Barcavir

Barcavir, yetişkinlerde kronik hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonunun tedavisi için endikedir:

- kompanse karaciğer hastalığı ve aktif viral replikasyon kanıtı, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri ve aktif inflamasyon ve / veya fibrozun histolojik kanıtı.

- dekompanse karaciğer hastalığı.

Hem kompanse hem de dekompanse karaciğer hastalığı için, bu endikasyon HBeAg pozitif ve HBeAg negatif HBV enfeksiyonu olan nükleosid saf hastalarda klinik araştırma verilerine dayanmaktadır. 4 ve 5.1.

Barcavir ayrıca, aktif viral replikasyon ve sürekli yüksek serum ALT seviyeleri kanıtı olan kompanse karaciğer hastalığı olan 2 ila <18 yaş arası nükleosid saf pediatrik hastalarda kronik HBV enfeksiyonunun tedavisi için endikedir, veya orta ila şiddetli inflamasyon ve / veya fibrozis histolojik kanıtı, ve 5.1.

Barcavir, yetişkinlerde kronik hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonunun tedavisi için endikedir:

- kompanse karaciğer hastalığı ve aktif viral replikasyon kanıtı, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri ve aktif inflamasyon ve / veya fibrozun histolojik kanıtı.

- dekompanse karaciğer hastalığı

Hem kompanse hem de dekompanse karaciğer hastalığı için, bu endikasyon HBeAg pozitif ve HBeAg negatif HBV enfeksiyonu olan nükleosid ve hastalarda klinik araştırma verilerine dayanmaktadır. 4 ve 5.1.

Barcavir ayrıca, aktif viral replikasyon ve sürekli yüksek serum ALT seviyeleri kanıtı olan kompanse karaciğer hastalığı olan 2 ila 18 yaş arası nükleosid ve pediatrik hastalarda kronik HBV enfeksiyonunun tedavisi için endikedir, veya orta ila şiddetli inflamasyon ve / veya fibrozis histolojik kanıtı, ve 5.1.

Terapi, kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Dozlama kaşığının her günlük dozdan sonra suyla durulanması önerilir.

Pozoloji

Telafi karaciğer hastalığı

Nükleosid hastaları: yetişkinlerde önerilen doz, yiyecek olsun veya olmasın günde bir kez 0.5 mg'dır.

Lamivudin refrakter hastalar (yani. lamivudin veya lamivudin direnci [LVDr] mutasyonlarının varlığı sırasında viraemi kanıtı ile): yetişkinlerde önerilen doz günde bir kez 1 mg'dır, bu da aç karnına alınmalıdır (2 saatten fazla ve 2 saatten fazla) yemek). LVDr mutasyonlarının varlığında, entekavir monoterapisine tercih olarak entekavir artı ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavir ile çapraz direnci paylaşmayan) kombinasyon kullanımı düşünülmelidir.

Dekompanse karaciğer hastalığı

Dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalar için önerilen doz günde bir kez 1 mg'dır, bu da aç karnına alınmalıdır (bir yemekten 2 saat önce ve 2 saatten fazla).

Terapi süresi

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki gibi düşünülebilir:

- HBeAg pozitif yetişkin hastalarda, tedavi HBe serokonversiyonu (en az 3-6 ay arayla iki ardışık serum örneğinde HBeAg kaybı ve anti-HBe tespiti ile HBV DNA kaybı) elde edildikten en az 12 ay sonrasına kadar veya HBs serokonversiyonuna kadar uygulanmalıdır. veya etkinlik kaybı vardır.

- HBeAg negatif yetişkin hastalarda, tedavi en azından HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybı kanıtı olana kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan uzun süreli tedavi ile, seçilen tedaviye devam etmenin hasta için uygun olduğunu doğrulamak için düzenli olarak yeniden değerlendirme yapılması önerilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastaları tedavi etme kararı, bireysel hasta ihtiyaçlarının dikkatle değerlendirilmesine ve başlangıçtaki histolojik bilgilerin değeri de dahil olmak üzere mevcut pediatrik tedavi kılavuzlarına atıfta bulunmalıdır. Uzun süreli virolojik baskılanmanın devam eden tedavi ile faydaları, dirençli hepatit B virüsünün ortaya çıkması da dahil olmak üzere uzun süreli tedavi riskine karşı tartılmalıdır.

HBeAg pozitif kronik hepatit B'ye bağlı kompanse karaciğer hastalığı olan pediyatrik hastaların tedavisinden önce serum ALT en az 6 ay boyunca kalıcı olarak yükseltilmelidir; ve HBeAg negatif hastalığı olan hastalarda en az 12 ay boyunca.

En az 10 kg ağırlığındaki pediyatrik hastalarda günde bir kez önerilen doz aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. Hastalara yiyecek olsun veya olmasın doz verilebilir. Oral çözelti, vücut ağırlığı 32.6 kg'dan az olan hastalar için kullanılmalıdır. Vücut ağırlığı en az 32.6 kg olan pediyatrik hastalara günde bir kez 10 ml (0.5 mg) oral çözelti veya bir 0.5 mg tablet uygulanmalıdır.

^a Vücut ağırlığı en yakın 0,1 kg'a yuvarlanmalıdır.

^b Vücut ağırlığı en az 32,6 kg olan çocuklara günde bir kez 10.0 ml (0.5 mg) oral çözelti veya bir 0.5 mg tablet verilmelidir.

Pediyatrik hastalar için tedavi süresi

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir.).

Cinsiyet ve ırk: cinsiyete veya ırka dayalı doz ayarlaması gerekmez.

Böbrek yetmezliği: entekavirin klerensi, kreatinin klerensinin azalmasıyla azalır. Hemodiyaliz veya sürekli ayaktan periton diyalizi (CAPD) olanlar da dahil olmak üzere kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar için doz ayarlaması önerilir. Tabloda detaylandırıldığı gibi Barcavir oral çözeltisi kullanılarak günlük dozun azaltılması önerilir. Alternatif olarak, oral çözeltinin mevcut olmaması durumunda, doz tabloda da gösterilen dozaj aralığının arttırılmasıyla ayarlanabilir. Önerilen doz modifikasyonları sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanır ve bunların güvenliği ve etkinliği klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından izlenmelidir.

** hemodiyaliz günlerinde hemodiyalizden sonra entekavir uygulayın.

Karaciğer yetmezliği: karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Uygulama şekli

Barcavir ağızdan alınmalıdır.

Terapi, kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji

Telafi karaciğer hastalığı

Nükleosid hastaları: yetişkinlerde önerilen doz, yiyecek olsun veya olmasın günde bir kez 0.5 mg'dır.

Lamivudin refrakter hastalar (yani. lamivudin veya lamivudin direnci [LVDr] mutasyonlarının varlığı sırasında viraemi kanıtı ile): yetişkinlerde önerilen doz günde bir kez 1 mg'dır, bu da aç karnına alınmalıdır (2 saatten fazla ve 2 saatten fazla) yemek). LVDr mutasyonlarının varlığında, Barcavir monoterapisine tercih olarak Barcavir artı ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya Barcavir ile çapraz direnci paylaşmayan) kombinasyon kullanımı düşünülmelidir.

Dekompanse karaciğer hastalığı

Dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalar için önerilen doz günde bir kez 1 mg'dır, bu da aç karnına alınmalıdır (bir yemekten 2 saat önce ve 2 saatten fazla).

Terapi süresi

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki gibi düşünülebilir:

- HBeAg negatif yetişkin hastalarda, tedavi en azından HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybı kanıtı olana kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan uzun süreli tedavi ile, seçilen tedaviye devam etmenin hasta için uygun olduğunu doğrulamak için düzenli olarak yeniden değerlendirme yapılması önerilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda uygun dozlama için Barcavir 0.5 mg film kaplı tabletler mevcuttur ve 0.5 mg'ın altındaki dozajlar için oral bir çözelti mevcut olabilir.

Pediyatrik hastaları tedavi etme kararı, bireysel hasta ihtiyaçlarının dikkatle değerlendirilmesine ve başlangıçtaki histolojik bilgilerin değeri de dahil olmak üzere mevcut pediatrik tedavi kılavuzlarına atıfta bulunmalıdır. Uzun süreli virolojik baskılanmanın devam eden tedavi ile faydaları, dirençli hepatit B virüsünün ortaya çıkması da dahil olmak üzere uzun süreli tedavi riskine karşı tartılmalıdır.

HBeAg pozitif kronik hepatit B'ye bağlı kompanse karaciğer hastalığı olan pediyatrik hastaların tedavisinden önce serum ALT en az 6 ay boyunca kalıcı olarak yükseltilmelidir; ve HBeAg negatif hastalığı olan hastalarda en az 12 ay boyunca.

Vücut ağırlığı en az 32.6 kg olan pediyatrik hastalar:

Vücut ağırlığı en az 32.6 kg olan pediyatrik hastalara, yiyecek olsun veya olmasın günlük bir 0.5 mg tablet doz uygulanmalıdır. Vücut ağırlığı 32,6 kg'dan az olan hastalar için oral bir çözelti mevcut olabilir.

Pediyatrik hastalar için tedavi süresi

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir. Mevcut pediatrik uygulama kılavuzlarına uygun olarak, tedavinin kesilmesi aşağıdaki gibi düşünülebilir:

- HBeAg pozitif pediatrik hastalarda, saptanamayan HBV DNA ve HBeAg serokonversiyonu (en az 3-6 ay arayla iki ardışık serum örneğinde HBeAg kaybı ve anti-HBe tespiti) elde edildikten sonra veya HBs serokonversiyonuna kadar tedavi en az 12 ay boyunca uygulanmalıdır. veya etkinlik kaybı vardır. Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri tedavinin kesilmesinden sonra düzenli olarak takip edilmelidir.

- HBeAg negatif pediatrik hastalarda, HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybı kanıtı olana kadar tedavi uygulanmalıdır.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda farmakokinetik araştırılmamıştır.

Yaşlılar: yaşa göre doz ayarlaması gerekmez.).

