otoimmün hastalık ile, önceden ipilimumab ile ilişkili Derece 4 advers reaksiyonlar (hariç endokrinopatiler) veya çözülmemiş veya çözülmemiş Derece 3 ipilimumab ile ilişkili advers reaksiyonlar başlangıç olayından sonraki 12 hafta içinde yetersiz kontrol edilen hastalar, gerektiren bir rahatsızlığa sahip hastalar kortikosteroidlerle (günlük> 10 mg prednizon eşdeğeri) veya diğer kronik sistemik tedavi immünosüpresif ilaçlar, hepatit B veya C için pozitif bir test ve HIV öyküsü .

OPDIVO grubundaki ve kemoterapi grubundaki deneme popülasyonu özellikleri idi benzer:% 66 erkek, ortanca yaş 59.5 yıl,% 98 beyaz, başlangıç Doğu Kooperatif Onkolojisi Grup (ECOG) performans durumu 0 (% 59) veya 1 (% 41), M1c evre hastalığı ile% 74,% 73 ile kutanöz melanom,% 11 mukozal melanom ile,% 73'ü için iki veya daha fazla tedavi uygulanmıştır ileri veya metastatik hastalık ve% 18'inde beyin metastazı vardı. Daha fazla hasta vardı Başlangıçta LDH yüksek OPDIVO grubu (% 51'e karşı. % 38).

OPDIVO hastaların% 9'unda advers reaksiyonlar nedeniyle kesildi. Hastaların yüzde yirmi altısı OPDIVO almak, advers reaksiyon için bir ilaç gecikmesine sahipti. Ciddi advers reaksiyonlar meydana geldi OPDIVO alan hastaların% 41'inde. Hastaların% 42'sinde derece 3 ve 4 advers reaksiyon meydana geldi OPDIVO almak. En sık görülen Derece 3 ve 4 advers reaksiyonlar% 2 ila daha az olarak bildirilmiştir OPDIVO alan hastaların% 5'i karın ağrısı, hiponatremi, artmış aspartattı aminotransferaz ve artmış lipaz.

Tablo 2, OPDIVO ile tedavi edilen hastaların en az% 10'unda meydana gelen advers reaksiyonları özetlemektedir CHECKMATE-037'de. En yaygın advers reaksiyon (hastaların en az% 20'sinde bildirilmiştir) döküntü vardı.

Tablo 2: OPDIVO ile Tedavi Edilenlerin ≥% 10'unda meydana gelen Olumsuz Reaksiyonlar Hastalar ve Kemoterapi Kolundan daha yüksek bir insidansla (%% 5 [Tüm Sınıflar] veya ≥% 2 Kol Farkı Arasında [3. Sınıflar- 4]) (CHECKMATE-037)

OPDIVO ile tedavi edilen hastaların% 10'undan daha azında klinik olarak önemli diğer advers reaksiyonlar CHECKMATE-037: idi

Kardiyak Bozukluklar: ventriküler aritmi

Göz Bozuklukları: iridosiklit

Genel Bozukluklar ve Uygulama Yeri Koşulları : infüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Soruşturmalar: artan amilaz, artmış lipaz

Sinir Sistemi Bozuklukları : baş dönmesi, periferik ve duyusal nöropati

Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: eksfolyatif dermatit, eritema multiforme, vitiligo, sedef hastalığı

Tablo 3: Başlangıçtan Kaynaklanan Laboratuvar Anormallikleri OPDIVO ile Tedavi Edilen Hastaların% 10'u ve daha yüksek insidansta Kemoterapi Kolunda (%% 5 Kol Farkı Arasında [Hepsi Notlar] veya ≥% 2 [3-4. Sınıflar]) (CHECKMATE-037)

Daha önce İşlenmemiş Metastatik Melanom

CHECKMATE-066

OPDIVO'nun güvenliği de randomize, çift kör olan CHECKMATE-066'da değerlendirildi BRAF V600 vahşi tipli 411 daha önce tedavi edilmemiş hastanın aktif kontrollü çalışması rezektabl veya metastatik melanom, her biri intravenöz infüzyonla 3 mg / kg OPDIVO aldı 2 hafta (n = 206) veya 1000 mg / m'lik dacarbazin² her 3 haftada bir (n = 205). OPDIVO ile tedavi edilen ortanca maruz kalma süresi 6.5 ay (aralık: 1 gün ila 16.6 ay) idi hastalar. Bu çalışmada hastaların% 47'si 6 aydan fazla OPDIVO ve% 12 aldı 1 yıldan fazla bir süre OPDIVO aldı.

Çalışma otoimmün hastalığı olan hastaları ve kronik sistemik gerektiren hastaları hariç tuttu kortikosteroidler (günlük> 10 mg prednizon eşdeğeri) veya diğer immünosüpresif tedavi ilaçlar.

OPDIVO grubu ve dacarbazin grubundaki deneme popülasyonu özellikleri:% 59 erkek, ortanca yaş 65 yıl,% 99.5 beyaz,% 61 M1c evre hastalığı,% 74 kutanöz melanom, Mukozal melanom ile% 11, beyin metastazı ile% 4 ve başlangıçta yüksek LDH ile% 37. OPDIVO grubunda ECOG performans durumu 0 olan daha fazla hasta vardı (% 71'e karşı. % 59).

