A Di Xian

A Di Xian

Adefovir

Di Xian kronik hepatit B tedavisi ile yetişkinlerde gösterilir :

- aktif viral replikasyon belirtileri, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (alt) Seviyeleri ve aktif karaciğer iltihabı ve fibrozun histolojik bulguları ile telafi edilen karaciğer hastalığı. Di Xian ile tedavinin başlatılması, ancak direnç için daha yüksek bir genetik bariyere sahip başka bir antiviral ajanın kullanılması mevcut olmadığında veya uygun olmadığında düşünülmelidir.

- dekompanse karaciğer hastalığı, Di Xian'a çapraz direnç göstermeyen ikinci bir ajan ile birlikte.

Kronik hepatit B yönetimi konusunda deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır

Doz

Yetişkin: Di Xian'ın önerilen dozu, günde bir kez gıda ile veya gıda olmadan ağızdan alınan 10 mg'dır (bir tablet).

Daha yüksek dozlar verilmemelidir.

En uygun tedavi süresi bilinmemektedir. Tedavi yanıtı ile hepatoselüler karsinom veya dekompanse siroz gibi uzun vadeli sonuçlar arasındaki ilişki bilinmemektedir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, adefovir, direnç riskini azaltmak ve hızlı viral baskılamayı sağlamak için her zaman ikinci bir ajan ile kombinasyon halinde, adefovire karşı çapraz direnç olmadan kullanılmalıdır.

Hastalar her altı ayda bir hepatit B'nin biyokimyasal, virolojik ve serolojik belirteçleri için izlenmelidir.

Tedavinin kesilmesi aşağıdaki gibi düşünülebilir:

- Karaciğer sirozu olmayan HBE pozitif hastalarda, Hbe serokonversiyonu (Hbe kaybı ve anti-HBe tespiti ile HBV DNA kaybı) veya HBs serokonversiyonu veya etkinlik kaybı onaylandıktan sonra en az 6 ila 12 ay boyunca tedavi uygulanmalıdır. Tedavi kesildikten sonra, herhangi bir geç virolojik nüksü tespit etmek için ciddi HBV ALT ve DNA seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir.

- Karaciğer sirozu olmayan HBeAg negatif hastalarda, tedavi en azından HBS serokonversiyonu veya etkinlik kaybı kanıtına kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan fazla uzun süreli tedavi ile, seçilen tedavinin devam etmesinin hasta için uygun kaldığını doğrulamak için düzenli olarak yeniden değerlendirme önerilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda, tedavinin kesilmesi önerilmez.

Özel popülasyonlar

Yas: 65 yaşın üzerindeki hastalar için bir doz önerisini destekleyecek hiçbir veri mevcut değildir.

Börek yetmezliği: Adefovir böbrek atılımı ile elimine edilir ve kreatinin klirensi < 50 ml/dak veya diyaliz hastalarında doz aralığının ayarlanması gerekir. Böbrek fonksiyonuna göre önerilen doz sıklığı aşılmamalıdır. Önerilen doz aralığı modifikasyonu, son dönem böbrek hastalığı (ESRD) olan hastalarda sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanır ve optimal olmayabilir.

Kreatinin klirensi 30 ila 49 ml / dak arasında olan hastalar:

Bu hastalarda her 48 saatte bir adefovir dipivoksil (bir 10 mg tablet) uygulanması önerilir. Doz aralığı ayarlaması için bu kılavuzun güvenliği ve etkinliği hakkında sınırlı veriler vardır. Bu nedenle, bu hastalarda tedaviye klinik yanıt ve böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.

Kreatinin klirensi < 30 ml / dak olan hastalar ve diyaliz hastaları:

Kreatinin berraklığı 30 ml/dak'ın altında veya diyalizde olan hastalarda adefovir dipivoksilin güvenliği ve etkinliği hakkında veri yoktur. Bu nedenle, bu hastalarda adefovir dipivoksil kullanımı önerilmemektedir ve sadece potansiyel faydalar potansiyel risklerden daha ağır basarsa düşünülmelidir. Bu durumda, mevcut sınırlı veriler, kreatinin berraklığı 10-29 ml / dak olan hastalarda, her 72 saatte bir adefovir dipivoksil (bir 10 mg tablet) uygulanabileceğini göstermektedir

Karaciger yetmezliği: Doz ayarlaması karaciğer yetmezliği olan hastalarda gereklidir.

Klinik direnç: Lamivudin - refrakter hastalar ve lamivudine direnç kanıtı olan HBV taşıyan hastalar (rtL180M, rtA181T ve/veya rtM204İ/v'deki mutasyonlar) adefovire direnç riskini azaltmak için adefovir dipivoksil monoterapisi ile tedavi edilmemelidir. Adefovir, lamivudine dirençli hastalarda ve rtL180M ve/veya rtm204ı/v'de mutasyonlarla HBV taşıyan hastalarda Lamivudin ile kombinasyon halinde kullanılabilir.Bununla birlikte, rtA181T mutasyonunu içeren HBV taşıyan hastalar için, adefovire karşı duyarlılığın azalması riski nedeniyle alternatif tedavi rejimlerine dikkat edilmelidir.

Adefovir dipivoksil monoterapisi alan hastalarda direnç riskini azaltmak için, serum HBV DNA'sı 1 yıllık tedaviden sonra 1000 kopya/ml'nin üzerinde kalırsa tedavi modifikasyonu düşünülmelidir.

Pediatrik nüfus: Di Xian, güvenlik ve etkinlik ile ilgili mevcut verilerin sınırlamaları nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmez.

Uygulama yöntemi

Di Xian tabletleri günde bir kez, gıda ile veya gıda olmadan ağızdan alınmalıdır.

-

Genel: Hastalar aşı yapılmalıdır ile tedavi diğerleri için bu nedenle hepatit B riskini azaltmak için uygun önlemleri alınmalı kanıtlanmıştır önerilir.

