Baraclude

Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden (bkz; bölüm 5.2), BARACLUDE böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete giren tıbbi ürünler ile birlikte verildiğinde, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonları artabilir. Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkileri değerlendirilmemiştir. BARACLUDE bu gibi ilaçlarla birlikte uygulandığında hastalar yan etkiler yönünden yakından izlenmelidir. Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Bu nedenle entekavir ile CYP450 sisteminden kaynaklanan bir ilaç etkileşimi görülmesi beklenmez. Entekavirin yemeklerle birlikte alınması emilimi %18-20 azaltır (bkz; bölüm 4.2). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik populasyon Bu grup hastalarda özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviraller ATC kodu: J05A F10 Etki mekanizması Entekavir, HBV polimeraza karşı güçlü ve selektif aktiviteye sahip bir guanozin nükleozit analoğudur. İntraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir. İntraselüler TP düzeyleri, ekstraselüler entekavir konsantrasyonlarıyla direkt olarak ilişkilidir ve başlangıç plato düzeylerinin ötesinde anlamlı birikim göstermez. Doğal substrat olan deoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 işlevsel aktivitesini de inhibe eder: (1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmalın pregenomik haberci RNA dan ters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNA polimeraz için entekavir-TP nin Ki değeri 0,0012 M dir. Entekavir-KP , ve  selüler polimerazların zayıf bir inhibitörü olup Ki değerleri 18-40 M dir. İlaveten, yüksek entekavir maruziyetlerinin HepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya . polimeraz üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur (Ki> 160 M). Antiviral aktivite Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0.004 µM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC50). Entekavir in LVD dirençli HBV ye (rtL180M ve rtM204V) karşı ortalama EC50 değeri 0.026 M dir (0.010-0.059 M). Buna karşın, hücre kültüründe yetişen HIV tip 1 e karşı klinik olarak ilişkili bir aktivite görülmemiştir (EC50 değeri >10 M). rtN236T veya rtA181V de adefovir e dirençli mutasyonları kodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır. Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC50 değerlerinin 0.026 ila >10 M arasında olduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC50değerleri daha düşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlarda M184I sübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısını doğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha az duyarlı olmuştur (bkz kısım 4.4). Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavir in anti-HBV aktivitesine karşı antagonist değildir. HIV antiviral tayinlerinde, entekavir, C max değerinin 4 katından fazla mikromolar konsantrasyonlarda, bu altı NRTI nın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesine antagonist değildir. Hücre kültüründe direnç Yabanıl (wild) tip HBV ye göre, revers transkriptaz enzimi ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılık gösterir. Entekavire dirençli aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250 nin dahil edilmesi hücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar (rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, L veya V) entekavire duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16-741 kat azaltmaktadır. rtS202 ve rtM250 rezidülerinde entekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıkta sadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1000 den fazla hastada, lamivudin direnci yokluğunda gözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptaza bağlanan indirgenmiş inhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmiş replikasyon kapasitesini gösterir. Klinik deneyim Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrası histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararı gösterilmiştir. Entekavirin güvenliliği ve etkinliği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ile enfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışmada ile HBV ve HIV ile ko-enfekte 68 hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendirilmiştir. Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda2 puanlık düşüş olarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tüm etkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtlara karşılaştırılabilirdir (tüm hastalar kompanse karaciğer hastalığına sahipti). Nükleosid denenmemiş hastalarda yüksek başlangıç Knodell nekroenflamatuar skorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile birliktedir. Nükleosid denenmemiş HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri normal üst sınırın 2 katı ve başlangıç HBV DNA 9.0 log10 kopya/ml değerleri daha yüksek virolojik yanıt oranları ile birliktedir (48.hafta HBV DNA <400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastaların çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir. Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleozit naiv hastalardan edinilen deneyimler HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir i (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir. Daha önce nükleosid kullanmamış olanlar HBeAg Pozitif (çalışma 022) HBeAg Negatif (çalışma 027) Günde bir kere ETV 0.5 mg Günde bir kere LVD 100 mg Günde bir kere ETV 0.5 mg Günde bir kere LVD 100 mg n 314 a 314 a 296 a 287 a Histolojik iyileşmeb %72* %62 %70* %61 Ishak fibröz skorunda iyileşme %39 %35 %36 %38 Ishak fibröz skorunda kötüleşme %8 %10 %12 %15 n 354 355 325 313 Viral yük azalması (log10 kopya/ml) -6.86* -5.39 -5.04 -4.53 Saptanamayan HBV DNA (PCR ye göre <300 kopya/ml)c %67* %36 %90 %72 ALT normalizasyonu (1 kat NÜS) %68* %60 %78* %71 HBeAg Serokonversiyonu %21 %18 * lamuvidin <0.05 a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru 2 olan hastalar) b primer bitiş noktası c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ 0 300 kopya/mL) Lamivudine dayanıklı (kompanse karaciğer) hastalarla edinilen deneyimler HBeAg pozitif lamivudine dayanıklı hastalarda yapılan, hastaların %85 inin başlangıçta LVD dirençli mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcında lamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) günde bir kere entekavir 1 mg a geçmiş veya günde bir kere 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145). 48 haftalık sonuçlar tabloda verilmiştir. Lamivudine dayanıklı hastalar HBeAg pozitif (çalışma 026) Günde bir kere ETV 1.0 mg Günde bir kere LVD 100 mg n 124 a 116 a Histolojik iyileşme b %55* %28 Ishak fibröz skorunda iyileşme %34* %16 Ishak fibröz skorunda kötüleşme %11 %26 n 141 145 Viral yük azalması (log10xx kopyaları/ml)c -5.11* -0.48 Saptanamayan HBV DNA (PCR ye göre <300 kopya/ml)c %19* %1 ALT normalizasyonu (1 kat NÜS) %61* %15 HBeAg Serokonversiyonu %8 %3 * lamuvidin <0.05 a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru 2 olan hastalar) b primer bitiş noktası c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ 0 300 kopya/mL) 48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik baskılama (bDNA ya göre HBV DNA <0.7 MEq/ml) ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT <1.25 x NÜS tür (HBeAg negatif hastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir. Virolojik kriterleri karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal kriterleri karşılamayan hastalar kör tedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedavi önerilmiştir. Nükleozit-naiv çalışmalar HBeAg pozitif (çalışma 022) 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n = 354) PCR ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için %87, HBeAg serokonversiyonu için %31 ve HBsAg serokonversiyonu için %2 lik (HBsAg kaybı için %5) kümülatif yanıt oranları ile sonuçlanmıştır. Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıt oranları PCR ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %39, ALT normalizasyonu için %79, HBeAg serokonversiyonu için %26 ve HBsAg serokonversiyonu için %2 dir (HBsAg kaybı için %3). Dozlamanın sonunda, tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden hastalar arasında, entekavir ile tedavi edilen 243 hastadan %81 i ve lamivudin ile tedavi edilen 164 hastadan %39 u PCR ye göre HBV DNA <300 kopya/ml sonucunu elde ederken, entekavir ile tedavi edilenlerin %79 unda, lamivudin ile tedavi edilenlerin %68 inde ALT normalizasyonu (1 kat NÜS) ortaya çıkmıştır. HBeAg negatif (çalışma 027) Entekavir ile 96 haftaya kadar süren HBeAg negatif (çalışma 027) tedavi (n=325) PCR ye göre HBV DNA <300 kopya/ml için %94, ALT normalizasyonu için %89 iken lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR ye göre HBV DNA <300 kopya/ml için %77, ALT normalizasyonu için %84 tür. Tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) entekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedavi edilen hastaların %96 sı ve lamiduvine ile tedavi edilen hastaların %64 ü, dozlamanın sonunda PCR ye göre HBV DNA <300 kopya/ml sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların %27 sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %21 inde ALT normalizasyonu (1 kat NÜS) görülmüştür. Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022 de entekavir e yanıt verenlerin %75 inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73 ünde (68/93); çalışma 027 de ise entekavir e yanıt verenlerin %46 sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin %31 inde (79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavi sonrası 48 haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur. Karaciğer biyopsi sonuçları 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivotal nükleosid-naif çalışmalarından uzun süreli bir rollover çalışmasına kaydolan 57 hastanın uzun dönemde karaciğer histolojisi sonuçları değerlendirilmiştir. Entekavir dozajı pivot çalışmalarda günde 0.5 mg (ortalam ilaç alma süresi 85 hafta), rollover çalışmasında günde 1 mg (ortalama ilaç alma süresi 177 hafta) olmuştur. Rollover çalışmasında 51 hasta başlangıçta ayrıca lamivudin de almıştır (ortalama 29 hafta boyunca). Bu hastaların 55/57 (96%) sı önceden tanımlanan şekilde histolojik iyileşme kaydetmiş, 50/57 (88%) inin Ishak fibroz skorları 1 puan düşmüştür. Başlangıç Ishak fibroz skorları 2 olan hastaların 25/43 (58%) inde 2 puan düşüş görülmüştür. Başlangıçta ilerlemiş fibrozu ya da sirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5 veya 6) hastaların tümü (10/10) 1 puan düşüş elde etmiştir (başlangıçtan medyan düşüş 1.5 puandı). Uzun dönem biyopsisinde, bütün hastalarda <300 kopya/ml HBV DNA, 49/57 (86%) hastada NÜS ün 1 katı serum ALT bulunmuştur. 