Cinsiyet ve ırk: cinsiyete veya ırka dayalı doz ayarlaması gerekmez

Böbrek yetmezliği: Barcavir'in klerensi, kreatinin klerensi azaldıkça azalır. Hemodiyaliz veya sürekli ayaktan periton diyalizi (CAPD) olanlar da dahil olmak üzere kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar için doz ayarlaması önerilir. Tabloda detaylandırıldığı gibi Barcavir oral çözeltisi kullanılarak günlük dozun azaltılması önerilir. Alternatif olarak, oral çözeltinin mevcut olmaması durumunda, doz tabloda da gösterilen dozaj aralığının arttırılmasıyla ayarlanabilir. Önerilen doz modifikasyonları sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanır ve bunların güvenliği ve etkinliği klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından izlenmelidir.

* 0.5 mg'dan küçük dozlar için Barcavir oral çözeltisi önerilir.

** hemodiyaliz günlerinde, hemodiyalizden sonra Barcavir uygulayın.

Karaciğer yetmezliği: karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Uygulama şekli

Barcavir ağızdan alınmalıdır.

Böbrek yetmezliği: böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması önerilir.1).

Laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali: nükleosid analoglarının kullanımı ile bazen ölümcül, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) vakaları bildirilmiştir. Entekavir bir nükleosid analogu olduğundan, bu risk göz ardı edilemez. Aminotransferaz seviyeleri hızla yükselirken, ilerleyici hepatomegali veya etiyolojisi bilinmeyen metabolik / laktik asidoz meydana geldiğinde nükleosid analogları ile tedavi kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi iyi huylu sindirim semptomları laktik asidoz gelişiminin göstergesi olabilir. Bazen ölümcül sonuçları olan şiddetli vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği / hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve daha yüksek serum laktat seviyeleri ile ilişkiliydi. Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı için bilinen diğer risk faktörleri olan herhangi bir hastaya (özellikle obez kadınlar) nükleosid analogları reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar yakından takip edilmelidir.

Tedaviye yanıt nedeniyle aminotransferazlardaki yükselmeler ve laktik asidoz ile potansiyel olarak ilişkili artışlar arasında ayrım yapmak için doktorlar, ALT'daki değişikliklerin kronik hepatit B'nin diğer laboratuvar belirteçlerindeki gelişmelerle ilişkili olmasını sağlamalıdır

Lamivudin refrakter hastalar için direnç ve özel önlemler: HBV polimerazda lamivudin-direnç ikamelerini kodlayan mutasyonlar, entekavir ile ilişkili direnç (ETVr) ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere ikincil ikamelerin ortaya çıkmasına neden olabilir. Lamivudin refrakter hastaların küçük bir yüzdesinde, başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250 kalıntılarında ETVr ikameleri mevcuttu. Lamivudine dirençli HBV'li hastalar, daha sonra entekavir direnci geliştirme riski, lamivudin direnci olmayan hastalara göre daha yüksektir. Lamivudin refrakter çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıllık tedaviden sonra ortaya çıkan genotipik entekavir direncinin kümülatif olasılığı sırasıyla% 6,% 15,% 36,% 47 ve% 51 idi. Virolojik yanıt lamivudin refrakter popülasyonda sık sık izlenmeli ve uygun direnç testi yapılmalıdır. Entekavir ile 24 haftalık tedaviden sonra suboptimal virolojik yanıtı olan hastalarda, tedavide bir değişiklik düşünülmelidir. Belgelenmiş lamivudine dirençli HBV öyküsü olan hastalarda tedaviye başlarken, entekavir ve ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavir ile çapraz direnci paylaşmayan) kombinasyon kullanımı entekavir monoterapisine tercih edilmelidir.

Önceden var olan lamivudine dirençli HBV, karaciğer hastalığının derecesine bakılmaksızın sonraki entekavir direnci için artan bir risk ile ilişkilidir; dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, virolojik atılım altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinik komplikasyonları ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, hem dekompanse karaciğer hastalığı hem de lamivudine dirençli HBV'si olan hastalarda, entekavir artı ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavir ile çapraz direnci paylaşmayan) kombinasyon kullanımı entekavir monoterapisine tercih edilmelidir.

Pediyatrik popülasyon: Başlangıç HBV DNA> 8.0 loglu pediyatrik hastalarda daha düşük bir virolojik yanıt oranı (HBV DNA <50 IU / ml) gözlendi₁₀ IU / ml. Entekavir bu hastalarda sadece potansiyel fayda çocuk için potansiyel riski haklı çıkarsa kullanılmalıdır (ör. direnç). Bazı pediatrik hastalar kronik aktif hepatit B'nin uzun süreli ve hatta ömür boyu yönetimini gerektirebileceğinden, entekavirin gelecekteki tedavi seçenekleri üzerindeki etkisine dikkat edilmelidir.

Karaciğer nakli alıcıları: siklosporin veya takrolimus alan karaciğer nakli alıcılarında entekavir tedavisi öncesinde ve sırasında böbrek fonksiyonu dikkatle değerlendirilmelidir.

Hepatit C veya D ile koenfeksiyon: hepatit C veya D virüsü ile enfekte hastalarda entekavirin etkinliği hakkında veri yoktur.

Eşzamanlı antiretroviral tedavi almayan insan immün yetmezlik virüsü (HIV) / HBV ile enfekte hastalar: entekavir, aynı anda etkili HIV tedavisi almayan HIV / HBV ile enfekte hastalarda değerlendirilmemiştir. Yüksek aktif antiretroviral tedavi (HAART) almayan HIV enfeksiyonu olan hastalarda kronik hepatit B enfeksiyonunu tedavi etmek için entekavir kullanıldığında HIV direncinin ortaya çıktığı gözlenmiştir. Bu nedenle, HAART almayan HIV / HBV ile enfekte hastalar için entekavir tedavisi kullanılmamalıdır. Entekavir HIV enfeksiyonu için bir tedavi olarak çalışılmamıştır ve bu kullanım için önerilmez.

Eşzamanlı antiretroviral tedavi alan HIV / HBV ile enfekte hastalar: entekavir, lamivudin içeren HAART rejimi alan HIV / HBV koenfeksiyonu olan 68 yetişkinde çalışılmıştır. HIV ile enfekte HBeAg-negatif hastalarda entekavirin etkinliği hakkında veri mevcut değildir. HIV ile enfekte olan ve CD4 hücre sayısı düşük olan hastalar (<200 hücre / mm) hakkında sınırlı veri bulunmaktadır³).

Genel: hastalara entekavir tedavisinin HBV bulaşma riskini azalttığı kanıtlanmamıştır ve bu nedenle hala uygun önlemler alınmalıdır.

Maltitol: Barcavir oral çözeltisi maltitol içerir. Nadir kalıtsal fruktoz intoleransı problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır. Barcavir tabletleri maltitol içermez ve fruktoz intoleransı olan hastalar tarafından alınabilir.

Parahidroksibenzoatlar: Barcavir oral çözeltisi, alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) neden olabilecek metilhidroksibenzoat ve propilhidroksibenzoat koruyucularını içerir.

Böbrek yetmezliği: böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması önerilir. Önerilen doz modifikasyonları sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanır ve bunların güvenliği ve etkinliği klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından izlenmelidir.

Hepatit alevlenmeleri: kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler nispeten yaygındır ve serum ALT'daki geçici artışlarla karakterizedir. Antiviral tedaviye başladıktan sonra, serum HBV DNA seviyeleri düştükçe bazı hastalarda serum ALT artabilir. Barcavir ile tedavi edilen hastalar arasında tedavi sonrası alevlenmeler ortalama 4-5 haftalık bir başlangıç süresine sahipti. Telafi karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT'daki bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış veya hepatik dekompansasyon eşlik etmez. İleri karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalar, hepatit alevlenmesinden sonra hepatik dekompansasyon riski daha yüksek olabilir ve bu nedenle tedavi sırasında yakından izlenmelidir.

Hepatit B tedavisi kesilen hastalarda hepatitin akut alevlenmesi de bildirilmiştir. Tedavi sonrası alevlenmeler genellikle yükselen HBV DNA ile ilişkilidir ve çoğunluk kendi kendine sınırlı görünmektedir. Bununla birlikte, ölümler de dahil olmak üzere ciddi alevlenmeler bildirilmiştir.

Barcavir ile tedavi edilen nükleosid hastalarının tedavi sonrası alevlenmelerinin ortalama 23-24 hafta başlaması vardı ve çoğu HBeAg negatif hastalarda rapor edildi. Hepatik fonksiyon, hepatit B tedavisinin kesilmesinden sonra en az 6 ay boyunca hem klinik hem de laboratuvar takibi ile tekrarlanan aralıklarla izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlatılması gerekebilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, özellikle Child-Turcotte-Pugh (CTP) sınıf C hastalığı olanlarda, kompanse karaciğer fonksiyonuna sahip hastalarda oranlara kıyasla daha yüksek oranda ciddi hepatik advers olaylar (nedensellikten bağımsız olarak) gözlenmiştir. 1).

Laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali: nükleosid analoglarının kullanımı ile bazen ölümcül, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) vakaları bildirilmiştir. Barcavir bir nükleosid analogu olduğundan, bu risk göz ardı edilemez. Aminotransferaz seviyeleri hızla yükselirken, ilerleyici hepatomegali veya etiyolojisi bilinmeyen metabolik / laktik asidoz meydana geldiğinde nükleosid analogları ile tedavi kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi iyi huylu sindirim semptomları laktik asidoz gelişiminin göstergesi olabilir. Bazen ölümcül sonuçları olan şiddetli vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği / hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve daha yüksek serum laktat seviyeleri ile ilişkiliydi. Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı için bilinen diğer risk faktörleri olan herhangi bir hastaya (özellikle obez kadınlar) nükleosid analogları reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar yakından takip edilmelidir.