Böbrek fonksiyonlarının tedavisi: Adefovir, glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonun bir kombinasyonu ile renal olarak atılır. Adefovir dipivoksil ile tedavi böbrek yetmezliğine neden olabilir. Adefovir dipivoksil ile uzun süreli tedavi böbrek yetmezliği riskini artırabilir. Yeterli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğu genel risk düşük olsa da, bu iki veya altta yatan böbrek fonksiyon bozukluğu riski altında, ve aynı zamanda böbrek fonksiyonları etkileyebilecek tıbbi ürünleri alan hastalarda özel bir öneme sahiptir.

Adefovir dipivoksil ile tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda kreatinin klirensinin hesaplanması ve ilk yıl için her dört haftada bir ve bundan sonra her üç ayda bir böbrek fonksiyonunun (kreatinin klirensi ve serum fosfat) izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski taşıyan hastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesi düşünülmelidir.

Böbrek yetmezliği ve ileri karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda, adefovir doz aralığının ayarlanması veya hepatit B için alternatif tedaviye geçiş düşünülmelidir. Bu hastalarda kronik hepatit B tedavisinin kesilmesi önerilmez.

Kreatinin klirensi 30 ila 49 ml / dak arasında olan hastalar:

Bu hastalarda adefovir dipivoksil doz aralığı ayarlanmalıdır. Ek olarak, böbrek fonksiyonu hastanın sağlık durumuna uygun bir sıklıkta son derece izlenmelidir.

Kreatinin klirensi < 30 ml / dak olan hastalar ve diyaliz hastaları:

Adefovir dipivoksil, kreatinin berraklığı < 30 ml / dak veya diyaliz hastalarında önerilmez. Bu hastalarda adefovir dipivoksilin uygulanması ancak potansiyel faydalar potansiyel risklerden daha ağır basarsa düşünülmelidir. Adefovir dipivoksil ile tedavi gerekli kabul edilirse, dozaj aralığı ayarlanmalıdır. Bu hastalar Olası ADVERS REAKSİYONLAR için yakından izlenmeli ve etkinliğin korunmasını sağlamalıdır.

Böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek ilaçlar alan hastalar:

Aşı yapılmalıdır kullanılmalıdır (10) ile disoproxil besin takviyesi ile uygulanmamalıdır.

Böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek veya böbrekler yoluyla atılabilen diğer ilaçları alan hastalarda dikkatli olunması önerilir (e.bin dolar. siklosporin ve takrolimus, intravenöz aminoglikozitler, amfoterisin B, foscarnet, pentamidin, vankomisin veya aynı böbrek taşıyıcısı tarafından salgılanan ilaçlar, cidofovir gibi insan organik anyon taşıyıcı 1 (hOAT1)). Bu hastalarda tıbbi ürünlerle birlikte adefovir dipivoksil 10 mg'ın birlikte uygulanması, ciddi adefovir konsantrasyonlarında veya birlikte uygulanan bir tıbbi üründe bir artışa neden olabilir. Bu hastaların böbrek fonksiyonu, her hastanın sağlık durumuna uyarlanmış bir sıklıkta son derece izlenmelidir

Lamivudin direnci olan transplant öncesi ve sonrası hastalarda gerçek güvenlik için

Karaciger fonksiyonunun tanımları: Kronik hepatit B'de spontan alevlenmeler nispeten yaygındır ve serum ALT'DA geçici artışlarla karakterizedir. Antiviral tedaviye başlandıktan sonra, serum HBV DNA seviyeleri düştükçe bazı hastalarda serum ALT artabilir. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT'TAKİ bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında veya hepatik dekompansasyonda bir artış eşlik etmez.

İleri karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalar, ölümcül olabilen hepatitin alevlenmesinden sonra karaciğer dekompansasyonu riski daha yüksek olabilir. Bu hastalarda, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere, tedavinin kesilmesi önerilmez ve bu hastalar tedavi sırasında aşırı derecede izlenmelidir.

Bu hastaların böbrek yetmezliği geliştirmesi durumunda, yukarıdaki böbrek fonksiyonuna bakın.

Tedavinin kesilmesi gerekiyorsa, adefovir dipivoksil 10 mg ile tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri meydana geldiğinden, hastalar tedavinin kesilmesinden sonra birkaç ay boyunca son derece izlenmelidir. Bu alevlenmeler HBeAg serokonversiyonunun yokluğunda meydana geldi ve ALT'DA ciddi yükselmeler ve HBV serum DNA'sında artışlar şeklinde meydana geldi. Adefovir dipivoksil 10 mg ile tedavi edilen kompanse karaciğer fonksiyonu olan hastalarda şiddetli ALT yükselmelere hepatik dekompansasyon ile ilişkili klinik ve laboratuvar değişiklikleri eşlik etmedi. Hastalar tedavinin kesilmesinden sonra aşırı derecede izlenmelidir. Hepatitin tedavi sonrası alevlenmelerinin çoğu, adefovir dipivoksil 10 mg'ın kesilmesinden sonraki 12 hafta içinde gözlendi

Laktik asidoz ve steatoz ile şiddetli hepatomegali: Laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda), bazen ölümcül, genellikle ciddi hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili, nükleosid analoglarının kullanımı ile bildirilmiştir. Adefovir yapısal olarak nükleosid analogları ile ilişkili olduğundan, bu risk göz ardı edilemez. Nükleosid analogları ile tedavi, aminotransferaz seviyelerinin hızla yükselmesi, ilerleyici hepatomegali veya bilinmeyen etiyolojinin metabolik / laktik asidozu ortaya çıktığında kesilmelidir. Mide bulantısı, kusma ve karın ağrısı gibi iyi huylu sindirim semptomları laktik asidoz gelişiminin göstergesi olabilir. Bazen ölümcül sonuç veren ciddi vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve daha yüksek serum laktat seviyeleri ile ilişkiliydi. Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı için bilinen diğer risk faktörleri olan herhangi bir hastaya (özellikle obez kadınlara) nükleosid analogları reçete ederken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar yakından takip edilmelidir

Tedavi yanıtına bağlı transaminazlardaki artışlar ile laktik asidoz ile potansiyel olarak ilişkili artışlar arasında ayrım yapmak için, doktorlar alt'deki değişikliklerin kronik hepatit B'nin diğer laboratuvar belirteçlerindeki iyileşmelerle ilişkili olduğundan emin olmalıdır.

