Hepsera

HEPSERA yı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ • Eğer adefovir, adefovir dipivoksil veya HEPSERA nın bileşenlerinden herhangi birineaşırı duyarlı (alerjik) iseniz. Adefovir, adefovir dipivoksil veya HEPSERA nın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlı olabileceğinizi doktorunuza söyleyiniz. HEPSERA yı aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ • Eğer daha önce böbrek hastalığı geçirdiyseniz veya testleriniz böbreklerinizde bir sorun olduğunu gösterdiyse doktorunuza söyleyiniz. HEPSERA böbreklerinizin çalışma şeklini etkileyebilir. HEPSERA nın uzun süre kullanımı ile bunun oluşma riski artmaktadır. Doktorunuz, tedaviniz öncesinde ve tedaviniz sırasında böbreklerinizin ve karaciğerinizin düzgün çalıştığını kontrol etmek için laboratuar testleri yapmalıdır. Bu testlerin sonuçlarına dayanarak, doktorunuz HEPSERA yı alma sıklığınızı değiştirebilir. • 12 yaş altı çocuklara HEPSERA vermeyin. • Eğer 65 yaşın üzerindeyseniz, doktorunuz sağlığınızı daha yakından izleyebilir. • Doktorunuzun tavsiyesi olmadan HEPSERA yı almayı kesmeyin. • HEPSERA yı bıraktıktan sonra, tedavinin kesilmesinin ardından fark ettiğiniz tüm yeni, olağandışı veya kötüleşen belirtileri hemen doktorunuza söyleyin. HEPSERA ile tedavinin sonlandırılmasından sonra, bazı hastalarda, bazı belirtiler görülmüştür veya hepatitin kötüleştiğini gösteren kan testleri saptanmıştır. Bu nedenle, HEPSERA ile tedavinin sonlandırılmasından sonra doktorunuzun sağlık durumunuzu izlemesi önerilmektedir. Tedavinin sonlandırılmasından sonra birkaç ay daha kan testi yaptırmanız gerekebilir. • HEPSERA yı almaya başladıktan sonra, olası laktik asidoz belirtilerine dikkat edin. (bkz. bölüm 4, Olası yan etkiler) Doktorunuz hepatit B enfeksiyonunuzun kontrol altında olduğunu kontrol etmek için her üç ayda bir kan testi yaptırmanızı istemelidir. • Başkalarına bulaştırmamaya dikkat edin. HEPSERA, cinsel temas veya virüs bulaşmış kanla temas yoluyla diğer kişilerin HBV ile enfekte olma riskini azaltmaz. Bu nedenle, HBV ile diğer kişilerin hasta olmasını engellemek için uygun önlemlerin alınmasına devam etmek önemlidir. HBV ile enfekte olma riski bulunanları korumak için bir aşı mevcuttur. • Eğer HIV (AIDS hastalığına yol açan virüs) pozitif iseniz, bu ilaç HIV enfeksiyonunuzu kontrol etmeyecektir. Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa, sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışın. HEPSERA nın yiyecek ve içecek ile kullanılması HEPSERA, yiyeceklerle birlikte veya ayrı olarak alınabilir. Hamilelik İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. • Hamileyseniz veya hamile kalmayı düşünüyorsanız derhal doktorunuza söyleyiniz. Hamilelik sırasında HEPSERA kullanmanın güvenli olup olmadığı bilinmemektedir. • HEPSERA tedavisi alıyorsanız ve çocuk doğurabilecek yaş ve yapıda iseniz, hamile kalmamak için etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanınız. Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Emzirme İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. • HEPSERA tedavisi sırasında bebeğinizi emzirmeyiniz. Bu ilaçta bulunan etkin maddenin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Araç ve makine kullanımı Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisine ilişkin herhangi bir bilgi yoktur. HEPSERA nın içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler HEPSERA, laktoz monohidrat ve kroskarmelloz sodyum içerir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı dayanıksızlığınız olduğu söylenmişse HEPSERA almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz. Bu tıbbi ürün her tabletinde 1 mmol (23 mg) den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektir.. Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı • Böbreklerinize zarar verebilecek veya HEPSERA ile etkileşime giren aşağıdaki ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız ya da yakın zamanda aldıysanız, bunlarıdoktorunuza söylemeniz özellikle önemlidir. Vankomisin ve aminoglikozidler (bakteriyel enfeksiyonlar için), amfoterisin B (sistemik mantar enfeksiyonları için), foskarnet, sidofovir veya tenofovir disoproksil (viral enfeksiyonlar için) ve pentamidin (diğer tip enfeksiyonlar için) gibi Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır. Adefovirin, insanlardaki ilaç metabolizmasında yer aldığı bilinen CYP izoformlarının herhangi birini etkilemediği in vitro deneylerle gösterilmiştir ve adefovirin bilinen eliminasyon yoluna göre diğer ilaçlarla CYP450 aracılı etkileşimlere neden olma potansiyeli düşüktür. Karaciğer transplant hastalarında yapılan bir çalışmada, esas olarak CYP450 sistemi ile metabolize olan bir immunosupresan olan takrolimus ile 10 mg adefovir dipivoksilin günde 1 defa birlikte uygulandığında, herhangi bir farmakokinetik etkileşimin oluşmadığı gösterilmiştir. Adefovir ve bir immunosupresan olan siklosporin arasındaki farmakokinetik bir etkileşim, siklosporin ve takrolimus aynı metabolik yolu paylaştığı için pek mümkün değildir. Bununla birlikte, takrolimus ve siklosporin böbrek fonksiyonunu etkileyebileceğinden, bu ajanların herhangi birisinin adefovir dipivoksil ile birlikte uygulandığı durumlarda yakın takip önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). 10 mg adefovir dipivoksil ve 100 mg lamivudinin beraber uygulanması, iki ilacın da farmakokinetik profilini değiştirmemiştir. Adefovir, glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonun kombinasyonu ile böbreklerden atılır. 10 mg adefovir dipivoksilin tübüler sekresyon ile elimine edilen veya tübüler fonksiyonu değiştiren diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, adefovirin veya birlikte uygulanan tıbbi ürünün serum konsantrasyonlarını arttırabilir (bkz.Bölüm 4.4). Pegile interferonun yüksek farmakokinetik değişkenliği nedeniyle, adefovir ve pegile interferonun birlikte uygulanmasının her bir tıbbi ürünün farmakokinetik profiline etkisi açısından kesin bir sonuca varılamamaktadır. İki ürünün farklı yolaklarla elimine edildiği göz önünde bulundurulduğunda farmakokinetik bir etkileşim olasılık dışı olmasına karşın, bu iki ürün birlikte uygulandığında dikkat edilmesi önerilir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik Popülasyon Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışması yoktur. Adölesan hastalarda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Tüm ilaçlar gibi, HEPSERA nın , içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. Çok seyrek görülen yan etkiler (Bunlar, HEPSERA kullanan 10,000 hastada 1 den az hastayı etkileyebilir) • Laktik asidoz, HEPSERA almayla ilgili ciddi fakat çok seyrek görülen bir yan etkidir. Bu, kanda çok fazla laktik asit oluşmasına ve karaciğer büyümesine neden olabilir. Laktik asidoz daha sık kadınlarda, özellikle de aşırı kilolu olanlarda görülmektedir. Karaciğer hastalığı olan kişiler de risk altında olabilir. Laktik asidozun bazı belirtileri şunlardır: • Bulantı ve kusma • Mide ağrısı Bu belirtilerden herhangi birine sahipseniz, hemen doktorunuzla görüşün. Bunlar, HEPSERA nın yaygın yan etkilerinden bazılarıyla aynıdır. Bu yan etkilerden herhangi birine sahipseniz, ciddi olması muhtemel olmasa da kontrol ettirmelisiniz. HEPSERA