Atripla (tenofovir)

Atripla (tenofovir) disoproksil, hızlı dönüştürülen suda çözüm bir ester ön ilaçtır in vivo Atripla (tenofovir).

Atripla (tenofovir) hücre için olarak Atripla (tenofovir) monofosfata ve aktif bilen olan Atripla (tenofovir) difosfata dönüştürülür.

Emme

Atripla (tenofovir) DİSOPROKSİLİN HIV ile enfekte hastalara oral olarak uygulanmasından sonra, Atripla (tenofovir) disoproksil hızlı emir ve Atripla (tenofovir) ' e dönüştürülür. HIV ile enfekte hastalara çoklu doz Atripla (tenofovir) disoproksil verilmesi ortalama (%CV) Atripla (tenofovir) C ile sonuçlandı._maksimum, AUC ve C_dakika sırasıyla 326 (6.6) ng/ml, 3,324 (A. 2) ng/ml ve 64.4 (9.4) ng/ml değerleri. Maksimum Atripla (tenofovir) konsantrasyonları, açık durumda dozdan bir saat sonra ve gıda ile alındığında iki saat içinde serumda gözlenir. Oruçlu hastalarda Atripla (tenofovir) disoproksilden Atripla (tenofovir) oral biyoyararlanımı % ıdi. Yüksek yağlı bir yemek ile Atripla (tenofovir) disoproksil uygulaması, Atripla (tenofovir) auc'de yakın @ ve C oranında bir artı ile oral biyoyararlanımı arttırdı_maksimum yaklaşık oranında'da. İlk Atripla (tenofovir) disoproksil dozu takiben, medyan C_maksimum serum 213 ila 375 ng / ml arasında değişiyordu. Bununla birlikte, Atripla (tenofovir) disoproksilin hafif bir öğünle uygulanması, Atripla'nın (tenofovir) farmakokineti üzerinde önemli bir etkiye sahip değildi.

Dağıtım

İntravenöz uygulamadan sonra, atripla (tenofovir) aralıklı hacmininyaklaşık 800 ml / kg olduğu tahmin edildi. Atripla (tenofovir) disoproksilin oral uygulamasından sonra, atripla (tenofovir) böbrek, karaciger ve bağışsak içinde meydan gelen en yüksek konsantrasyonlara sahip çok dokuya dağıtılır (preklinik çalışmalar). İn vitro Atripla (tenofovir) ' in plazma veya serum proteinine protein bağlanması, Atripla (tenofovir) konsantrasyon aralığı 0.01 ila 25 ݼg/ml üzerinde sırasıyla %0.7 ve %7.2'den azdı.

Biyotransformasyon

İn vitro çalışmalar, ne Atripla (tenofovir) disoproksil ne de Atripla (tenofovir) cyp450 enzimleri için substrat olmadığını belirlemiştir. Ayrıca, gözlemlenenlerden önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda (yaklaşık 300 kat) in vivo, Atripla (tenofovir) inhibe etmedi in vitro ilaç biyotransformasyonunda yer alan başlangıçta insan cyp450 izoformlarından herhangi birinin aracılık ettiği ilaç metabolizması (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, cyp2e1 veya CYP1A1/2). (İle) 100 Mg/l konsantrasyonundaki C, D disoproksil, cyp1a1 / 2 hariç, CYP450 izoformlarından herhangi biri üzerinde hiçbir etkiye sahip değil, burada CYP1A1 / 2 substratının metabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azaltma gözlendi. Bu verilere dayanarak, Atripla (tenofovir) disoproksil ve cyp450 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler için klinik olarak anlamlı etkilerin ortaya çıkması mümkün değildir.

Eleme

Atripla (tenofovir) esas olarak hem filtreleme hem de aktif tübüler taşıma sistemi ile böbrek tarafından atılır ve dozun yaklaşıkp-80'i intravenöz uygulamadan sonra idrarda değişmeden atılır. Toplam boşluk yaklaşık 230 ml / saat / kg (yaklaşık 300 ml / dak) olarak tahmin edilmiştir). Böbrek klireninin, glomerüler filtreleme hızını aşan yakışık 160 ml / saat / kg (yakışık 210 ml / dakika) olduğu tahmin edilmektedir. Bu, aktif tübüler sekresyonun Atripla (tenofovir) eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu gösterir). Oral uygulamadan sonra, Atripla (tenofovir) Terminal yarısı ömür yaklaşık12 ila 18 saattir

Çalışmalar, Atripla'nın (tenofovir) aktif tübüler sekresyonunun, insan organik anyon taşıyıcıları (hOAT) 1 ve 3 tarafından proksimal tübül hücresine akması ve çok ilaca dirençli protein 4 (MRP 4) tarafından idrar için akması yolu belirlenmiştir.