57 hastanın hepsi HBsAg pozitif olarak kalmıştır. Lamivudine-refrakter çalışmalar HBeAg pozitif (çalışma 026) 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR ye göre HBV DNA <300 kopya/ml için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAg serokonversiyonu için %17 lik kümülatif yanıtla sonuçlanmıştır. Entekavir tedavisine 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanın sonunda %40 PCR ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml, %81 ALT normalizasyonu (1 kat NÜS) sonuçları elde edilmiştir. Yaş/cinsiyet Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların  %25 i kadındır) veya yaşa (hastaların %5 i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir. Özel popülasyonlar Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar 048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlanan hepatik dekompanse bulgusu olan 191 hasta günde bir kere 1 mg entekavir veya günde bir kere 10 mg adefovir dipivoksil almıştır. Hastalar ya daha önce herhangi bir HBV tedavisi almamış, ya da tedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovir dipivoksil, ya da tenofovir disoproksil fumarat hariç). Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8.59 du ve %26 hasta Child-Pugh Class C idi. Son Evre Karaciğer Hastalığı Modeli nin (MELD) ortalama başlangıç skoru 16.23 tü. PCR ile ortalama serum HBV DNA 7.83 log10 kopya/ml ve ortalama serum ALT 100 U/l idi; %54 hasta HBeAg pozitifti, %35 hastanın başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonları vardı. 24. haftada PCR ile serum HBV DNA da başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik olan primer etkinlik sonlandırma kriteri açısından entekavir adefovir dipivoksilden üstün olmuştur. 24. ve 48. haftalardaki seçilmiş çalışma sonlandırma kriteri sonuçları tabloda gösterilmiştir. 24. Hafta 48. Hafta ETV 1 mg günde bir kez Adefovir Dipivoksil 10 mg günde bir kez ETV 1 mg günde bir kez Adefovir Dipivoksil 10 mg günde bir kez n 100 91 100 91 HBV DNA a Saptanamayan HBV DNAoranı (<300 copies/ml) b 49%* 16% 57%* 20% Başlangıçtan beri ortalama değişiklik (log10 kopya/ml) -4.48* -3.40 -4.66 -3.90 Stabil ya da iyileşmiş CTP skoru b,c 66% 71% 61% 67% MELD skorunda Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik d -2.0 -0.9 -2.6 -1.7 HBsAg kaybı b 1% 0 5% 0 Normalleşen: e ALT (1 X NÜS) b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%) Albumin (1 X NAS) b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%) Bilirubin (1 X NÜS) b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%) Protrombin zamanı (1 X NÜS) b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%) a Roche COBAS Amplicor PCR tayini (LLOQ = 300 kopya/ml). b NC=F (bitirmeyen=başarısız), tedavi analiz haftasından önce kesildi demektir, nedenleri ölüm, etkisizlik, advers olay, tedaviye uymamak, takip kaybı olabilir. (örn., HBV DNA300 kopya/ml) c CTP skorunda azalma ya da başlangıca göre değişim olmaması demektir. d Başlangıçtaki ortalama MELD skoru ETV de 17.1, adefovir dipivoksilde 15.3 tü. e Başlangıçta değerleri anormal olan hastalara oranla * p<0.05 NÜS= normal üst sınır, NAS=normal alt sınır. HCC veya ölüm ortaya çıkana kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında karşılaştırılabilir olmuştur; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %23 (23/102) ve %33 (29/89) olmuş, çalışmadaki kümülatif HCC oranları ise entekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla 12%(12/102) ve %20 (18/89) olarak bulunmuştur. Başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonları olan hastalardan entekavir alanların %44 ünün, adefovir alanların ise %20 sinin HBV DNA ları 24. haftada <300 kopya/ml olmuş, bu oranlar 48. haftada entekavir grubunda %50, adefovir grubunda %17 olarak ölçülmüştür. Eşlik eden YAART alan HIV/HBV ko-infekte özel hasta popülasyonları Çalışma 038 HIV ile ko-infekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı içermiştir. Hastalar Lamivudin içeren YAART tedavisinde HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HIV e (HIV RNA <400 kopya/ml) sahiptir. YAART tedavileri emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksil fumarat içermemiştir. Temel çizgisinde entekavir ile tedavi edilen hastalar daha önceki lamivudin tedavisinin 4.8 yıllık medyan süresi ve 494 hücre/mm3 lük medyan CD4 sayısına (CD4 sayısı <200 hücre/mm3 olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerine devam ettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kere 1 mg entekavir (n = 51) ya da plasebo (n = 17) almak