Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Fedorchenko Olga Valeryevna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 02.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Bir Gan Ding
Adefovir
Gan Ding kronik hepatit B tedavisi ile yetişkinlerde gösterilir :
- aktif viral replikasyon kanıtıdır, sürekli olarak yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) Seviyeleri ve aktif karaciger iltihabı ve fibrozunun histolojik kanıtıdır ile kompanse karaciger hastası. Bir Gan Ding tedavisinin başlatılması, ancak direnç için daha yüksek bir genetik bara sahip alternatif bir antiviral ajanın kullanımı mevcut olmadığı veya uygun olmadığı düşünülmektedir.
- dekompanse karaciger hastası, bir Gan Ding çapraz direnci olmayan ikinci bir ajan ile birlikte.
Kronik hepatit B yönetimi konusunda deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır
Pozoloji
Yetişkinlikler: The recommended dose of A Gan Ding is 10 mg (one tablet) once daily taken orally with or without food.
Daha yüksek dozlar verilmemelidir.
En uygun tedavi süresi bilinmemektedir. Tedavi yanığı ile hepatoseller karsinom veya dekompanse siroz gibi uzun vadeli sonuçlar arasındaki ilişki bilinmemektedir.
Dekompanse karaciger hastalığı olan hastalarda, adefovir, direnç riski azaltmak ve hızlı viral baskılamayı sağlamak için her zaman ikinci bir ajan ile kombinasyon halinde, adefovire karşısı çaprazda direnç kullanılmadan kullanılmalıdır.
Hastalar her altı ayda bir hepatit B biyokimyasal, virolojik ve serolojik göstergeler için izlenmelidir.
Tedavinin kesilmesi aşağıdaki gibi düşünülebilir:
- Karaciger sirozu olan HBeAg pozitif hastalarda, Hbe serokonversiyonu (HBeAg kaybı ve anti-HBe tespiti ile HBV DNA kaybı) onaylandıktan sonra veya HBs serokonversiyonu veya etkinlik kaybı olana kadar en az 6-12 ay boyu tedavi uygulamalıdır. Geç virolojik belgeleri tespit etmek için tedavi kesildikten sonra Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir.
- Karaciger sirozu olmayan HBeAg negatiflerde, tedavi en azından HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybına dair kanıtlara kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan fazla uzun süre tedavi ile, seçilen tedavinin devam etmesinin hasta için uygun olduğunu doğrulamak için düzenli olarak yeniden değerlendirme önerilir.
Dekompanse karaciger hastalığı veya sirozu olan hastalarda, tedavinin kesilmesi önerilmez.
Özel popülasyonlar
Yaşlı: No data are available to support a dose recommendation for patients over the age of 65 years.
Börek yetmezliği: Adefovir is eliminated by renal excretion and adjustments of the dosing interval are required in patients with a creatinine clearance < 50 ml/min or on dialysis. The recommended dosing frequency according to renal function must not be exceeded. The proposed dose interval modification is based on extrapolation of limited data in patients with end stage renal disease (ESRD) and may not be optimal.
Kreatinin klirensi 30 ila 49 ml / dak arasında olan hastalar:
Bu hastalarda her 48 saatte bir adefovir dipivoksil (bir 10 mg tablet) uygulaması önerilir. Bu doz aralığı ayar killavuzun güvenliği ve etkinliği hakkında sadece sıralı veriler var. Bu nedenle, bu hastalarda tedavi klinik yanit ve böbrek fonksiyonu yakindan izlenmelidir.
Kreatinin klirensi < 30 ml / dak olan hastalar ve diyaliz hastaları:
Kreatinin klirensi < 30 ml / dak veya diyaliz hastalarında adefovir dipivoksil kullanımını desteklemek için güvenlik ve etkinlik verileri yoktur. Bu nedenle, bu hastalarda adefovir dipivoksil kullanımı önerilmemektedir ve sadece potansiyel'den yararlananlar potansiyel risklerinden daha ağır düşmelidir. Bu durumda, mevcut sıralı veriler, 10 ila 29 ml/dakika arasında kreatinin klirensi olan hastalar için, her 72 saat bir adefovir dipivoksil (bir 10 mg tablet) uygulanabileceğini göstermektedir
Karaciger yetmezliği: No dose adjustment is required in patients with hepatic impairment.
Klinik direnç: Lamivudine-refractory patients and patients harbouring HBV with evidence of resistance to lamivudine (mutations at rtL180M, rtA181T and/or rtM204I/V) should not be treated with adefovir dipivoxil monotherapy in order to reduce the risk of resistance to adefovir. Adefovir may be used in combination with lamivudine in lamivudine-refractory patients and in patients harbouring HBV with mutations at rtL180M and/or rtM204I/V. However, for patients harbouring HBV that contains the rtA181T mutation, consideration should be given to alternative treatment regimens due to the risk of reduced susceptibility to adefovir.
Adefovir dipivoksil monoterapisi alan hastalarında direnç riskini azaltmak için, serum HBV DNA'yı 1 yıl tedavide veya sonrasında 1.000 kopya/ml'nin üzerinde kalırsa, tedavinin bir modifikasyonu düşünülür.
Pediatrik nüfus: A Gan Ding is not recommended for use in children below the age of 18 years due to limitations of the available data on safety and efficacy.
Uygulama yöntemi
Gan Ding tabletleri günde bir kez, gıda ile veya gıda olmadan ağızdan alınmalıdır.