Tedaviye yanıt nedeniyle aminotransferazlardaki yükselmeler ve laktik asidoz ile potansiyel olarak ilişkili artışlar arasında ayrım yapmak için doktorlar, ALT'daki değişikliklerin kronik hepatit B'nin diğer laboratuvar belirteçlerindeki gelişmelerle ilişkili olmasını sağlamalıdır

Lamivudin refrakter hastalar için direnç ve özel önlemler: HBV polimerazda lamivudin direnci ikamelerini kodlayan mutasyonlar, Barcavir ile ilişkili direnç (ETVr) ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere ikincil ikamelerin daha sonra ortaya çıkmasına neden olabilir. Lamivudin refrakter hastaların küçük bir yüzdesinde, başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250 kalıntılarında ETVr ikameleri mevcuttu. Lamivudine dirençli HBV'li hastalar, daha sonra Barcavir direnci geliştirme riski lamivudin direnci olmayan hastalara göre daha yüksektir. Lamivudin refrakter çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıllık tedaviden sonra ortaya çıkan genotipik Barcavir direncinin kümülatif olasılığı sırasıyla% 6,% 15,% 36,% 47 ve% 51 idi. Virolojik yanıt lamivudin refrakter popülasyonda sık sık izlenmeli ve uygun direnç testi yapılmalıdır. Barcavir ile 24 haftalık tedaviden sonra suboptimal virolojik yanıtı olan hastalarda, tedavide bir değişiklik düşünülmelidir. Lamivudine dirençli HBV öyküsü belgelenmiş hastalarda tedaviye başlarken, Barcavir monoterapisine tercih olarak Barcavir artı ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya Barcavir ile çapraz direnci paylaşmayan) kombinasyon kullanımı düşünülmelidir.

Önceden var olan lamivudine dirençli HBV, karaciğer hastalığının derecesine bakılmaksızın sonraki Barcavir direnci için artan bir riskle ilişkilidir; dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, virolojik atılım altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinik komplikasyonları ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, hem dekompanse karaciğer hastalığı hem de lamivudine dirençli HBV'si olan hastalarda, Barcavir artı ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya Barcavir ile çapraz direnci paylaşmayan) kombinasyon kullanımı Barcavir monoterapisine tercih edilmelidir.

Pediyatrik popülasyon: Başlangıç HBV DNA> 8.0 loglu pediyatrik hastalarda daha düşük bir virolojik yanıt oranı (HBV DNA <50 IU / ml) gözlendi₁₀ IU / ml. Barcavir bu hastalarda sadece potansiyel fayda çocuk için potansiyel riski haklı çıkarsa kullanılmalıdır (ör. direnç). Bazı pediatrik hastalar kronik aktif hepatit B'nin uzun süreli ve hatta ömür boyu yönetimini gerektirebileceğinden, Barcavir'in gelecekteki tedavi seçenekleri üzerindeki etkisine dikkat edilmelidir.

Karaciğer nakli alıcıları: siklosporin veya takrolimus alan karaciğer nakli alıcılarında Barcavir tedavisi öncesinde ve sırasında böbrek fonksiyonu dikkatle değerlendirilmelidir.

Hepatit C veya D ile koenfeksiyon: hepatit C veya D virüsü ile enfekte hastalarda Barcavir'in etkinliği hakkında veri yoktur.

Eşzamanlı antiretroviral tedavi almayan insan immün yetmezlik virüsü (HIV) / HBV ile enfekte hastalar: Barcavir, aynı anda etkili HIV tedavisi almayan HIV / HBV ile enfekte hastalarda değerlendirilmemiştir. Yüksek aktif antiretroviral tedavi (HAART) almayan HIV enfeksiyonu olan hastalarda kronik hepatit B enfeksiyonunu tedavi etmek için Barcavir kullanıldığında HIV direncinin ortaya çıktığı gözlenmiştir. Bu nedenle, HAART almayan HIV / HBV ile enfekte hastalar için Barcavir tedavisi kullanılmamalıdır. Barcavir, HIV enfeksiyonu için bir tedavi olarak çalışılmamıştır ve bu kullanım için önerilmez.

Eşzamanlı antiretroviral tedavi alan HIV / HBV ile enfekte hastalar: Barcavir, lamivudin içeren HAART rejimi alan HIV / HBV koenfeksiyonu olan 68 yetişkinde çalışılmıştır. HIV ile enfekte HBeAg-negatif hastalarda Barcavir'in etkinliği hakkında veri mevcut değildir. HIV ile enfekte olmuş, CD4 hücre sayısı düşük olan hastalar (<200 hücre / mm) hakkında sınırlı veri bulunmaktadır³).

Genel: hastalara Barcavir ile tedavinin HBV bulaşma riskini azalttığı kanıtlanmamıştır ve bu nedenle hala uygun önlemler alınmalıdır.

Laktoz: bu tıbbi ürün laktoz monohidrat içerir.

Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

a. Güvenlik profilinin özeti

Telafi karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından olası bir ilişkisi olan herhangi bir ciddiyetin en yaygın advers reaksiyonları baş ağrısı (% 9), yorgunluk (% 6), baş dönmesi (% 4) ve bulantı (% 3) idi. .c. Seçilen advers reaksiyonların tanımı).

b. Tabloda advers reaksiyonların listesi

Olumsuz reaksiyonların değerlendirilmesi, pazarlama sonrası gözetim deneyimine ve kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1.720 hastanın entekavir (n = 862) veya lamivudin (n = 858) ile çift kör tedavi gördüğü dört klinik çalışmaya dayanmaktadır. 107 hafta. Bu çalışmalarda, laboratuvar anormallikleri de dahil olmak üzere güvenlik profilleri, günde 0.5 mg entekavir (ortanca 53 hafta tedavi edilen 679 nükleosid-naif HBeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg entekavir (183 lamivudin-refrakter hasta için tedavi edildi) medyan 69 hafta) ve lamivudin.

En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar vücut sistemi organ sınıfına göre listelenmiştir. Frekans çok yaygın olarak tanımlanır (> 1/10); ortak (> 1/100 ila 1/10); nadir (> 1 / 1,000 ila <1/100); nadir (> 1 / 10.000 ila <1 / 1.000). Her frekans grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Laktik asidoz vakaları, genellikle hepatik dekompansasyon, diğer ciddi tıbbi durumlar veya ilaç maruziyetleri ile ilişkili olarak bildirilmiştir.

48 haftanın ötesinde tedavi: 96 haftalık medyan süre boyunca entekavir ile devam eden tedavi yeni bir güvenlik sinyali göstermedi.

c. Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Laboratuvar test anormallikleri: Nükleosid-naif hastalarla yapılan klinik çalışmalarda,% 5'inde taban çizgisinin> 3 katı ALT yükselmeleri ve <% 1'inde ALT yükselmeleri> 2 kat taban çizgisi ve toplam bilirubin> 2 kat normal üst sınırı (ULN) ve> 2 kat taban çizgisi vardı . Albümin seviyeleri <2.5 g / dl hastaların <% 1'inde, amilaz seviyeleri% 2'de taban çizgisinin 3 katı, lipaz seviyeleri% 11'de taban çizgisinin 3 katı ve trombositler <50.000 / mm'de meydana geldi³ <% 1.

Lamivudin refrakter hastalarla yapılan klinik çalışmalarda,% 4'ünde taban çizgisinin> 3 katı ALT yükselmeleri ve <% 1'inde ALT yükselmeleri> 2 kat taban çizgisi ve toplam bilirubin> 2 kat ULN ve> 2 kat taban çizgisi vardı. Hastaların% 2'sinde taban çizgisinin> 3 katı,% 18'inde taban çizgisinin> 3 katı ve trombositlerin <50.000 / mm olduğu amilaz seviyeleri meydana geldi³ <% 1.

Tedavi sırasında alevlenmeler : nükleosid saf hastalarla yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde ALT yükselmeleri> 10 kat ULN ve> 2 kat taban çizgisi meydana geldi. Lamivudin refrakter hastalarla yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde, lamivudin ile tedavi edilen hastaların% 11'inde ALT yüksekliği> 10 kat ULN ve> 2 kat taban çizgisi meydana gelmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastalar arasında, tedavi sonrası ALT yükselmelerinin ortalama 4-5 haftalık başlangıç süresi vardı, genellikle tedavinin devamı ile çözüldü ve vakaların çoğunda> 2 log ile ilişkili idi₁₀ALT yükselmesinden önce veya çakışan viral yükte / ml azalma. Tedavi sırasında hepatik fonksiyonun periyodik olarak izlenmesi önerilir.

Tedavinin kesilmesinden sonra alevlenmeler: entekavir tedavisi de dahil olmak üzere anti-hepatit B virüs tedavisi kesilmiş hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir. Nükleosid-naif hastalarda yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların% 6'sı ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların% 10'unda ALT yükselmeleri görülmüştür (> 10 kat ULN ve> 2 kat referans [minimum başlangıç veya son doz sonu ölçümü]) tedavi sonrası takip sırasında. Entekavir ile tedavi edilen nükleosid-naif hastalar arasında ALT yükselmelerinin ortalama başlangıç süresi 23-24 hafta idi ve HBeAg negatif hastalarda% 86 (24/28) ALT yükselmesi meydana geldi. Lamivudin refrakter hastalarda yapılan çalışmalarda, sadece sınırlı sayıda hasta takip edilirken, entekavir ile tedavi edilen hastaların% 11'i ve lamivudin ile tedavi edilen hiçbir hasta tedavi sonrası takip sırasında ALT yükselmeleri geliştirmemiştir.

Klinik çalışmalarda, hastalar önceden belirlenmiş bir yanıt alırsa entekavir tedavisi kesildi. Tedavi yanıtı dikkate alınmadan tedavi kesilirse, tedavi sonrası ALT alevlenmelerinin oranı daha yüksek olabilir.

d. Pediyatrik Nüfus

2 ila <18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda entekavirin güvenliği, kronik HBV enfeksiyonu olan hastalarda devam eden iki klinik çalışmaya dayanmaktadır; bir Faz 2 farmakokinetik çalışma (çalışma 028) ve bir Faz 3 çalışması (çalışma 189).)

e. Diğer özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim: dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda entekavirin güvenlik profili, hastaların 1 mg / gün (n = 102) veya adefovir dipivoksil ile tedavi gördüğü randomize açık etiketli karşılaştırmalı bir çalışmada değerlendirildi. mg / gün (n = 89) (çalışma 048). Bölüm b'de belirtilen advers reaksiyonlara göre. Tabloda advers reaksiyonlar listesi, 48. haftaya kadar entekavir ile tedavi edilen hastalarda bir ek advers reaksiyon [kan bikarbonatında azalma (% 2)] gözlenmiştir. Çalışma sırasında kümülatif ölüm oranı% 23'tür (23/102) ve ölüm nedenleri bu popülasyonda beklendiği gibi genellikle karaciğerle ilişkiliydi. Hepatoselüler karsinomun (HCC) çalışma içi kümülatif oranı% 12'dir (12/102). Ciddi advers olaylar genellikle karaciğerle ilişkiliydi ve çalışma sırasında kümülatif sıklığı% 69 idi. Başlangıç CTP skoru yüksek olan hastalar ciddi advers olaylar geliştirme riski daha yüksekti.