Hepatit C veya D birlikte enfeksiyon: Hepatit C veya hepatit D ile birlikte enfekte olan hastalarda adefovir dipivoksilin etkinliği hakkında veri yoktur.

HIV birlikte enfeksiyon: HIV ile birlikte enfekte olan kronik hepatit B hastalarında 10 mg adefovir dipivoksilin güvenliği ve etkinliği hakkında sınırlı veriler mevcuttur. Bugüne kadar, 10 mg adefovir dipivoksil ile günlük dozajın HIV ters transkriptazda adefovir ile ilişkili direnç mutasyonlarının ortaya çıkmasına neden olduğuna dair bir kanıt yoktur. Bununla birlikte, diğer antiviral ilaçlara karşı Olası çapraz direnç ile ADEFOVİRE dirençli HIV suşlarının seçilmesi için potansiyel bir risk vardır.

Mümkün olduğu ölçüde,-HIV ile enfekte hasta bir işbirliği içinde aşı yapılmalıdır hepatit B tedavisi DNA HIV kontrol edilen hastalar ile sınırlandırılmalıdır. Adefovir dipivoksil 10 mg ile tedavinin HIV replikasyonuna karşı etkili olduğu gösterilmemiştir ve bu nedenle HIV enfeksiyonunu kontrol etmek için kullanılmamalıdır.

Yas: 65 yaşından büyük hastalarda klinik deneyim çok sınırlıdır. Yaşlılara adefovir dipivoksil reçete ederken, bu hastalarda böbrek veya kalp fonksiyonlarında daha fazla azalma sıklığı ve yaşlılarda eşlik eden hastalıklarda veya diğer ilaçların eşzamanlı kullanımında bir artış göz önünde bulundurularak dikkatli olunmalıdır.

Direnç: Adefovir dipivoksile karşı direnç, hepatit B'nin alevlenmesine ve karaciğer fonksiyonunun azalmasına neden olabilecek viral yükün geri tepmesine neden olabilir, karaciğer dekompansasyonuna ve olası ölümcül sonuçlara yol açabilir. Adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalarda virolojik yanıt yakından izlenmeli ve HBV DNA'sı her 3 ayda bir ölçülmelidir. Viral rebound meydana gelirse, direnç testi yapılmalıdır. Direnç ortaya çıkması durumunda, tedavi değiştirilmelidir.

Bir Di Xian laktoz monohidrat içerir. Bu nedenle, galaktoz intoleransı, lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonunun nadir kalıtsal problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

Makineleri kullanma ve kullanma yeteneği üzerindeki etkileri üzerine hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, güvenlik profiline ve etki mekanizmasına dayanarak, adefovir dipivoksil bu yetenekler üzerinde hiçbir veya ihmal edilebilir etkiye sahip olmamalıdır.

a. Güvenlik profili özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, adefovir dipivoksil tedavisinin 48. haftasında en sık bildirilen geri dönüşümsüz etkiler asteni (%13), baş ağrısı (%9), karın ağrısı (%9) ve mide bulantısı (%5) idi.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, adefovir dipivoksil tedavisinin 203.haftasında en sık bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR artmış kreatinin (%7) ve asteni (%5) idi.

B. advers reaksiyonların Özet tablosu

Advers reaksiyonların değerlendirilmesi, pazarlama sonrası sürveyans deneyimine ve kronik hepatit B hastalarında üç önemli klinik çalışmaya dayanmaktadır:

- kronik hepatit B ve kompanse karaciğer hastalığı olan 522 hastanın 48 hafta boyunca adefovir dipivoksil 10 mg (n=294) veya plasebo (n=228) ile çift kör tedavi aldığı iki plasebo kontrollü çalışma.

-lamivudine dirençli HBV'Lİ pre-(n=226) ve post-karaciğer nakli (n=241) hastalarının 203 haftaya kadar günde bir kez adefovir dipivoksil 10 mg ile tedavi edildiği açık etiketli bir çalışma (sırasıyla 51 ve 99 hafta medyan).

En azından Olası tedavi ile ilgili olarak kabul edilen istenmeyen etkiler, vücut sistemi organizma sınıfına ve sıklığına göre aşağıda listelenmiştir (bkz.Tablo 1). Her frekans grubunda, ADVERS REAKSİYONLAR azalan şiddet sırasına göre sunulur. Frekanslar çok sık (>1/10), sık (>1/100, < 1/10) veya bilinmeyen olarak tanımlanır (pazarlama sonrası masumiyet izleme ile tanımlanır ve frekans mevcut verilerden tahmin edilemez).

Tablo 1: klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyim ile adefovir dipivoksil ile ilişkili advers reaksiyonların Özet tablosu

C. bazı advers reaksiyonların tanımı

Hepatitin alevlenmesi:

Hepatit eksizyonlarının klinik ve laboratuvar bulguları, adefovir dipivoksil 10 mg ile tedavinin kesilmesinden sonra ortaya çıktı.

