Deriform

KOAH Bakım Tedavisi

Deriform (arformoterol tartrat) İnhalasyon Çözeltisi, kronik bronşit ve amfizem dahil olmak üzere kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda bronkokonstriksiyonun uzun süreli, günde iki kez (sabah ve akşam) idame tedavisi için endikedir. Deriform İnhalasyon Çözeltisi sadece nebülizasyon ile kullanım içindir.

Önemli Kullanım Sınırlamaları

Deriform İnhalasyon Çözeltisinin kronik obstrüktif akciğer hastalığının akut bozulmalarını tedavi ettiği endike değildir.

Deriform İnhalasyon Çözeltisinin astımı tedavi ettiği endike değildir. Astımda Deriform İnhalasyon Çözeltisinin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Önerilen Deriform (arformoterol tartrat) İnhalasyon Çözeltisi dozu, nebülizasyon yoluyla günde iki kez (sabah ve akşam) uygulanan 15 mcg'lik bir birim doz şişesidir. Toplam günlük 30 mcg'den (günde iki kez 15 mcg) daha yüksek bir doz önerilmez.

Deriform İnhalasyon Çözeltisi, bir hava kompresörüne bağlı standart bir jet nebülizörü vasıtasıyla oral olarak solunan yolla uygulanmalıdır (bkz eşlik eden İlaç Kılavuzu). Deriform İnhalasyon Çözeltisi yutulmamalıdır. Deriform İnhalasyon Çözeltisi folyo torbalarda buzdolabında saklanmalıdır. Torbayı açtıktan sonra, kullanılmayan birim doz şişeleri torbaya iade edilmeli ve içinde saklanmalıdır. Açılmış bir birim doz flakon hemen kullanılmalıdır.

Önerilen bakım tedavisi rejimi olağan yanıtı sağlayamazsa, derhal tıbbi tavsiye alınmalıdır, çünkü bu genellikle KOAH'ın dengesizleşmesinin bir işaretidir. Bu koşullar altında, terapötik rejim yeniden değerlendirilmeli ve ek terapötik seçenekler dikkate alınmalıdır.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur. Bununla birlikte, karaciğer yetmezliği olan hastalarda Deriform İnhalasyon Çözeltisinin klerensi uzadığından, yakından izlenmelidir.

Bir nebülizördeki diğer ilaçlarla karıştırıldığında Deriform İnhalasyon Çözeltisinin ilaç uyumluluğu (fiziksel ve kimyasal), etkinliği ve güvenliği belirlenmemiştir.

Deriform İnhalasyon Çözeltisinin güvenliği ve etkinliği, PARILC® Plus nebülizörü (yüz maskesi veya ağızlık ile) ve PARI DURA NEB ™ 3000 kompresörü kullanılarak uygulandığında klinik çalışmalarda belirlenmiştir. Kompresör bazlı olmayan nebülizör sistemlerinden sağlanan Deriform İnhalasyon Çözeltisinin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Deriform İnhalasyon Çözeltisi, arformoterol, rasemik formoterol veya bu ürünün diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

Deriform İnhalasyon Çözeltisi dahil tüm LABA, uzun süreli astım kontrol ilacı kullanılmadan astımı olan hastalarda kontrendikedir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Astımla İlgili Ölümler

Astım hastalarında yapılan büyük bir plasebo kontrollü çalışmadan elde edilen veriler, uzun etkili beta olduğunu göstermiştir₂–adrenerjik agonistler (LABA) astıma bağlı ölüm riskini artırır. Bu bulgu, Deriform İnhalasyon Çözeltisi'nin aktif bileşeni olan arformoterol dahil olmak üzere LABA'nın bir sınıf etkisi olarak kabul edilir. Astımlı hastalarda Deriform İnhalasyon Çözeltisinin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Deriform İnhalasyon Çözeltisi dahil tüm LABA, uzun süreli astım kontrol ilacı kullanılmadan astımı olan hastalarda kontrendikedir. KOAH hastalarında ölüm oranının uzun etkili beta ile artırılıp artırılmadığını belirleyen veriler mevcut değildir₂ - adrenerjik agonistler.

Salmeterolün güvenliğini plasebo ile karşılaştıran 28 haftalık plasebo kontrollü bir ABD çalışması, her biri normal astım tedavisine eklendi, salmeterol alan hastalarda astıma bağlı ölümlerde bir artış gösterdi (salmeterol ile tedavi edilen hastalarda 13/13.176). Plasebo ile tedavi edilen hastalarda 3 / 13.179; RR 4.37,% 95 CI 1.25, 15.34). Astıma bağlı ölüm riskinin artması, longacting beta'nın sınıf etkisi olarak kabul edilir₂-Deriform İnhalasyon Çözeltisi dahil olmak üzere -adrenerjik agonistler. Deriform İnhalasyon Çözeltisi ile tedavi edilen hastalarda astımla ilişkili ölüm oranının artmış olup olmadığını belirlemek için yeterli bir çalışma yapılmamıştır.

Racemic formoterol ile yapılan klinik çalışmalar, rasemik formoterol alan hastalarda plasebo alanlara göre daha yüksek ciddi astım alevlenmesi insidansı olduğunu düşündürmektedir. Bu çalışmaların boyutları, tedavi grupları arasındaki ciddi astım alevlenme oranlarındaki farklılıkları tam olarak ölçmek için yeterli değildi.

Hastalık ve Akut Bölümlerin Bozulması

Deriform İnhalasyon Çözeltisi, hayatı tehdit eden bir durum olabilecek akut olarak kötüleşen KOAH hastalarında başlatılmamalıdır. Bu ortamda Deriform İnhalasyon Çözeltisi kullanımı uygun değildir.