Advers reaksiyonlar, hastaların ve dozun% 7'sinde OPDIVO'nun kalıcı olarak kesilmesine yol açtı hastaların% 26'sında kesinti; çoğunluğu tek bir advers reaksiyon türü hesaba katılmamıştır OPDIVO sonlandırmaları. Alan hastaların% 36'sında ciddi advers reaksiyonlar meydana geldi OPDIVO. OPDIVO alan hastaların% 41'inde derece 3 ve 4 advers reaksiyon meydana geldi. en sık görülen Derece 3 ve 4 advers reaksiyonlar, alınan hastaların en az% 2'sinde bildirilmiştir OPDIVO gama-glutamiltransferaz artışı (% 3.9) ve ishal (% 3.4) idi.

Tablo 4, OPDIVO ile tedavi edilenlerin en az% 10'unda meydana gelen seçilmiş advers reaksiyonları özetlemektedir hastalar. En yaygın advers reaksiyonlar (hastaların en az% 20'sinde ve daha yüksek bir oranda rapor edilir dakarbazin kolundan daha sık) yorgunluk, kas-iskelet ağrısı, döküntü ve kaşıntı idi.

Tablo 4: OPDIVO ile Tedavi Edilenlerin ≥% 10'unda meydana gelen Olumsuz Reaksiyonlar Hastalar ve Dacarbazin Kolundan daha yüksek bir İnsidansta (%% 5 [Tüm Sınıflar] veya ≥% 2 Kol Farkı Arasında [3. Sınıflar- 4]) (CHECKMATE-066)

OPDIVO ile tedavi edilen hastaların% 10'undan daha azında klinik olarak önemli diğer advers reaksiyonlar CHECKMATE-066: idi

Sinir Sistemi Bozuklukları : periferik nöropati

Tablo 5: Başlangıçtan Kaynaklanan Laboratuvar Anormallikleri OPDIVO ile Tedavi Edilen Hastaların% 10'u ve daha yüksek insidansta Dacarbazin Kolunda (%% 5 Kol Farkı Arasında [Hepsi Notlar] veya ≥% 2 [3-4. Sınıflar]) (CHECKMATE-066)

CHECKMATE-067

İpilimumab ile veya tek bir ajan olarak uygulanan OPDIVO'nun güvenliği değerlendirildi CHECKMATE-067, randomize (1: 1: 1), çift kör bir çalışma daha önce tedavi edilmemiş, rezektabl olmayan veya metastatik melanomlu 937 hasta aldı:

• OPDIVO 4 doz için her 3 haftada bir 3 mg / kg ipilimumab ile 1 mg / kg ardından gelir OPDIVO 2 haftada bir tek ajan olarak 3 mg / kg (OPDIVO artı ipilimumab kolu; n = 313),
• OPDIVO 2 haftada bir 3 mg / kg (OPDIVO kolu; n = 313) veya
• Ipilimumab 4 doza kadar 3 haftada bir 3 mg / kg (ipilimumab kolu; n = 311).

OPDIVO'ya ortanca maruz kalma süresi 2.8 aydı (aralık: 1 gün ila 18.8 ay) OPDIVO artı ipilimumab kolu ve OPDIVO için 6.6 ay (aralık: 1 gün ila 17.3 ay) kol. OPDIVO artı ipilimumab kolunda,% 39'u ≥6 ay boyunca OPDIVO'ya maruz bırakıldı ve % 24'ü> 1 yıl maruz kaldı. OPDIVO kolunda% 53'ü ≥6 ay ve% 32'si> 1 için maruz bırakıldı yıl.

CHECKMATE-067, tıbbi bir durum gerektiren otoimmün hastalığı olan hastaları hariç tuttu kortikosteroidlerle (günde 10 mg'dan fazla prednizon eşdeğeri) veya başka bir sistemik tedavi çalışma tedavisinin başlamasından sonraki 14 gün içinde immünosüpresif ilaç, pozitif bir test sonucu hepatit B veya C veya HIV öyküsü için .

Deneme popülasyonu özellikleri:% 65 erkek, ortanca yaş 61 yıl,% 97 Beyaz, başlangıç ECOG performans durumu 0 (% 73) veya 1 (% 27),% 93 AJCC Evre IV hastalığı,% 58 M1c ile evre hastalığı; Başlangıçta yüksek LDH ile% 36, beyin metastazı öyküsü ile% 4 ve% 22 adjuvan tedavi almıştı.

CHECKMATE-067'de ciddi advers reaksiyonlar (% 73 ve% 37), advers reaksiyonlara yol açar kalıcı olarak kesilme (% 43 ve% 14) veya dozlama gecikmelerine (% 55 ve% 28) ve Sınıf 3 veya 4'e advers reaksiyonların (% 72 ve% 44) hepsi OPDIVO artı ipilimumab'da daha sık meydana geldi OPDIVO koluna göre kol.