alırken doktorunuz sizi düzenli olarak izleyecektir. Yaygın görülen yan etkiler (Bunlar, HEPSERA kullanan 100 kişide 1 ila 10 kişiyi etkileyebilir) • Baş ağrısı • Bulantı • İshal • Yemeklerden sonra gaz veya rahatsızlık gibi sindirim sorunları • Karın ağrısı • Böbrek fonksiyon testlerinde bozukluk Bu yan etkilerden herhangi biri hakkında endişeniz varsa bir doktora veya eczacıya söyleyin. Çok yaygın görülen yan etkiler (Bunlar HEPSERA kullanan her 100 kişide 10 dan fazla kişiyi etkileyebilir) • Güçsüzlük Bu konuda endişeniz varsa bir doktora veya eczacıya söyleyin. Karaciğer nakli yapılmadan önce veya yapıldıktan sonra görülen yan etkiler Bazı hastalarda şunlar görülmüştür: • Döküntü ve kaşıntı • Bulantı veya kusma • Böbrek yetmezliği • Böbrek sorunları • Kan fosfat düzeyinde düşme, kandaki kreatinin düzeylerinin düşmesi Bu yan etkilerden herhangi biri hakkında endişeniz varsa bir doktora veya eczacıya söyleyin. Diğer olası yan etkiler (Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)) Bazı hastalarda ayrıca; • Böbrek yetmezliği, • Böbrek tübül hücrelerinde hasar, • Böbrek sorunları kemiklerde yumuşamaya (bu durum kemik ağrısına sebep olabilir ve bazen kırılma ile sonuçlanabilir) ve kas ağrısına veya halsizliğe yol açabilir. • Sırta doğru yayılan ve yemekten sonra ortaya çıkan karın ağrısı, bulantı, kusmaya sebep olan pankreas iltihabı (pankreatit) görülebilir. Yan etkilerin raporlanması Kullanma Talimatında yer alan veya almayan herhangi bi yan etki meydana gelmesi durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yan etkileri www.titck.gov.tr sitesinde yer alan "İlaç Yan Etki Bildirimi" ikonuna tıklayarak ya da 0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) ‘ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız. Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuz veya eczacınızı bilgilendiriniz.

Farmakoterapötik grup: Nükleosid ve nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri ATC kodu: J05AF08 Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler Adefovir dipivoksil, adenozin monofosfatın bir asiklik nükleotid fosfonat analogu olan adefovirin oral yolla alınan bir ön ilacıdır. Memeli hücrelerine aktif olarak taşınarak konakçı enzimleri tarafından adefovir difosfata dönüştürülür. Adefovir difosfat, doğal substrat (deoksiadenozin trifosfat) ile direkt bağlanma için yarışarak viral polimerazları inhibe eder ve sonra viral DNA ile birleşir ve DNA zincirinin sonlandırılmasına neden olur. Adefovir difosfat seçici olarak HBV DNA polimerazlarını, insan DNA polimerazları ,  ve  yi inhibe etmek için gerekli olan, sırasıyla 12-, 700-, ve 10-kat daha düşük konsantrasyonlarda inhibe eder. Adefovir difosfatın aktive edilmiş ve istirahat halinde olan lenfositlerde intraselüler yarılanma ömrü 12-36 saattir. Adefovir, tüm bilinen lamivudin-dirençli HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), famsiklovir ile ilgili mutasyonları (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S veya rtV207I) ve hepatit B immunoglobin escape mutasyonları (rtT128N ve rtW153Q) içeren hepadnavirüslere karşı in vitro olarak ve hayvan modellerinde replikasyon üzerindein vivo olarak aktiftir. Klinik etkililik ve güvenlilik Adefovir dipivoksilin faydasının gösterilmesi, aşağıdaki hastalıkları olan yetişkinlerin verdiği histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik cevaplara dayanmaktadır: • Kompanse karaciğer hastalığı olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B. • karaciğer nakli öncesi ve sonrası veya HIV ile ko-enfekte hastalar dahil, kompanse veya dekompanse karaciğer hastalığı olan lamivudine-dirençli HBV. Bu çalışmaların çoğunda, lamivudin tedavisi başarısız olan hastalarda devam eden lamivudin tedavisine adefovir dipivoksil 10 mg eklenmiştir. Bu klinik çalışmalarda, hastalar aktif viral replikasyon (HBV DNA 100.000 kopya/ml) ve yüksek ALT düzeylerine sahiptir (1.2 x Normalin Üst Limiti (ULN)). Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim Kompanse karaciğer hastalığı olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B hastalarında gerçekleştirilen iki plasebo kontrollü çalışmada (toplam n=522), 10 mg adefovir dipivoksil gruplarında anlamlı oranda daha fazla hasta (sırasıyla %53 ve 64) (p <0.001) 48. haftada plasebo gruplarına kıyasla (%25 ve 33) başlangıca göre histolojik düzelme yaşamıştır. Düzelme, Knodell fibroz skorunda eşzamanlı kötüleşme olmadan Knodell nekro-enflamatuvar skorda başlangıca göre iki veya daha fazla puan azalma olarak tanımlanmıştır. Histolojik düzelme, önceki interferon-alfa tedavisi dahil, başlangıç demografik ve hepatit B özelliklerinden bağımsız olarak görülmüştür. Yüksek başlangıç ALT düzeyleri (2 x ULN) ve Knodell Histoloji Aktivite İndeksi (HAI) skorları (10) ve düşük HBV DNA (<7.6 log10 kopya/ml) daha yüksek histolojik düzelme ile ilişkilendirilmiştir. Başlangıçta ve 48. haftada hem nekro-enflamatuvar aktivitenin hem de fibrozun körleştirilmiş, derecelendirilmiş değerlendirmeleri, 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastaların plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha iyi nekro-enflamatuvar ve fibroz skorları olduğunu göstermiştir. Knodell skorları kullanılarak 48 hafta tedavi sonrasında fibrozda değişikliğin değerlendirmesi, adefovir dipivoksil 10 mg ile tedavi edilen hastaların plasebo ile tedavi edilenlere göre daha fazla regresyon ve daha az fibroz progresyonu yaşadığını doğrulamıştır. Yukarıda bahsedilen iki çalışmada, 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında serum HBV DNA sında anlamlı azalmalar (sırasıyla 3.52 ve 3.91 log10kopya/ml ye karşılık 0.55 ve 1.35 log10 kopya/ml), ALT normalizasyonu olan hastaların oranında artış (%48 ve 72 ye karşılık %16 ve 29) veya serum HBV DNA sı ölçüm limitlerinin altında olan hastaların yüzdesinde artış (<400 copies/ml Roche Amplicor Monitor PCR testi) ile ilişkilendirilmiştir. HBeAg pozitif hastaların çalışmasında, HBeAg serokonversiyonu (%12) ve HBeAg kaybı (%24) 48 hafta tedavinin ardından 10 mg adefovir dipivoksil alan hastalarda plasebo alan hastalara göre (sırasıyla %6 ve %11) anlamlı oranda daha sık gözlenmiştir. HBeAg pozitif çalışmada, 48 haftayı aşan tedavi serum HBV DNA düzeylerinde daha fazla azalmaya ve ALT normalizasyonu, HBeAg kaybı ve serokonversiyonu olan hastaların oranında artışlara neden olmuştur. HBeAg negatif çalışmasında adefovir dipivoksil alan hastalar (0-48 hafta), ilave 48 hafta boyunca adefovir dipivoksile devam etmek veya plasebo almak üzere körleştirilmiş bir şekilde yeniden randomize edilmiştir. 96. haftada, adefovir dipivoksil 10 mg a devam eden hastalar 48. haftada görülen azalmayı koruyarak serum HBV de kalıcı supresyon yaşamıştır. Hastaların üçte ikiden fazlasında, serum HBV DNA supresyonu ALT düzeylerinin normalizasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Adefovir dipivoksil tedavisini bırakan hastaların çoğunda, serum HBV DNA ve ALT düzeyleri başlangıca dönmüştür. Adefovir dipivoksil ile tedavi, Ishak skoru kullanılarak analiz edildiğinde, başlangıçtan 96 hafta tedaviye kadar karaciğer fibrozunda düzelme ile sonuçlanmıştır (medyan değişiklik:= -1). Knodell fibroz skoru kullanıldığında, gruplar arasında