Doğrusallık / doğrusallık

Atripla (tenofovir) farmakokineti, 75 ila 600 mg doz aralığında Atripla (tenofovir) disoproksil dozundan bağımsızdı ve herhangi bir doz seviyesinde tekrarlanan dozdan etkilenmedi.

Yaş

Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Cinsiyet

Kadınlar (ile), C, D, bu hafta sırrı veri yok önemli olan cinsiyet etkisi gösterir.

Etnik

Farmakokinetik, farklı etnik gruplarında özel olarak çalışılmamıştır.

Pediatrik nüfus

HIV-1: Atripla'nın (tenofovir) kararlı hal farmakokineti, güç ağırlığı > 35 kg olan 8 HIV-1 enfekte ergen hastada (12 ila < 18 yaş arası) değerlendirildi. Ortalama (a± SD) C_maksimum ve AUC_tau. 0.38 a± 0.13 ° g / ml 3.39 a 1.22± ° g * ml, sırasıyla. Oral günlük doz Atripla (tenofovir) disoproksil 245 mg alan ergen hastalarında ellerde olan Atripla (tenofovir) maruziyesi, günde bir kez doz Atripla (tenofovir) disoproksil 245 mg alan yetiştirmelerinde ellerde olan maruziyetlere benzerdi.

Kronik hepatit B: Oral günlük Atripla (tenofovir) disoproksil 245 mg doz alan HBV ile enfekte ergen hastalarında (12 ila < 18 yaş) kararlı Atripla (tenofovir) maruziyesi, günde bir kez Atripla (tenofovir) disoproksil 245 mg doz alan yetiştirkinlerinde elden maruziyetlere benzerdi.

Farmakokinetik çalışmalar, 12 yaş altındaki veya börek yeteneği olan çocuklarda Atripla (tenofovir) disoproksil 245 mg tabletleri ile yapılmamıştır.

Börek yetmezliği

(Böbrek fonksiyonları normal olduğunda CrCl > 80 ml/dak () disoproxil 245 40 mg olmayan Ile Farmakinetik parametrelerin, C, D (Ile) olduğunu saptadı aşağıdaki yönetiminin bir tek doz, C, D (CrCl) HIV olmayan ancak özellikle yetişkin hastalarda değişen derecelerde böbrek yetmezliği tanımlanmış göre bazal kreatinin klerensi ., hafif CrCl = 50-79 ml/ dak, orta CrCl = 30-49 ml/ dak) ve şiddetli ile CrCl = 10-29 ml/dak.). Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaşıldığında, ortalama (%CV) Atripla (tenofovir) maruziyesi, CrCl > 80 ml/dak olan deneklerde 2,185 ( ) nga·h/ml'den sırasıyla 3,064 (0) nga·h/ml, 6,009 (B) Nga * h / ml ve 15.985 (E) nga * H / ml hafif, orta ve şiddetli börek yeteneği olan hastalarda. Artan doz aralığı ile börek yetmezliği olan hastalarda dozlama önerileri, daha yüksek pik plazma konsantrasyonları ve daha düşük C ile sonucu beklemektedir_dakika börek yetmezliği olan hastalarda normal börek fonksiyonu olan hastalarla karşılaşıldığında seviler. Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerekli son dönem böbrek hastalığı (ESRD) (CrCl < 10 ml/dak) olan hastalarda, diyaliz Atripla (tenofovir) konsantrasyonları 48 saat içinde önemli ölçüde artmıştır._maksimum 1.032 ng / ml ve ortalama AUC_{0-48 H} 42.857 nga * h / ml.

Atripla (tenofovir) disoproksil 245 mg doz aralığının, kreatinin klirensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalarda veya zaten ESRD'YE sahip olan ve diyaliz gerektiğinde hastalarda modifiye edilmesi önerilir.

Kreatinin klireni < 10 ml / dak olan hemodiyaliz dış hastalarda ve peritoneal veya diğer diyaliz formlarıyla yönetilen ESRD'Lİ hastalarda Atripla (tenofovir) farmakokineti çalışılmamıştır.

Böbrek yetmezliği olan pediatrik hastalarda Atripla (tenofovir) farmakokineti çalışılmamıştır. Veri doz önerileri vardır.