Deriform İnhalasyon Çözeltisi, akut bronkospazm ataklarının tedavisi için endike değildir, yani., kurtarma tedavisi ve ekstra dozlar bu amaçla kullanılmamalıdır. Akut semptomlar, solunan kısa etkili bir beta ile tedavi edilmelidir₂-agonist.

Deriform İnhalasyon Çözeltisi başlarken, kısa etkili beta solunan hastalar₂- düzenli olarak kahramanlar (ör., günde dört kez) bu ilaçların düzenli kullanımını bırakması ve sadece akut solunum semptomlarının semptomatik olarak giderilmesi için kullanılması talimatı verilmelidir. Deriform İnhalasyon Çözeltisi reçete edilirken, sağlık hizmeti sağlayıcısı ayrıca inhale, kısa etkili bir beta reçete etmelidir₂-agonist ve hastaya nasıl kullanılması gerektiğini söyleyin. İnhale beta artırılıyor₂- agonist kullanımı, derhal tıbbi müdahalenin belirtildiği kötüleşen hastalığın bir işaretidir. KOAH bir süre boyunca akut olarak veya birkaç gün veya daha uzun süre kronik olarak bozulabilir. Deriform İnhalasyon Çözeltisi artık bronkokonstriksiyon semptomlarını veya hastanın solunmuş, kısa etkili beta semptomlarını kontrol etmiyorsa₂-agonist daha az etkili olur veya hastanın kısa süreli beta solunması gerekir₂- normalden daha uzun, bunlar hastalığın bozulmasının belirteçleri olabilir. Bu ortamda, hastanın ve KOAH tedavi rejiminin yeniden değerlendirilmesi derhal yapılmalıdır. Günlük Deriform İnhalasyon Çözeltisi dozunun günde iki kez önerilen 15 mcg dozunun ötesine arttırılması bu durumda uygun değildir.

Deriform İnhalasyon Çözeltisinin Aşırı Kullanımı ve Diğer Uzun Etkili Beta ile Kullanım₂- Agonistler

İnhale sempatomimetik ilaçların aşırı kullanımı ile ilişkili olarak ölümler bildirilmiştir. Diğer inhale betalarda olduğu gibi₂-adrenerjik ilaçlar, Deriform İnhalasyon Çözeltisi, önerilenden daha yüksek dozlarda veya longacting beta içeren diğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır₂-agonistler.

Paradoksal Bronkospazm

Diğer inhale betalarda olduğu gibi₂-agonistler, Deriform İnhalasyon Çözeltisi hayatı tehdit edebilecek paradoksal bronkospazm üretebilir. Paradoksal bronkospazm meydana gelirse, Deriform İnhalasyon Çözeltisi derhal kesilmeli ve alternatif tedavi uygulanmalıdır.

Kardiyovasküler Etkiler

Deriform İnhalasyon Çözeltisi, diğer beta gibi₂-agonistler, nabız hızı, sistolik ve / veya diyastolik kan basıncı ve / veya semptomlardaki artışlarla ölçüldüğü gibi bazı hastalarda klinik olarak anlamlı bir kardiyovasküler etki üretebilir. Bu tür etkiler ortaya çıkarsa, ilacın kesilmesi gerekebilir. Ek olarak, beta-agonistlerin T dalgasının düzleştirilmesi, QTc aralığının uzaması ve ST segment depresyonu gibi EKG değişiklikleri ürettiği bildirilmiştir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Deriform İnhalasyon Çözeltisi, diğer sempatomimetik aminlerde olduğu gibi, kardiyovasküler bozuklukları, özellikle koroner yetmezliği, kardiyak aritmiler ve hipertansiyonu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Birlikte Mevcut Koşullar

Deriform İnhalasyon Çözeltisi, diğer sempatomimetik aminler gibi, kardiyovasküler bozuklukları, özellikle koroner yetmezliği, kardiyak aritmiler ve hipertansiyonu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır; konvülsif bozuklukları veya tirotoksikozu olan hastalarda ve sempatomimetik aminlere alışılmadık şekilde duyarlı olan hastalarda. İki havuzda, 12 hafta, 15 μg BID Deriform İnhalasyon Çözelti dozlarını araştıran plasebo kontrollü çalışmalar, 25 μg BID, ve 50 μg QD, ortalama predoz ve 2 saatlik doz sonrası sistolik ve / veya diyastolik kan basıncındaki değişiklikler 2-4 mm / Hg'lik genel bir düşüş olarak görülmüştür; nabız hızı için maksimum artışların ortalaması 8.8-12.0 atım / dak idi. Deriform İnhalasyon Çözeltisi günde 50 mcg'lik bir doz alırken seri elektrokardiyogramları ölçen bir yıllık bir çalışma boyunca QT'de yaklaşık 3.0 ms'lik bir artışla sonuçlandı_Cı-F aktif karşılaştırıcı ile karşılaştırıldığında, salmeterol. İlgili beta dozları₂-agonist albuterolün intravenöz olarak uygulandığında, önceden var olan diyabetes mellitus ve ketoasidozu şiddetlendirdiği bildirilmiştir.

Hipokalemi ve Hiperglisemi

Beta-agonist ilaçlar, bazı hastalarda, muhtemelen olumsuz kardiyovasküler etkiler üretme potansiyeline sahip olan hücre içi şant yoluyla önemli hipokalemi üretebilir. Serum potasyumundaki azalma genellikle geçicidir, takviye gerektirmez. Beta-agonist ilaçlar bazı hastalarda geçici hiperglisemi üretebilir.