OPDIVO artı ipilimumab kolunda ve en sık (≥% 10) ciddi advers reaksiyonlar OPDIVO kolu sırasıyla ishal (% 13 ve% 2.6), kolit (% 10 ve% 1.6) ve pireksi idi (% 10 ve% 0.6). Her iki ilacın kesilmesine yol açan en sık görülen advers reaksiyonlar OPDIVO artı ipilimumab kolu ve OPDIVO kolundaki OPDIVO sırasıyla ishal (% 8 ve% 1.9), kolit (% 8 ve% 0.6), artmış ALT (% 4.8 ve% 1.3), artmış AST (% 4.5 ve% 0.6) ve pnömonit (% 1.9 ve% 0.3). En yaygın (≥% 20) advers reaksiyonlar OPDIVO artı ipilimumab kolunda yorgunluk, döküntü, ishal, bulantı, pireksi, kusma ve dispne. OPDIVO kolundaki en yaygın (≥% 20) advers reaksiyonlar yorgunluk, döküntüdür ishal ve bulantı. Tablo 6, en azından meydana gelen advers reaksiyon insidansını özetlemektedir CHECKMATE-067'de OPDIVO içeren koldaki hastaların% 10'u.

Tablo 6: OPDIVO'daki Hastaların ≥% 10'unda meydana gelen Olumsuz Reaksiyonlar artı Ipilimumab Kolu veya OPDIVO Kolu ve Yüksekte Ipilimumab Kolundan daha fazla insidans (Kol Farkı Arasında ≥% 5 [Tüm Sınıflar] veya ≥% 2 [3-4. Sınıflar]) (CHECKMATE-067)

Her ikisiyle de tedavi edilen hastaların% 10'undan daha azında klinik olarak önemli diğer advers reaksiyonlar CHECKMATE-067'de ipilimumab veya tek ajanlı OPDIVO ile OPDIVO:

Gastrointestinal Hastalıklar : stomatit, bağırsak perforasyonu

Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: vitiligo

Kas-iskelet sistemi ve Bağ Doku Bozuklukları : miyopati, Sjogren sendromu, spondiloartropati

Sinir Sistemi Bozuklukları : nörit, peroneal sinir felci

Tablo 7: Başlangıçtan Kaynaklanan Laboratuvar Anormallikleri Ipilimumab ile OPDIVO ile tedavi edilen hastaların% 20'si veya Tek Ajan OPDIVO ve daha yüksek bir insidans ile Ipilimumab Kolu (%% 5 [Tüm Sınıflar] Kol Farkı Arasında veya ≥% 2 [3-4. Sınıflar]) (CHECKMATE-067)

Melanomun Adjuvan Tedavisi

OPDIVO'nun tek bir ajan olarak güvenliği, randomize (1: 1) CHECKMATE-238'de değerlendirildi tamamen rezeke edilmiş 905 hastanın Evre IIIB / C veya Evre IV'ü olan çift kör çalışma melanom, 2 haftada bir (n = 452) veya 10 haftada bir intravenöz infüzyonla 3 mg / kg OPDIVO aldı mg / kg ipilimumab (n = 453), 4 doz için 3 haftada bir intravenöz infüzyonla, sonra her 12 haftada bir 24. haftada 1 yıla kadar başlıyor. Ortanca süresi OPDIVO ile tedavi edilen hastalarda maruziyet 11.5 ay, ipilimumab ile tedavi edilen hastalarda 2.7 aydı hastalar. Devam eden bu çalışmada, hastaların% 74'ü 6 aydan fazla OPDIVO aldı.

OPDIVO ile tedavi edilen hastaların% 9'unda ve% 42'sinde advers reaksiyonlar için çalışma tedavisi kesildi ipilimumab ile tedavi edilen hastaların. OPDIVO ile tedavi edilen hastaların yüzde yirmi sekizi en az bir tanesine sahipti advers reaksiyon için atlanan doz. OPDIVO ile tedavi edilenlerin% 25'inde derece 3 veya 4 advers reaksiyonlar meydana geldi hastalar. En sık görülen Derece 3 ve 4 advers reaksiyonlar, en az% 2'sinde bildirilmiştir OPDIVO ile tedavi edilen hastalar ishal ve artmış lipaz ve amilazdı. Ciddi olumsuz OPDIVO ile tedavi edilen hastaların% 18'inde reaksiyonlar meydana geldi.

En yaygın advers reaksiyonlar (OPDIVO ile tedavi edilen hastaların en az% 20'sinde bildirilmiştir) yorgunluk, ishal, döküntü, kas-iskelet ağrısı, kaşıntı, baş ağrısı, bulantı, üst solunum enfeksiyon ve karın ağrısı. En yaygın bağışıklık aracılı advers reaksiyonlar döküntüdür (% 16), ishal / colitis (% 6) ve hepatit (% 3).

Tablo 8, OPDIVO ile tedavi edilen hastaların en az% 10'unda meydana gelen advers reaksiyonları özetlemektedir CHECKMATE-238'de.