-
Genel: Patients should be advised that therapy with adefovir dipivoxil has not been proven to reduce the risk of transmission of hepatitis B virus to others and therefore appropriate precautions should still be taken.
Böbrek işlevi: Adefovir is excreted renally, by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. Treatment with adefovir dipivoxil may result in renal impairment. Long-term treatment with adefovir dipivoxil may increase the risk of renal impairment. While the overall risk of renal impairment in patients with adequate renal function is low, this is of special importance in patients both at risk of or having underlying renal dysfunction, and also in patients receiving medicinal products that may affect renal function.
Adefovir dipivoksil ile tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda kreatinin kremi hesabı ve böbrek fonksiyonunun (kreatinin kremi ve serum fosfat) ilk yıl boyunca her dört haftada bir ve daha sonra her üç ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği risk taşıyan hastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkat edilmelidir.
Böbrek yetmezliği gelişebilir ve karaciger hastalığı veya siroz gelişmiş temas aralığı ayarı dozaj veya hepatitb enfeksiyonu için alternatif bir tedaviye geçiş yapan hastalar olarak kabul edilmelidir. Bu hastalıklarda kronik hepatit B için tedavinin kesilmesi önerilmez.
Kreatinin klirensi 30 ila 49 ml / dak arasında olan hastalar:
Bu hastalarda adefovir dipivoksilin doz aralığı ayarlanmalıdır. Ek olarak, böbrek işlevi, hastanın tıbbi durumuna göre uyarlanmış bir sıklıkta yaklaşık izlenmelidir.
Kreatinin klirensi < 30 ml / dak olan hastalar ve diyaliz hastaları:
Adefovir dipivoksil, kreatinin klireni < 30 ml / dak veya diyaliz hastalarında önerilmez. Bu hastalıklarda adefovir dipivoksilin uygulaması ancak potansiyel faydalar potansiyel risklerinden daha ağır olursa düşünülür. Adefovir dipivoksil ile tedavi edilmesi gereken kabul edilirse, doz aralığı ayarlanmalıdır. Bu hastalar'ın avantajları tepkiler için yakından izlenmeli ve etkinliğinin korunmasını sağlamalıdır.
Böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek ilaçlar alan hastalar:
Aşı yapılmalı aynı anda (10) ile disoproksil besin takvimi ile uygulanmamalıdır.
Böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek veya böbrek ile vücuttan atılabilen diğer İlaçlar alan hastalarda dikkatlı olması önerilir (e).bin dolar. siklosporin ve takrolimus, intravenöz aminoglikozitler, amfoterisin B, foscarnet, pentamidin, vankomisin veya aynı böbrek taşıyıcısı tarafından salgılanan tıbbi ürünler, cidofovir gibi insan organik anyon taşıyıcısı 1 (hOAT1)). Bu hastalarda tıbbi ürünler ile 10 mg aşı yapılmalıdır Co-yönetim ya da karaciğeri ya da bir Co serum konsantrasyonu bir artı yol açabilir-uygulanan tıbbi ürün. Bu hastaların böbrek işlevi, hastanın bireysel tıbbi durumuna göre uyarlanmış bir sıklıkta yakından izlenmeli
Lamivudine dirençli nakil öncesi ve sonrası hastalarda börek güvenliği için
Hepatik fonksiyon: Spontaneous exacerbations in chronic hepatitis B are relatively common and are characterised by transient increases in serum ALT. After initiating antiviral therapy, serum ALT may increase in some patients as serum HBV DNA levels decline. In patients with compensated liver disease, these increases in serum ALT are generally not accompanied by an increase in serum bilirubin concentrations or hepatic decompensation.
Ileri karaciger hastası veya sirozu olan hastalar, ölümcül olabilen hepatitten sonra hepatik dekompansasyon için daha yüksek risk altındada olabilir. Dekompanse karaciger hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere bu hastalarda, tedavinin kesilmesi önerilmez ve bu hastalar tedavi sırasından yakından izlenmelidir.
Bu hastalıkların böbrek yetmezliği gelişimi durumunda, yukarı bakın Renal function.
Tedavinin kesilmesi gerekiyorsa, 10 mg adefovir dipivoksil kesildikten sonra hepatit alevlenmeleri meydanından geldikten sonra, hastalar tedavinin kesilmesinden birkaç ay sonra yakından izlenmelidir. Bu alevlenmeler HBeAg serokonversiyon yokluğunda meydan geldi ve serum HBV DNA'da serum ALT yükseltmeleri ve artılar olarak sunuldu. 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi edilen kompanse karaciger fonksiyonu olan hastalarda ortaya çıkan serum ALT yükselmelerine karaciger dekompansasyonu ile ilişkili klinik ve laboratuvar değişimleri eşlikmedi. Hastalar tedaviyi bıraktıktan sonra yakından izlenmeli. Hepatitin tedavi sonrası alevlenmelerinin çoğu, 10 mg adefovir dipivoksilin kesilmesinden sonra 12 hafta içinde gözlendi
Laktik asidoz ve steatoz ile şiddetli hepatomegali: Occurrences of lactic acidosis (in the absence of hypoxaemia), sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues. As adefovir is structurally related to nucleoside analogues, this risk cannot be excluded. Treatment with nucleoside analogues should be discontinued when rapidly elevating aminotransferase levels, progressive hepatomegaly or metabolic/lactic acidosis of unknown aetiology occur. Benign digestive symptoms, such as nausea, vomiting and abdominal pain, might be indicative of lactic acidosis development. Severe cases, sometimes with fatal outcome, were associated with pancreatitis, liver failure/hepatic steatosis, renal failure and higher levels of serum lactate. Caution should be exercised when prescribing nucleoside analogues to any patient (particularly obese women) with hepatomegaly, hepatitis or other known risk factors for liver disease. These patients should be followed closely.