Laboratuvar test anormallikleri: dekompanse karaciğer hastalığı olan entekavir ile tedavi edilen hastalar arasında 48. haftaya kadar, hiçbiri ALT yüksekliklerinin hem ULN'nin 10 katı hem de taban çizgisinin 2 katı kadar yükselmedi, ve hastaların% 1'inde ALT yüksekliği> 2 kat taban çizgisi ile birlikte toplam bilirubin> 2 kat ULN ve> 2 kat taban çizgisi vardı. Albümin seviyeleri <2.5 g / dl hastaların% 30'unda, lipaz seviyeleri% 10'da taban çizgisinin 3 katı ve trombositler <50.000 / mm idi³ % 20.

HIV ile enfekte hastalarda deneyim: lamivudin içeren HAART (yüksek derecede aktif antiretroviral tedavi) rejimlerinde sınırlı sayıda HIV / HBV ile enfekte hastalarda entekavirin güvenlik profili, monoenfekte HBV hastalarındaki güvenlik profiline benzerdi.

Cinsiyet / yaş: entekavirin güvenlik profilinde cinsiyet (klinik çalışmalarda kadınların% 25'i) veya yaş (65 yaşın üzerindeki hastaların%% 5'i) açısından belirgin bir fark yoktu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması: Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir

Sarı Kart Şeması

Web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard

a. Güvenlik profilinin özeti

Telafi karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, Barcavir ile en azından olası bir ilişkisi olan herhangi bir ciddiyetin en yaygın advers reaksiyonları baş ağrısı (% 9), yorgunluk (% 6), baş dönmesi (% 4) ve bulantı (% 3) idi. .c. Seçilen advers reaksiyonların tanımı).

b. Tabloda advers reaksiyonların listesi

Olumsuz reaksiyonların değerlendirilmesi, pazarlama sonrası gözetim deneyimine ve kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1.720 hastanın Barcavir (n = 862) veya lamivudin (n = 858) ile çift kör tedavi gördüğü dört klinik çalışmaya dayanmaktadır. 107 hafta. Bu çalışmalarda, laboratuvar anormallikleri de dahil olmak üzere güvenlik profilleri günde 0.5 mg Barcavir (53 hafta medyan tedavi edilen 679 nükleosid-naé HBeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg Barcavir (183 lamivudin-refrakter hasta tedavi edildi) için karşılaştırılabilirdi. medyan 69 hafta) ve lamivudin.

Barcavir ile tedavi ile en azından muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar vücut sistemi organ sınıfına göre listelenmiştir. Frekans çok yaygın olarak tanımlanır (> 1/10); ortak (> 1/100 ila <1/10); nadir (> 1 / 1,000 ila <1/100); nadir (> 1 / 10.000 ila <1 / 1.000). Her frekans grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Laktik asidoz vakaları, genellikle hepatik dekompansasyon, diğer ciddi tıbbi durumlar veya ilaç maruziyetleri ile ilişkili olarak bildirilmiştir.

48 haftanın ötesinde tedavi: 96 haftalık medyan süre boyunca Barcavir ile devam eden tedavi yeni bir güvenlik sinyali göstermedi.

c. Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Laboratuvar test anormallikleri: Nükleosid-növe hastalarıyla yapılan klinik çalışmalarda,% 5'inde taban çizgisinin> 3 katı ALT yükselmeleri ve <% 1'inde ALT yükselmeleri> 2 kat taban çizgisi ve toplam bilirubin> 2 kat normal üst sınırı (ULN) ve> 2 idi. taban çizgisinin katları. Albümin seviyeleri <2.5 g / dl hastaların <% 1'inde, amilaz seviyeleri% 2'de taban çizgisinin 3 katı, lipaz seviyeleri% 11'de taban çizgisinin 3 katı ve trombositler <50.000 / mm'de meydana geldi³ <% 1.

Lamivudin refrakter hastalarla yapılan klinik çalışmalarda,% 4'ünde taban çizgisinin> 3 katı ALT yükselmeleri ve <% 1'inde ALT yükselmeleri> 2 kat taban çizgisi ve toplam bilirubin> 2 kat ULN ve> 2 kat taban çizgisi vardı. Hastaların% 2'sinde taban çizgisinin> 3 katı,% 18'inde taban çizgisinin> 3 katı ve trombositlerin <50.000 / mm olduğu amilaz seviyeleri meydana geldi³ <% 1.

Tedavi sırasında alevlenmeler : nükleosid hastalarıyla yapılan çalışmalarda, Barcavir ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde lamivudin ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde ALT yüksekliği> 10 kat ULN ve> 2 kat taban çizgisi meydana geldi. Lamivudin refrakter hastalarla yapılan çalışmalarda, Barcavir ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde, lamivudin ile tedavi edilen hastaların% 11'inde ALT yüksekliği> 10 kat ULN ve> 2 kat taban çizgisi meydana geldi. Barcavir ile tedavi edilen hastalar arasında, tedavi sonrası ALT yükselmelerinin ortalama 4-5 haftalık başlangıcı vardı, genellikle tedavinin devamı ile çözüldü ve vakaların çoğunda> 2 log ile ilişkilendirildi₁₀ALT yükselmesinden önce veya çakışan viral yükte / ml azalma. Tedavi sırasında hepatik fonksiyonun periyodik olarak izlenmesi önerilir.

Tedavinin kesilmesinden sonra alevlenmeler: Barcavir tedavisi de dahil olmak üzere anti-hepatit B virüs tedavisi kesilmiş hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir. Nükleosid ile tedavi edilen hastalarda yapılan çalışmalarda, Barcavir ile tedavi edilen hastaların% 6'sı ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların% 10'unda ALT yükselmeleri görülmüştür (> 10 kat ULN ve> 2 kat referans [minimum taban çizgisi veya son doz sonu ölçüm]) tedavi sonrası takip sırasında. Barcavir ile tedavi edilen nükleosid-növe hastaları arasında ALT yükselmelerinin ortalama 23-24 hafta başlaması ve HBeAg negatif hastalarda% 86 (24/28) ALT yükselmesi meydana geldi. Lamivudin refrakter hastalarda yapılan çalışmalarda, sadece sınırlı sayıda hasta takip edilirken, Barcavir ile tedavi edilen hastaların% 11'i ve lamivudin ile tedavi edilen hiçbir hasta tedavi sonrası takip sırasında ALT yükselmeleri geliştirmemiştir.

Klinik çalışmalarda, hastalar önceden belirlenmiş bir yanıt alırsa Barcavir tedavisi kesildi. Tedavi yanıtı dikkate alınmadan tedavi kesilirse, tedavi sonrası ALT alevlenmelerinin oranı daha yüksek olabilir.

d. Pediyatrik Nüfus

2 ila <18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda Barcavir'in güvenliği, kronik HBV enfeksiyonu olan hastalarda devam eden iki klinik çalışmaya dayanmaktadır; bir Faz 2 farmakokinetik çalışma (çalışma 028) ve bir Faz 3 çalışması (çalışma 189).).

e. Diğer özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim: dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda Barcavir'in güvenlik profili, hastaların 1 mg / gün (n = 102) veya adefovir dipivoksil ile tedavi gördüğü randomize açık etiketli karşılaştırmalı bir çalışmada değerlendirildi. mg / gün (n = 89) (çalışma 048). Bölüm b'de belirtilen advers reaksiyonlara göre. Tabloda advers reaksiyonlar listesi, 48. haftaya kadar Barcavir ile tedavi edilen hastalarda bir ek advers reaksiyon [kan bikarbonatında azalma (% 2)] gözlenmiştir. Çalışma sırasında kümülatif ölüm oranı% 23'tür (23/102) ve ölüm nedenleri bu popülasyonda beklendiği gibi genellikle karaciğerle ilişkiliydi. Hepatoselüler karsinomun (HCC) çalışma içi kümülatif oranı% 12'dir (12/102). Ciddi advers olaylar genellikle karaciğerle ilişkiliydi ve çalışma sırasında kümülatif sıklığı% 69 idi. Başlangıç CTP skoru yüksek olan hastalar ciddi advers olaylar geliştirme riski daha yüksekti.

Laboratuvar test anormallikleri: dekompanse karaciğer hastalığı olan Barcavir ile tedavi edilen hastalar arasında 48. haftaya kadar, hiçbiri ALT yüksekliklerinin hem ULN'nin 10 katı hem de taban çizgisinin 2 katı kadar yükselmedi, ve hastaların% 1'inde ALT yüksekliği> 2 kat taban çizgisi ile birlikte toplam bilirubin> 2 kat ULN ve> 2 kat taban çizgisi vardı. Albümin seviyeleri <2.5 g / dl hastaların% 30'unda, lipaz seviyeleri% 10'da taban çizgisinin 3 katı ve trombositler <50.000 / mm idi³ % 20.

HIV ile enfekte hastalarda deneyim: lamivudin içeren HAART (yüksek derecede aktif antiretroviral tedavi) rejimlerinde sınırlı sayıda HIV / HBV ile enfekte hastalarda Barcavir'in güvenlik profili, monoenfekte HBV hastalarındaki güvenlik profiline benzerdi.

Cinsiyet / yaş: Barcavir'in güvenlik profilinde cinsiyet (klinik çalışmalarda kadınların% 25'i) veya yaş (65 yaşın üzerindeki hastaların%% 5'i) açısından belirgin bir fark yoktu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları Sarı Kart Programında listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenir

Web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart arayın

Hastalarda bildirilen entekavir doz aşımı konusunda sınırlı deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg / gün ve 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı deneklerde beklenmedik advers reaksiyon görülmemiştir. Doz aşımı meydana gelirse, hasta toksisite kanıtı açısından izlenmeli ve gerektiğinde standart destekleyici tedavi verilmelidir.