OPDIVO ile Tedavi Edilen Hastaların ≥% 10'unda meydana gelen Olumsuz Reaksiyonlar (CHECKMATE-238)

Tablo 9: Başlangıçtan Kaynaklanan Laboratuvar Anormallikleri OPDIVO ile Tedavi Edilen Hastaların% 10'u (CHECKMATE-238)

Risk Özeti

Etki mekanizmasına ve hayvan çalışmalarından elde edilen verilere dayanarak OPDIVO fetal zarara neden olabilir hamile bir kadına uygulandığında. Hayvanda üreme çalışmaları, nivolumabın başlangıcından itibaren sinomolgus maymunlarına uygulanması doğum yoluyla organogenez, kürtaj ve erken bebek ölümüyle sonuçlandı. İnsan IgG4'ün plasenta bariyerini geçtiği bilinmektedir ve nivolumab bir immünoglobulindir G4 (IgG4); bu nedenle, nivolumab anneden anneye bulaşma potansiyeline sahiptir fetus geliştirmek. OPDIVO'nun etkilerinin ikinci ve üçüncü sırada daha büyük olması muhtemeldir gebeliğin trimesterleri. İlaçla ilişkili riski bildiren insan verileri yoktur. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun.

Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin arka plan riski bilinmeyen; ancak, ABD genel doğum kusurları popülasyonunda arka plan riski vardır Klinik olarak tanınan gebeliklerin% 2 ila% 4'ü ve düşük oranı% 15 ila% 20'dir.

Veri

Hayvan Verileri

PD-1 / PD-L1 yolunun merkezi bir fonksiyonu, maternal koruyarak hamileliği korumaktır fetüse bağışıklık toleransı. PD-L1 sinyalinin ablukası, murin modellerinde gösterilmiştir fetüse toleransı bozmak ve fetal kaybı arttırmak için hamilelik. Nivolumab'ın etkileri iki kez nivolumab alan maymunlarda doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim değerlendirildi haftalık olarak organogenezin başlangıcından doğum yoluyla, 9 ile maruziyet seviyelerinde 3 mg / kg nivolumabın klinik dozunda (AUC'ye dayanarak) gözlemlenenlerden 42 kat daha yüksek. Nivolumab uygulaması, spontan düşükte ve doza bağlı olmayan bir artışla sonuçlandı yenidoğan ölümünün artması. Etki mekanizmasına dayanarak, nivolumab'a fetal maruziyet olabilir bağışıklık aracılı bozukluklar geliştirme veya normal bağışıklığı değiştirme riskini artırır PD-1 nakavt farelerinde yanıt ve bağışıklık aracılı bozukluklar bildirilmiştir. Hayatta kalmak tedavi edilen sinomolgus maymunlarının bebekleri (araç maruz kalan 16 bebeğin 11'ine kıyasla 32'nin 18'i) nivolumab ile belirgin bir malformasyon yoktu ve nörodavranışsal üzerinde hiçbir etkisi yoktu doğum sonrası 6 aylık süre boyunca immünolojik veya klinik patoloji parametreleri.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, etiketlemenin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.

• Bağışıklık Aramalı Pnömonit
• Bağışıklık Aracı Kolit
• Bağışıklık Aracı Hepatit
• Bağışıklık Aracı Endokrinopatiler
• Bağışıklık Aracılı Nefrit ve Böbrek Disfonksiyonu
• Bağışıklık Aracısı Cilt Olumsuz Reaksiyonları
• Bağışıklık Aracı Ensefalit
• Bağışıklık Aracısı Diğer Olumsuz Reaksiyonlar
• İnfüzyon Reaksiyonları
• OPDIVO sonrası Allojenik HSCT komplikasyonları

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, advers reaksiyon oranları bir ilacın klinik çalışmalarında gözlemlenen, klinik çalışmalardaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz başka bir ilaçtır ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Uyarılar ve Önlemler bölümündeki veriler, tek bir ajan olarak OPDIVO'ya maruz kalmayı yansıtmaktadır CHECKMATE-037'ye kaydolan 1994 hastalarında klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar için, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039 denemeleri veya tek kollu deneme OPDIVO'yu tek bir ajan olarak uygulayan KHDAK (n = 117). İçinde ayrıca, ipilimumab ile uygulanan OPDIVO'nun klinik olarak anlamlı advers reaksiyonları olmuştur CHECKMATE-067 (n = 313) veya Faz 2'ye kayıtlı 407 melanom hastasında değerlendirildi OPDIVO'yu ipilimumab ile uygulayan, immünize edilmiş ile desteklenen randomize çalışma (n = 94) devam eden klinik çalışmalarda advers reaksiyon raporları.

Aşağıda açıklanan veriler, CHECKMATE-037'de OPDIVO'ya tek bir ajan olarak maruz kalmayı yansıtmaktadır CHECKMATE-066 ve CHECKMATE-067 ve ipilimumab ile OPDIVO'ya CHECKMATE-067, randomize, aktif kontrollü çalışmalarla yapılan hastalarda rezeke edilemez veya metastatik melanom. Aşağıda ayrıca tek ajanlı OPDIVO verileri de açıklanmaktadır CHECKMATE-238, tamamen hastaların adjuvan tedavisi için randomize bir çalışma rezeke Evre IIIB / C ve IV melanom, CHECKMATE-017 ve CHECKMATE-057 randomize olan metastatik KHDAK, CHECKMATE-025 hastalarında randomize çalışmalar ileri RCC, CHECKMATE-205 ve CHECKMATE-039 hastalarında deneme cHL hastalarında açık etiketli, çoklu kohort çalışmaları, CHECKMATE-141, randomize bir çalışma tekrarlayan veya metastatik SCCHN'li hastalar, CHECKMATE-275, tek kollu bir çalışmadır ürotelyal karsinomlu hastalar ve açık etiketli multiplkohort olan CHECKMATE-040 HCC hastalarında deneme .