Kompanse hastalığı olan hastalarda uzun vadeli güvenlik verileri:

Kompanse karaciğer hastalığı olan 125 hastayı içeren uzun süreli bir güvenlik çalışmasında, advers reaksiyon profili, 226 haftalık bir medyan maruziyetten sonra geniş ölçüde değişmedi. Böbrek fonksiyonlarında anlamlı klinik değişiklikler gözlenmedi. Bununla birlikte, uzun süreli tedavide hastaların %3, %4 ve %6'sında ciddi kreatinin konsantrasyonlarında hafif ila orta derecede artışlar, hipofosfatemi ve karnitin konsantrasyonlarında azalma bildirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan 65 HBeAg pozitif hastanın uzun süreli bir güvenlik çalışmasında (medyan 234 haftalık bir maruziyetten sonra), 6 hastada (%9) başlangıçtan en az 0.5 mg / dl serum kreatinininde doğrulanmış bir artış vardı ve yüksek serum kreatinin konsantrasyonu nedeniyle 2 hasta kesildi.. 48. haftada kreatinin > 0.3 mg / dl'de doğrulanmış bir artış olan hastalar, kreatinin > 0.5 mg / dl'de daha sonra doğrulanmış bir artış riski istatistiksel olarak anlamlı olarak daha yüksekti. Uzun süreli tedavi gören hastaların %3'ünde hipofosfatemi ve azalmış karnitin konsantrasyonları bildirilmiştir.

-Pazarlama veri, uzun yazıya dayalı aşı yapılmalıdır tedavisi böbrek yetmezliği böbrek fonksiyonlarının ilerleyici bozukluklara yol açabilir.

Dekompanse hastalığı olan hastalarda güvenlik:

Böbrek toksisitesi, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda adefovir dipivoksilin güvenlik profilinin önemli bir özelliğidir. Bekleme listesindeki ve karaciğer sonrası transplantasyondaki hastaları içeren klinik çalışmalarda, hastaların yüzde dördü (19/467) renal advers olaylar nedeniyle adefovir dipivoksil ile tedaviyi durdurdu.

D. pediatrik nüfus

Güvenlik ve etkinlik ile ilgili Yetersiz veri nedeniyle, Di Xian 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi

İlacın verilmesinden sonra şüpheli yan etkilerin bildirilmesi önemlidir. İlacın fayda / risk oranının sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonelleri, herhangi bir şüpheli tarif edilemez etkiyi ulusal raporlama sistemi aracılığıyla bildirmeye teşvik edilir:

Krallıkname

Sarı Kart Diyagramı

Web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard

İrlanda

APRH Farmakovijilans

Earlsfort Teras

IRL-Dublin 2

Böyle.: 353 1 6764971

Faks: 353 1 6762517

Web sitesi: www.hpra.ie

posta: medsafety@hpra.ie

Malta

ADRs haberim

Web sitesi: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

2 hafta boyunca günde 500 mg ve 12 hafta boyunca günde 250 mg adefovir dipivoksil uygulaması, yukarıda listelenen gastrointestinal bozukluklar ve anoreksiya ile ilişkilendirilmiştir.

Aşırı doz durumunda, hasta toksisite ve standart destekleyici tedavi belirtileri gerekirse uygulanmalıdır takip edilmelidir.

Adefovir hemodiyaliz ile çıkarılabilir

Farmakoterapötik grup: Nükleosid ve nükleotid ters transkriptaz inhibitörleri, ATC kodu: J05AF08.

Etkisi mekanizasyonu ve farmakodinamik etkiler: Adefovir dipivoksil, konakçı enzimler tarafından adefovir difosfata dönüştürüldüğü memeli hücrelerine aktif olarak taşınan adenosin monofosfatın asiklik nükleotid fosfonat analoğu olan adefovir'in oral bir ön ilacıdır. Adefovir difosfat, doğal substrat (deoksiadenosin trifosfat) ile doğrudan bağlanma için rekabet ederek viral polimerazları inhibe eder ve viral DNA'ya dahil edildikten sonra DNA zincirinin sona ermesine neden olur. Adefovir difosfat, sırasıyla insan DNA polimerazlarını inhibe etmek için gerekli olanlardan 12 -, 700-ve 10 kat daha düşük konsantrasyonlarda HBV DNA polimerazlarını seçici olarak inhibe eder. Adefovir difosfat, aktive edilmiş ve istirahat eden lenfositlerde 12 ila 36 saatlik bir hücre içi yarı ömre sahiptir

Adefovir, lamivudine dirençli HBV (rtL180M, rtm204ı, rtM204V, rtL180M/rtM204V), famciclovir ile ilişkili mutasyonlar (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S veya rtv207ı) ve lamivudine dirençli HBV mutasyonları dahil olmak üzere in vitro hepadnavirüslere karşı aktiftir.hepatit B immünoglobulin (rtt128n ve rtw153q) ve hepadnavirüs replikasyonunun in vivo hayvan modelleri.

Klinik etkinlik ve güvenlik:

Adefovir dipivoksilin yararının gösterilmesi, yetişkinlerde histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik reaksiyonlara dayanmaktadır.:

Kompanse karaciğer hastalığı olan 3 pozitif ve 3 negatif kronik hepatit B.

- lamivudine telafi veya böbrek yetmezliği riski ile karşı dirençli HEPATİT B, öncesi de dahil olmak üzere - ve post-karaciğer nakil hastaları veya HIV co-enfekte. Bu çalışmaların çoğunda, Lamivudin tedavisini takip etmeyen hastalarda devam eden Lamivudin tedavisine adefovir dipivoksil 10 mg eklendi.

Bu klinik çalışmalarda, hastalar aktif viral replikasyona (HBV DNA > 100.000 kopya / ml) ve yüksek alt seviyelerine (>1.2 x normalin üst sınırı (ULN)) sahipti.

Kompanse karaciger hastası olan hastalarda deney: HBeAg pozitif veya HBeAg negatif kronik hepatit B hastalarında kompanse karaciğer hastalığı olan iki plasebo kontrollü çalışmada (toplam n = 522), anlamlı olarak daha fazla hasta (p < 0.001) 10 mg adefovir dipivoksil gruplarında (sırasıyla %53 ve %64), 48. haftada başlangıçtan plasebo gruplarına (25 ve 33) göre histolojik iyileşme vardı %). İyileşme, Knodell nekro-inflamatuar skorunda iki puan veya daha fazla başlangıç çizgisinden bir azalma olarak tanımlandı ve Knodell fibrozis skorunda eşzamanlı bozulma yoktu. Histolojik iyileşme, önceki interferon-alfa tedavisi de dahil olmak üzere başlangıçtaki demografik ve hepatit B özelliklerinden bağımsız olarak gözlenmiştir. Yüksek başlangıç ALT seviyeleri (>2 x ULN) ve Knodell Histoloji aktivite indeksi (HAI) skorları (>10) ve düşük HBV DNA (<7.6 günlük₁₀ kopya / ml) daha büyük histolojik iyileşme ile ilişkiliydi. Başlangıçta ve 48. haftada hem nekro-inflamatuar aktivite hem de fibrozis için kör, sıralı değerlendirmeler, 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastaların plasebo ile tedavi edilen hastalara göre nekro-inflamatuar ve fibrozis skorlarını iyileştirdiğini göstermiştir.

