Пролейкин

Пролейкин intravenöz olarak sürekli infüzyon veya subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır. Metastatik renal hücreli karsinomlu yetişkin hastaları tedavi etmek için aşağıdaki dozaj rejimi önerilir.

Sürekli intravenöz infüzyon

18 x 10⁶ M başına IU² 24 saatte 5 gün boyunca sürekli infüzyon olarak uygulanır, ardından Пролейкин tedavisi olmadan 2-6 gün, sürekli infüzyon olarak 5 gün daha intravenöz Пролейкин ve Пролейкин tedavisi olmadan 3 hafta uygulanır. Bu bir indüksiyon döngüsü oluşturur. Birinci döngünün Пролейкин terapisi periyodu olmayan 3 haftadan sonra ikinci bir indüksiyon döngüsü verilmelidir.

Bakım: Dört bakım döngüsüne kadar (18 x 10⁶ M başına IU² 5 gün boyunca sürekli infüzyon olarak) hastalık stabilizasyonuna yanıt veren veya hastalara 4 haftalık aralıklarla verilebilir.

Subkütan enjeksiyon

18 x 10⁶ Subkütan olarak IU (s.c.) enjeksiyon her gün 5 gün boyunca, ardından 2 gün Пролейкин tedavisi olmadan uygulanır. Sonraki 3 hafta boyunca 18 x 10⁶ IU s.c. her haftanın 1. ve 2. günlerinde uygulanır ve bunu 9 x 10 takip eder⁶ 3-5. Günlerde IU. 6. ve 7. günlerde hiçbir tedavi uygulanmaz. Пролейкин tedavisi olmadan 1 hafta sonra bu 4 haftalık döngü tekrarlanmalıdır.

Bakım: Yukarıda tarif edilenle aynı döngü, hastalık stabilizasyonuna yanıt veren veya hastalara verilebilir.

Bir hasta önerilen dozaj rejimini tolere etmezse, doz azaltılmalı veya toksisite düzelene kadar uygulama kesilmelidir. Doz azaltımının yanıt oranlarını ve medyan sağkalımı ne ölçüde etkilediği bilinmemektedir.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği

Önceden böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda Пролейкин'ın farmakokinetiğini, güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmek için resmi bir çalışma yapılmamıştır.

Yaşlı hastalar

Geriatrik hastalarda Пролейкин'ın farmakokinetiğini, etkinliğini veya güvenliğini genç hastalardakilerle karşılaştırmak için resmi bir klinik çalışma yapılmamıştır. Пролейкин klinik çalışmalarında 65 yaş ve üstü çok az sayıda hasta vardı. Klinisyenler geriatrik hastalara Пролейкин reçete edilirken dikkatli olmalıdırlar çünkü böbrek ve karaciğer fonksiyonlarında azalma yaş arttıkça ortaya çıkabilir. Bu nedenle, yaşlı hastalar Пролейкин'ın yan etkilerine karşı daha duyarlı olabilirler.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda ve ergenlerde Пролейкин'ın güvenliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Hasta taraması

Klinik çalışmalar, metastatik renal hücreli karsinomlu hastaların 4 farklı risk grubuna ayrılabileceğini göstermiştir, hayatta kalma ve bir dereceye kadar tepki için öngörücüdür, Пролейкин terapisini takiben, tedavi başlangıcında mevcut: çok düşük risk grubunun risk faktörü yoktur, düşük risk grubu bir risk faktörü, medyan grup 2 risk faktörünün herhangi bir kombinasyonu, ve yüksek risk grubu aynı anda 3 risk faktörünün hepsinde bulunur. Yanıt oranları ve ortanca sağkalım mevcut risk faktörlerinin sayısıyla azalmaktadır. Her üç risk faktörü için pozitif olan hastalar Пролейкин ile tedavi edilmemelidir.

Yanıt oranlarının azalması ve medyan sağkalım ile ilişkili risk faktörleri şunlardır:

- ECOG 1 veya daha yüksek bir performans durumu

- Metastatik hastalık bölgelerine sahip birden fazla organ

- Primer tümörün başlangıç tanısı ile hastanın Пролейкин tedavisi için değerlendirildiği tarih arasında <24 aylık bir süre.

Kılcal sızıntı sendromu

Пролейкин uygulaması, vasküler ton kaybı ve plazma proteinlerinin ve sıvının ekstravasküler uzaya ekstravazasyonu ile karakterize edilen kılcal sızıntı sendromu (CLS) ile ilişkilendirilmiştir. CLS hipotansiyon, taşikardi ve azalmış organ perfüzyonu ile sonuçlanır. Ölümle sonuçlanan şiddetli CLS bildirilmiştir. Subkütan uygulamadan sonra sıklık ve şiddet intravenöz infüzyondan daha düşüktür.