Karaciger yetmezliği

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıfına göre tanımlanan değişen derecelerde karaciger yetmezliği olan HIV olmayan, HBV ile enfekte olmayan yetişkin hastalara tek bir 245 mg Atripla (tenofovir) disoproksil dozu uygulandı. Atripla (tenofovir) farmakokineti, karaciger yetmezliği olan deneklerde önemli ölçüde değişmedi ve bu deneklerde doz ayarlamasına gerek olmadığını gösterdi. Ortalama (%CV) Atripla (tenofovir) C_maksimum ve AUC_0-ažž normal hastalarda sırasıyla 223 (4.8) ng/ml ve 2.050 (P. 8) ng/ml, orta derecede karaciger yetmezliği olan hastalarda 289 (F. 0) ng/ml ve 2.310 (C. 5) ng/ml ve şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda 305 ($.8) ng / ml ve 2.740 (D. 0) ng/ml ıdı.

Hücre iç farmakokinetik

Proliferatif olmayan insan periferik kan mononükleer hücrelerinde (Pbmc'ler) Atripla (tenofovir) difosfatın yarısı ömür boyu yaklaşık 50 saat, Fitohaemagglutinin uyarılmış Pbmc'lerde yarım ömür boyu yaklaşık 10 saat olarak bulundu.

Tenofovir disoproksil fumarat, hızlı dönen suda çözün bir ester ön ilaçtır in vivo tenofovir ve formaldehit için.

Tenofovir, hücre için olarak tenofovir monofosfata ve aktif bilen olan tenofovir difosfata dönüştürülür.

Emme

Enfekte hastalarda HIV ile disoproksil ayrıca oral uygulama takiben, ile disoproksil fumarat hızlı emir ile döndürülür. HIV ile enfekte hastalara birden fazla doz tenofovir disoproksil fumarat verilmesi ortalama (%CV) tenofovir C ile sonuçlandı_maksimum, AUC ve C_dakika sırasıyla 326 (6.6) ng/ml, 3,324 (A. 2) ng/ml ve 64.4 (9.4) ng/ml değerleri. Maksimum tenofovir konsantrasyonları, açık durumda dozdan bir saat sonra ve gıda ile alınmasında iki saat içinde serumda gözlenir. Oruç hasta ile disoproksil ayrıca gelen ile oral hematokrit İMKB % oldu. Tenofovir disoproksil fumaratın yüksek yağlı bir yemek ile uygulanması, tenofovir auc'de yaklaşıkve C oranındabir artı ile oral biyoyararlanımı arttırdı_maksimum yaklaşık oranında'da. Fed hastalarında tenofovir disoproksil fumaratın ilk dozunu takiben, medyan C_maksimum serum 213 ila 375 ng / ml arasında değişiyordu. Bununla birlikte, tenofovir disoproksil fumaratın hafif bir öğünle uygulanması, tenofovirin farmakokineti üzerinde önemli bir etkiye sahip değildi.

Dağıtım

İntravenöz uygulamadan sonra, tenofovirin kararlı'nın dağılması hacmininyaklaşık 800 ml / kg olduğu tahmin edildi. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulamadan sonra, tenofovir böbrek, karaciger ve bağışsak içinde meydan gelen en yüksek konsantrasyonlara sahip çok dokuya dağıtılır (preklinik çalışmalar). İn vitro tenofovirin plazma veya serum proteininin protein bağlanması, tenofovir konsantrasyon aralığı 0.01 ila 25 µg / ml arasında sırasıyla %0.7 ve %7.2'den azdı.

Biyotransformasyon

İn vitro çalışmalar ne tenofovir disoproksil fumarat ne de tenofovirin CYP450 enzimleri için substrat olmadığını belirlemiştir. Ayrıca, gözlemlenenlerden önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda (yaklaşık 300 kat) in vivo, tenofovir inhibe etmedi in vitro ilaç biyotransformasyonunda yer alan başlangıçta insan cyp450 izoformlarından herhangi birinin aracılık ettiği ilaç metabolizması (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, cyp2e1 veya CYP1A1/2). 100 Mmol/l konsantrasyonunda Tenofovir disoproksil fumarat, cyp1a1/2 hariç, cyp450 formlarının hiçbirini etkilemedi, burada cyp1a1/2 substratının metabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalma gözlendi. Bu verilere dayanarak, tenofovir disoproksil fumarat ve cyp450 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler için klinik olarak anlamlı etkilerin ortaya çıkması mümkün değildir.