Hastalarda bildirilen Barcavir doz aşımı konusunda sınırlı deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg / gün ve 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı deneklerde beklenmedik advers reaksiyon görülmemiştir. Doz aşımı meydana gelirse, hasta toksisite kanıtı açısından izlenmeli ve gerektiğinde standart destekleyici tedavi verilmelidir.

Farmakoterapötik grup: sistemik kullanım için antiviraller, nükleosid ve nükleotit ters transkriptaz inhibitörleri

ATC kodu: J05AF10

Etki mekanizması: HBV polimeraza karşı aktiviteye sahip bir guanosin nükleosid analogu olan entekavir, 15 saatlik bir hücre içi yarılanma ömrüne sahip aktif trifosfat (TP) formuna etkili bir şekilde fosforile edilir. Doğal substrat deoksiguanosin TP ile rekabet ederek, entekavir-TP, viral polimerazın 3 aktivitesini fonksiyonel olarak inhibe eder: (1) HBV polimerazın astarlanması, (2) negatif iplik DNA'sının pregenomik haberci RNA'dan ters transkripsiyonu, ve (3) pozitif iplikçik HBV DNA'sının sentezi. Entekavir-TP K_i HBV DNA polimeraz için 0.0012 Î1⁄4M'dir. Entekavir-TP, K ile hücresel DNA polimerazlarının zayıf bir inhibitörüdür Î ±, β ve δ_i 18 ila 40 µM değerleri. Ek olarak, yüksek entekavir maruziyetlerinin HepG2 hücrelerinde γ polimeraz veya mitokondriyal DNA sentezi üzerinde herhangi bir olumsuz etkisi olmamıştır (K_i > 160 µM).

Antiviral aktivite: entekavir inhibe edilmiş HBV DNA sentezi (% 50 azalma, EC₅₀) vahşi tip HBV ile transfekte edilmiş insan HepG2 hücrelerinde 0.004 uM konsantrasyonunda. Medyan EC₅₀ LVDr HBV'ye (rtL180M ve rtM204V) karşı entekavir değeri 0.026 µM (aralık 0.010-0.059 µM) idi. RtN236T veya rtA181V'de adefovire dirençli ikameleri kodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kaldı.

Entekavirin bir laboratuvar paneline karşı inhibitör aktivitesinin ve klinik HIV-1 izolatlarının çeşitli hücreler ve test koşulları kullanılarak EC'ye neden olduğu analiz₅₀ 0.026 ila> 10 µM arasında değişen değerler; düşük EC₅₀ tahlilde azalmış virüs seviyeleri kullanıldığında değerler gözlenmiştir. Hücre kültüründe, entekavir, mikromolar konsantrasyonlarda bir M184I ikamesi için seçildi ve yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibitör basıncı doğruladı. M184V ikamesini içeren HIV varyantları entekavire duyarlılık kaybı gösterdi.

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon deneylerinde, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin, çok çeşitli konsantrasyonlarda entekavirin anti-HBV aktivitesine karşı antagonistik değildi. HIV antiviral deneylerinde, mikromolar konsantrasyonlardaki entekavir, bu altı NRTI veya emtrisitabinin hücre kültüründeki anti-HIV aktivitesine antagonistik değildi.

Hücre kültüründe direnç: vahşi tip HBV'ye göre, ters transkriptaz içinde rtM204V ve rtL180M ikameleri içeren LVDr virüsleri, entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılık sergiler. İlave ETVr amino asit değişikliklerinin dahil edilmesi rtT184, rtS202 veya rtM250, hücre kültüründe entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda (rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve / veya rtM250I, L veya V) gözlenen ikameler, entekavir duyarlılığını 16-741 kat daha da azaltmıştır. vahşi tip virüse göre. Sadece rtT184, rtS202 ve rtM250 kalıntılarındaki ETVr ikameleri, entekavir duyarlılığı üzerinde sadece mütevazı bir etkiye sahiptir ve dizilenen 1000'den fazla hasta örneğinde LVDr ikamelerinin yokluğunda gözlenmemiştir. Direnç, değiştirilmiş HBV ters transkriptazına inhibitör bağlanmasının azalmasıyla aracılık eder ve dirençli HBV, hücre kültüründe azaltılmış replikasyon kapasitesi sergiler.

Klinik deneyim: fayda gösterimi, kronik hepatit B enfeksiyonu olan 1.633 yetişkinin aktif kontrollü klinik çalışmalarında, viral replikasyon kanıtı ve kompanse karaciğer hastalığında 48 haftalık tedaviden sonra histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayanmaktadır. Entekavirin güvenliği ve etkinliği, dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ile enfekte hastanın aktif kontrollü bir klinik çalışmasında ve HBV ve HIV ile enfekte 68 hastanın klinik çalışmasında da değerlendirildi

Telafi karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan çalışmalarda histolojik iyileşme, Knodell fibrozis skorunda kötüleşme olmaksızın taban çizgisinden Knodell nekro-enflamatuar skorunda> 2 puanlık bir azalma olarak tanımlandı. Başlangıç Knodell Fibrozlu hastalar için yanıtlar 4 puan (siroz), tüm etkinlik sonuç ölçümlerine (tüm hastalarda kompanse karaciğer hastalığı vardı) genel yanıtlarla karşılaştırılabilirdi. Yüksek başlangıç Knodell nekroenflamatuar skorları (> 10), nükleosid-naif hastalarda daha fazla histolojik iyileşme ile ilişkilendirilmiştir. Taban çizgisi ALT seviyeleri> 2 kat ULN ve başlangıç HBV DNA 9.0 log 9.0 log₁₀ kopyaların / ml'nin her ikisi de nükleosid-naif HBeAg-pozitif hastalarda daha yüksek virolojik yanıt oranları (Hafta 48 HBV DNA <400 kopya / ml) ile ilişkilendirildi. Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın, hastaların çoğu tedaviye histolojik ve virolojik yanıtlar göstermiştir.

Telafi karaciğer hastalığı olan nükleosid-naif hastalarda deneyim:

HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir (ETV) ile lamivudin (LVD) karşılaştırılan 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda sunulmaktadır.

Telafi karaciğer hastalığı olan lamivudin refrakter hastalarda deneyim:

Randomize, HBeAg pozitif lamivudin refrakter hastalarda çift kör çalışma (026) başlangıçta LVDr mutasyonları gösteren hastaların% 85'i ile, çalışmaya girişte lamivudin alan hastalar günde bir kez 1 mg entekavire geçtiler, ne bir yıkama ne de çakışma süresi ile (n = 141) veya günde bir kez 100 mg lamivudin üzerinde devam etti (n = 145). 48. haftadaki sonuçlar tabloda sunulmaktadır.

48 haftalık tedavinin ötesindeki sonuçlar:

Önceden belirlenmiş yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesildi. Yanıt kriterleri HBV virolojik supresyonu (bDNA ile HBV DNA <0.7 MEq / ml) ve HBeAg (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT <1.25 kat ULN (HBeAg negatif hastalarda) kaybıdır. Yanıt olarak hastalar 24 hafta daha tedavi dışı bırakıldı. Virolojik fakat serolojik veya biyokimyasal yanıt kriterlerini karşılamayan hastalar kör tedaviye devam ettiler. Virolojik yanıtı olmayan hastalara alternatif tedavi önerildi.

Nükleosid-naif:

HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n = 354), HBV DNA için% 80 <300 kopya / ml PCR ile,% 87 ALT normalizasyonu için,% 31 HBeAg serokonversiyonu ve HBsAg serokonversiyonu için% 2 (5). Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıt oranları HBV DNA için% 39, PCR ile <300 kopya / ml, ALT normalizasyonu için% 79, HBeAg serokonversiyonu için% 26 ve HBsAg serokonversiyonu için% 2 (HBsAg kaybı için% 3) idi.

Dozlama sonunda, 52 haftadan fazla tedaviye devam eden hastalar arasında (medyan 96 hafta) 243 entekavir ile tedavi edilen hastanın% 81'inde ve 164 lamivudin ile tedavi edilen hastanın% 39'unda PCR ile HBV DNA <300 kopya / ml, ALT normalizasyonu vardı (â ‰ 1 kez ULN) entekavir ile tedavi edilen hastaların% 79'unda ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların% 68'inde meydana geldi.

HBeAg negatif (çalışma 027): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n = 325) PCR ile HBV DNA <300 kopya / ml için% 94 ve ALT normalizasyonu için% 89, PCR ile HBV DNA <300 kopya / ml için% 77 ve lamivudin ile tedavi edilen hastalar için ALT normalizasyonu için% 84 kümülatif yanıt oranları ile sonuçlanmıştır (n = 313).

Tedaviye 52 haftadan (ortanca 96 hafta) sonra devam eden 26 entekavir ile tedavi edilen ve 28 lamivudin ile tedavi edilen hasta için, entekavir ile tedavi edilen hastaların% 96'sında ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların% 64'ünde PCR ile HBV DNA <300 kopya / ml vardı. dozlama. Dozlama sonunda entekavir ile tedavi edilen hastaların% 27'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların% 21'inde ALT normalizasyonu (“ULN'nin 1 katı) meydana geldi.

Protokol tanımlı yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, 022 ve 46 çalışmasında lamivudin yanıt verenler için% 75 (83/111) entekavir yanıtlayıcılarının% 75'inde (68/93) tedavi sonrası 24 haftalık takip boyunca yanıt sürdürüldü. entekavir yanıtlayıcılarının% 31'i (131/286) (% 7). Tedavi sonrası 48 haftalık takipte, önemli sayıda HBeAg negatif hasta yanıtını kaybetti.

Karaciğer biyopsisi sonuçları: Uzun süreli rollover çalışmasına katılan pivotal nükleosid-naif çalışmalardan 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) 57 hasta uzun süreli karaciğer histolojisi sonuçları açısından değerlendirildi. Entekavir dozu, pivotal çalışmalarda günde 0.5 mg (ortalama maruz kalma 85 hafta) ve rollover çalışmasında günde 1 mg (ortalama maruz kalma 177 hafta) idi ve rollover çalışmasındaki 51 hastaya başlangıçta lamivudin (ortalama süre 29 hafta) verildi. Bu hastaların 55/57'sinde (% 96) daha önce tanımlandığı gibi histolojik iyileşme vardı (yukarıya bakın) ve 50/57'de (% 88) Ishak fibrozis skorunda> 1 puanlık bir azalma vardı. Başlangıç Ishak fibrozis skoru> 2 olan hastalarda 25/43 (% 58)> 2 puanlık bir düşüşe sahipti. Başlangıçta ileri fibrozis veya sirozu olan tüm (10/10) hastalarda (4, 5 veya 6 Ishak fibrozis skoru)> 1 puanlık bir azalma vardı (taban çizgisinden ortalama azalma 1.5 puan). Uzun süreli biyopsi sırasında, tüm hastalarda HBV DNA <300 kopya / ml ve 49/57 (% 86) serum ALT ⤠1 kez ULN vardı. 57 hastanın tümü HBsAg için pozitif kaldı.