Kılcal sızıntı sendromu genellikle Пролейкин tedavisine ve klinik semptomlara (yani. hipotansiyon, taşikardi, dispne, pulmoner ödem) 2 ila 12 saat sonra ortaya çıktığı bildirilmektedir. Özellikle intravenöz Пролейкин alan hastalar için dolaşım ve solunum fonksiyonlarının dikkatle izlenmesi gerekir (bkz. Bölüm laboratuvarı ve klinik testler).

Bazı hastalarda hipotansiyon tedavi olmadan düzelir. Diğerlerinde, intravenöz sıvıların dikkatli kullanımı ile tedavi gereklidir. Daha refrakter vakalarda, kan basıncını ve organ perfüzyonunu korumak için düşük doz katekolaminler gereklidir. Katekolaminlerin uzun süreli kullanımı veya daha yüksek dozajları kardiyak ritim bozuklukları ile ilişkili olabilir.

İntravenöz sıvılar uygulanırsa, pulmoner ödem, asit, plevral veya perikardiyal efüzyon riskine karşı intravasküler hacmin genişlemesinin potansiyel faydalarını tartmaya dikkat edilmelidir. Bu önlemler başarılı olmazsa, Пролейкин tedavisi kesilmelidir.

Otoimmün hastalık

Пролейкин, önceden var olan otoimmün hastalığı şiddetlendirerek hayatı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir. Пролейкин ile tedavi sonrasında hareketsiz Crohn hastalığının aktivasyonu bildirilmiştir.

İnterlökin-2 ile ilişkili otoimmün fenomenler geliştiren tüm hastaların önceden otoimmün hastalık öyküsü olmadığı için, tiroid anormallikleri veya diğer potansiyel otoimmün fenomenler için farkındalık ve yakından izleme garanti edilir.

Merkezi sinir sistemi etkileri

Şiddetli uyuşukluk veya uyku hali gelişen hastalarda Пролейкин uygulaması kesilmelidir; sürekli uygulama komaya neden olabilir.

Пролейкин klinik olarak tanınmayan veya tedavi edilmeyen merkezi sinir sistemi (CNS) metastazı olan hastalarda hastalık semptomlarını şiddetlendirebilir. Tüm hastalar Пролейкин tedavisi almadan önce CNS metastazlarının yeterli değerlendirmesine ve tedavisine sahip olmalıdır.

Hastalar Пролейкин alırken sinirlilik, karışıklık veya depresyon gibi zihinsel durum değişiklikleri yaşayabilirler. Tıbbi ürünün uygulanması kesildiğinde genellikle geri dönüşümlü olsa da, bu zihinsel durum değişiklikleri birkaç gün sürebilir. Пролейкин, hastanın psikotropik tıbbi ürünlere tepkisini değiştirebilir.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği

Пролейкин uygulaması hepatik transaminazların, serum bilirubin, serum üre ve serum kreatininin geri dönüşümlü yükselmesine neden olur. Böbrek veya hepatik metabolizma veya eşzamanlı olarak uygulanan tıbbi ürünlerin atılımı Пролейкин uygulanarak değiştirilebilir. Nefrotoksik veya hepatotoksik potansiyeli olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler dikkatle kullanılmalıdır. Önceden böbrek veya karaciğer yetmezliği olan tüm hastalara yakından izleme uygulanmalıdır.

Kullanım önlemleri

Пролейкин sadece kanser kemoterapötik ajanlarının kullanımında deneyimli kalifiye bir doktor gözetiminde kullanılmalıdır. Sürekli intravenöz infüzyonla uygulama için, hastaların hastanın ilgili klinik ve laboratuvar parametrelerini izlemek için yoğun bakım ünitesine sahip özel bir birime kabul edilmesi önerilir. Subkütan tedavi, ayaktan tedavi alanında nitelikli sağlık uzmanları tarafından uygulanabilir.

Olumsuz reaksiyonların, bazen ciddi veya nadir durumlarda hayatı tehdit etmesine rağmen, yönetilebilir olduğunu ve genellikle her zaman olmasa da, Пролейкин tedavisinin kesilmesinden sonraki 1 veya 2 gün içinde çözüldüğünü belirtmek önemlidir. Tedaviye devam etme kararı, klinik toksisitenin ciddiyetine ve spektrumuna dayanmalıdır.