Tedavi yantı bağlıtransaminaz yükselmesi arasında ayrım ve laktik asidoz potansiyel artışları nedeniyle, doktorlar ALT değişikliklerinin kronik hepatitb'nin diğer laboratuvar işletmeleri iyileşmeleri ile ilişkili olduğu için emin olmak gerekir
Hepatit C veya D ile birlikte enfeksiyon: There are no data on the efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with hepatitis C or hepatitis D.
HIV ile birlikte enfeksiyon: Limited data are available on the safety and efficacy of 10 mg adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B, co-infected with HIV. To date there is no evidence that daily dosing with 10 mg adefovir dipivoxil results in emergence of adefovir-associated resistance mutations in the HIV reverse transcriptase. Nonetheless, there is a potential risk of selection of HIV strains resistant to adefovir with possible cross-resistance to other antiviral medicinal products.
Bağışıklık oluştuğunda, HIV co aşı hepatit B enfeksiyonu olan hasta HIV RNA kontrolü olan hastalar için saklanmalıdır. 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavinin HIV replikasyonuna karşı etkisi olduğu gösterilmemiştir ve bu nedenle HIV enfeksiyonunu kontrol etmek için kullanılmamalıdır.
Yaşlı: The clinical experience in patients > 65 years of age is very limited. Caution should be exercised when prescribing adefovir dipivoxil to the elderly, keeping in mind the greater frequency of decreased renal or cardiac function in these patients, and the increase in concomitant diseases or concomitant use of other medicinal products in the elderly.
Direnç: Resistance to adefovir dipivoxil can result in viral load rebound which may result in exacerbation of hepatitis B and, in the setting of diminished hepatic function, lead to liver decompensation and possible fatal outcome. Virological response should be closely monitored in patients treated with adefovir dipivoxil, with HBV DNA measured every 3 months. If viral rebound occurs, resistance testing should be performed. In case of emergence of resistance, treatment should be modified.
Bir Gan Ding laktoz monohidrat ıçerir. Sonuç olarak, galaktoz intoleransı, lapp laktaz eksiği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalital sorunları olan hastalar bu tıbbi ürünü almamalıdır.
Makineleri kullanma ve kullanma yeteneği üzerindeki etkileri üzerine hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, güvenlik profiline ve etki mekanizmasına dayanarak, adefovir dipivoksil'in bu yetenekleri üzerinde hiçbir veya ihmal edilebilir bir etkisi olması beklenir.
a. güvenlik profilinin Özeti
Kompanse karaciger hastası olan hastalarda, 48 haftalık adefovir dipivoksil tedavisi sırasında en sık bildirilen ADVERS tepkiler asteni (), baş ağrısı (%9), karin ağrısı (%9) ve mide bulantıları (%5) ıdi.
Dekompanse karaciger hastalığı olan hastalarda, adefovir dipivoksil tedavisinin 203 haftasına kadar en sık bildirilen ADVERS tepkiler artmış kreatinin (%7) ve asteni (%5) ıdi.
B. advers reaksiyonların Tablo özeti
Olumsuzların sonrası deneme pazarlama gözetim kronik hepatit B hastalarında üç önemli klinik ve temel :
- kronik hepatit B ve kompanse karaciger hastası olan 522 hastanın 48 hafta boyu 10 mg adefovir dipivoksil (n=294) veya plasebo (n=228) ile çift kör tedavi aldığı iki plasebo kontrol çalışması.
- lamivudine dirençli HBV ile ön (n = 226) ve karaciger nakli sonrası hastaların (n=241) günde bir kez 10 mg adefovir dipivoksil ile 203 haftaya kadar (sırasıyla medyan 51 ve 99 hafta) tedavi edildiği açık etiketli bir çalışma.
En azından muhtemelen tedavi ile ilgili olarak kabul edilen ADVERS tepkiler, vücut sistemi organ sınıfına ve sıklığına göre aşağıda listelenmiştir (bkz.Tablo 1). Gruplaştırma her bir sıklık grubunda istemeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Frekanslar çok yaygın (> 1/10), ortak (>1/100, < 1/10) veya bilinmeyen (pazarlama sonrası güvenlik gözü ile tanımlanır ve frekanslardan tahmin edilemez) olarak tanımlanır.
Tablo 1: klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayalı adefovir dipivoksil ile ilişkili advers reaksiyonların Tablo özeti
c. seçilen advers reaksiyonların tanımı
Hepatitin alevlenmesi:
Hepatit alevlenmelerinin klinik ve laboratuvar bulguları, 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavinin kesilmesinden sonra ortaya çıkmıştır.
Kompanse hastalığı olan hastalarda uzun vadeli güvenlik verileri:
Kompanse karaciger hastası olan 125 HBeAg negatif hastanın uzun süreli bir güvenlik çalışmasında, advers olay profili genel olarak 226 haftalık bir tıbbi maruziden sonra değişmedi. Böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı bir değişim gözlenmedi. Bununla birlikte, serum kreatinin konsantrasyonlarında hafif ila orta derecede farklılıklar, hipofosfatemi ve karnitin konsantrasyonlarında azalma, hastaların sırasıyla %3, %4 ve %6'sında uzun süreli tedavi ile bildirilmiştir.