Serum potasyum ve kan şekerinde klinik olarak anlamlı ve doza bağlı değişiklikler, önerilen dozda uzun süreli Deriform İnhalasyon Çözeltisi uygulaması ile yapılan klinik çalışmalar sırasında seyrekti.

Anında Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

Anafilaktik reaksiyon, ürtiker, anjiyoödem, döküntü ve bronkospazm vakalarında gösterildiği gibi Deriform İnhalasyon Çözeltisi uygulandıktan sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu ve Kullanım Talimatları) her yeni reçete ve yeniden doldurma ile.

İlaç Kılavuzunun tam metni bu belgenin sonunda yeniden basılmıştır. Hastalara aşağıdaki bilgiler verilmelidir:

Astımla İlgili Ölümler, Akut Alevlenmeler veya Bozulmalar

Hastalar uzun etkili beta konusunda bilgilendirilmelidir₂-Deriform İnhalasyon Çözeltisi gibi adrenerjik agonistler, astımı olan hastalarda astıma bağlı ölüm riskini artırır.

Deriform İnhalasyon Çözeltisinin akut solunum semptomlarını hafiflettiği belirtilmemiştir ve bu amaçla ekstra dozlar kullanılmamalıdır. Akut semptomlar, solunan, kısa etkili bir beta ile tedavi edilmelidir₂-agonist (sağlık hizmeti sağlayıcısı hastaya bu tür ilaçlarla reçete etmeli ve hastaya nasıl kullanılması gerektiği konusunda talimat vermelidir). Önerilen Deriform İnhalasyon Çözeltisi dozlarına rağmen semptomları kötüleşirse, Deriform İnhalasyon Çözeltisi tedavisi daha az etkili hale gelirse veya kısa etkili bir beta solunumu gerekiyorsa hastalara tıbbi yardım almaları söylenmelidir₂- normalden daha kahraman.

Uygun Dozlama

Hastalar, bir sağlık hizmeti sağlayıcısı tarafından söylenmedikçe Deriform İnhalasyon Çözeltisini kullanmayı bırakmamalıdır, çünkü semptomlar daha da kötüleşebilir. Hastalar aynı anda birden fazla doz almamalıdır. Deriform İnhalasyon Çözeltisinin günlük dozu, günde iki kez (toplam günlük 30 mcg doz) solunarak bir birim doz şişesini (15 mcg) geçmemelidir. Sempatomimetiklerin aşırı kullanımı önemli kardiyovasküler etkilere neden olabilir ve ölümcül olabilir.

Eşzamanlı Terapi

Solunmuş, kısa etkili beta alan hastalar₂-agonistler (ör., levalbuterol) düzenli olarak bu ürünlerin düzenli kullanımını bırakması ve sadece akut semptomların semptomatik olarak giderilmesi için kullanılması talimatı verilmelidir.

Deriform İnhalasyon Çözeltisi, uzun etkili beta içeren diğer inhale ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır₂-agonistler. Deriform İnhalasyon Çözeltisi ile tedaviye başladıktan sonra semptomlar düzelse bile, hastalar tıbbi tavsiye olmadan diğer eşlik eden KOAH tedavisinin dozunu durdurmamaları veya değiştirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Beta2-Agonistleriyle Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Hastalar beta ile tedavi konusunda bilgilendirilmelidir₂-agonistler çarpıntı, göğüs ağrısı, hızlı kalp hızı, artmış veya azalmış kan basıncı, baş ağrısı, titreme, sinirlilik, ağız kuruluğu, kas krampları, bulantı, baş dönmesi, yorgunluk, halsizlik, düşük kan potasyumu, yüksek kan içeren olumsuz reaksiyonlara yol açabilir. şeker, yüksek kan asidi veya uyku sorunu.

Yönetim Talimatları

Hastaların Deriform İnhalasyon Çözeltisinin bir nebülizör ile nasıl kullanılacağını ve aldıkları KOAH'ı tedavi etmek için diğer ilaçlarla ilgili olarak nasıl kullanılması gerektiğini anlamaları önemlidir. Hastalara diğer ilaçları Deriform İnhalasyon Çözeltisi ile karıştırmamaları ve Deriform İnhalasyon Çözeltisi enjekte etmemeleri veya yutmaları talimatı verilmelidir. Hastalar kullanımdan hemen sonra plastik dağıtım şişelerini atmalıdır. Küçük boyutları nedeniyle, şişeler küçük çocuklara boğulma tehlikesi oluşturur.

Kadınlara hamile kalmaları veya emzirmeleri durumunda doktorlarıyla iletişime geçmeleri tavsiye edilmelidir.

FDA Onaylı İlaç Kılavuzu

Görmek eşlik eden İlaç Kılavuzu.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Arformoterolün kanserojen potansiyelini değerlendirmek için oral uygulama ve inhalasyon uygulaması kullanan sıçanlarda uzun süreli çalışmalar yapılmıştır.

CD-1 farelerinde yapılan 24 aylık karsinojenisite çalışmasında, arformoterol, dişi farelerde 1 mg / kg ve üzeri oral dozlarda uterus ve servikal endometriyal stromal polipler ve stromal hücre sarkomu insidansında doza bağlı bir artışa neden oldu (EAA maruziyeti, önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunda yetişkin maruziyetinin yaklaşık 70 katıdır).

Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan 24 aylık bir karsinojenisite çalışmasında, arformoterol, dişi sıçanlarda 200 mcg / kg'lık bir inhalasyon dozunda tiroid bezi c hücreli adenom ve karsinom insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artışa neden oldu (AUC maruziyeti yaklaşık 130 kez yetişkinlere maruz kalma önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunda). İnhalasyon dozu 40 mcg / kg olan tümör bulguları yoktu (AUC maruziyeti, önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunda yetişkin maruziyetinin yaklaşık 55 katı).

Arformoterol aşağıdaki testlerde mutajenik veya klastojenik değildi: bakterilerde mutajenite testleri, memeli hücrelerinde kromozom sapma analizleri ve farelerde mikronükleus testi.

Arformoterolün, 10 mg / kg'a kadar oral dozlarda (yetişkinlerde mg / m² bazında önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 2700 katı) sıçanlarda doğurganlık ve üreme performansı üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Teratojenik Etkiler

Gebelik Kategorisi C

Gebe kadınlarda Deriform İnhalasyon Çözeltisi ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Arformoterolün sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Arformoterol ayrıca sıçanlarda yenidoğan mortalitesine ve gelişimsel gecikmelere neden oldu. Hayvan üreme çalışmaları her zaman insan tepkisini öngörmediği için, Deriform İnhalasyon Çözeltisi hamilelik sırasında, sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Arformoterolün, önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunda yetişkin maruziyetinin yaklaşık 370 katına eşit ve daha yüksek oral dozlarda, bir malformasyon olan omfalosel (umbilikal fıtık) bulgularına dayanarak sıçanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Doğumda ve emzirme döneminde artan yavru kaybı ve azalmış yavru ağırlıkları, önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunda yetişkin maruziyetinin yaklaşık 1100 katına eşit ve daha yüksek oral dozlarda sıçanlarda gözlenmiştir. Gelişimdeki gecikmeler, önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunda yetişkin maruziyetinin yaklaşık 2400 katı oral doz ile belirgindi.

Arformoterolün, önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunda yetişkin maruziyetine eşit ve yaklaşık 8400 kat daha fazla oral dozlarda, malpozisyonlu sağ böbrek, bir malformasyon bulgularına dayanarak tavşanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Brahidaktik, soğanlı aort ve karaciğer kistleri dahil olmak üzere malformasyonlar, yetişkinlerde mg / m² bazında önerilen maksimum günlük inhalasyon dozuna yaklaşık 22.000 kat daha fazla ve daha yüksek oral dozlarda gözlenmiştir. Yetişkinlerde mg / m² bazında yetişkinlerde önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 43.000 katı oral dozda, akciğerin lobüler disgenezi ve interventriküler septal defekt gibi malformasyonlar gözlendi. Embriyoletalite, yetişkinlerde mg / m² bazında önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 43.000 katı oral bir dozda gözlenmiştir. Yavru vücut ağırlıkları, yetişkinlerde mg / m bazında önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 22.000 katına eşit ve daha yüksek oral dozlarda gözlenmiştir. Oral dozları olan tavşanlarda, önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunda yetişkin maruziyetinin yaklaşık 4900 katına eşit veya daha az teratojenik bulgu yoktu.

Emek ve Teslimat

Deriform İnhalasyon Çözeltisinin dönem öncesi emek veya emek üzerindeki etkilerini araştıran hiçbir insan çalışması yoktur.

Beta-agonistler uterus kasılmasına potansiyel olarak müdahale edebileceğinden, Deriform İnhalasyon Çözeltisi doğum ve doğum sırasında ancak potansiyel fayda potansiyel riski haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Hemşirelik Anneler

Sıçanlarda yapılan üreme çalışmalarında arformoterol sütün içine atılmıştır. Arformoterolün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği için, emziren bir kadına Deriform İnhalasyon Çözeltisi uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik Kullanım

Deriform İnhalasyon Çözeltisi, kronik bronşit ve amfizem dahil olmak üzere kronik obstrüktif akciğer hastalığı ile ilişkili bronkonstriksiyonun uzun süreli idame tedavisinde kullanım için onaylanmıştır. Bu hastalık çocuklarda ortaya çıkmaz. Pediatrik hastalarda Deriform İnhalasyon Çözeltisinin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

KOAH'lı yetişkinlerde iki plasebo kontrollü klinik çalışmada Deriform İnhalasyon Çözeltisi alan 873 hastanın 391'i (% 45) 65 yaş ve üzerindeyken 96'sı (% 11) 75 yaş ve üzerindeydi. Bu konular ve genç konular arasında güvenlik veya etkililik konusunda genel bir fark gözlenmemiştir. 65 yaş ve üstü denekler arasında 129 (% 33) günde iki kez 15 mcg önerilen dozda Deriform İnhalasyon Çözeltisi alırken, geri kalanı daha yüksek dozlar aldı. 65 ila ≤ 75 yaş arası hastalarda ventriküler ektopi için EKG uyarıları günde iki kez 15 mcg, günde iki kez 25 mcg ve plasebo (sırasıyla% 3.9,% 5.2 ve% 7.1) alan hastalar arasında karşılaştırılabilirdi. Deriform İnhalasyon Çözeltisi günde bir kez 50 mcg'de dozlandığında daha yüksek bir frekans (% 12.4) gözlendi. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tanımlamamıştır, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.

Karaciğer yetmezliği

Deriform İnhalasyon Çözeltisi, bu hastalarda sistemik maruziyetin artması nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek Bozukluğu

Arformoterole sistemik maruziyet, demografik olarak eşleşen sağlıklı kontrol deneklerine kıyasla böbrek yetmezliği olan hastalara benzerdi.