Eleme

Tenofovir esas olarak hem filtreleme hem de aktif tübüler taşıma sistemi ile böbrek tarafından atılır ve dozun yaklaşıkp-80'i intravenöz uygulamadan sonra idrarda değiştirmeden atılır. Toplam klirens yaklaşık 230 ml / saat / kg (yaklaşık 300 ml / dakika) olarak tahmin edilmiştir. Böbrek klireninin, glomerüler filtreleme hızını aşan yakışık 160 ml / saat / kg (yakışık 210 ml / dakika) olduğu tahmin edilmektedir. Bu, aktif tübüler sekresyonun tenofovirin ortadan kaldırılmasının önemli bir parçası olduğunu gösterir. Oral uygulamadan sonra, tenofovirin terminal yarısı ömür boyu yaklaşık 12 ila 18 saattirdir.

Çalışmalar, tenofovirin aktif tübüler sekresyonunun, insan organik anyon taşıyıcıları (hOAT) 1 ve 3 tarafından proksimal tübül hücresine akması ve çok ilaca dirençli protein 4 (MRP 4) tarafından idrar için akması yolu belirlenmiştir.

Doğrusallık / doğrusallık

Tenofovirin farmakokineti, 75 ila 600 mg doz aralığında tenofovir disoproksil fumarat dozundan bağımsızdı ve herhangi bir doz seviyesinde tekrarlanan dozdan etkilenmedi.

Cinsiyet

Kadınlar ile bu hafta sırrı veri yok önemli olan cinsiyet etkisi gösterir.

Etnik

Farmakokinetik, farklı etnik gruplarında özel olarak çalışılmamıştır.

Pediatrik nüfus

Tenofovirin kararları hal farmakokineti , güç ağırlığı > 35 kg olan 8 HIV-1 enfekte ergen hastada (12 ila < 18 yaş arası) ve 2 ila < 12 yaş arası 23 HIV-1 enfekte çocuk değerlendirildi (Aşağıdaki tablo 3'e bakın). Oral günlük dozlarda tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) veya 6.5 mg/kg vücut ağırlığı alan bu Pediyatrik hastalarda elde edilen maruziyeti İle, (fumarat olarak) maksimum 245 mg dozuna kadar ıle disoproksil (fumarat olarak) günde bir kez dozlarda ıle disoproksil 245 mg alan yetişkinlerde elde edilen maruziyetlere benzerdi.

Tablo 3: pediatrik hastalara yaş gruplarına göre ortalama (a± SD) tenofovir farmakokinetik parametreleri

2 yaş altındaki çocuklarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Börek yetmezliği

(Böbrek fonksiyonları normal göre tanımlanmış Ile istenmeyen parametreleri olmayan 40 Ile disoproxil 245 mg tek doz verilmesinden sonraki belirlendi-böbrek yetmezliği değişen derecelerde ile HIV enfekte yetişkin hastalarda CrCl > 80 ml/dk CrCl = 50-79 ml/dak hafif CrCl = 30-49 ml/dak olan orta derecede ve CrCl = 10-29 ml/dak olan ciddi zaman (CrCl) bazal kreatinin klerensi ). Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaşıldığında, ortalama (%CV) tenofovir maruziyesi, CrCl > 80 ml/dak olan deneklerde 2,185 ( ) nga·h/ml'den sırasıyla 3,064 (0) nga·h/ml, 6,009 (B) nga * h / ml ve 15.985 (E) nga * H / ml hafif, orta ve şiddetli börek yeteneği olan hastalarda

Kreatinin klireni < 10 ml / dak olan hemodiyaliz dış erişim hastalıklarında ve peritoneal veya diğer diyaliz formlarıyla yönetilen ESRD'Lİ hastalarda tenofovirin farmakokineti çalışılmamıştır.

Börek yetmezliği olan pediatrik hastalarda tenofovirin farmakokineti çalışılmamıştır. Veri doz önerileri vardır.

Karaciger yetmezliği

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıfına göre tanımlanan değişen derecelerde karaciger yetmezliği olan HIV ile enfekte olmayan yetişkin hastalara tek bir 245 mg tenofovir disoproksil dozu uygulandı. Tenofovir farmakokineti, karaciger yetmezliği olan deneylerde önemli ölçüde değişmedi ve bu deneylerde doz ayarlamasına gerek olmadığını gösterdi. Ortalama (%CV) tenofovir C_maksimum ve AUC_0-ažž normal hastalarda sırasıyla 223 (4.8) ng/ml ve 2.050 (P. 8) ng/ml, orta derecede karaciger yetmezliği olan hastalarda 289 (F. 0) ng/ml ve 2.310 (C. 5) ng/ml ve şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda 305 ($.8) ng / ml ve 2.740 (D. 0) ng/ml ıdı.