(234 hafta medyan maruz kalma sonrası) kompanse karaciğer hastalığı olan 65 HBc hastaların uzun vadede güvenli bir çalışmada, (%9), 6'sında serum kreatinin konsantrasyonu nedeniyle çalışmada durdurulan 2 hasta ile başlangıca göre en az 0.5 mg/dl serum kreatinin artışı teyit edilmişti. 48.haftaya kadar kreatinin > 0.3 mg/dl'de doğrulanmış bir artı olan hastalar, kreatinin > 0.5 mg / dl'de daha sonra doğrulanmış bir artı için istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha yüksek bir risk altındaydı. Uzun süre tedavi gören hastaların %3'ünde hipofosfatemi ve karnitin konsantrasyonlarında bir azaltma bildirilmiştir.
Pazarlama sonrası verilenlere dayanarak, adefovir dipivoksil ile uzun süreli tedavi, böbrek işlevlerinde ilerleyici bir değişim ve böbrek yetmezliğine yol açabilir.
Dekompanse hastalığı olan hastalarda güvenlik:
Böbrek toksisitesi, dekompanse karaciger hastası olan hastalarda adefovir dipivoksilin güvenlik profilinin önemli bir özelliğidir. Bekleme listesinde yer alan ve karaciger transplantasyonu sonrası hastaların klinik çalışmalarında, hastaların yüzünde dörtlü (19/467) renal advers olaylar nedeniyle adefovir dipivoksil ile tedaviyi durdurdu.
d. Pediatrik nüfus
Güvenlik ve etkinlik ile ilgili yeterli veri nedeniyle, 18 yaş altındaki çocuklarda bir Gan Ding kullanılmamalıdır.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Tıbbi ürünün yetkinleştirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Bu, ilacın fayda ve risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonellerinden, ulusal raporlama sistemi aracılığıyla şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir:
Ingiltere
Sarı Kart Şemsi
Web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Irlanda
HPRA Farmakovijilans
Earlsfort Teras
IRL-Dublin 2
Tel: 353 1 6764971
Faks: 353 1 6762517
Web sitesi: www.hpra.ie
e-posta: [email protected]
Malta
ADR raporlama
Web sitesi: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal
2 hafta boyu günde 500 mg adefovir dipivoksil ve 12 hafta boyu günde 250 mg verilmesi, yukarıda listelenen gastrointestinal bozukluklar ve anoreksiya ile ilişkilendirilmiştir.
Doz aşımı meydan gelirse, hasta toksisite kanıtı'nın izlenmesi ve gerektiğinde standart destek tedavi uygulamalıdır.
Adefovir hemodiyaliz ile çıkarılabilir
Farmakoterapötik grup: Nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, ATC code: J05AF08.
Etkisi mekanizasyonu ve farmakodinamik etkiler: Adefovir dipivoxil is an oral prodrug of adefovir, an acyclic nucleotide phosphonate analogue of adenosine monophosphate, which is actively transported into mammalian cells where it is converted by host enzymes to adefovir diphosphate. Adefovir diphosphate inhibits viral polymerases by competing for direct binding with the natural substrate (deoxyadenosine triphosphate) and, after incorporation into viral DNA, causes DNA chain termination. Adefovir diphosphate selectively inhibits HBV DNA polymerases at concentrations 12-, 700-, and 10-fold lower than those needed to inhibit human DNA polymerases α, β, and γ, respectively. Adefovir diphosphate has an intracellular half-life of 12 to 36 hours in activated and resting lymphocytes.
(RtT128N ve rtW153Q), ve içinde kullanılan çoğaltma vivo hayvan modelleri in vitro tedavisinde hepadnavirüslere karşı aktiftir, (rtL180M, rtM204İ, rtM204V, rtL180M/rtM204V) lamivudine dirençli HEPATİT B, bu kişiler tüm ortak formları da dahil olmak üzere-(rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S veya rtV207İ) ilişkili mutasyonlar ve hepatit B immünoglobulin kaçış mutasyonları.
Klinik etkinlik ve güvenlik:
Adefovir dipivoksilin faydalarının gösterilmesi, yetişkinlerde histolojik, virolojik, biyokimyasalve serolojik reaksiyonlara dayanmaktadır.:
Kompanse karaciger hastalığı olan-HBc ve kronik hepatit B.
- lamivudine ya da telafi veya böbrek yeteneği riski ile karşı dirençli HEPATİT B, hastaların önceliği de dahil olmak üzere - ve nakliye sonrası karaciger veya co-HIV ile enfekte. Bu çalışmaların çoğunda, Lamivudin tedavisi başarılı olan hastalarda devam eden Lamivudin tedavisine 10 mg adefovir dipivoksil eklenmiştir.
Bu klinik çalışmalarda, hastalar aktif viral replikasyona (HBV DNA > 100.000 kopya/ml) ve yüksek alt seviyelerine (>1.2 x normalin üst sınıfı (ULN)) sahipti.