Knodell skorları kullanılarak 48 haftalık tedaviden sonra fibroz ilerlemesinin değerlendirilmesi, adefovir dipivoksil 10 mg ile tedavi edilen hastaların plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha fazla gerileme ve daha az fibroz ilerlemesine sahip olduğunu doğrulamaktadır.

Yukarıda belirtilen iki çalışmada, adefovir dipivoksil 10 mg ile tedavi, HBV serum DNA'sında anlamlı bir azalma ile ilişkiliydi (sırasıyla 3.52 ve 3.91 log10 kopya / ml, sırasıyla 0.55 ve 1.35 log10 kopya/ml), ALT normalizasyonu olan hastaların artmış oranı (48 ve 72% vs 16 ve 29%) veya HBV serum DNA'sı kantitatif sınırların altında olan hastaların artmış oranı (<400 kopya/ml Roche Amplicor Monitör PCR analizi) (21 ve 51% vs 0%) plaseboya kıyasla. HBeAg pozitif hastalarda yapılan çalışmada, HBeAg serokonversiyonu (%12) ve HBeAg kaybı (%24), 10 mg adefovir dipivoksil alan hastalarda, 48 haftalık tedaviden sonra plasebo alan hastalara (sırasıyla %6 ve %11) göre anlamlı olarak daha sık gözlenmiştir

Pozitif HBE çalışmasında, 48 haftadan sonra tedavi, ciddi HBV DNA seviyelerinde daha fazla azalma ve ALT normalizasyonu, HBeAg kaybı ve serokonversiyonu olan hastaların oranında bir artış ile sonuçlandı.

HBeAg negatif çalışmada, adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalar (0 ila 48 hafta), adefovir dipivoksil ile tedaviye devam etmek veya 48 hafta daha plasebo almak için tekrar kör olarak randomize edildi. 96. haftada, 10 mg adefovir dipivoksil almaya devam eden hastalar, 48. haftada devam eden azalma ile uzun süreli serum HBV baskılanmasına sahipti. Hastaların üçte ikisinden fazlasında, HBV serum DNA'sının çıkarılması ALT düzeylerinin normalleşmesi ile ilişkiliydi. Adefovir dipivoksil almayı bırakan hastaların çoğunda, ciddi HBV DNA ve alt seviyeleri başlangıç seviyesine geri döndü

Adefovir dipivoksil ile tedavi, Ishak skoru kullanılarak analiz edildiğinde tedavinin başlaması ile 96 haftalık tedavi arasında karaciğer fibrozunda iyileşme ile sonuçlandı (medyan varyasyon:”= -1). Knodell fibrozis skorunu kullanan gruplar arasında medyan fibrozis skorunda fark gözlenmedi.

HBeAg negatif çalışmasının ilk 96 haftasını tamamlayan ve 49-96. haftalarda adefovir dipivoksil ile tedavi gören hastalara 97. haftadan 240. haftaya kadar adefovir dipivoksil ile açık etiketli tedavi alma fırsatı sunuldu. Ciddi HBV DNA seviyeleri Tespit edilemedi ve alt seviyeleri 240 haftaya kadar adefovir dipivoksil ile tedavi edildikten sonra hastaların yaklaşık üçte ikisinde normalleşti. Adefovir dipivoksil tedavisinin başlangıcından çalışmanın sonuna kadar (240. hafta) İshak skorlarındaki değişikliklerde fibrozda klinik ve istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlendi (medyan değişim: "= -1). Çalışmanın sonunda, başlangıçta köprüleme fibrozu veya sirozu olan 12 hastanın 7'sinde (%58) Ishak fibrozis skoru > 2 puan iyileşti. Beş hasta HBsAg serokonversiyon elde etti ve sürdürdü (HBsAg negatif / HBsAg pozitif)

Lamivudine dirençli HBV ile karaciger nakli vecesi ve sonrasında hastalarda deney: Lamivudine dirençli HBV (karaciğer öncesi transplantasyon (n=186) ve karaciğer sonrası transplantasyon (n = 208)) olan 394 kronik hepatit B hastasında yapılan bir klinik çalışmada, 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi, serum HBV DNA'sında 4.1 ve 4.2 log medyan bir azalma ile sonuçlandı₁₀ sırasıyla 48. haftada kopyalar / ml. Karaciğer transplantasyonu öncesi ve karaciğer transplantasyonu sonrası kohortlarda 109 hastanın 77'si (%71) ve 159 hastanın 64'ü (%40) sırasıyla 48.haftada saptanamayan HBV DNA seviyelerine ulaştı (<1.000 kopya/ml Roche Amplicor Monitör PCR testi). 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi, başlangıçta lamivudine dirençli HBV DNA polimeraz mutasyonlarının paternlerine bakılmaksızın benzer etkinlik göstermiştir. Child-Pugh-Turcotte skorunda iyileşme veya stabilizasyon görüldü. Hastaların %51-85'inde 48.haftada alt, albümin, bilirubin ve protrombin zamanının normalleşmesi gözlendi.