Uzun etkili beta₂-adrenerjik agonistler astıma bağlı ölüm riskini artırır.

Beta₂-Agonist Advers Reaksiyon Profili

Deriform İnhalasyon Çözeltisine karşı advers reaksiyonların doğada diğer beta sürümüne benzer olması beklenir₂- adrenerjik reseptör agonistleri: anjina, hipertansiyon veya hipotansiyon, taşikardi, aritmiler, sinirlilik, baş ağrısı, titreme, ağız kuruluğu, çarpıntı, kas krampları, bulantı, baş dönmesi, yorgunluk, halsizlik, hipokalemi, hiperglisemi, metabolik asidoz ve uykusuzluk.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

Kısa Süreli Denemelerde KOAH'lı Yetişkinler (12 hafta)

35 yaşın üzerindeki yetişkinler için aşağıda açıklanan güvenlik verileri, 12 haftalık 2 klinik çalışmaya dayanmaktadır. 12 haftalık 2 çalışmada, KOAH'lı 1456 hasta (860 erkek ve 596 kadın, 34 ila 89 yaş arası) günde iki kez 15 mcg, günde iki kez 25 mcg, günde bir kez 50 mcg, salmeterol 42 ile tedavi edildi. günde iki kez mcg veya plasebo. Bu iki çalışmadaki ırksal / etnik dağılım 1383 Kafkasyalı, 49 Siyah, 10 Asyalı ve 10 Hispanik ve Diğer olarak sınıflandırılan 4 hastayı içeriyordu. İki 12 haftalık plasebo kontrollü çalışmada 1.456 KOAH hastasından 288'i günde iki kez 15 mcg Deriform İnhalasyon Çözeltisi ile tedavi edildi ve 293'ü plasebo ile tedavi edildi. Günde iki kez 25 mcg ve günde bir kez 50 mcg dozlar da değerlendirildi.

Tablo 1, günde iki kez Deriform İnhalasyon Çözeltisi 15 mcg'de frekansın% 2'den fazla veya buna eşit olduğu ve Deriform İnhalasyon Çözeltisi'ndeki oranın günde iki kez 15 mcg'yi aştığı bu iki çalışmadaki hastalar arasındaki advers reaksiyon oranlarını göstermektedir. içinde plasebo grubu. Olumsuz olay bildiren hastaların toplam sayısı ve yüzdesi günde iki kez 15 mcg'de 202 (% 70) ve plasebo gruplarında 219 (% 75) idi. On advers olay bir doz ilişkisi gösterdi: asteni, ateş, bronşit, KOAH, baş ağrısı, kusma, hiperkalemi, lökositoz, sinirlilik ve titreme.

Tablo 1: İki 12 Haftalık, Çift Kör, Plasebo Kontrollü Klinik Çalışmalardan Olumsuz Olaylar Yaşanan Hasta Sayısı

Deriform İnhalasyon Çözeltisi ile tedavi edilen hastalarda günde iki kez <% 2, ancak plasebodan daha yüksek bir sıklıkta meydana gelen advers olaylar aşağıdaki gibidir:

Bir bütün olarak vücut: apse, alerjik reaksiyon, digitalis zehirlenmesi, ateş, fıtık, enjeksiyon yeri ağrısı, boyun sertliği, neoplazm, pelvik ağrı, retroperitoneal kanama

Kardiyovasküler: arteriyoskleroz, atriyal çarpıntı, AV bloğu, konjestif kalp yetmezliği, kalp bloğu, miyokard enfarktüsü, QT aralığı uzamış, supraventriküler taşikardi, ters T dalgası

Sindirim: kabızlık, gastrit, melena, oral moniliaz, periodontal apse, rektal kanama

Metabolik ve Beslenme Bozuklukları: dehidrasyon, ödem, glikoz toleransı azaldı, gut, hiperglisemi, hiperlipemi, hipoglisemi, hipokalemi

Kas-iskelet sistemi: artralji, artrit, kemik bozukluğu, romatoid artrit, hassas kontraktür

Sinir : ajitasyon, serebral enfarktüs, çevresel parestezi, hipokinezi, felç, uyku hali, titreme

Solunum: akciğer karsinomu, solunum bozukluğu, ses değişikliği

Cilt ve Ekler : kuru cilt, herpes simpleks, herpes zoster, cilt renk değişikliği, cilt hipertrofisi

Özel Duyular : anormal görme, glokom

Ürogenital: meme neoplazması, kalsiyum kristalüri, sistit, glikozüri, hematüri, böbrek hesabı, noktüri, PSA artışı, püri, idrar yolu bozukluğu, idrar anormalliği.

Bu çalışmalarda, tüm kardiyovasküler advers olayların toplam sıklığı günde iki kez 15 mcg Deriform İnhalasyon Çözeltisinde% 6.9 ve plasebo grubunda% 13.3 idi. Deriform İnhalasyon Çözeltisi için sık görülen spesifik kardiyovasküler advers olaylar yoktu (frekans ≥% 1 ve plasebodan daha fazla). KOAH alevlenmelerinin oranı, günde iki kez 15 mcg Deriform İnhalasyon Çözeltisi ile sırasıyla% 12.2 ve% 15.1 plasebo grupları arasında karşılaştırılabilirdi.