Kompanse karaciger hastası olan hastalarda deney: In two placebo-controlled studies (total n=522) in HBeAg positive or in HBeAg negative chronic hepatitis B patients with compensated liver disease, significantly more patients (p < 0.001) in the 10 mg adefovir dipivoxil groups (53 and 64 %, respectively) had histological improvement from baseline at week 48 than in the placebo groups (25 and 33 %). Improvement was defined as a reduction from baseline of two points or more in the Knodell necro-inflammatory score with no concurrent worsening in the Knodell fibrosis score. Histological improvement was seen regardless of baseline demographic and hepatitis B characteristics, including prior interferon-alpha therapy. High baseline ALT levels (> 2 x ULN) and Knodell Histology Activity Index (HAI) scores (> 10) and low HBV DNA (< 7.6 log10 copies/ml) were associated with greater histological improvement. Blinded, ranked assessments of both necro-inflammatory activity and fibrosis at baseline and week 48, demonstrated that patients treated with 10 mg adefovir dipivoxil had improved necro-inflammatory and fibrosis scores relative to placebo-treated patients.
Görülme riski son derece yüksektir skorları kullanılarak 48 haftalık tedaviden sonra fibrozdaki değişimin değerlendirilmesi, karaciğer dipivoksil 10 mg ile tedavi edilen hastaların plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha fazla gerileme ve daha az fibroz ilerlemesine sahip olduğunu doğrulamaktadır.
Yukarıda belirtilen iki çalışmada, 10 mg adefovir dipivoksil ile tedavi, serum HBV DNA'sında (3.52 ve 3.91 log) anlamlı azaltma ile ilişkiliydi10 copies / ml, sırasıyla, versus 0.55 ve 1.35 log10 kopya/ml), alt normalizasyonu olan hastaların artmış oranı (48 ve 72 % karşı 16 ve 29 %) veya serum HBV DNA'sı olan hastaların artmış oranı niceliksel sınırların altında (< 400 kopya/ml Roche Amplicor Monitör PCR testi) (21 ve 51 % karşı 0 %) plasebo ile karşılaştırıldığında. HBeAg pozitif hastalarda yapılan çalışmada, HBeAg serokonversiyonu (%12) ve HBeAg kaybı (%24), 10 mg adefovir dipivoksil alan hastalarda, 48 haftalık tedaviden sonra plasebo alan hastalara (sırasıyla %6 ve %11) göre anlamlı olarak daha sık gözlenmiştir
HBeAg pozitif çalışmasında, 48 hafta sonra yapılan tedavi, serum HBV DNA seviyelerinde daha azalmaya ve alt normalleşmeye, HBeAg kaybı ve serokonversiyonu olan hastaların oranlarında artışa neden oldu.
HBeAg negatif çalışmasında, adefovir dipivoksil (0-48 hafta) alan hastalar, adefovir dipivoksil kullanmaya devam etmek veya 48 hafta daha plasebo almak için bir şekilde yeniden randomize edildi. 96. haftada, adefovir dipivoksil 10 mg ile devam eden hastalar, 48. haftada görülen azalmanın sürdürülmesi ile serum HBV'NİN baskılanmasını Sürdür. Hastaların üçünde ikisinden fazlasında, serum HBV DNA'nın baskılanması ALT düzeylerinin normalleşmesi ile ilişkiliydi. Adefovir dipivoksil ile tedaviyi bırakan hastaların çoğunda, serum HBV DNA ve ALT seviyeleri başlangıç seviyesine geri döndü.
Adefovir dipivoksil ile tedavi, İshak skoru ile analiz edildiğinde başlangıçtan 96 haftaya kadar karaciger fibrozunda ıyileşme ile sonuçlandı (medyan değişim: "= -1). Knodell fibrozis skorunu kullanan gruplar arasında medyan fibrozis skorunda fark görülmedi.
HBeAg negatif çalışmasının ilk 96 haftasını tamamlayan ve 49-96. haftalarda adefovir dipivoksil ile tedavi gören hastalara, 97. haftadan 240. haftaya kadar adefovir dipivoksil ile açık etiketli tedavi alma fırsatı sunuldu. Serum HBV DNA seviyeleri Tespit edilemedi ve alt seviyeleri 240 haftaya kadar adefovir dipivoksil ile tedavi sonrası hastaların yakış üçte ikisinde normalleşti. Adefovir dipivoksil tedavisinin başlangıcından çalışmanın sonuna kadar (240. hafta) İshak skorlarındaki değişikliklerde fibrozda klinik ve istatistiksel olarak anlamlı iyileşme görüldü (medyan değişim: "= -1). Çalışmanın sonunda, başlangıçta köprü fibrozu veya sirozu olan 12 hastanın 7'sinde (x), > 2 puanlık geliştirildi bir İshak fibrozu puanı vardı. Beş hasta HBsAg serokonversiyon elden ve Sürdür (HBsAg negatif / HBsAb pozitif)
Lamivudine dirençli HBV ile karaciger nakliye öncesi ve sonrası hastalarda deneme: In a clinical study in 394 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (pre-liver transplantation (n=186) and post-liver transplantation (n=208)), treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in a median reduction in serum HBV DNA of 4.1 and 4.2 log10 copies/ml, respectively, at week 48. In the pre-liver transplantation and post-liver transplantation cohorts 77 of 109 (71 %) patients and 64 of 159 (40 %) patients, respectively, achieved undetectable HBV DNA levels at week 48 (< 1,000 copies/ml Roche Amplicor Monitor PCR assay). Treatment with 10 mg adefovir dipivoxil showed similar efficacy regardless of the patterns of lamivudine-resistant HBV DNA polymerase mutations at baseline. Improvements or stabilisation were seen in Child-Pugh-Turcotte score. Normalisation of ALT, albumin, bilirubin and prothrombin time was seen at week 48 in 51-85 % of the patients.