Karaciğer nakli öncesi kohortta, 33 hastanın 25'i (%76) saptanamayan HBV DNA seviyelerine ulaştı ve hastaların %84'ü 96 haftada ALT normalleşmesi yaşadı. Karaciğer nakli sonrası kohortta, 94 hastadan 61'i (%65) ve 45 hastadan 35'i (%78) sırasıyla 96 ve 144 haftada saptanamayan HBV DNA seviyelerine ulaştı ve hastaların %70'i ve %58'i bu çalışma ziyaretleri sırasında ALT normalleşmesi yaşadı. Bu sonuçların histolojik iyileşme açısından klinik önemi bilinmemektedir.

Kompanse karaciger hastası ve lamivudine dirençli HBV olan hastalarda deney: Lamivudine dirençli HBV (n=58) olan kronik hepatit B hastalarında çift kör karşılaştırmalı bir çalışmada, Lamivudin ile 48 haftalık tedaviden sonra HBV DNA'sında başlangıçtan medyan bir azalma yoktu. Adefovir dipivoksil 10 mg ile tek başına veya Lamivudin ile kombinasyon halinde kırk sekiz haftalık tedavi, başlangıçtan medyan serum HBV DNA seviyelerinde benzer anlamlı bir düşüşe neden oldu (4.04 log₁₀ kopyalar / ml ve 3.59 günlük₁₀ sırasıyla kopyalar / ml). HBV DNA'sında gözlenen bu değişikliklerin klinik önemi belirlenmemiştir.

Dekompanse karaciger hastalığı ve lamivudine dirençli HBV olan hastalarda deneme: Lamivudine dirençli HBV ve 100 mg Lamivudin ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan 40 HBeAg pozitif veya HBeAg negatif hastada, 52 hafta boyunca 10 mg adefovir dipivoksil tedavisinin eklenmesi, HBV DNA'sında 4.6 logaritmik olarak medyan bir azalmaya yol açtı.₁₀ kopyalar / ml. Bir yıllık tedaviden sonra karaciğer fonksiyonlarında iyileşme de görüldü.

HIV Ko-enfeksiyonu ve lamivudine dirençli HBV olan hastalarda deney: Lamivudine dirençli HBV ve HIV ile birlikte enfekte olan 35 kronik hepatit B hastasında açık etiketli bir araştırmacı çalışmasında, 10 mg adefovir dipivoksil ile devam eden tedavi, tedavi süresince 144 haftaya kadar serum HBV DNA seviyelerinde ve ALT seviyelerinde ilerleyici azalmalara neden oldu.

İkinci bir açık etiketli, tek kollu çalışmada, lamivudine dirençli HBV ile birlikte enfekte olan 18 HIV / HBV hastalarında devam eden Lamivudin tedavisine 10 mg adefovir dipivoksil ve pegile interferon alfa-2a eklendi. Hastaların hepsi HBeAg pozitifti ve medyan CD4 hücre sayısı 441 hücre / mm3 idi (hiçbir hastada CD4 sayısı < 200 hücre / mm3 yoktu). Tedavi sırasında, serum HBV DNA seviyeleri 48 haftalık tedaviye kadar başlangıç seviyesinden önemli ölçüde daha düşüktü, alt seviyeleri ise 12. haftadan itibaren kademeli olarak azaldı. Bununla birlikte, tedavi sırasında HBV DNA'sının yanıtı, adefovir dipivoksil ve pegile interferon alfa - 2a kesildikten sonra tüm hastalarda HBV DNA'sının geri tepmesi olduğu için tedavi dışında korunmamıştır. Çalışma sırasında hiçbir hasta HBsAg veya HBeAg için negatif test yapmadı. Küçük örneklem büyüklüğü ve çalışma tasarımı, özellikle pegile interferon alfa-2a monoterapisi ve adefovir monoterapisi ile tedavi kollarının olmaması nedeniyle, lamivudine dirençli HBV ile HIV ile enfekte olmuş hastaların en iyi terapötik yönetimi hakkında resmi sonuçlar çıkarmak mümkün değildir

Monoterapi olarak ve Lamivudin k kombinasyon halinde adefovir dipivoksil alan hastalarda klinik direnç: Çeşitli klinik çalışmalarda (HBeAg pozitif, HBeAg negatif, lamivudine dirençli HBV ve lamivudine dirençli HBV ile birlikte karaciğer transplantasyonu öncesi ve sonrası), 48 hafta boyunca adefovir dipivoksil ile tedavi edilen toplam 629 hastanın 379'undan HBV izolatları üzerinde genotipik analizler yapılmıştır. Hastalar başlangıçta ve 48. haftada genotiplendiğinde, adefovir direnci ile ilişkili hiçbir HBV DNA polimeraz mutasyonu tespit edilmedi. Adefovir dipivoksil ile 96, 144, 192 ve 240 haftalık tedaviden sonra sırasıyla 293, 221, 116 ve 64 hasta için direnç gözetimi yapıldı. HBV polimeraz geninde (rtN236T ve rtA181V) adefovir dipivoksile klinik direnç sağlayan iki yeni korunmuş bölge mutasyonu tespit edildi. Adefovir dipivoksil ile tedavi edilen tüm hastalarda bu adefovir ile ilişkili direnç mutasyonlarını geliştirmenin kümülatif olasılıkları sırasıyla 48 haftada %0 ve 96, 144, 192 ve 240 hafta sonra yaklaşık %2, %7, %14 ve %25 idi

Naevalne nükleosid hastalarında monoterapi çalışmalarında Minimal klinik: Adefovir dipivoksil monoterapisi (HBeAg negatif çalışması) alan hastalarda, adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları geliştirme kümülatif olasılığı 0 %, 3 %, 11 %, 18 % ve sırasıyla 48, 96, 144, 192 ve 240 haftada %29. Ek olarak, adefovir dipivoksile karşı uzun süreli (4-5 yıl) direnç gelişimi, serum HBV DNA'sı 48. haftada 1000 kopya/ml'nin üzerinde serum HBV DNA'sı olan hastalara kıyasla, 48. haftada kantitatif sınırın (<1000 kopya / ml) altında olan hastalarda anlamlı olarak daha düşüktü.. HBeAg pozitif hastalarda adefovir ile ilişkili direnç mutasyonlarının insidansı 3 % (2/65), 17 % (11/65) ve sırasıyla 135, 189 ve 235 haftalık medyan maruz kalma süresinden sonra %20 (13/65)