Lamivudin refrakter :

HBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n = 141), HBV DNA için% 30 <300 kopya / ml PCR ile,% 85 ALT normalizasyonu için ve% 17 HBeAg serokonversiyonu için kümülatif yanıt oranları ile sonuçlandı. .

Entekavir tedavisine 52 haftadan (ortanca 96 hafta) sonra devam eden 77 hastada, hastaların% 40'ında PCR ile HBV DNA <300 kopya / ml ve% 81'inde dozlama sonunda ALT normalizasyonu (â ‰¤ 1 kez ULN) vardı.

Yaş / cinsiyet:

Cinsiyete (klinik çalışmalarda kadınların% 25'i) veya yaşa (65 yaşın üzerindeki hastaların% 5'i) bağlı olarak entekavirin etkinliği açısından belirgin bir fark yoktu.

Özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: 048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu olan 191 hasta ve 7 veya daha yüksek bir CTP skoru olarak tanımlanan hepatik dekompansasyon kanıtı, günde bir kez 1 mg entekavir veya günde bir kez 10 mg adefovir dipivoksil aldı. Hastalar HBV tedavisi uygulandı veya ön tedavi edildi (entekavir, adefovir dipivoksil veya tenofovir disoproksil fumarat ile ön tedavi hariç). Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skoru 8.59 ve hastaların% 26'sı CTP sınıf C idi. Son Evre Karaciğer Hastalığı (MELD) skoru için ortalama başlangıç modeli 16.23 idi. PCR ile ortalama serum HBV DNA'sı 7.83 log idi₁₀ kopya / ml ve ortalama serum ALT 100 U / l idi; Hastaların% 54'ü HBeAg pozitifti ve hastaların% 35'inde başlangıçta LVDr ikameleri vardı. Entekavir, 24. haftada PCR ile serum HBV DNA'sında başlangıçtan ortalama değişimin birincil etkinlik son noktası üzerinde adefovir dipivoksilden daha üstündü. 24 ve 48. haftalarda seçilen çalışma uç noktalarının sonuçları tabloda gösterilmektedir.

HCC veya ölümün başlama zamanı (hangisi önce olursa) iki tedavi grubunda karşılaştırılabilir düzeydeydi; çalışma içi kümülatif ölüm oranları% 23'tür (23/102) ve% 33 (29/89) entekavir ve adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalar için, sırasıyla, ve çalışma içi kümülatif HCC oranları% 12 idi (12/102) ve% 20 (18/89) entekavir ve adefovir dipivoksil için, sırasıyla.

Başlangıçta LVDr ikameleri olan hastalar için, HBV DNA <300 kopya / ml olan hastaların yüzdesi entekavir için% 44 ve 24. haftada adefovir için% 20 ve entekavir için% 50 ve 48. haftada adefovir için% 17 idi.

Eşzamanlı HAART alan HIV / HBV ile enfekte hastalar: çalışma 038, HIV ile enfekte olmuş 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı içeriyordu. Lamivudin içeren bir HAART rejiminde HBV viraeminin tekrarlanması ile stabil kontrollü HIV (HIV RNA <400 kopya / ml) vardı. HAART rejimleri emtrisitabin veya tenofovir disoproksilumarat içermiyordu. Başlangıçta entekavir ile tedavi edilen hastalarda medyan süre 4.8 yıl lamivudin tedavisi ve medyan CD4 sayısı 494 hücre / mm idi³ (sadece 5 denek CD4 sayısı <200 hücre / mm'dir³). Hastalar lamivudin rejimlerine devam ettiler ve 24 hafta boyunca günde bir kez 1 mg entekavir (n = 51) veya plasebo (n = 17) ve ardından entekavir aldıkları 24 hafta daha ek olarak atandılar. 24 haftada HBV viral yükündeki azalma entekavir ile anlamlı olarak daha yüksekti (-3.65'e karşı 0.11 log artışı₁₀ kopyalar / ml). Başlangıçta entekavir tedavisine atanan hastalar için, 48. haftada HBV DNA'sındaki azalma -4.20 log idi₁₀ kopya / ml, anormal başlangıç ALT'si olan hastaların% 37'sinde ALT normalizasyonu meydana gelmiştir ve hiçbiri HBeAg serokonversiyonu elde etmemiştir.

Eşzamanlı HAART almayan HIV / HBV ile enfekte hastalar: entekavir, aynı anda etkili HIV tedavisi almayan HIV / HBV ile enfekte hastalarda değerlendirilmemiştir. HAART olmadan entekavir monoterapisi alan HIV / HBV ile enfekte hastalarda HIV RNA'sında azalma bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hastanın gelecekte alabileceği HAART rejimlerinin seçimi için etkileri olan HIV varyantı M184V'nin seçimi gözlenmiştir. Bu nedenle, HIV direncinin gelişme potansiyeli nedeniyle entekavir bu ortamda kullanılmamalıdır.

Karaciğer nakli alıcıları: kronik HBV enfeksiyonu komplikasyonları için karaciğer nakli alan ve HBV DNA <172 IU / ml (yaklaşık 1000 kopya / ml) olan 65 hastada günde bir kez entekavirin güvenliği ve etkinliği tek kollu bir çalışmada değerlendirildi. nakil zamanı. Çalışma popülasyonu ortalama 49 yaş ile% 82 erkek,% 39 Kafkas ve% 37 Asya idi; Hastaların% 89'unda nakil sırasında HBeAg-negatif hastalık vardı. Etkililik açısından değerlendirilebilen 61 hastanın (en az 1 ay boyunca entekavir aldı) 60'ı nakil sonrası profilaksi rejiminin bir parçası olarak hepatit B immün globulin (HBIg) aldı. Bu 60 hastanın 49'una 6 aydan fazla HBIg tedavisi uygulandı. Nakil sonrası 72. haftada, gözlenen 55 vakanın hiçbirinde HBV [HBV DNA> 50 IU / ml (yaklaşık 300 kopya / ml) olarak tanımlanır] virolojik nüksü yoktu ve geri kalanlar için sansür sırasında bildirilen virolojik nüks yoktu 6 hasta. 61 hastanın hepsinde transplantasyon sonrası HBsAg kaybı vardı ve bunlardan 2'si tespit edilemeyen HBV DNA'sını (<6 IU / ml) korumasına rağmen HBsAg pozitif oldu. Bu çalışmada advers olayların sıklığı ve doğası, karaciğer nakli ve bilinen entekavir güvenlik profili alan hastalarda beklenenlerle tutarlıydı.

Pediyatrik popülasyon: Çalışma 189, HBeAg-pozitif kronik hepatit B enfeksiyonu ile 2 ila <18 yaş arası 180 nükleosid tedavisi-naéve çocuk ve ergen arasında entekavirin etkinliği ve güvenliği üzerine devam eden bir çalışmadır, telafi karaciğer hastalığı, ve yüksek ALT. Hastalar randomize edildi (02: 1) 0.5 mg / güne kadar 0.015 mg / kg entekavir ile kör tedavi almak (N = 120) veya plasebo (N = 60). Randomizasyon yaş grubuna göre sınıflandırılmıştır (2 ila 6 yıl;> 6 ila 12 yıl; ve> 12 ila <18 yıl). Temel demografi ve HBV hastalığı özellikleri, 2 tedavi kolu ile yaş grupları arasında karşılaştırılabilirdi. Çalışma girişinde ortalama HBV DNA 8.1 log idi₁₀ Çalışma popülasyonunda IU / ml ve ortalama ALT 103 U / l idi. 48. ve 96. Haftalardaki ana etkinlik uç noktalarının sonuçları aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

^aNC = F (tamamlayıcı olmayan = arıza)

* 48. haftaya kadar HBe serokonversiyonu olmayan plaseboya randomize edilen hastalar, çalışmanın ikinci yılı için açık etiketli entekavire yuvarlandı; bu nedenle randomize karşılaştırma verileri sadece 48. haftaya kadar mevcuttur.

Pediatrik direnç değerlendirmesi, devam eden iki klinik çalışmada (028 ve 189) HBeAg-pozitif kronik HBV enfeksiyonu olan nükleosid tedavisi naif pediatrik hastalardan elde edilen verilere dayanmaktadır. İki çalışma, 1. Yılda tedavi edilen ve izlenen 183 hastada ve 2. Yılda tedavi edilen ve izlenen 180 hastada direnç verileri sağlar. 96. haftada virolojik atılımı olan veya 48. haftada veya 96. haftada HBV DNA> 50 IU / ml olan tüm hastalar için genotipik değerlendirmeler yapıldı. 2. Yıl boyunca, 2 hastada ETV'ye genotipik direnç tespit edildi (2. yıla kadar% 1.1 kümülatif direnç olasılığı).

Yetişkinlerde klinik direnç: başlangıçta entekavir 0.5 mg (nükleosid-naif) veya 1.0 mg (lamivudin-refrakter) ile tedavi edilen ve 24. haftada veya sonrasında tedavi sonrası PCR HBV DNA ölçümü olan hastalar direnç açısından izlendi.

Nükleosid-naif çalışmalarda 240. hafta boyunca, entekavir ile tedavi edilen 2 hastada virolojik atılım yaşayan 3 hastada rtT184, rtS202 veya rtM250'de ETVr ikamelerinin genotipik kanıtı tanımlanmıştır (tabloya bakınız). Bu ikameler sadece LVDr ikameleri (rtM204Vand rtL180M) varlığında gözlenmiştir.