Hücre iç farmakokinetik

Proliferatif olmayan insan periferik kan mononükleer hücrelerinde (Pbmc'ler) tenofovir difosfatın yarısı ömür boyu yaklaşık 50 saat, Fitohaemagglutinin uyarılmış Pbmc'lerde yarım ömür boyu yaklaşık 10 saat olarak bulundu.

Klinik dış güvenlik farmakoloji çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortama . Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda, klinik maruz kalma seviyelerinden daha büyük veya eşit maruz kalma seviyelerinde ve klinik kullanımla Olası alaka düzeylerinde tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarındaki bulgular, böbrek ve kemik toksisitesini ve serum fosfat konsantrasyonunda bir azalmayı içerir. Kemik toksisitesi osteomalazi (maymunlar) ve azalmış kemik mineral yoğunluğu (BMD) (sivanlar ve Köpekler) olarak teshis edildi). Genç yetişkin sıçanlarda ve köpeklerde kemik toksisitesi, Pediyatrik veya yetişkin hastalarda maruz kalmanın >5 katındadı, genç enfekte maymunlarda kemik toksisitesi, subkutan dozlamadan sonra çok yüksek maruz kalmalarda meydana geldi (hastalarda maruz kalmanın>40 katındadı). Sıcak ve maymun çalışmalarındaki bulgular, bmd'de potansiyel ikinci azaltım ile fosfatın bağışsak emiliminde madde ile ilgili bir azaltım olduğunu göstermiştir

(Kaynak araştırmaları olumlu sonuçlar ortaya çıktı in vitro fare lenfoma testi, Ames testinde kullanılan suşlardan birinde belirsiz sonuçlar ve astar sıcak hepatositlerinde ÜDS testinde zayıf pozitif sonuçlar verir. Ancak, bir negatifti in vivo fare kemik ile mikroonükleus testi.

Sıkanlarda ve farelerde Oral kanserojenlik çalışmaları, farelerde son derece yüksek bir dozda duodenal tümör insidansının düşük olduğunu ortaya koydu. Bu tümörlerin insanlar için bir önemi yok.

Sıkanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları çiftleşme, doğurganlık, gebelik veya fetal parametreler üzerinde hiç bir etkisi göstermedi. Bununla birlikte, Atripla (tenofovir) disoproksil, maternal toksik dozlarda peri-postnatal toksisite çalışmalarında yavruların canlılık indeksini ve ağırlığını azaltmıştır.

Aktif madde Atripla (tenofovir) disoproksil ve ana dönüşüm ürünleri çevre kalıcıdır.

Klinik dış güvenlik farmakoloji çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortama . Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda, klinik maruz kalma seviyelerinden daha büyük veya eşit maruz kalma seviyelerinde ve klinik kullanımla Olası alaka düzeylerinde tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarındaki bulgular, böbrek ve kemik toksisitesini ve serum fosfat konsantrasyonunda bir azalmayı içerir. Kemik toksisitesi osteomalazi (maymunlar) ve azalmış kemik mineral yoğunluğu (BMD) (sivanlar ve Köpekler) olarak teshis edildi). Genç yetişkin sıçanlarda ve köpeklerde kemik toksisitesi, Pediyatrik veya yetişkin hastalarda maruz kalmanın > 5 katındadı, genç enfekte maymunlarda kemik toksisitesi, subkutan dozlamadan sonra çok yüksek maruz kalmalarda meydana geldi (hastalarda maruz kalmanın> 40 katındadı). Sıcak ve maymun çalışmalarındaki bulgular, bmd'de potansiyel ikinci azaltım ile fosfatın bağışsak emiliminde madde ile ilgili bir azaltım olduğunu göstermiştir

(Kaynak araştırmaları olumlu sonuçlar ortaya çıktı in vitro fare lenfoma testi, Ames testinde kullanılan suşlardan birinde belirsiz sonuçlar ve astar sıcak hepatositlerinde ÜDS testinde zayıf pozitif sonuçlar verir. Ancak, bir negatifti in vivo fare kemik ile mikroonükleus testi.

Sıkanlarda ve farelerde Oral kanserojenlik çalışmaları, farelerde son derece yüksek bir dozda duodenal tümör insidansının düşük olduğunu ortaya koydu. Bu tümörlerin insanlar için bir önemi yok.

Sıkanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları çiftleşme, doğurganlık, gebelik veya fetal parametreler üzerinde hiç bir etkisi göstermedi. Bununla birlikte, tenofovir disoproksil fumarat, maternal toksik dozlarda peri-postnatal toksisite çalışmalarında yavruların canlılık indeksini ve ağırlığını azaltmıştır.

Aktif madde tenofovir disoproksil fumarat ve ana dönüşüm ürünleri çevre kalıcıdır.