Lamivudin dirençli hastalarda adefovir dipivoksilin Lamivudin ilavesi çalışmalarında klinik direnç: Lamivudine dirençli HBV klinik kanıtları olan karaciğer transplantasyonu öncesi ve sonrası hastaların açık etiketli bir çalışmasında, 48. haftada adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları gözlenmedi. 3 yıla kadar maruz kalma ile, hem adefovir dipivoksil hem de Lamivudin alan hiçbir hasta adefovir dipivoksile karşı direnç geliştirmedi. Bununla birlikte, Lamivudin tedavisini durduran 4 hasta, adefovir dipivoksil monoterapisi ve tüm deneyimli serum HBV ribaundları alırken rtN236T mutasyonunu geliştirdi.

Şu anda hem in vitro hem de hastalarda mevcut veriler, adefovir rtN236T ile ilişkili direnç mutasyonunu ifade eden HBV'NİN lamivudine duyarlı olduğunu göstermektedir. Ön klinik veriler, adefovir rtA181V ile ilişkili direnç mutasyonunun lamivudine karşı daha az duyarlılık sağlayabileceğini ve Lamivudin rtA181T ile ilişkili mutasyonun adefovir dipivoksile karşı daha az duyarlılık sağlayabileceğini göstermektedir.

Pediatrik nüfus:

Günlük dozun etkinliği ve güvenliği 0'dır.HBeAg pozitif kronik hepatit B'li 173 pediatrik hastada (115 adefovir dipivoksil, 58 plasebo) randomize çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (2 ila < 18 yaş) çocuklarda 25 mg / kg ila 10 mg arasında adefovir dipivoksil, ciddi alt seviyeleri > 1.5 x Normal (ULN) ve kompanse karaciğer hastalığının üst sınırı. 48. haftada, 2 ila 11 yaş arası çocuklarda, HBV serum DNA'sının birincil son noktasını < 1000 kopya / ml ve plasebo kolu ile adefovir dipivoksil kolu arasındaki normal alt seviyelerini karşılayan hastaların oranlarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi. Ergen popülasyonunda (n = 83) (12 ila < 18 yaş arası), adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastaların önemli ölçüde daha fazla sayıda birincil etkinlik son noktasına ulaştı ve plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla HBV serum DNA'sında (%23) önemli düşüşler elde etti (0 %). Bununla birlikte, 48. haftada HBeAg serokonversiyonu olan deneklerin oranları, ergen hastalarda plasebo kolu ile adefovir dipivoksil 10 mg kolu arasında benzerdi (%11).

Genel olarak, çocuklarda adefovir dipivoksilin güvenlik profili, yetişkinlerde bilinen güvenlik profili ile tutarlıydı. Bununla birlikte, adefovir kolunda plasebo koluna kıyasla daha yüksek bir iştah azalması ve / veya gıda alımına yönelik bir sinyal gözlenmiştir. 48. ve 96. haftalarda, adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalarda başlangıçtan itibaren ortalama ağırlık değişiklikleri ve BMI z skorları azalmaya eğilimliydi. 48. haftada, HBeAg veya HBsAg serokonversiyonu yaşamayan tüm plasebo ile tedavi edilen deneklerin yanı sıra adefovir dipivoksil ile tedavi edilen tüm denekler, 49. haftadan 240. haftaya kadar açık etiketli adefovir dipivoksil alma fırsatına sahipti. Çalışmanın 3 yıllık açık etiketli fazında adefovir dipivoksil kesildikten sonra yüksek oranda (%30) hepatik Parlama bildirilmiştir. Ek olarak, 240. haftada (n=12) tedavi gören az sayıda hasta için, BMI z skoru yaş ve cinsiyetleri için tipik olandan daha düşüktü. Çok az sayıda hasta 5 yıla kadar adenovir ile ilişkili mutasyonlar geliştirdi. Sınırlamaları nedeniyle, mevcut klinik veriler, kronik hepatit B'li çocuklarda adefovir tedavisinin fayda / risk oranı hakkında kesin sonuçlar çıkarılmasına izin vermez

Adefovir dipivoksil, konakçı enzimler tarafından adefovir difosfata dönüştürüldüğü hücrelere aktif olarak taşınan asiklik bir nükleotid analoğu olan aktif madde adefovir'in bir dipivaloiloksimetil est ön ilacıdır.

Emme: Adefovirin 10 mg adefovir dipivoksilden oral biyoyararlanımı %59'dur. Kronik hepatit B hastalarına tek bir 10 mg adefovir dipivoksil dozunun oral yoldan uygulanmasından sonra, medyan (Aralık) pik serum konsantrasyonu (C_Maksimum) 1.75 saat (0.58-4.0 saat) sonra elde edildi. Medyan C_Maksimum ve AUC_0-ažž değerler 16.70 (9.66-30.56) ng/ml ve 204.40 (109.75-356.05) ng idiBM·sırasıyla h / ml. Adefovir'e sistemik maruz kalma, yüksek yağlı bir öğünde 10 mg adefovir dipivoksil alındığında etkilenmedi. T_Maksimum iki saat gecikti.

Dağıtım: Preklinik çalışmalar, adefovir dipivoksilin oral uygulamasından sonra, adefovirin böbrek, karaciğer ve bağırsak dokularında meydana gelen en yüksek konsantrasyonlara sahip çoğu dokuya dağıtıldığını göstermektedir. İn vitro adefovirin insan plazmasına veya insan serum proteinlerine bağlanması, adefovir konsantrasyon aralığı 0.1 ila 25 ° g/ml arasında %4'tür. 1.0 veya 3.0 mg/kg/gün intravenöz uygulamadan sonra kararlı durumda dağılım hacmi sırasıyla 392A±75 ve 352A±9 ml/kg'dır.