İncelenemez veya Metastatik Melanom

Daha önce Tedavi Edilen Metastatik Melanom

OPDIVO'nun tek bir ajan olarak güvenliği, randomize olan CHECKMATE-037'de değerlendirildi rezektabl veya metastatik melanomlu 370 hastanın 3 mg / kg aldığı açık etiketli çalışma OPDIVO'nun 2 haftada bir (n = 268) intravenöz infüzyon veya araştırmacının seçimi ile kemoterapi (n = 102), ya da 1000 mg / m² her 3 haftada bir veya kombinasyonu her 3 haftada bir karboplatin EAA artı paklitaksel 175 mg / m² her 3 haftada bir. Ortanca maruz kalma süresi 5.3 ay (aralık: 1 gün ila 13.8+ ay) idi OPDIVO ile tedavi edilen hastalar ve kemoterapide 2 ay (aralık: 1 gün ila 9.6+ ay) idi hastalar. Devam eden bu çalışmada, hastaların% 24'ü 6 aydan fazla OPDIVO aldı ve hastaların% 3'ü 1 yıldan fazla bir süre OPDIVO aldı.

CHECKMATE-037'de hastalar, tedaviden sonra hastalık ilerlemesini belgelemişlerdir ipilimumab ve BRAF V600 mutasyonu pozitifse, bir BRAF inhibitörü. Çalışma hastaları dışladı otoimmün hastalık ile, önceden ipilimumab ile ilişkili Derece 4 advers reaksiyonlar (hariç endokrinopatiler) veya çözülmemiş veya çözülmemiş Derece 3 ipilimumab ile ilişkili advers reaksiyonlar başlangıç olayından sonraki 12 hafta içinde yetersiz kontrol edilen hastalar, gerektiren bir rahatsızlığa sahip hastalar kortikosteroidlerle (günlük> 10 mg prednizon eşdeğeri) veya diğer kronik sistemik tedavi immünosüpresif ilaçlar, hepatit B veya C için pozitif bir test ve HIV öyküsü .

OPDIVO grubundaki ve kemoterapi grubundaki deneme popülasyonu özellikleri idi benzer:% 66 erkek, ortanca yaş 59.5 yıl,% 98 beyaz, başlangıç Doğu Kooperatif Onkolojisi Grup (ECOG) performans durumu 0 (% 59) veya 1 (% 41), M1c evre hastalığı ile% 74,% 73 ile kutanöz melanom,% 11 mukozal melanom ile,% 73'ü için iki veya daha fazla tedavi uygulanmıştır ileri veya metastatik hastalık ve% 18'inde beyin metastazı vardı. Daha fazla hasta vardı Başlangıçta LDH yüksek OPDIVO grubu (% 51'e karşı. % 38).

OPDIVO hastaların% 9'unda advers reaksiyonlar nedeniyle kesildi. Hastaların yüzde yirmi altısı OPDIVO almak, advers reaksiyon için bir ilaç gecikmesine sahipti. Ciddi advers reaksiyonlar meydana geldi OPDIVO alan hastaların% 41'inde. Hastaların% 42'sinde derece 3 ve 4 advers reaksiyon meydana geldi OPDIVO almak. En sık görülen Derece 3 ve 4 advers reaksiyonlar% 2 ila daha az olarak bildirilmiştir OPDIVO alan hastaların% 5'i karın ağrısı, hiponatremi, artmış aspartattı aminotransferaz ve artmış lipaz.

Tablo 2, OPDIVO ile tedavi edilen hastaların en az% 10'unda meydana gelen advers reaksiyonları özetlemektedir CHECKMATE-037'de. En yaygın advers reaksiyon (hastaların en az% 20'sinde bildirilmiştir) döküntü vardı.

Tablo 2: OPDIVO ile Tedavi Edilenlerin ≥% 10'unda meydana gelen Olumsuz Reaksiyonlar Hastalar ve Kemoterapi Kolundan daha yüksek bir insidansla (%% 5 [Tüm Sınıflar] veya ≥% 2 Kol Farkı Arasında [3. Sınıflar- 4]) (CHECKMATE-037)

OPDIVO ile tedavi edilen hastaların% 10'undan daha azında klinik olarak önemli diğer advers reaksiyonlar CHECKMATE-037: idi

Kardiyak Bozukluklar: ventriküler aritmi

Göz Bozuklukları: iridosiklit

Genel Bozukluklar ve Uygulama Yeri Koşulları : infüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Soruşturmalar: artan amilaz, artmış lipaz