medyan fibroz skorunda hiçbir fark görülmemiştir. HBeAg negatif çalışmasının ilk 96 haftasını tamamlayan ve 49 ila 96. haftalar arasında adefovir dipivoksil tedavisi alan hastalara 97. çalışma haftasından 240. haftaya kadar adefovir dipivoksil ile açık etiketli tedavi alma olanağı önerilmiştir. Serum HBV DNA düzeyleri saptanamaz şekilde kalmıştır ve ALT düzeyleri adefovir dipivoksil ile tedavinin ardından 240 haftaya kadar hastaların yaklaşık üçte ikisinde normal hale gelmiştir. Adefovir dipivoksil tedavisinin başlangıcından çalışmanın sonuna kadar (240. hafta) fibrozda klinik ve istatistiksel olarak anlamlı düzelme Ishak skorlarında değişikliklerde görülmüştür (medyan değişiklik: = -1). Çalışmanın sonunda, başlangıçta köprüleşme fibrozu veya sirozu olan 12 hastanın 7 sinin (%58) Ishak fibroz skoru 2 puan düzelmiştir. Beş hasta HBsAg serokonversiyonuna (HBsAg negatif/HBsAb pozitif) erişmiş ve bunu korumuştur. Lamivudine-dirençli HBV li karaciğer nakli öncesi ve sonrası hastalarda deneyim Lamivudine-dirençli HBV li (karaciğer nakli öncesi (n=186) ve karaciğer nakli sonrası (n=208)) 394 kronik hepatit B hastasında gerçekleştirilen klinik bir çalışmada, 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi, 48. haftada sırasıyla serum HBV DNA sında 4.1 ve 4.2 log10kopya/ml değerinde bir medyan azalma ile sonuçlanmıştır. Karaciğer nakli öncesi ve karaciğer nakli sonrası kohortlarında, sırasıyla 109 hastanın 77 si (%71) ve 159 hastanın 64 ü (%40) 48. haftada saptanamayan HBV DNA düzeylerine ulaşmıştır ((<1000 kopya/ml Roche Amplicor Monitor PCR testi). 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi, başlangıçta lamivudine-dirençli HBV DNA polimeraz mutasyonları modellerinden bağımsız olarak benzer etkililik sergilemiştir. Chil-Pugh-Turcotte skorunda düzelmeler veya stabilizasyon görülmüştür. 48. haftada hastaların %51-85 inde ALT, albümin, bilirubin ve protrombin süresi normalizasyonu görülmüştür. Karaciğer nakli öncesi kohortunda, 33 hastanın 25 i (%76) saptanamayan HBV DNA düzeylerine ulaşmıştır ve 96. haftada hastaların %84 ünde ALT normalizasyonu söz konusudur. Karaciğer nakli sonrası kohortunda, 94 hastanın 61 i (%65) ve 45 hastanın 35 i (%78) sırasıyla 96 ve 144. haftalarda saptanamayan HBV DNA düzeylerine ulaşmıştır ve hastaların %70 inde ve %58 inde bu çalışma vizitlerinde ALT normalizasyonu söz konusudur. Bu bulguların histolojik düzelme ile ilişkili olarak klinik önemi bilinmemektedir. Kompanse karaciğer hastalığı olan ve lamivudine-dirençli HBV li hastalarda deneyim Lamivudine-dirençli HBV li kronik hepatit B hastalarında gerçekleştirilen çift-kör, karşılaştırmalı çalışmada (n=58), lamivudin ile 48 hafta tedavinin ardından başlangıca göre HBV DNA sında medyan azalma olmamıştır. Tek başına veya lamivudin ile kombinasyon halinde adefovir dipivoksil 10 mg ile kırk sekiz hafta tedavi, başlangıca göre medyan serum HBV DNA düzeylerinde benzer bir anlamlı düşüş ile sonuçlanmıştır (sırasıyla, 4.04 log10 kopya/ml ve 3.59 log10 kopya/ml). HBV DNA sında gözlenen bu değişikliklerin klinik önemi belirlenmemiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı olan ve lamivudine-dirençli HBV li hastalarda deneyim 100 mg lamivudin ile tedavi alan lamivudine-dirençli HBV li ve dekompanse karaciğer hastalığı olan 40 HBeAg pozitif veya HBeAg negatif hastada, 52 hafta boyunca 10 mg adefovir dipivoksil tedavi ilavesi HBV DNA sında 4.6 log10 kopya/ml lik bir medyan azalma ile sonuçlanmıştır. Bir yıl tedaviden sonra karaciğer fonksiyonunda düzelme de görülmüştür. HIV koenfeksiyonu olan ve lamivudine-dirençli HBV li hastalarda