Karaciger transplantasyonu öncesi kohortta, 33 hastanın 25'i (v) saptayamayan HBV DNA seviyelerine ulaştı ve hastalarının ü'ü 96 haftada alt normalleşmesine sahipti. Karaciger transplantasyonu sonrası kohortta, hastaların 94'ünün 61'i (e) ve 45'inin 35'i (x) sırasıyla 96 ve 144 haftada tespitamayan HBV DNA seviyelerine ulaştı ve hastaların p'i ve X'i bu çalışma ziyaretlerinde ALT normalleşmesine sahipti. Bu bulguların histolojik iyileştirme ile ilgili klinik önemi bilinmemektedir.
Kompanse karaciger hastalığı ve lamivudine dirençli HBV olan hastalarda deney: In a double-blind comparative study in chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (n=58), there was no median reduction in HBV DNA from baseline after 48 weeks of treatment with lamivudine. Forty-eight weeks of treatment with adefovir dipivoxil 10 mg alone or in combination with lamivudine resulted in a similar significant decrease in median serum HBV DNA levels from baseline (4.04 log10 copies/ml and 3.59 log10 copies/ml, respectively). The clinical significance of these observed changes in HBV DNA has not been established.
Dekompanse karaciger hastalığı ve lamivudine dirençli HBV olan hastalarda deneme: In 40 HBeAg positive or HBeAg negative patients with lamivudine-resistant HBV and decompensated liver disease receiving treatment with 100 mg lamivudine, addition of 10 mg adefovir dipivoxil treatment for 52 weeks resulted in a median reduction in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ml. Improvement in liver function was also seen after one year of therapy.
HIV Ko-enfeksiyonu ve lamivudine dirençli HBV olan hastalarda deney: In an open-label investigator study in 35 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV and co-infected with HIV, continued treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in progressive reductions in serum HBV DNA levels and ALT levels throughout the course of treatment up to 144 weeks.
İkinci bir açık etiketli, tek kollu çalışmada, Lamivudin dirençli HBV ile birlikte enfekte olmuş 18 HIV / HBV hastalarında devam eden Lamivudin tedavisine 10 mg adefovir dipivoksil ve pegile ınterferon alfa-2a eklenmiştir. Hastaların hepsi HBeAg pozitif ve medyan CD4 hücre sayısı 441 hücre / mm idi3 (hiçbir hastada CD4 sayısı < 200 hücre/mm3 yoktu). Tedavi sırasında, serum HBV DNA seviyeleri 48 haftalık tedaviye kadar başlangıç seviyesine göre anlamlı olarak düşüktü, alt seviyeleri ise 12. haftadan itibaren kademeli olarak azaldı. Bununla birlikte, adefovir dipivoksil ve pegile interferon alfa-2a kesildikten sonra tüm hastalar HBV DNA'sında bir ribaund olduğu için tedavi sırasında HBV DNA yanıtı tedavi dışı olarak korunmamıştır. Çalışma sırasında hiçbir hasta HBsAg veya HBeAg negatif olmadı. Küçük örneklem büyüklüğü ve çalışma tasarımı, özellikle pegile interferon alfa-2a monoterapisi ve adefovir monoterapisi ile tedavi kollarının olmaması nedeniyle, lamivudine dirençli HBV ile HIV ile enfekte olmuş hastaların en iyi terapötik yönetimi hakkında resmi sonuçlar çıkarmak mümkün değildir
Monoterapi olarak ve Lamivudin ile kombinasyon halinde adefovir dipivoksil alan hastalarda klinik direnç: In several clinical studies (HBeAg positive, HBeAg negative, pre- and post-liver transplantation with lamivudine-resistant HBV and lamivudine-resistant HBV co-infected with HIV patients), genotypic analyses were conducted on HBV isolates from 379 of a total of 629 patients, treated with adefovir dipivoxil for 48 weeks. No HBV DNA polymerase mutations associated with resistance to adefovir were identified when patients were genotyped at baseline and at week 48. After 96, 144, 192 and 240 weeks of treatment with adefovir dipivoxil, resistance surveillance was performed for 293, 221, 116 and 64 patients, respectively. Two novel conserved site mutations were identified in the HBV polymerase gene (rtN236T and rtA181V), which conferred clinical resistance to adefovir dipivoxil. The cumulative probabilities of developing these adefovir-associated resistance mutations in all patients treated with adefovir dipivoxil were 0 % at 48 weeks and approximately 2 %, 7 %, 14 % and 25 % after 96, 144, 192 and 240 weeks, respectively.
Nükleosid naÃve hastalarında monoterapi çalışmalarında klinik direnç: In patients receiving adefovir dipivoxil monotherapy (HBeAg negative study) the cumulative probability of developing adefovir-associated resistance mutations was 0 %, 3 %, 11 %, 18 % and 29 % at 48, 96, 144, 192 and 240 weeks respectively. In addition, the long-term (4 to 5 years) development of resistance to adefovir dipivoxil was significantly lower in patients who had serum HBV DNA below the limit of quantification (< 1,000 copies/ml) at week 48 as compared to patients with serum HBV DNA above 1,000 copies/ml at week 48. In HBeAg positive patients, the incidence of adefovir-associated resistance mutations was 3 % (2/65), 17 % (11/65) and 20 % (13/65) after a median duration exposure of 135, 189 and 235 weeks respectively.