Sinir Sistemi Bozuklukları : baş dönmesi, periferik ve duyusal nöropati

Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: eksfolyatif dermatit, eritema multiforme, vitiligo, sedef hastalığı

Tablo 3: Başlangıçtan Kaynaklanan Laboratuvar Anormallikleri OPDIVO ile Tedavi Edilen Hastaların% 10'u ve daha yüksek insidansta Kemoterapi Kolunda (%% 5 Kol Farkı Arasında [Hepsi Notlar] veya ≥% 2 [3-4. Sınıflar]) (CHECKMATE-037)

Daha önce İşlenmemiş Metastatik Melanom

CHECKMATE-066

OPDIVO'nun güvenliği de randomize, çift kör olan CHECKMATE-066'da değerlendirildi BRAF V600 vahşi tipli 411 daha önce tedavi edilmemiş hastanın aktif kontrollü çalışması rezektabl veya metastatik melanom, her biri intravenöz infüzyonla 3 mg / kg OPDIVO aldı 2 hafta (n = 206) veya 1000 mg / m'lik dacarbazin² her 3 haftada bir (n = 205). OPDIVO ile tedavi edilen ortanca maruz kalma süresi 6.5 ay (aralık: 1 gün ila 16.6 ay) idi hastalar. Bu çalışmada hastaların% 47'si 6 aydan fazla OPDIVO ve% 12 aldı 1 yıldan fazla bir süre OPDIVO aldı.

Çalışma otoimmün hastalığı olan hastaları ve kronik sistemik gerektiren hastaları hariç tuttu kortikosteroidler (günlük> 10 mg prednizon eşdeğeri) veya diğer immünosüpresif tedavi ilaçlar.

OPDIVO grubu ve dacarbazin grubundaki deneme popülasyonu özellikleri:% 59 erkek, ortanca yaş 65 yıl,% 99.5 beyaz,% 61 M1c evre hastalığı,% 74 kutanöz melanom, Mukozal melanom ile% 11, beyin metastazı ile% 4 ve başlangıçta yüksek LDH ile% 37. OPDIVO grubunda ECOG performans durumu 0 olan daha fazla hasta vardı (% 71'e karşı. % 59).

Advers reaksiyonlar, hastaların ve dozun% 7'sinde OPDIVO'nun kalıcı olarak kesilmesine yol açtı hastaların% 26'sında kesinti; çoğunluğu tek bir advers reaksiyon türü hesaba katılmamıştır OPDIVO sonlandırmaları. Alan hastaların% 36'sında ciddi advers reaksiyonlar meydana geldi OPDIVO. OPDIVO alan hastaların% 41'inde derece 3 ve 4 advers reaksiyon meydana geldi. en sık görülen Derece 3 ve 4 advers reaksiyonlar, alınan hastaların en az% 2'sinde bildirilmiştir OPDIVO gama-glutamiltransferaz artışı (% 3.9) ve ishal (% 3.4) idi.

Tablo 4, OPDIVO ile tedavi edilenlerin en az% 10'unda meydana gelen seçilmiş advers reaksiyonları özetlemektedir hastalar. En yaygın advers reaksiyonlar (hastaların en az% 20'sinde ve daha yüksek bir oranda rapor edilir dakarbazin kolundan daha sık) yorgunluk, kas-iskelet ağrısı, döküntü ve kaşıntı idi.

Tablo 4: OPDIVO ile Tedavi Edilenlerin ≥% 10'unda meydana gelen Olumsuz Reaksiyonlar Hastalar ve Dacarbazin Kolundan daha yüksek bir İnsidansta (%% 5 [Tüm Sınıflar] veya ≥% 2 Kol Farkı Arasında [3. Sınıflar- 4]) (CHECKMATE-066)

OPDIVO ile tedavi edilen hastaların% 10'undan daha azında klinik olarak önemli diğer advers reaksiyonlar CHECKMATE-066: idi

Sinir Sistemi Bozuklukları : periferik nöropati

Tablo 5: Başlangıçtan Kaynaklanan Laboratuvar Anormallikleri OPDIVO ile Tedavi Edilen Hastaların% 10'u ve daha yüksek insidansta Dacarbazin Kolunda (%% 5 Kol Farkı Arasında [Hepsi Notlar] veya ≥% 2 [3-4. Sınıflar]) (CHECKMATE-066)

CHECKMATE-067

İpilimumab ile veya tek bir ajan olarak uygulanan OPDIVO'nun güvenliği değerlendirildi CHECKMATE-067, randomize (1: 1: 1), çift kör bir çalışma daha önce tedavi edilmemiş, rezektabl olmayan veya metastatik melanomlu 937 hasta aldı:

• OPDIVO 4 doz için her 3 haftada bir 3 mg / kg ipilimumab ile 1 mg / kg ardından gelir OPDIVO 2 haftada bir tek ajan olarak 3 mg / kg (OPDIVO artı ipilimumab kolu; n = 313),
• OPDIVO 2 haftada bir 3 mg / kg (OPDIVO kolu; n = 313) veya
• Ipilimumab 4 doza kadar 3 haftada bir 3 mg / kg (ipilimumab kolu; n = 311).