deneyim Lamivudine-dirençli HBV li ve HIV ile koenfekte 35 kronik hepatit B hastasında açık etiketli bir araştırıcı çalışmasında, 10 mg adefovir dipivoksil ile devam eden tedavi, 144 haftaya kadar tedavi süresince serum HBV DNA düzeylerinde ve ALT düzeylerinde ilerleyen azalmalarla sonuçlanmıştır. İkinci bir açık etiketli, tek kollu çalışmada, lamivudine-dirençli HBV ile koenfekte 18 HIV/HBV hastasında devam eden lamivudin tedavisine 10 mg adefovir dipivoksil ve pegile interferon alfa-2a eklenmiştir. Hastaların tamamı HBeAg pozitiftir ve medyan CD4 hücre sayımı 441 hücre/mm3 tür (hiçbir hastanın CD4 sayımı 200 hücre/mm3 ün altında değildir). Tedavi sırasında serum HBV DNA düzeyleri 48 haftalık tedaviye kadar başlangıç ile kıyaslandığında önemli oranda düşük olurken ALT düzeyleri 12. haftadan itibaren progresif olarak azalmıştır. Ancak, hastaların tamamı adefovir dipivoksil ve pegile interferon alfa-2a sonlandırıldıktan sonra HBV DNA sında rebound yaşadığından, tedavi sırasında HBV DNA sı cevabı tedaviden sonra korunmamıştır. Hastaların hiçbiri çalışma sırasında HBsAg- veya HBeAg-negatif hale gelmemiştir. Numune boyutunun küçüklüğü ve çalışma tasarımı, özellikle pegile interferon alfa-2a monoterapisi ile ve adefovir monoterapisi ile tedavi kollarının bulunmaması nedeniyle, lamivudine-dirençli HBV li HIV koenfekte hastaların en iyi terapötik yönetimi hakkında resmi sonuçlara varmak mümkün değildir. Monoterapi olarak ve lamivudin ile kombinasyon halinde adefovir dipivoksil alan hastalarda klinik direnç Çeşitli klinik çalışmalarda (HBeAg pozitif, HBeAg negatif, lamivudine-dirençli HBV ile karaciğer nakli öncesi ve sonrası ve HIV ile koenfekte lamivudine-dirençli HBV hastaları), 48 hafta boyunca adefovir dipivoksil ile tedavi edilen toplam 629 hastanın 379 undan elde edilen HBV izolatlarında genotipik analizler gerçekleştirilmiştir. Hastaların başlangıçta ve 48. hafta genotiplemesi yapıldığında, adefovire direnç ile ilişkili hiçbir HBV DNA polimeraz mutasyonu tanımlanmamıştır. Adefovir dipivoksil ile 96, 144, 192 ve 240 hafta tedavinin ardından direnç izleme, sırasıyla 293, 221, 116 ve 64 hasta için gerçekleştirilmiştir. HBV polimeraz geninde adefovir dipivoksile klinik direnç kazandıran iki yeni muhafaza edilmiş bölge mutasyonu (rtN236T ve rtA181V) tanımlanmıştır. Adefovir dipivoksil ile tedavi edilen bütün hastalarda adefovir ile ilişkili bu direnç mutasyonlarını geliştirmenin kümülatif olasılıkları 48. haftada %0 dır ve sırasıyla 96, 144, 192 ve 240. haftada yaklaşık %2, %7, %14 ve %25 tir. Daha önce nükleozid almamış hastalarda monoterapi çalışmalarında klinik direnç: Adefovir dipivoksil monoterapisi alan hastalarda (HBeAg negatif çalışması), kümülatif adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları geliştirme olasılığı sırasıyla 48, 96, 144, 192 ve 240. haftalarda %0, %3, %11, %18 ve %29 dur. Ayrıca, adefovir dipivoksile uzun süreli (4 ila 5 yıl) direnç geliştirilmesi, 48. haftada 1000 kopya/ml nin üstünde serum HBV DNA düzeyi sergilemiş hastalara kıyasla 48. haftada ölçüm limitinin (<1,000 kopya/ml) altında HBV DNA düzeyi sergilemiş hastalarda anlamlı oranda daha düşüktür. HBeAg pozitif hastalarda, adefovir ile ilişkili direnç mutasyonlarının insidansı sırasıyla 135, 189 ve 235 haftalık medyan maruziyet sürelerinin ardından %3 (2/65), %17 (11/65) ve %20 (13/65) olmuştur. Lamivudine-dirençli hastalarda devam eden lamivudine adefovir dipivoksil eklenen çalışmalarda klinik direnç: Klinik lamivudine-dirençli HBV kanıtı olan karaciğer nakli öncesi ve sonrası hastalarının açık etiketli bir çalışmasında, 48. haftada adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları gözlenmemiştir. 