Lamivudin direnci olan hastalarda devam eden lamivudine adefovir dipivoksilin eklenmesi çalışmalarda klinik direnç: In an open-label study of pre- and post-liver transplantation patients with clinical evidence of lamivudine-resistant HBV, no adefovir-associated resistance mutations were observed at week 48. With up to 3 years of exposure, no patients receiving both adefovir dipivoxil and lamivudine developed resistance to adefovir dipivoxil. However, 4 patients who discontinued lamivudine treatment developed the rtN236T mutation while receiving adefovir dipivoxil monotherapy and all experienced serum HBV rebound.
Şu anda mevcut olan veriler in vitro ve hastalarda, adefovir ile ilişkili direnç mutasyonunu ifade eden HBV rtn236t'nin lamivudine duyarlı olduğunu göstermektedir. Ön klinik veriler, adefovir ile ilişkili direnç mutasyonu rta181v'nin lamivudine karşı daha düşük bir duyarlılık sağlayabileceğini ve Lamivudin ile ilişkili mutasyon rta181t'nin adefovir dipivoksile karşı daha düşük bir duyarlılık sağlayabileceğini göstermektedir.
Pediatrik nüfus:
Günlük dozun etkinliği ve güvenliği 0'dır.(2 ıla < 18 yaş arası) 58 (115 karaciğeri dipivoksil üzerinde, plaseboda) 522 pozitif kronik hepatit B, serum ALT düzeyleri > 1 olan 173 Pediyatrik hastada çift müşterilerine, rastgele, plasebo kontrollü bir çalışmada 25 mg/kg ıla 10 mg adefovir dipivoksil incelendi çocuklarda .5 x normal (ULN) ve kompanse karaciger hastalığının üst sınıfı. 48. haftada, 2 ila 11 yaş arası çocuklarda, serum HBV DNA'nın < 1.000 kopya / ml birincil son noktasına ve plasebo kolu ile adefovir dipivoksil kolu arasındaki normal ALT seviyelerine ulaşan hastaların oranlarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi. Ergen popülasyonunda (n = 83) (12 ila < 18 yaş arası), adefovir dipivoksil ile tedavi edilen önemli ölçüde daha fazla hasta birincil etkinlik son noktasına ulaştı ve plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla serum HBV DNA'da ( # ) önemli düşükler elinde (0 %). Bununla birlikte, 48. haftada HBeAg serokonversiyonu elden deneklerin oranları, ergen hastalarında plasebo kol ve adefovir dipivoksil 10 mg kol arasında benzer ( )
Genel olarak, çocuklarda adefovir dipivoksilin güvenlik profili, yetişkin hastalarda bilin güvenlik profili ile tutardı. Bununla birlikte, adefovir kolunda plasebo koluna kıyasla daha yüksek bir iştah azalması ve / veya gıda alımına yönelik bir sinyal gözlendi. 48. ve 96. haftalarda, adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalarda başlangıçtaki ağırlık ve BMI z skorlarına göre ortalama değişimleri azalmaya eğil. 48. haftada, HBeAg veya HBsAg serokonversiyonu göstermeyen tüm plasebo ile tedavi edilen deneklere, ayrıca adefovir dipivoksil ile tedavi edilen tüm deneklere, 49. haftadan 240. haftaya kadar açık etiketli adefovir dipivoksil alma fırsatı sunuldu. Çalışmanın 3 yıllık açık etiketli fazında adefovir dipivoksilin kesilmesinden sonra yüksek oranda'da (0) hepatik alevlenme bildirilmiştir. Ayrıca, 240. haftada (n = 12) ilaç alan az sayıda hasta için, BMI z puanı yaş ve cinsiyetlere göre normalden daha düşük. Çok az sayıda hasta 5 yıl kadar adefovir ile ilişkili mutasyonlar gelişti. Sınıflamaları nedeniyle, mevcut klinik veriler, kronik hepatitb'li çocuklarda adefovir tedavisinin fayda / risk oranı hakkında kesin sonuçlar çıkarmaya izin vermez
Adefovir dipivoksil, konakçı enzimler tarafından adefovir difosfata dönüştürüldüğü hücrelere aktif olarak taşınan asiklik bir nükleotid analoğu olan aktif madde adefovir'in bir dipivaloiloksimetil ester önleyicidir.
Emme: The oral bioavailability of adefovir from 10 mg adefovir dipivoxil is 59 %. Following oral administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to chronic hepatitis B patients, the median (range) peak serum concentration (Cmaksimum) was achieved after 1.75 h (0.58-4.0 h). Median Cmaksimum and AUC0-ažž values were 16.70 (9.66-30.56) ng/ml and 204.40 (109.75-356.05) ngBir·h/ml, respectively. Systemic exposure to adefovir was not affected when 10 mg adefovir dipivoxil was taken with a high fat meal. The tmaksimum was delayed by two hours.
Dağıtım: Preclinical studies show that after oral administration of adefovir dipivoxil, adefovir is distributed to most tissues with the highest concentrations occurring in kidney, liver and intestinal tissues. İn vitro binding of adefovir to human plasma or human serum proteins is ≤ 4 %, over the adefovir concentration range of 0.1 to 25 μg/ml. The volume of distribution at steady-state following intravenous administration of 1.0 or 3.0 mg/kg/day is 392±75 and 352±9 ml/kg, respectively.