Serozal yüzeylerden efüzyon

Пролейкин, serozal yüzeylerden gelen efüzyonları şiddetlendirebilir. Пролейкин tedavisine başlamadan önce, özellikle de efüzyonların, kötüleşmenin büyük organ fonksiyonunda bozulmaya yol açabileceği anatomik bölgelerde bulunduğu durumlarda, bunların tedavisine dikkat edilmelidir. perikardiyal efüzyonlar).

Enfeksiyonlar

Önceden var olan bakteriyel enfeksiyonlar Пролейкин tedavisine başlamadan önce tedavi edilmelidir. Пролейкин uygulamasıyla ilişkili toksisiteler, eşzamanlı bakteriyel enfeksiyon nedeniyle şiddetlenebilir.

Пролейкин uygulaması, septisemi, bakteriyel endokardit, septik tromboflebit, peritonit ve pnömoni dahil olmak üzere bakteriyel enfeksiyon insidansı ve / veya şiddeti ile ilişkili olabilir. Bu esas olarak intravenöz uygulamadan sonra bildirilmiştir. Nedeniyle birkaç vaka hariç Escherichia colinedensel organizmalar olmuştur Staphylococcus aureus veya Staphylococcus epidermidis Sürekli intravenöz Пролейкин infüzyonu sırasında lokal kateter bölgesi enfeksiyonu insidansında ve / veya şiddetinde artış bildirilmiştir. Merkezi çizgileri olan hastalar profilaktik olarak antibiyotiklerle tedavi edilmelidir. Subkütan tedavi gören hastalarda enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, bazen nekroz ile yaygındır. Enjeksiyon bölgesi vücut üzerinde değiştirilerek etkiler azaltılabilir.

Glikoz metabolizması bozuklukları

Пролейкин ile tedavi sırasında glikoz metabolizmasında rahatsızlık olasılığı vardır. Kan şekeri izlenmelidir; önceden diyabetli hastalara özellikle dikkat edilmelidir.

İlaç uygulaması

Пролейкин uygulaması, önerilen dozda tedavi edilen çoğu hastada ateş ve gastrointestinal advers reaksiyonlarla sonuçlanır. Ateşi azaltmak için parasetamol ile birlikte tedavi Пролейкин uygulaması sırasında başlatılabilir. Ateşle ilişkili zorlukları kontrol etmek için pethidin eklenebilir. Anti-emetikler ve antidiyarealler, diğer gastrointestinal advers reaksiyonları tedavi etmek için gerektiği şekilde kullanılabilir. Kaşıntı döküntüsü olan bazı hastalar, antihistaminiklerin birlikte uygulanmasından yararlanır.

Laboratuvar ve klinik testler: Metastatik renal hücreli karsinomlu hastaları izlemek için normalde gerekli olan testlere ek olarak, tedaviye başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak Пролейкин tedavisi alan tüm hastalar için aşağıdaki testler önerilir:

- Standart hematolojik testler - WBC dahil (diferansiyel ve trombosit sayısı ile). Пролейкин uygulaması anemi ve trombositopeniye neden olabilir.

- Kan kimyası - sıvı ve elektrolit dengesi, kan şekeri, böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri dahil. Önceden böbrek veya karaciğer yetmezliği olan tüm hastalara yakından izleme uygulanmalıdır.

- Göğüs röntgeni ve EKG - Tedavi öncesi değerlendirme göğüs röntgenlerini ve elektrokardiyogramı (EKG, ayrıca belirtilirse stres testi) ve arteriyel kan gazlarını içermelidir. Kardiyak iskemi için anormallikler veya diğer kanıtlar, önemli koroner arter hastalığını dışlamak için daha fazla test yapılarak izlenmelidir.

İntravenöz Пролейкин dolaşım fonksiyonu alan hastalar için düzenli kan basıncı ve nabız değerlendirmesi ve zihinsel durum ve idrar çıkışı dahil diğer organ fonksiyonlarının izlenmesi ile izlenmelidir. Kan basıncında azalma yaşayan hastalar için daha sık değerlendirmeler yapılmalıdır. Hipovolemi, merkezi basınç izlemenin izlenmesi ile değerlendirilmelidir.

Pulmoner fonksiyon ral veya artmış solunum hızı gelişen veya dispne şikayeti olan hastalarda yakından izlenmelidir. Tedavi sırasında pulmoner fonksiyonun izlenmesi, nabız oksimetrisini ve arteriyel kan gazı tayini içerir.