3 yıl maruziyet ile hem adefovir dipivoksil hem de lamivudin alan hastaların hiçbiri adefovir dipivoksile karşı direnç geliştirmemiştir. Ancak, lamivudin tedavisini sonlandıran 4 hasta adefovir dipivoksil monoterapisi alırken rtN236T mutasyonu geliştirmiştir ve bunların tamamı serum HBV sinde rebound yaşamıştır. İn vitro ve hastalardan elde edilen mevcut veriler, adefovir ile ilişkili direnç mutasyonu rtN236T yi eksprese eden HBV nin lamivudine duyarlı olduğuna işaret etmektedir. Ön klinik veriler, adefovir ile ilişkili direnç mutasyonu rtA181V nin lamivudine duyarlılıkta azalma kazandırabildiğine ve lamivudin ile ilişkili direnç mutasyonu rt181T nin adefovir dipivoksile duyarlılık kazandırabildiğine işaret etmektedir. Pediyatrik popülasyon Çocuklarda (2 ila 18 yaşından küçük) 10 mg adefovir dipivoksilin 0.25 mg/kg lik günlük dozunun etkililiği ve güvenliliği HBeAg pozitif kronik hepatit B, serum ALT düzeyleri 1.5 x normalin üst limiti (ULN) ve kompanse karaciğer hastalığı olan 173 pediyatrik hastada (115 i adefovir dipivoksil ve 58 i plasebo alan) çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. 48. haftada, 2 ila 11 yaşları arasındaki çocuklarda, plasebo kolu ile adefovir dipivoksil kolu arasında serum HBV DNA sı < 1000 kopya/ml ve normal ALT düzeyleri birincil sonlanım noktasına ulaşmış hastaların oranlarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Adolesan popülasyonda (n=83) (12 ila <18 yaşları arasında), adefovir dipivoksil ile tedavi edilen anlamlı oranda daha fazla hasta birincil etkililik sonlanım noktasına ulaşmış ve plasebo ile tedavi edilen hastalara (%0) kıyasla serum HBV DNA sında (%23) anlamlı azalmalar elde etmiştir. Ancak, 48. haftada HBeAg serokonversiyonuna ulaşan hastaların oranları adolesan hastalarda plasebo kolu ile adefovir dipivoksil 10 mg kolu arasında benzerdir (%11). Genel olarak, adefovir dipivoksilin çocuklarda güvenlilik profili yetişkin hastalarda bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır. Ancak, adefovir kolunda plasebo koluna kıyasla daha yüksek bir iştahta ve/veya gıda alımında azalma oranına yönelik bir belirti gözlenmiştir. 48 ve 96. haftada, kilo ve BMI Z skorlarında başlangıca göre ortalama değişiklikler adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalarda azalma eğilimindedir. 48. haftada, HBeAg veya HBsAg serokonversiyonu sergilemeyen ve plasebo ile tedavi edilmiş tüm hastaların yanı sıra adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastaların tamamına 49. çalışma haftasından 240. haftaya kadar açık etiketli adefovir dipivoksil alma fırsatı sunulmuştur. Çalışmanın 3 yıllık açık etiketli fazı sırasında adefovir dipivoksilin sonlandırılmasını takiben yüksek oranda hepatik alevlenme (%30) rapor edilmiştir. Ayrıca, 240. haftada ilaç almakta olan az sayıda hasta için (n=12) BMI Z skoru yaşlarına ve cinsiyetlerine göre normalden daha azdır. Az sayıda hasta 5 yıla kadar adefovir ile ilişkili mutasyonlar geliştirmiştir; ancak, 96. haftadan sonra ilaç almaya devam eden hastaların sayısı sınırlıdır. Sınırlamaları nedeniyle, mevcut klinik veriler kronik hepatit B li çocuklarda adefovir tedavisinin fayda/risk oranı hakkında kesin sonuçlara varmaya izin vermemektedir (bkz. Bölüm 4.2). Adolesan popülasyonda klinik direnç 83 adolesan hastada (12 ila <18 yaşlarında) yapılan faz III, randomize, çift kör çalışmada hiçbir hasta 48 hafta uygulanan günlük 10 mg adefovir dipivoksil tedavisinin ardından adefovirle ilişkili direnç mutasyonu (rtN236T ve/veya rtA181V) geliştirmemiştir.