Emilim: entekavir, 0.5-1.5 saat arasında meydana gelen pik plazma konsantrasyonları ile hızla emilir. Mutlak biyoyararlanım belirlenmemiştir. Değişmeyen ilacın idrarla atılmasına dayanarak, biyoyararlanımın en az% 70 olduğu tahmin edilmektedir. C'de dozla orantılı bir artış var_mak ve 0.1-1 mg arasında değişen çoklu dozları takiben AUC değerleri. Kararlı duruma günde bir kez dozlamadan 6-10 gün sonra 2 kez birikim ile ulaşılır. C_mak ve C_min kararlı durumda, 1 mg için sırasıyla 0.5 mg ve 8.2 ve 0.5 ng / ml doz için sırasıyla 4.2 ve 0.3 ng / ml'dir. Tablet ve oral çözelti sağlıklı kişilerde biyoeşdeğerdi; bu nedenle, her iki form da birbirinin yerine kullanılabilir.

0.5 mg entekavirin standart yüksek yağlı bir yemek (945 kcal, 54.6 g yağ) veya hafif bir yemek (379 kcal, 8.2 g yağ) ile uygulanması, emilimde minimum bir gecikmeye neden oldu (1-1.5 saat beslendi). 0.75 saat oruç), C'de azalma_mak % 44-46 ve EAA'da% 18-20 azalma. Alt C_mak ve gıda ile alındığında EAA'nın nükleosid-naif hastalarda klinik önemi olduğu düşünülmez, ancak lamivudin-refrakter hastalarda etkinliği etkileyebilir.

Dağıtım: entekavir için tahmini dağılım hacmi toplam vücut suyunu aşmaktadır. İnsan serum proteinine protein bağlanması in vitro â ‰ ˆ% 13'tür.

Biyotransformasyon: entekavir, CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Uygulandıktan sonra ¹⁴C-entekavir, oksidatif veya asetillenmiş metabolitler ve az miktarda faz II metabolitleri, glukuronid ve sülfat konjugatları gözlenmemiştir.

Eliminasyon: entekavir ağırlıklı olarak böbrek tarafından değişmemiş ilacın dozun yaklaşık% 75'inin kararlı durumunda idrarla geri kazanımı ile elimine edilir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve 360-471 ml / dak arasında değişir, bu da entekavirin hem glomerüler filtrasyon hem de net tübüler sekresyona uğradığını gösterir. En yüksek seviyelere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları, terminal eliminasyon yarılanma ömrü 128-149 saat olan iki kat daha fazla azalmıştır. Gözlenen ilaç birikim indeksi günde bir kez dozlama ile 2 kattır ve yaklaşık 24 saatlik etkili bir birikim yarılanma ömrü gösterir.

Karaciğer yetmezliği: orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik parametreler, normal karaciğer fonksiyonuna sahip olanlarla benzerdi.

Böbrek yetmezliği: entekavir klerensi, kreatinin klerensinin azalmasıyla azalır. 4 saatlik bir hemodiyaliz periyodu dozun% 13'ünü çıkardı ve% 0.3'ü CAPD ile çıkarıldı. Hastalarda 1 mg'lık tek bir dozun ardından (kronik hepatit B enfeksiyonu olmadan) entekavirin farmakokinetiği aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

Nehir Sonrası nakli : HBV ile enfekte karaciğer nakli alıcılarında stabil bir siklosporin A veya takrolimus (n = 9) dozunda entekavir maruziyeti, normal böbrek fonksiyonu olan sağlıklı kişilerde maruziyetin 2 katıdır. Değişen böbrek fonksiyonu, bu hastalarda entekavir maruziyetinin artmasına katkıda bulunmuştur.

Cinsiyet: Böbrek fonksiyonu ve kilolarındaki farklılıklar nedeniyle EAA kadınlarda erkeklerden% 14 daha yüksekti. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığı farklılıkları ayarlandıktan sonra, erkek ve kadın denekler arasında maruziyette bir fark yoktu.

Yaşlılar: yaşın entekavirin farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 65-83 yaş aralığındaki yaşlı deneklerin (ortalama yaş kadın 69 yaş, erkek 74 yaş) 20-40 yaş aralığındaki genç deneklerle (ortalama yaş kadın 29) karşılaştırılması değerlendirildi. yaş, erkekler 25 yaş). EAA, yaşlılarda, özellikle böbrek fonksiyonu ve kilodaki farklılıklar nedeniyle, genç deneklere göre% 29 daha yüksekti. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığındaki farklılıklar için ayarlandıktan sonra, yaşlı deneklerin genç deneklere göre% 12.5 daha yüksek EAA değeri vardı. 16-75 yaş aralığındaki hastaları kapsayan popülasyon farmakokinetik analizi, yaşı entekavir farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilediği olarak tanımlamamıştır.

Yarış: popülasyon farmakokinetik analizi, ırkı entekavir farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilediği olarak tanımlamamıştır. Bununla birlikte, diğer kategorilerde çok az konu olduğu için sadece Kafkasya ve Asya grupları için sonuçlar çıkarılabilir.

Pediyatrik popülasyon: entekavirin kararlı durum farmakokinetiği, 24 nükleosid ve 19 lamivudin deneyimli HBeAg-pozitif pediatrik denekte 2 ila <18 yaş arasında kompanse karaciğer hastalığı ile değerlendirildi (çalışma 028). Günde bir kez entekavir 0.015 mg / kg maksimum 0.5 mg doza kadar doz alan nükleosid ve denekler arasında entekavir maruziyeti, günde bir kez 0.5 mg doz alan yetişkinlerde elde edilen maruziyete benzerdi. Bu denekler için Cmax, AUC (0-24) ve Cmin sırasıyla 6.31 ng / ml, 18.33 ng∠™ h / ml ve 0.28 ng / ml idi. Günde bir kez entekavir 0.030 mg / kg maksimum 1.0 mg doza kadar entekavir dozları alan lamivudin deneyimli denekler arasında entekavir maruziyeti, günde bir kez 1.0 mg doz alan yetişkinlerde elde edilen maruziyete benzerdi. Bu denekler için Cmax, AUC (0-24) ve Cmin sırasıyla 14.48 ng / ml, 38.58 ng h / ml ve 0.47 ng / ml idi.

Emilim: Barcavir, 0.5-1.5 saat arasında meydana gelen pik plazma konsantrasyonları ile hızla emilir. Mutlak biyoyararlanım belirlenmemiştir. Değişmeyen ilacın idrarla atılmasına dayanarak, biyoyararlanımın en az% 70 olduğu tahmin edilmektedir. C'de dozla orantılı bir artış var_mak ve 0.1-1 mg arasında değişen çoklu dozları takiben AUC değerleri. Kararlı duruma günde bir kez dozlamadan 6-10 gün sonra 2 kez birikim ile ulaşılır. C_mak ve C_min kararlı durumda, 1 mg için sırasıyla 0.5 mg ve 8.2 ve 0.5 ng / ml doz için sırasıyla 4.2 ve 0.3 ng / ml'dir.

0.5 mg Barcavir'in standart yüksek yağlı bir yemek (945 kcal, 54.6 g yağ) veya hafif bir yemek (379 kcal, 8.2 g yağ) ile uygulanması, emilimde minimum bir gecikmeye neden oldu (1-1.5 saat beslendi). 0.75 saat oruç), C'de azalma_mak % 44-46 ve EAA'da% 18-20 azalma. Alt C_mak ve gıda ile alındığında EAA'nın nükleosid-na hastalarında klinik önemi olduğu düşünülmez, ancak lamivudin refrakter hastalarda etkinliği etkileyebilir.

Dağıtım: Barcavir için tahmini dağılım hacmi toplam vücut suyunu aşmaktadır. İnsan serum proteinine protein bağlanması in vitro â ‰ ˆ% 13'tür.

Biyotransformasyon: Barcavir, CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Uygulandıktan sonra ¹⁴C-Barcavir, oksidatif veya asetillenmiş metabolitler ve az miktarda faz II metabolitleri, glukuronid ve sülfat konjugatları gözlenmemiştir.

Eliminasyon: Barcavir, dozun yaklaşık% 75'inin kararlı durumunda değişmemiş ilacın idrarla geri kazanımı ile böbrek tarafından ağırlıklı olarak elimine edilir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve 360-471 ml / dak arasında değişir, bu da Barcavir'in hem glomerüler filtrasyon hem de net tübüler sekresyona uğradığını gösterir. Tepe seviyelerine ulaştıktan sonra, Barcavir plazma konsantrasyonları iki kat daha fazla bir şekilde azaldı ve terminal eliminasyon yarılanma ömrü 128-149 saatti. Gözlenen ilaç birikim indeksi günde bir kez dozlama ile 2 kattır ve yaklaşık 24 saatlik etkili bir birikim yarılanma ömrü gösterir.

Karaciğer yetmezliği: orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik parametreler, normal karaciğer fonksiyonuna sahip olanlarla benzerdi.

Böbrek yetmezliği: Barcavir klerensi, kreatinin klerensinin azalmasıyla azalır. 4 saatlik bir hemodiyaliz periyodu dozun% 13'ünü çıkardı ve% 0.3'ü CAPD ile çıkarıldı. Barcavir'in hastalarda 1 mg'lık tek bir dozun ardından (kronik hepatit B enfeksiyonu olmadan) farmakokinetiği aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

Nehir Sonrası nakli : HBV ile enfekte karaciğer nakli alıcılarında stabil bir siklosporin A veya takrolimus (n = 9) dozunda barcavir maruziyeti, normal böbrek fonksiyonu olan sağlıklı kişilerde maruziyetin 2 katıdır. Değişen böbrek fonksiyonu bu hastalarda Barcavir maruziyetinin artmasına katkıda bulunmuştur.

Cinsiyet: Böbrek fonksiyonu ve kilolarındaki farklılıklar nedeniyle EAA kadınlarda erkeklerden% 14 daha yüksekti. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığı farklılıkları ayarlandıktan sonra, erkek ve kadın denekler arasında maruziyette bir fark yoktu.

Yaşlılar: yaşın Barcavir'in farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 65-83 yaş aralığındaki yaşlı deneklerin (ortalama yaş kadın 69 yaş, erkek 74 yaş) 20-40 yaş aralığındaki genç deneklerle (ortalama yaş kadın 29) karşılaştırılması değerlendirildi. , erkekler 25 yaş). EAA, yaşlılarda, özellikle böbrek fonksiyonu ve kilodaki farklılıklar nedeniyle, genç deneklere göre% 29 daha yüksekti. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığındaki farklılıklar için ayarlandıktan sonra, yaşlı deneklerin genç deneklere göre% 12.5 daha yüksek EAA değeri vardı. 16-75 yaş aralığındaki hastaları kapsayan popülasyon farmakokinetik analizi, yaşı Barcavir farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilediği olarak tanımlamamıştır.