Пролейкин esasen sodyum içermez, bkz. Bölüm 2.

Metastatik renal hücreli karsinom ve metastatik malign melanom hastalarında aldeslökin intravenöz veya subkütan uygulamasını takiben IL-2'nin farmakokinetik parametreleri aşağıdaki gibidir:

Emilim ve dağıtım

Aldeslökin'in farmakokinetik profili, kısa bir intravenöz infüzyondan sonra yüksek plazma konsantrasyonları ve ardından ekstravasküler boşluğa hızlı dağılım ile karakterizedir.

Subkütan uygulamayı takiben, enjeksiyondan 2 ila 6 saat sonra pik plazma seviyelerine ulaşılır.

Subkütan aldeslökin'in mutlak biyoyararlanımı% 31-47 arasında değişmektedir.

Aldeslökin'in sürekli intravenöz infüzyonla sabitlenmiş ve sürekli intravenöz infüzyon-decrescendo uygulamasını takiben, ortalama t_mak IL-2'nin sırasıyla 11 saat ve 4.4 saat olduğu görülmüştür. Subkütan uygulamayı takiben serum seviyeleri ile karşılaştırıldığında, aldeslökin'in sürekli intravenöz infüzyonla sabitlenmiş ve sürekli intravenöz infüzyonla dekrescendo uygulamasını takiben gözlenen serum seviyeleri 3.20 ve 1.95 kat daha yüksektir.

İntravenöz uygulamayı takiben gözlemlenen aldeslökin serum seviyeleri Пролейкин dozu ile orantılıdır.

Biyotransformasyon ve eliminasyon

Kısa intravenöz (bolus) uygulamayı takiben insanlarda aldeslökin serum yarılanma ömrü eğrileri iki katlıdır. Î ± fazındaki yarılanma ömrü 13 dakikadır ve β fazındaki yarılanma ömrü 85 dakikadır. Î ± fazı, bolus enjeksiyonunun% 87'sinin temizlenmesini açıklar. Kanser hastalarında ortalama Пролейкин aldesleukin temizleme oranı 155 ila 420 mL / dakikadır. Yakın tarihli bir çalışmaya dayanan farmakokinetik parametreler, burada Пролейкин, metastatik renal hücreli karsinom ve metastatik melanomlu hastalara intravenöz olarak uygulandı, (n = 4 MRCC, 16 metastatik melanom) önceki çalışmaların sonuçlarıyla karşılaştırılabilirdi, ortalama 243.2 ila 346.3 mL / dak açıklık ve terminal yarılanma ömrü ile (t_1/2) 100.4 ila 123.9 dk.

Subkütan kinetikler tek bölmeli bir modelle tanımlanabilir. IL-2 emilim yarılanma ömrü 45 dakikadır, eliminasyon yarılanma ömrü 3-5 saattir. İntravenöz sonuçla karşılaştırıldığında daha uzun yarılanma ömrü tahmini, plazma eliminasyon fazı sırasında IL-2'nin subkütan enjeksiyon bölgesinden sürekli emiliminden kaynaklanmaktadır.

Böbrek, hayvanlarda rekombinant IL-2'nin (rIL-2) ana temizleme yoludur ve enjekte edilen dozun çoğu, idrarda biyolojik olarak aktif aldeslökin görünmeden böbrekte metabolize edilir. İkincil eliminasyon yolu IL-2 reseptör aracılı alımdır. Bu aktif süreç kronik dozlamadan sonra indüklenir. Dozlama döngüleri (9-16 gün) arasında aldeslökin içermeyen bir süreden sonra, IL-2'nin klerensi orijinal değerine geri yüklenir.

İmmünojenisite

Her 8 saatlik Пролейкин rejimi ile tedavi edilen 77 (% 74) metastatik renal hücreli karsinom (MRCC) hastasının elli yedisi ve çeşitli i.v. ile tedavi edilen 50 (% 66) metastatik melanom hastasının 33'ü. rejimler nötralize edici olmayan anti-aldeslökin antikorlarının düşük titrelerini geliştirdi. Nötralize edici antikorlar bu hasta grubunda tespit edilmedi, ancak i.v. ile tedavi edilen 1/106 (<% 1) hastada tespit edildi. Пролейкин çok çeşitli programlar ve dozlar kullanarak. Anti-aldeslökin antikorlarının klinik önemi bilinmemektedir.