üzere atandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi. 24.haftada HBV viral yükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0.11 log10 kopya/ml lik bir artışa karşılık -3.65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzere atanan hastalar için 48.haftada HBV DNA daki azalma -4.20 log10 kopya/ml ydi, başlangıçta normal olmayan ALT ye sahip hastaların %37 sinde ALT normalleşmesi oluşmuş ve hiçbiri HBeAg serokonversiyonuna ulaşamamıştır. Eş zamanlı YAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar Aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda entekavir değerlendirilmemiştir. YAART olmadan entekavir monoterapisi alan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda HIV RNA azalmaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hastanın gelecekte alabileceği YAART tedavilerinin seçimi için uzantılara sahip olan HIV M184V varyantının seçimi gözlenmiştir. Bu nedenle, potansiyel HIV direnci gelişimi nedeniyle bu durumda entekavir kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4). Klinik direnç: klinik çalışmalarda başlangıçta 0.5 mg (nükleosid-naif) ya da 1.0 mg (lamivudine refrakter) entekavir ile tedavi edilip tedavilerinin 24. haftasında ya da daha sonra PCR HBV DNA ölçümleri yapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir. Nükleosid-naif çalışmaların 240. haftasında rtT184 ve rtS202 de genotipik ETVr sübstitüsyonları saptanmış, ya da ikisinin virolojik ilerleme geliştirdiği (bkz tablo) entekavir ile tedavi edilen 3 hastada rtM250 tanınmıştır. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVD dirençli sübstitüsyonları olan durumlarda gözlenmiştir (rtM204V ve rtL180M). Nükleosid-Naif Çalışmalarda 5. Yılda Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci Yıl 1 Yıl 2 Yıl 3a Yıl 4a Yıl 5a Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb 663 278 149 121 108 Spesifik yılda hasta özellikleri genotipik ETVrc 1 1 1 0 0 genotipik ETVrc ile virolojik ilerlemed 1 0 1 0 0 Kümülatif olasılıklar genotipik ETVrc 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% 1.2% genotipik ETVrc ile virolojik ilerlemed 0.2% 0.2% 0.8% 0.8% 0.8% a 3. yılda 149 hastanın 147 sinde 1 mg lık entekavir dozu kullanılmıştır. 4. ve 5. yıllarda bütün hastalar kombine entekavir-lamivudin tedavisi almışlardır (bunu uzun süreli entekavir tedavisi izlemiştir); bir rollover çalışmada 3. yılda 149 hastadan 130 unun medyanı 20 hafta, 4. yılda 121 hastadan birinin medyanı 1 haftadır. b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastaları kapsar. c Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonları da vardır. d En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da pencereli(windowed) zaman noktasının sonunda konfirme edilen şekilde 1 log10 artmıştır. Entekavir ile tedavi edilip direnç gözlenen lamivudine refrakter 187 hastanın 10 unun (5%) başlangıç isolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVD dirençli sübstitüsyonlarına ek olarak) gözlenmiştir. Demek ki, daha önceki lamivudin tedvisi bu direnç sübstitüsyonlarını seçebilir ve bunlar entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıkta bulunabilir. 240. haftada 10 hastanın 3 ü virolojik breakthrough(ilerleme) geliştirmiş (dip noktadan 1 log10 artış). Lamivudine refrakter çalışmalarda 240. haftaya kadar ortaya çıkan entekavir direnci tabloda özetlenmiştir. Lamivudine Refrakter Çalışmalarda 5. Yıla Kadar Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci Yıl 1 Yıl 2 Yıl 3a Yıl 4a Yıl 5a Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb 187 146 80 52 33 Spesifik yılda hasta özellikleri genotipik ETVrc 11 12 16 6 2 genotipik ETVrc ve virolojik ilerlemed 2e 14e 13e 9e 1e Kümülatif olasılıklar genotipik ETVrc 6.2% 15% 36.3% 46.6% 51.45% genotipik ETVrc ve virolojik ilerlemed 1.1%e 10.7%e 27%e 41.3%e 43.6%e a Bir rollover çalışmada 3. yılda 80 hastanın 48 ine medyan 13 hafta, 4. yılda 52 hastanın 10 una medyan 38 hafta ve 5. yılda 33 hastanın 1 ine medyan 16 hafta uygulanan entekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin (ardından uzun süreli entekavir tedavisi) sonuçlarıdır. b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastaları kapsar. c Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonları da vardır. d En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da pencereli(windowed) zaman noktasının sonunda konfirme edilen şekilde 1 log10 artmıştır. e Herhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr; spesifik bir yılda virolojik ilerleme. Başlangıç HBV DNA ları <107 log10 kopya/ml olan lamivudine refrakter hastaların 64% ü (9/14) 48. haftada <300 kopya/ml HBV DNA ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipik entekavir direnç oranları genel çalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte 18.8%kümülatif olasılık; bkz. Tablo). Ayrıca, 24. haftada PCR ile <104 log10 kopya/ml HBV DNA elde eden lamivudine-refrakter hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyenleden daha düşüktü (5 yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla 17.6%[n= 50] ve 60.5%[n= 135] olmuştur).