Biyotransformasyon: Following oral administration, adefovir dipivoxil is rapidly converted to adefovir. At concentrations substantially higher (> 4,000-fold) than those observed in vivo, adefovir did not inhibit any of the following human CYP450 isoforms, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Based on the results of these in vitro experiments and the known elimination pathway of adefovir, the potential for CYP450 mediated interactions involving adefovir with other medicinal products is low.
Eleme: Adefovir is excreted renally by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. The median (min-max) renal clearance of adefovir in subjects with normal renal function (Clcr > 80 ml/min) is 211 ml/min (172-316 ml/min), approximately twice calculated creatinine clearance (Cockroft-Gault method). After repeated administration of 10 mg adefovir dipivoxil, 45 % of the dose is recovered as adefovir in the urine over 24 hours. Plasma adefovir concentrations declined in a biexponential manner with a median terminal elimination half-life of 7.22 h (4.72-10.70 h).
Doğrusallık / doğrusallık: The pharmacokinetics of adefovir are proportional to dose when given as adefovir dipivoxil over the dose range of 10 to 60 mg. Repeated dosing of adefovir dipivoxil 10 mg daily did not influence the pharmacokinetics of adefovir.
Cinsiyet, yaş ve etnik köken: The pharmacokinetics of adefovir were similar in male and female patients. Pharmacokinetic studies have not been conducted in the elderly. Pharmacokinetic studies were principally conducted in Caucasian patients. The available data do not appear to indicate any difference in pharmacokinetics with regard to race.
Börek yetmezliği: The mean (± SD) pharmacokinetic parameters of adefovir following administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to patients with varying degrees of renal impairment are described in the table below:
Dört saatlik bir hemodiyaliz süresi, adefovir dozunun yaklaşık 5'ini çıkardı. Periton diyalizinin adefovir çıkarılması üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.
Kreatinin klireni 30 ila 49 ml / dak arasında olan hastalarda 10 mg adefovir dipivoksil doz aralığının değiştirilmesi önerilir. Adefovir dipivoksil, kreatinin klireni < 30 ml / dak olan hastalarda veya diyaliz hastalarında önerilmez.
Karaciger yetmezliği: Pharmacokinetic properties were similar in patients with moderate and severe hepatic impairment compared to healthy volunteers.
Pediatrik nüfus: The pharmacokinetics of adefovir dipivoxil were studied in an efficacy and safety study of a daily dose of 0.25 mg/kg to 10 mg adefovir dipivoxil in children (aged 2 to < 18 years). Pharmacokinetic analysis revealed that adefovir exposure was comparable among 3 age groups, 2 to 6 years (0.3 mg/kg), 7 to 11 years (0.25 mg/kg) and 12 to 17 years (10 mg) and all age groups achieved adefovir exposure in the target range , which was based on adefovir plasma concentrations in adult patients with chronic hepatitis B with established safety and efficacy profiles.
Nükleosid ve nükleotid ters transkriptaz inhibitörleri, ATC kodu: J05AF08.
Hayvanlarda (fareler, sıvanlar ve maymunlar) adefovir dipivoksil uygulaması ile ilişkili birincil doz sınırlayıcı toksik etkisi, histolojik değişimler ve/veya kan üre azotu ve serum kreatinindeki artışlarla karakterize renal tübüler nefropatiydi. Nefrotoksisite, 10 mg / gün önerilen terapötik dozda insanlarda elden alınanlardan en az 3-10 kat daha yüksek sistem maruz kalma ile hayvanlarda görülmüştür.
Sıcaklarda erkek veya dişi doğurganlık veya üretim performansı üzerinde hiçbir etkisi görülmedi ve oral olarak adefovir dipivoksil uygulanan sıcaklarda veya tavşanlarda embriyotoksisite veya teratojenite yoktu.
(İnsanlarda terapötik doz embriyotoksisite ve (anasarca) fetal anomaliye elde sistemik maruz kalma 38 defa) Karaciğeri intravenöz hamile fareler için önemli maternal toksisite ile ilişkili dozlarda uygulandığında gözlendi göz şişkinliği, göbek fıtığı ve dirsekli kuyruk depresif. Sistem maruziyetlerinde, terapötik dozda insanlarda elden yaklaşık 12 kat daha fazla gelişme üzerinde olumsuz bir etkisi görülmemiştir.
Adefovir dipivoksil vücutta mutajenikti. in vitro fare lenfoma hücre testi (metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyonsuz), ancak in vivo fare mikronükleus testinde klastojenik değildi.
Adefovir, mikrobiyal mutajenit testlerinde mutajenik değil salmonella typhimurium (Ames) ve Escherichia coli varlığında ve yokluğunda metabolik aktivasyon. Adefovir, metabolik aktivasyon olmaksızın insan periferik kan lenfositlerinin in vitro analizinde kromozomal sapmalara neden oldu.
Adefovir dipivoksil ile sıcaklarda ve farelerde uzun süreli kanserojenliklerinde, farelerde veya sıcaklarda tümör insidansında tedaviye bağlı bir artı bulunmamıştır (sistem maruziyetler, sırasıyla 10 mg/gün terapötik dozda insanlarda ellerde bulunanların yaklaşık 10 ve 4 katıdır).
Uygulanamaz.
Herhangi bir tıbbi ürün veya atık malzeme yerel ihtiyaçlara uygun olarak bertaraf edilmelidir.
However, we will provide data for each active ingredient