Uzun Süreli (52 haftalık) Güvenlik Denemesinde KOAH'lı Yetişkinler

Deriform İnhalasyon Çözeltisi, orta ila şiddetli KOAH hastalarında yapılan 52 haftalık çift kör, randomize, plasebo kontrollü, güvenlik çalışmasında değerlendirildi. Birincil son nokta, hangisi önce gerçekleşirse, solunum ölümü veya ilk KOAH alevlenmesiyle ilişkili hastaneye yatış zamanıdır. Olay, klinik araştırmacı tarafından belirlendiği üzere, hastanın solunum durumunun baskın ve / veya kışkırtıcı olduğu bir ölüm veya hastaneye yatış olmalıdır. Çalışmanın amacı, Deriform İnhalasyon Çözeltisi ile tedavi edilen hastalar için solunum ölümü veya KOAH alevlenmesiyle ilişkili hastaneye yatış riskinin, plasebo ile tedavi edilen hasta riskinden% 40 daha fazla olmadığını göstermekti. KOAH'lı toplam 841 hasta (479 erkek ve 361 kadın, 41 ila 94 yaş) randomize edildi: günde iki kez 420 ila Deriform İnhalasyon Çözeltisi 15 mcg ve plasebo için 421. Randomize hastaların 255'i (% 61) Deriform İnhalasyon Çözeltisi grubunda ve 211'i (% 50) plasebo grubunda bir yıllık tedaviyi tamamladı. Deriform İnhalasyon Çözeltisi ile tedavi edilen KOAH hastalarının plaseboya kıyasla solunum ölümü veya KOAH alevlenmesiyle ilişkili hastaneye yatış riski altında olmadığını gösteren deneme hedefi karşılanmıştır.

Deriform doz aşımı ile ilişkili beklenen belirti ve semptomlar (arformoterol tartrat) İnhalasyon Çözeltisi, aşırı beta-adrenerjik stimülasyon ve / veya REKLAM REAKSİYONLARI altında listelenen belirti ve semptomların herhangi birinin ortaya çıkması veya abartılmasıdır. Belirti ve semptomlar anjin içerebilir, hipertansiyon veya hipotansiyon, taşikardi, 200 vuruş / dakikaya kadar oranlarla, aritmiler, sinirlilik, baş ağrısı, titreme, ağız kuruluğu, çarpıntı, kas krampları, mide bulantısı, baş dönmesi, yorgunluk, halsizlik, hipokalemi, hiperglisemi, metabolik asidoz ve uykusuzluk. Tüm inhale sempatomimetik ilaçlarda olduğu gibi, kalp durması ve hatta ölüm, aşırı dozda Deriform İnhalasyon Çözeltisi ile ilişkili olabilir.

Doz aşımı tedavisi, uygun semptomatik ve / veya destekleyici tedavi kurumu ile birlikte Deriform İnhalasyon Çözeltisinin kesilmesinden oluşur. Kardiyoselektif bir beta-reseptör blokerinin mantıklı kullanımı, bu tür ilaçların bronkospazm üretebileceğini akılda tutarak düşünülebilir. Deriform İnhalasyon Çözeltisinin aşırı dozda dozda diyaliz olup olmadığını belirlemek için yeterli kanıt yoktur. Doz aşımı durumunda kardiyak izleme önerilir.

Köpeklerde klinik belirtiler arasında vücut yüzeyinin ve yüz alanının yıkanması, kulakların ve diş etlerinin kızarması, titreme ve artmış kalp hızı vardı. 5 mg / kg'lık tek bir oral dozdan sonra köpeklerde bir ölüm bildirilmiştir (yetişkinlerde mg / m² bazında önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 4500 katı). 1600 mcg / kg'lık tek bir inhalasyon dozunda (yetişkinlerde mg / m² bazında önerilen maksimum günlük inhalasyon dozunun yaklaşık 430 katı) arformoterol alan bir sıçan için ölüm meydana geldi.

Sistemik Güvenlik ve Farmakokinetik / Farmakodinamik İlişkiler

İnhale edilen beta'nın baskın yan etkileri₂-agonistler, sistemik beta-adrenerjik reseptörlerin aşırı aktivasyonunun bir sonucu olarak ortaya çıkar. En yaygın yan etkiler iskelet kası titremesi ve krampları, uykusuzluk, taşikardi, plazma potasyumundaki azalmaları ve plazma glikozundaki artışları içerebilir.

Serum Potasyum ve Serum Glikoz Seviyeleri Üzerindeki Etkileri

Serum potasyum ve serum glikozundaki değişiklikler günde iki kez (5 mcg, 15 mcg veya 25 mcg; 215 KOAH hastası) ve günde bir kez (15 mcg, 25 mcg veya 50 mcg; 191 KOAH hastalarında Deriform Soluma Solüsyonu. 0. haftada (ilk dozdan sonra) dozdan 2 ve 6 saat sonra, 2 haftalık tedaviden sonra benzer değişiklikler gözlenen Deriform İnhalasyon Çözeltisi gruplarında serum potasyumunda 0 ila -0.3 mEq / L arasında ortalama değişiklikler gözlendi. Deriform İnhalasyon Solüsyon doz grupları için dozdan 2 ve 6 saat sonra, hem ilk dozdan hem de 14 gün sonra, ortalama serum glikoz seviyelerinde, 1.2 mg / dL'lik bir düşüşten 32.8 mg / dL'lik bir artışa kadar değişiklikler gözlendi. günlük tedavi.