Yakın tarihli bir çalışmada, bir döngüden sonra anti-IL2 antikorlarının, 15 dakikalık bir i.v. olarak uygulanan Пролейкин'ın farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmiştir. MRCC veya metastatik melanomlu hastalarda infüzyon. Bu çalışmada hastaların% 84.2'sinde anti-IL2 antikorları gelişti. Bir tedavi döngüsünden sonra anti-IL-2 antikorlarının oluşumu, MRCC veya MM'de aldeslökin maruziyetinde bir azalmaya neden olmamıştır. Genel olarak, anti-aldeslökin antikorları olan hastalarda kararlı durum konsantrasyonu (Css) ve eliminasyon yarılanma ömrü (t1 / 2), Döngü 1 ve Döngü 2 arasında karşılaştırılabilirdi.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği

Önceden böbrek yetmezliği olan hastalar için resmi bir çalışma yapılmamıştır.

IL-2'nin intravenöz bolus uygulamasını takiben aldeslökin farmakokinetiği, böbrek toksisitesi gelişen 15 kanser hastasının küçük bir hasta popülasyonunda değerlendirildi. Kreatin klerensi (CLcr), tekrarlanan IL-2 dozlarının ardından azalmıştır. CLcr'deki azalma, IL-2 klerensindeki bir azalma ile ilişkili değildi.

Geriatri

Geriatrik hastalarda Пролейкин'ın farmakokinetiğini, etkinliğini veya güvenliğini genç hastalarda olanlarla karşılaştırmak için resmi bir klinik çalışma yapılmamıştır; artan yaşla birlikte böbrek ve karaciğer fonksiyonlarında azalma olabileceğinden, bu tür hastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilir.

Tavsiye edilenler dışındaki sulandırma ve seyreltme prosedürleri, biyoaktivitenin eksik verilmesine ve / veya biyolojik olarak inaktif protein oluşumuna neden olabilir.

Enjeksiyon için Bakteriyostatik Su veya Sodyum Klorür Enjeksiyonu kullanımından, artan agregasyon nedeniyle% 0.9 kaçınılmalıdır.

Satır içi filtreler içeren cihazların veya uygulama setlerinin Пролейкин teslimi için kullanılmaması önerilir. Biyolojik tahliller, filtreler kullanıldığında aldeslökinde önemli bir kayıp olduğunu göstermiştir.

Enjeksiyon veya infüzyon çözeltisi için Пролейкин tozunun sulandırılması:

Şişeler (22 milyon IU aldesleukin içeren) 1.2 ml Enjeksiyonluk Su ile sulandırılmalıdır. Sulandırıldıktan sonra elde edilen çözelti, mililitre başına 18 milyon IU aldesleukin içerir. Sulandırılmış çözeltinin pH değeri 7.5'tir (aralık 7.2 - 7.8).

Sterilize enjeksiyon şırıngası ve enjeksiyon iğnesi kullanarak, Пролейкин şişesine 1.2 ml Enjeksiyonluk Su enjekte edin. Aşırı köpüklenmeyi önlemek için seyrelticiyi şişenin yan tarafına doğru yönlendirin. Tozun tamamen çözünmesini kolaylaştırmak için hafifçe girdaplayın. Sallamayın Uygun doz daha sonra steril bir enjeksiyon şırıngası ile geri çekilebilir ve deri altından enjekte edilebilir veya sürekli intravenöz infüzyon için seyreltilebilir.

Tüm parenteral tıbbi ürünlere gelince, sulandırılmış çözeltiyi uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak inceleyin. Çözelti hafif sarı olabilir.

Uygulamadan önce ürün oda sıcaklığına getirilmelidir.

Sürekli intravenöz infüzyon için seyreltme talimatları:

Sulandırılmış aldeslökinlerin toplam günlük dozu, 1 mg / ml (% 0.1) insan albümini içeren infüzyon için glikoz 50 mg / ml (% 5) çözeltisi ile 500 ml'ye kadar seyreltilmeli ve 24 saatlik bir süre boyunca infüze edilmelidir.

Ekleme sırası: sulandırılmış aldeslökin eklenmeden önce insan albümini eklenmeli ve glikoz çözeltisi ile karıştırılmalıdır. Biyoaktivite kaybına karşı korumak için insan albümini eklenir.

Yalnızca tek kullanımlıktır. Sulandırılmış çözelti için kullanılan kullanılmayan herhangi bir çözelti, flakon ve şırınga, biyolojik olarak tehlikeli atıkların taşınması için yerel gerekliliklere uygun olarak yeterince atılmalıdır.