OPDIVO'ya ortanca maruz kalma süresi 2.8 aydı (aralık: 1 gün ila 18.8 ay) OPDIVO artı ipilimumab kolu ve OPDIVO için 6.6 ay (aralık: 1 gün ila 17.3 ay) kol. OPDIVO artı ipilimumab kolunda,% 39'u ≥6 ay boyunca OPDIVO'ya maruz bırakıldı ve % 24'ü> 1 yıl maruz kaldı. OPDIVO kolunda% 53'ü ≥6 ay ve% 32'si> 1 için maruz bırakıldı yıl.

CHECKMATE-067, tıbbi bir durum gerektiren otoimmün hastalığı olan hastaları hariç tuttu kortikosteroidlerle (günde 10 mg'dan fazla prednizon eşdeğeri) veya başka bir sistemik tedavi çalışma tedavisinin başlamasından sonraki 14 gün içinde immünosüpresif ilaç, pozitif bir test sonucu hepatit B veya C veya HIV öyküsü için .

Deneme popülasyonu özellikleri:% 65 erkek, ortanca yaş 61 yıl,% 97 Beyaz, başlangıç ECOG performans durumu 0 (% 73) veya 1 (% 27),% 93 AJCC Evre IV hastalığı,% 58 M1c ile evre hastalığı; Başlangıçta yüksek LDH ile% 36, beyin metastazı öyküsü ile% 4 ve% 22 adjuvan tedavi almıştı.

CHECKMATE-067'de ciddi advers reaksiyonlar (% 73 ve% 37), advers reaksiyonlara yol açar kalıcı olarak kesilme (% 43 ve% 14) veya dozlama gecikmelerine (% 55 ve% 28) ve Sınıf 3 veya 4'e advers reaksiyonların (% 72 ve% 44) hepsi OPDIVO artı ipilimumab'da daha sık meydana geldi OPDIVO koluna göre kol.

OPDIVO artı ipilimumab kolunda ve en sık (≥% 10) ciddi advers reaksiyonlar OPDIVO kolu sırasıyla ishal (% 13 ve% 2.6), kolit (% 10 ve% 1.6) ve pireksi idi (% 10 ve% 0.6). Her iki ilacın kesilmesine yol açan en sık görülen advers reaksiyonlar OPDIVO artı ipilimumab kolu ve OPDIVO kolundaki OPDIVO sırasıyla ishal (% 8 ve% 1.9), kolit (% 8 ve% 0.6), artmış ALT (% 4.8 ve% 1.3), artmış AST (% 4.5 ve% 0.6) ve pnömonit (% 1.9 ve% 0.3). En yaygın (≥% 20) advers reaksiyonlar OPDIVO artı ipilimumab kolunda yorgunluk, döküntü, ishal, bulantı, pireksi, kusma ve dispne. OPDIVO kolundaki en yaygın (≥% 20) advers reaksiyonlar yorgunluk, döküntüdür ishal ve bulantı. Tablo 6, en azından meydana gelen advers reaksiyon insidansını özetlemektedir CHECKMATE-067'de OPDIVO içeren koldaki hastaların% 10'u.

Tablo 6: OPDIVO'daki Hastaların ≥% 10'unda meydana gelen Olumsuz Reaksiyonlar artı Ipilimumab Kolu veya OPDIVO Kolu ve Yüksekte Ipilimumab Kolundan daha fazla insidans (Kol Farkı Arasında ≥% 5 [Tüm Sınıflar] veya ≥% 2 [3-4. Sınıflar]) (CHECKMATE-067)

Her ikisiyle de tedavi edilen hastaların% 10'undan daha azında klinik olarak önemli diğer advers reaksiyonlar CHECKMATE-067'de ipilimumab veya tek ajanlı OPDIVO ile OPDIVO:

Gastrointestinal Hastalıklar : stomatit, bağırsak perforasyonu

Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: vitiligo

Kas-iskelet sistemi ve Bağ Doku Bozuklukları : miyopati, Sjogren sendromu, spondiloartropati

Sinir Sistemi Bozuklukları : nörit, peroneal sinir felci

Tablo 7: Başlangıçtan Kaynaklanan Laboratuvar Anormallikleri Ipilimumab ile OPDIVO ile tedavi edilen hastaların% 20'si veya Tek Ajan OPDIVO ve daha yüksek bir insidans ile Ipilimumab Kolu (%% 5 [Tüm Sınıflar] Kol Farkı Arasında veya ≥% 2 [3-4. Sınıflar]) (CHECKMATE-067)

Melanomun Adjuvan Tedavisi

OPDIVO'nun tek bir ajan olarak güvenliği, randomize (1: 1) CHECKMATE-238'de değerlendirildi tamamen rezeke edilmiş 905 hastanın Evre IIIB / C veya Evre IV'ü olan çift kör çalışma melanom, 2 haftada bir (n = 452) veya 10 haftada bir intravenöz infüzyonla 3 mg / kg OPDIVO aldı mg / kg ipilimumab (n = 453), 4 doz için 3 haftada bir intravenöz infüzyonla, sonra her 12 haftada bir 24. haftada 1 yıla kadar başlıyor. Ortanca süresi OPDIVO ile tedavi edilen hastalarda maruziyet 11.5 ay, ipilimumab ile tedavi edilen hastalarda 2.7 aydı hastalar. Devam eden bu çalışmada, hastaların% 74'ü 6 aydan fazla OPDIVO aldı.