Elektrofizyoloji

Deriform İnhalasyon Çözeltisinin QT aralığı üzerindeki etkisi, çoklu dozlarda Deriform İnhalasyon Çözeltisi 5 mcg'nin ardından doz aralıklı bir çalışmada değerlendirildi, 15 mcg, veya günde iki kez 25 mcg veya 15 mcg, 25 mcg, veya KOAH hastalarında 2 hafta boyunca günde bir kez 50 mcg. Başlangıçta EKG değerlendirmeleri yapıldı, pik plazma konsantrasyonunun zamanı ve dozlama aralığı boyunca. Özneye özgü bir yöntem ve Fridericia yöntemi de dahil olmak üzere kalp atış hızı için farklı düzeltme yöntemleri kullanılmıştır.

Plaseboya göre, dozlama aralığı boyunca ortalama deneğe özgü QTc'deki ortalama değişiklik -1.8 ila 2.7 ms arasında değişmekte olup, Deriform İnhalasyon Çözeltisinin 2 haftalık tedaviden sonra kardiyak repolarizasyon üzerindeki çok az etkisini göstermektedir. Deriform İnhalasyon Çözeltisi 15 mcg için günde iki kez dozda konuya özgü QTc'deki maksimum ortalama değişiklik, plasebo grubundaki 15.4 msn ile karşılaştırıldığında 17.3 msn idi. QTc'nin arformoterol plazma konsantrasyonu ile belirgin bir korelasyonu gözlenmemiştir.

KOAH'lı Hastalarda Elektrokardiyografik İzleme

Farklı dozlarda Deriform İnhalasyon Çözeltisinin kardiyak ritim üzerindeki etkisi, 12 haftada iki 24 saat Holter izleme kullanılarak değerlendirildi, çift kör, KOAH'lı 1.456 hastanın plasebo kontrollü çalışmaları (873 günde iki kez 15 veya 25 mcg veya günde bir kez 50 mcg'de Deriform İnhalasyon Çözeltisi aldı; 293 plasebo aldı; 290 salmeterol aldı). 24 saatlik Holter izleme, başlangıçta bir kez ve 12 haftalık tedavi süresi boyunca 3 defaya kadar gerçekleşti. Çift kör 12 haftalık tedavi süresi boyunca başlangıçta bulunmayan yeni başlayan kardiyak aritmilerin oranları, plasebo alanlara günde iki kez 15 mcg Deriform İnhalasyon Çözeltisi alan hastalar için benzerdi (yaklaşık% 33-34). Deriform İnhalasyon Çözeltisi günde iki kez 25 mcg ve günde bir kez 50 mcg, sırasıyla% 37.6 ve% 40.1 alan hastalarda görülen yeni, tedaviye bağlı aritmilerde doza bağlı bir artış olmuştur. Tedaviye bağlı olmayan (3-10 vuruş koşusu) ve sürekli (> 10 vuruş koşusu) ventriküler taşikardinin yeni ortaya çıkan olaylarının sıklığı, günde iki kez 15 mcg ve% 6.9 ve% 1.0 idi. plasebo. Deriform İnhalasyon Çözeltisi günde iki kez 25 mcg ve günde bir kez 50 mcg alan hastalarda, devam etmeyen (sırasıyla% 6.2 ve% 8.2) ve sürekli ventriküler taşikardi (sırasıyla% 1.0 ve% 1.0) frekansları benzerdi. Beş ventriküler taşikardi vakası advers olay olarak bildirilmiştir (1 günde iki kez Deriform İnhalasyon Çözeltisi 15 mcg ve plasebo içinde 4), bu olaylardan ikisi tedavinin kesilmesine yol açar (2 plasebo).

Deriform İnhalasyon Çözeltisi günde iki kez 15 mcg veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda 24 saatlik Holter izlemesinde atriyal fibrilasyon / çarpıntı gözlenmedi. Yeni, tedaviye bağlı atriyal fibrilasyon / çarpıntı, günde iki kez 15 mcg Deriform İnhalasyon Çözeltisi alan hastaların% 0.4'ünde ve plasebo alan hastaların% 0.3'ünde meydana geldi. Deriform İnhalasyon Çözeltisi'nde günde iki kez 25 mcg ve günde bir kez 50 mcg doz gruplarında sırasıyla% 0.7 ve% 1.4 rapor edilen atriyal fibrilasyon / çarpıntı sıklığında doza bağlı bir artış vardı. İki atriyal fibrilasyon / çarpıntı vakası advers olay olarak bildirilmiştir (1 günde iki kez Deriform İnhalasyon Çözeltisinde 15 mcg ve plaseboda 1).

Deriform İnhalasyon Çözeltisi ile günde iki kez 15 mcg dozlamanın ardından, dozlamadan sonraki 12 saat içinde kalp hızında ortalama maksimum değişiklikte doza bağlı artışlar da gözlenmiştir (8.8 bpm) Günde iki kez 25 mcg (9.9 bpm) ve günde bir kez 50 mcg (12 bpm) plaseboya karşı (8,5 bpm).

Taşifilaksi / Tolerans

İnhale edilen beta-agonistlerin etkilerine tolerans, düzenli olarak planlanan kronik kullanımda ortaya çıkabilir.

Her birinde yaklaşık 725 hasta içeren KOAH hastalarında yapılan iki plasebo kontrollü klinik çalışmada, Deriform İnhalasyon Çözeltisinin genel etkinliği 12 haftalık deneme süresi boyunca korunmuştur. Bununla birlikte, Deriform İnhalasyon Çözeltisinin bronkodilatör etkisine tolerans, 6 haftalık dozlamadan sonra, FEV çukurundaki bir azalma ile ölçüldüğü gibi gözlenmiştir₁ FEV.₁ 12 saatlik doz aralığının sonunda iyileşme yaklaşık üçte bir oranında azalmıştır (12. haftada% 14.6'ya kıyasla ilk dozdan sonra ortalama% 22.1 iyileşme). FEV oluğuna tolerans₁ Deriform İnhalasyon Çözeltisinin bronkodilatör etkisine, bu çalışmalarda toleransın diğer klinik belirtileri eşlik etmemiştir.