Yarış: popülasyon farmakokinetik analizi, ırkı Barcavir farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilediği olarak tanımlamamıştır. Bununla birlikte, diğer kategorilerde çok az konu olduğu için sadece Kafkasya ve Asya grupları için sonuçlar çıkarılabilir.

Pediyatrik popülasyon: Barcavir'in kararlı durum farmakokinetiği, 24 nükleosid ve 19 lamivudin deneyimli HBeAg-pozitif pediatrik hastada 2 ila <18 yaş arasında kompanse karaciğer hastalığı ile değerlendirildi (çalışma 028). Günde bir kez Barcavir 0.015 mg / kg maksimum 0.5 mg doza kadar doz alan nükleosid ve denekler arasında barcavir maruziyeti, günde bir kez 0.5 mg doz alan yetişkinlerde elde edilen maruziyete benzerdi. C_mak, AUC (0-24) ve C_min bu denekler için sırasıyla 6.31 ng / ml, 18.33 ng h / ml ve 0.28 ng / ml idi. Günde bir kez Barcavir 0.030 mg / kg maksimum 1.0 mg doza kadar doz alan lamivudin deneyimli denekler arasında barcavir maruziyeti, günde bir kez 1.0 mg doz alan yetişkinlerde elde edilen maruziyete benzerdi. C_mak, AUC (0-24) ve C_min bu denekler için sırasıyla 14.48 ng / ml, 38.58 ng · h / ml ve 0.47 ng / ml idi.

Köpeklerde tekrarlanan doz toksikolojisi çalışmalarında, merkezi sinir sisteminde geri dönüşümlü perivasküler inflamasyon gözlendi; bunun için etkisiz dozlar, insandakilerin 19 ve 10 katı maruziyetlere karşılık geldi (sırasıyla 0.5 ve 1 mg'da). Bu bulgu, insanlarda 100 kattan fazla maruziyette 1 yıl boyunca günlük entekavir uygulanan maymunlar da dahil olmak üzere diğer türlerde tekrarlanan doz çalışmalarında gözlenmemiştir.

Hayvanların 4 haftaya kadar entekavir uygulandığı üreme toksikolojisi çalışmalarında, yüksek maruziyette erkek veya dişi sıçanlarda doğurganlıkta bozulma olduğuna dair bir kanıt görülmemiştir. Testis değişiklikleri (seminifer tübüler dejenerasyon) kemirgenlerde ve köpeklerde insandakilerin 26 katından fazla maruziyette tekrarlanan doz toksikoloji çalışmalarında belirgindi. Maymunlarda yapılan 1 yıllık bir çalışmada testis değişiklikleri görülmemiştir.

Entekavir uygulanan hamile sıçanlarda ve tavşanlarda, embriyotoksisite ve maternal toksisite için hiçbir etki seviyesi, insandakilerin 21 katından fazla maruziyete karşılık gelmemiştir. Sıçanlarda maternal toksisite, embriyo-fetal toksisite (rezorpsiyonlar), düşük fetal vücut ağırlıkları, kuyruk ve vertebral malformasyonlar, azaltılmış kemikleşme (omurlar, sternebralar ve falanjlar) ve ekstra lomber omurlar ve kaburgalar yüksek maruziyetlerde gözlenmiştir. Tavşanlarda, yüksek maruziyetlerde embriyo-fetal toksisite (rezorpsiyonlar), azalmış kemikleşme (hyoid) ve 13. kaburga insidansında artış gözlenmiştir. Sıçanlarda yapılan peri-postnatal bir çalışmada, yavrular üzerinde herhangi bir olumsuz etki gözlenmemiştir. 10 mg / kg'da hamile emziren sıçanlara entekavirin uygulandığı ayrı bir çalışmada, hem entekavire fetal maruziyet hem de entekavirin süt içine salgılanması gösterilmiştir. Doğum sonrası 4 ila 80 gün arasında entekavir uygulanan çocuk sıçanlarda, iyileşme döneminde orta derecede azalmış akustik startle yanıtı kaydedildi (doğum sonrası günler 110 ila 114) ancak dozlama döneminde AUC değerleri, 0.5 mg dozda veya pediatrik eşdeğer dozda insandakilerin 92 katından fazla değildir. Maruz kalma marjı göz önüne alındığında, bu bulgu olası klinik öneme sahip değildir.

Ames mikrobiyal mutajenite testinde, memeli hücreli gen mutasyon testinde ve Suriye hamster embriyo hücreleriyle bir dönüşüm testinde genotoksisite kanıtı gözlenmemiştir. Sıçanlarda bir mikronükleus çalışması ve bir DNA onarım çalışması da negatifti. Entekavir, klinik olarak elde edilenlerden önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda insan lenfosit kültürleri için klastojenikti.

İki yıllık karsinojenisite çalışmaları: erkek farelerde, akciğer tümörlerinin insidansında, insanlarda sırasıyla 0.5 mg ve 1 mg'dan 4 ve> 2 kat daha fazla maruziyette artış gözlenmiştir. Tümör gelişiminden önce, sıçanlarda, köpeklerde veya maymunlarda gözlenmeyen akciğerde pnömosit proliferasyonu vardı, bu da farelerde gözlenen akciğer tümörü gelişiminde önemli bir olayın türe özgü olduğunu gösterdi. Erkek ve dişi sıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciğer karsinomları, dişi farelerde iyi huylu vasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomları ve karsinomları dahil olmak üzere diğer tümörlerin insidansı sadece yüksek yaşam maruziyetlerinde görülmüştür. Bununla birlikte, hiçbir etki seviyesi kesin olarak belirlenemedi. Bulguların insanlar için öngörüleri bilinmemektedir.

Köpeklerde tekrarlanan doz toksikolojisi çalışmalarında, merkezi sinir sisteminde geri dönüşümlü perivasküler inflamasyon gözlendi; bunun için etkisiz dozlar, insandakilerin 19 ve 10 katı maruziyetlere karşılık geldi (sırasıyla 0.5 ve 1 mg'da). Bu bulgu, insanlarda 100 kat daha fazla maruziyette 1 yıl boyunca günlük olarak Barcavir uygulanan maymunlar da dahil olmak üzere diğer türlerde tekrarlanan doz çalışmalarında gözlenmemiştir.

Hayvanların 4 haftaya kadar Barcavir uygulandığı üreme toksikolojisi çalışmalarında, yüksek maruziyette erkek veya dişi sıçanlarda doğurganlıkta bozulma olduğuna dair bir kanıt görülmemiştir. Testis değişiklikleri (seminifer tübüler dejenerasyon) kemirgenlerde ve köpeklerde insandakilerin 26 katından fazla maruziyette tekrarlanan doz toksikoloji çalışmalarında belirgindi. Maymunlarda yapılan 1 yıllık bir çalışmada testis değişiklikleri görülmemiştir.

Barcavir uygulanan hamile sıçanlarda ve tavşanlarda, embriyotoksisite ve maternal toksisite için hiçbir etki seviyesi, insandakilerin 21 katından fazla maruziyete karşılık gelmemiştir. Sıçanlarda maternal toksisite, embriyo-fetal toksisite (rezorpsiyonlar), düşük fetal vücut ağırlıkları, kuyruk ve vertebral malformasyonlar, azaltılmış kemikleşme (omurlar, sternebralar ve falanjlar) ve ekstra lomber omurlar ve kaburgalar yüksek maruziyetlerde gözlenmiştir. Tavşanlarda, yüksek maruziyetlerde embriyo-fetal toksisite (rezorpsiyonlar), azalmış kemikleşme (hyoid) ve 13. kaburga insidansında artış gözlenmiştir. Sıçanlarda yapılan peri-postnatal bir çalışmada, yavrular üzerinde herhangi bir olumsuz etki gözlenmemiştir. Barcavir'in hamile emziren sıçanlara 10 mg / kg'da uygulandığı ayrı bir çalışmada, hem Barcavir'e fetal maruziyet hem de Barcavir'in süt içine salgılanması gösterilmiştir. Doğum sonrası 4 ila 80 gün arasında Barcavir uygulanan çocuk sıçanlarda, iyileşme döneminde orta derecede azalmış akustik startle yanıtı kaydedildi (doğum sonrası günler 110 ila 114) ancak dozlama döneminde AUC değerleri, 0.5 mg dozda veya pediatrik eşdeğer dozda insandakilerin 92 katından fazla değildir. Maruz kalma marjı göz önüne alındığında, bu bulgu olası klinik öneme sahip değildir.

Ames mikrobiyal mutajenite testinde, memeli hücreli gen mutasyon testinde ve Suriye hamster embriyo hücreleriyle bir dönüşüm testinde genotoksisite kanıtı gözlenmemiştir. Sıçanlarda bir mikronükleus çalışması ve bir DNA onarım çalışması da negatifti. Barcavir, klinik olarak elde edilenlerden önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda insan lenfosit kültürleri için klastojenikti.

İki yıllık karsinojenisite çalışmaları: erkek farelerde, akciğer tümörlerinin insidansında, insanlarda sırasıyla 0.5 mg ve 1 mg'dan 4 ve> 2 kat daha fazla maruziyette artış gözlenmiştir. Tümör gelişiminden önce, sıçanlarda, köpeklerde veya maymunlarda gözlenmeyen akciğerde pnömosit proliferasyonu vardı, bu da farelerde gözlenen akciğer tümörü gelişiminde önemli bir olayın türe özgü olduğunu gösterdi. Erkek ve dişi sıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciğer karsinomları, dişi farelerde iyi huylu vasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomları ve karsinomları dahil olmak üzere diğer tümörlerin insidansı sadece yüksek yaşam maruziyetlerinde görülmüştür. Bununla birlikte, hiçbir etki seviyesi kesin olarak belirlenemedi. Bulguların insanlar için öngörüleri bilinmemektedir.

Bu tıbbi ürün su, diğer çözücüler veya diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

Uygulanamaz.