OPDIVO ile tedavi edilen hastaların% 9'unda ve% 42'sinde advers reaksiyonlar için çalışma tedavisi kesildi ipilimumab ile tedavi edilen hastaların. OPDIVO ile tedavi edilen hastaların yüzde yirmi sekizi en az bir tanesine sahipti advers reaksiyon için atlanan doz. OPDIVO ile tedavi edilenlerin% 25'inde derece 3 veya 4 advers reaksiyonlar meydana geldi hastalar. En sık görülen Derece 3 ve 4 advers reaksiyonlar, en az% 2'sinde bildirilmiştir OPDIVO ile tedavi edilen hastalar ishal ve artmış lipaz ve amilazdı. Ciddi olumsuz OPDIVO ile tedavi edilen hastaların% 18'inde reaksiyonlar meydana geldi.

En yaygın advers reaksiyonlar (OPDIVO ile tedavi edilen hastaların en az% 20'sinde bildirilmiştir) yorgunluk, ishal, döküntü, kas-iskelet ağrısı, kaşıntı, baş ağrısı, bulantı, üst solunum enfeksiyon ve karın ağrısı. En yaygın bağışıklık aracılı advers reaksiyonlar döküntüdür (% 16), ishal / colitis (% 6) ve hepatit (% 3).

Tablo 8, OPDIVO ile tedavi edilen hastaların en az% 10'unda meydana gelen advers reaksiyonları özetlemektedir CHECKMATE-238'de.

OPDIVO ile Tedavi Edilen Hastaların ≥% 10'unda meydana gelen Olumsuz Reaksiyonlar (CHECKMATE-238)

Tablo 9: Başlangıçtan Kaynaklanan Laboratuvar Anormallikleri OPDIVO ile Tedavi Edilen Hastaların% 10'u (CHECKMATE-238)

OPDIVO ile doz aşımı hakkında bilgi yoktur

Doz / maruziyet etkinliği ve güvenlik ilişkilerine dayanarak klinik olarak anlamlı değildir 2 haftada bir 240 mg veya 3 mg / kg nivolumab dozu arasındaki güvenlik ve etkinlik farklılıkları melanom, KHDAK, RCC, ürotelyal karsinom, MSI-H CRC ve HCC hastalarında .

Nivolumab farmakokinetiği (PK), her ikisi için bir popülasyon PK yaklaşımı kullanılarak değerlendirildi ipilimumab ile tek ajan OPDIVO ve OPDIVO.

Tek Temsilci Olarak OPDIVO

Tek ajanlı nivolumabın PK'si bir doz üzerinde hastalarda çalışıldı tek bir doz olarak veya 60- olarak çoklu doz OPDIVO olarak uygulanan 0.1 ila 20 mg / kg aralığı 2 veya 3 haftada bir dakika intravenöz infüzyon. Nivolumab klerensi zamanla azalır, a % 24.5'lik başlangıç değerlerinden ortalama maksimum azalma (% varyasyon katsayısı [CV%]) (% 47.6), 8.2 mL / s (% 53.9) geometrik ortalama kararlı durum klerensi (CLss) (% CV) ile sonuçlanır metastatik tümörü olan hastalarda; CLss'deki azalmanın klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Nivolumab klerensi tamamen rezeke edilmiş melanomlu hastalarda zamanla azalmaz çünkü bu hasta popülasyonunda geometrik ortalama popülasyon klerensi% 24 daha düşüktür kararlı durumda metastatik melanomlu hastalar. Geometrik ortalama dağılım hacmi kararlı durum (Vss) (% CV) 6.8 L (% 27.3) ve geometrik ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (t1 / 2) 25'tir gün (% 77.5). Nivolumabın kararlı durum konsantrasyonlarına 12 hafta ulaşıldığında ulaşıldı her 2 haftada bir 3 mg / kg olarak uygulanır ve sistemik birikim 3.7 kattır. Maruz kalma nivolumab, her biri uygulanan 0.1 ila 10 mg / kg doz aralığında dozu orantılı olarak arttırır 2 hafta. 30 dakikalık bir infüzyondan sonra nivolumabın tahmini maruziyeti bununla karşılaştırılabilir 60 dakikalık bir infüzyonla gözlemlenir.

Ipilimumab ile OPDIVO

Geometrik ortalama (% CV) CL, Vss ve terminal yarılanma ömrü nivolumab sırasıyla 10.0 mL / s (% 50.3), 7.92 L (% 30.1) ve 24.8 gün (% 94.3) idi. Ne zaman kombinasyon halinde uygulandığında, nivolumabın CL değeri% 24 artırılırken, hayır ipilimumab klerensi üzerindeki etkisi.

Kombine olarak uygulandığında, nivolumabın klerensi mevcudiyette% 42 arttı anti-nivolumab antikorlarının. Anti-ipilimumab antikorlarının klerens üzerinde hiçbir etkisi yoktu ipilimumab.