Arformoterolün farmakokinetiği (PK), sağlıklı deneklerde, yaşlı deneklerde, böbrek ve hepatik olarak bozulmuş deneklerde ve önerilen terapötik dozun ve 96 mcg'ye kadar dozların nebulizasyonunu takiben KOAH hastalarında araştırılmıştır.

Emilim

14 gün boyunca her 12 saatte bir 15 mcg arformoterol uygulanan KOAH hastalarında, ortalama kararlı durum zirvesi (R, R) -formoterol plazma konsantrasyonu (Cmax) ve sistemik maruziyet (AUC0-12h) 4.3 pg / mL ve 34.5 pg • saat / mL idi. , sırasıyla. Medyan kararlı durum zirvesi (R, R) -formoterol plazma konsantrasyon süresi (tmax), ilaç uygulamasından yaklaşık yarım saat sonra gözlendi.

(R, R) -formoterole sistemik maruziyet, 2 hafta boyunca günde iki kez 5 mcg, 15 mcg veya 25 mcg veya 25 mcg veya 2 hafta boyunca günde bir kez 50 mcg arformoterol dozlarını takiben KOAH hastalarında dozla doğrusal olarak artmıştır. .

KOAH hastalarında yapılan bir çapraz çalışmada, arformoterol 15 mcg inhalasyon çözeltisi ve 12 ve 24 olduğunda

KOAH hastalarında yapılan bir çapraz çalışmada, 2 hafta boyunca günde iki kez arformoterol 15 mcg inhalasyon çözeltisi ve 12 ve 24 mcg formoterol fumarat inhalasyon tozu (Foradil® Aerolizer®) uygulandığında, birikim indeksi plazmaya göre yaklaşık 2.5 idi ( R, R) -formoterol konsantrasyonları. Kararlı durumda, sistemik maruziyetin geometrik araçları (AUC0-12h) için (R,R)15 mcg arformoterol inhalasyon çözeltisi ve 12 mcg formoterol fumarat inhalasyon tozunu takiben formoterol 39.33 pg • saat / mL ve 33.93 pg • saat / mL idi, sırasıyla (oran 1.16; % 90 CI 1.00, 1.35) Cmax'ın geometrik araçları 4.30 pg / mL ve 4.75 pg / mL idi, sırasıyla (oranı 0.91; % 90 CI 0.76, 1.09).

Astımı olan hastalarda yapılan bir çalışmada, aktif kömür ile tedavi öncesi ve sonrası 50 mcg arformoterol ile tedavi, (R, R) -formoterol AUC0-6h'de% 27 ve C'de% 23 oranında geometrik ortalama bir azalmaya neden oldu. sadece 50 mcg arformoterol ile tedaviye. Bu, sistemik ilaç maruziyetinin önemli bir kısmının pulmoner emilimden kaynaklandığını düşündürmektedir.

Dağıtım

Arformoterolün in vitro insan plazma proteinlerine bağlanması, 0.25, 0.5 ve 1.0 ng / mL radyoaktif işaretli arformoterol konsantrasyonlarında% 52-65 idi. Plazma protein bağlanmasını değerlendirmek için kullanılan arformoterol konsantrasyonları, 50 mcg arformoterolün çoklu dozlarının solunmasının ardından plazmada elde edilenlerden daha yüksekti.

Metabolizma

İn vitro hepatositler ve karaciğer mikrozomlarındaki profil oluşturma çalışmaları, arformoterolün öncelikle doğrudan konjugasyon (glukuronidasyon) ve ikincil olarak O-demetilasyon ile metabolize olduğunu göstermiştir. En az beş insan üridin difosfoglukuronosiltransferaz (UGT) izozimleri arformoterol glukuronidasyonunu katalize eder in vitro İki sitokrom P450 izozimi (CYP2D6 ve ikincil olarak CYP2C19) arformoterolün O-demetilasyonunu katalize eder.

Arformoterol, sekiz sağlıklı kişide 35 mcg radyoaktif işaretli arformoterolün oral yoldan verilmesinden sonra neredeyse tamamen metabolize edildi. Arformoterolün glukuronik asit ile doğrudan konjügasyonu ana metabolik yoldu. Plazma ve idrardaki ilaca bağlı materyalin çoğu, arformoterolün glukuronid veya sülfat konjugatları şeklindeydi. O-Desmetilasyon ve Odesmetil metabolitinin konjugatları, idrar ve dışkıda geri kazanılan dozun% 17'sinden daha azını oluşturan nispeten küçük metabolitlerdi.

Eliminasyon

Sekiz sağlıklı erkek deneğe tek bir oral radyoaktif işaretli arformoterol uygulandıktan sonra, toplam radyoaktif dozun% 63'ü idrarda ve% 11'i 48 saat içinde dışkıda geri kazanıldı. Toplam radyoaktif dozun toplam% 89'u 14 gün içinde geri kazanıldı,% 67'si idrarda ve% 22'si dışkıda. Dozun yaklaşık% 1'i 14 gün boyunca idrarda değişmemiş arformoterol olarak geri kazanıldı. Bu deneklerde değişmemiş arformoterol için renal klerens 8.9 L / saat idi.

14 gün boyunca günde iki kez 15 mcg inhale arformoterol verilen KOAH hastalarında, arformoterolün ortalama terminal yarılanma ömrü 26 saattir.