Biyotransformasyon: Oral uygulamayı takiben, aşı yapılmalıdır hızla özel dönüştürülür. Gözlemlenenlerden önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda (>4000 kat) in vivo, adefovir aşağıdaki insan cyp450 izoformlarından herhangi birini inhibe etmedi, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Bu sonuçlara dayanarak in vitro deneyler ve adefovirin bilinen eliminasyon yolu, diğer tıbbi ürünlerle adefovir içeren cyp450 aracılı etkileşimler için potansiyel düşüktür.

Eleme: Adefovir, glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonun bir kombinasyonu ile renal olarak atılır. Normal böbrek fonksiyonu (Cl) olan deneklerde adefovirin medyan (min-max)renal klirensi_cr > 80 ml / dak) 211a€'ml/dak (172-316 ml/dak), yaklaşık iki kez hesaplanan kreatinin klirensi (Cockroft-Gault yöntemi). 10 mg adefovir dipivoksilin tekrar tekrar uygulanmasından sonra, dozun %45'i 24 saat boyunca idrarda adefovir olarak geri kazanılır. Plazma adefovir konsantrasyonları, 7.22 h (4.72-10.70 h) medyan terminal eliminasyon yarı ömrü ile biexponential bir şekilde azaldı.

Doğrusallık / doğrusallık: Adefovirin farmakokinetiği, 10 ila 60 mg doz aralığında adefovir dipivoksil olarak verildiğinde dozla orantılıdır. Günde 10 mg adefovir dipivoksilin tekrar tekrar dozlanması, adefovirin farmakokinetiğini etkilemedi.

Cinsiyet, yaş ve etnik köken: Adefovirin farmakokinetiği erkek ve kadın hastalarda benzerdi. Yaşlılarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Farmakokinetik çalışmalar esas olarak Kafkas hastalarında yapılmıştır. Mevcut veriler, ırk açısından farmakokinetikte herhangi bir fark olduğunu göstermemektedir.

Börek yetmezliği: Değişen derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalara tek bir doz 10 mg adefovir dipivoksil uygulandıktan sonra adefovirin ortalama (a± SD) farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda açıklanmıştır:

Dört saatlik bir hemodiyaliz, adefovir dozunun yaklaşık %35'ini ortadan kaldırdı. Periton diyalizinin adefovir eliminasyonu üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

Kreatinin berraklığı olan hastalarda 30 ila 49 ml / dak arasında 10 mg adefovir dipivoksil dozaj aralığının değiştirilmesi önerilir. Adefovir dipivoksil, kreatinin berraklığı < 30 ml / dak olan hastalarda veya diyaliz hastalarında önerilmez.

Karaciger yetmezliği: Farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülere kıyasla orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda benzerdi.

Pediatrik nüfus: Adefovir dipivoksilin farmakokinetiği, çocuklarda (2 ila < 18 yaş arası) günlük 0.25 mg/kg ila 10 mg adefovir dipivoksil dozunun etkinliği ve güvenliği çalışmasında incelenmiştir. Karaciğeri maruz kalma 3 yaş grupları arasında karşılaştırılabilir olduğu kinetik analiz ortaya, 2, 5, 6 yıl (0.3 mg/kg), (0.25 mg/kg) 7-11 yıl 12-17 yıl (10 mg) ve tüm yaş grupları kurulmuş, etkinlik ve güvenlik profilleri ile kronik hepatit B ile yetişkin hastaların tedavisinde plazma konsantrasyonu dayalı bir hedef aralığı, tedavisinde pozlama elde.

Nükleosid ve nükleotid ters transkriptaz inhibitörleri, ATC kodu: J05AF08.

Hayvanlarda (fareler, sıçanlar ve maymunlar) adefovir dipivoksil uygulaması ile ilişkili ana doz sınırlayıcı toksik etki, histolojik değişiklikler ve/veya kan idrar nitrojen ve serum kreatinininde artış ile karakterize renal tübüler nefropati idi. Nefrotoksisite, hayvanlarda, 10 mg/gün önerilen terapötik dozda insanlardan en az 3 ila 10 kat daha fazla sistematik maruz kalma ile gözlendi.

Sıçanlarda erkek veya dişi doğurganlık veya üreme performansı üzerinde hiçbir etki gözlenmedi ve oral adefovir dipivoksil alan sıçanlarda veya tavşanlarda embriyotoksisite veya teratojenite gözlenmedi.

Karaciğeri de damardan ağır farelere, insanlarda terapötik dozda elde edilen oranla 38 kat daha yüksek (sistematik maruz kalma), belirgin maternal toksisite ile ilişkili dozlarda uygulandığında, (anasarca) fetal malformasyon embriyotoksisite ve artan oranda bir göz şişkinliği, göbek fıtığı ve bükülmüş kuyruk gözlendi depresif. Terapötik dozda insanlarda gözlemlenenlerden yaklaşık 12 kat daha yüksek sistematik maruziyetlerde ulaşılamaz gelişimsel etkiler gözlenmemiştir.

Adefovir dipivoksil in vitro mutajenikti (metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyonsuz), ancak in vivo fare mikronükleus testinde klastojenik değildi.

Adefovir, metabolik aktivasyonun varlığında ve yokluğunda salmonella typhimurium (Ames) ve Escherichia coli içeren mikrobiyal mutajenik testlerde mutajenik değildi. Adefovir, metabolik aktivasyon olmaksızın insan periferik kan lenfositlerinin in vitro testinde kromozomal sapmalara neden oldu.

Adefovir dipivoksil ile sıçanlarda ve farelerde uzun süreli kanserojenlik çalışmalarında, farelerde veya sıçanlarda tümör insidansında tedaviye bağlı bir artış gözlenmemiştir (sırasıyla 10 mg/gün terapötik dozda insanlarda elde edilenlerin yaklaşık 10 ve 4 katı sistematik maruz kalma).

Uygulanamaz.

İlacın kullanılmayan kısmı veya atık, yerel gerekliliklere uygun olarak atılmalıdır.