Pegasys

PEGASYS in ribavirin ile birlikte kullanıldığı HCV klinik çalışmalarında, PEGASYS ile ribavirin arasında farmakokinetik etkileşim olmadığı gözlenmiştir. Benzer olarak, PEGASYS in lamuvidin ile kombine kullanıldığı HBV klinik çalışmalarında, lamuvidinin PEGASYS in farmakokinetiği üzerinde etkisi olmamıştır. PEGASYS in 4 hafta süreyle, haftada bir kez, 180 mikrogram dozuyla sağlıklı erkek olgulara uygulanması tolbutamidin (CYP2C9), mefenitoin (CYP2C19), debrisokin (CYP2D6), ve dapson (CYP3A4) farmakokinetik profilleri üzerinde etki göstermemiştir. Aynı çalışmada teofilinin EAA nında yaklaşık %25 artış olmuştur ve bu, PEGASYS in sitokrom P4501A2 aktivitesinin zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. Teofilinin farmakokinetiği üzerindeki karşılaştırılabilir etkiler, standart alfa interferonlarla yapılan tedaviden sonra gözlenmiştir. Alfa interferonların, hepatik mikrozomal sitokrom P450 enzimlerinin aktivitesini azaltarak, bazı ilaçların oksidatif metabolizmasını etkilediği gösterilmiştir. Teofilin ile birlikte PEGASYS veya PEGASYS/ribavirin alan hastalarda, serumdaki teofilin konsantrasyonları izlenmeli ve teofilin dozunda uygun ayarlama yapılmalıdır. Metadon idame tedavisini (medyan doz 95 mg; 30 mg ile 150 mg arası) beraberinde alan 24 HCV hastasıyla yapılan bir farmakokinetik çalışmada, 4 hafta boyunca haftada bir PEGASYS 180 mikrogram ile yapılan tedavi, ortalama metadon seviyelerinde başlangıç değerine göre %10 ila %15 arasında yükselme ile ilişkilendirilmiştir. Bu bulgunun klinik olarak önemi bilinmemektedir, buna rağmen hastalar metadon toksisitesinin bulgu ve semptomlarına karşın sürekli takip edilmelidir. HIV-HCV ko-enfeksiyonlu hastalar Bazı nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerinin (lamivudin ve zidovudin veya stavudin) intraselüler fosforilizasyonuna ribavirinin etkilerini araştırmak için düzenlenen 12 haftalık bir farmakokinetik alt-çalışmasını tamamlayan 47 HIV-HCV ko-enfeksiyonlu hastada ilaç etkileşimine ait bir bulgu gözlenmemiştir. Ribavirinin plazmada bulunuşu, eş zamanlı olarak nükleozid revers transkiptaz inhibitörleri (NRTI) uygulanmasından etkilenmemiştir. Ribavirin ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir. Didanozin ribavirin ile birlikte uygulandığında, didanozin veya aktif metabolitine (dideoksiadenozin 5 -trifosfat) maruz kalma artmaktadır. Ribavirin kullanımı ile birlikte ölümcül karaciğer yetmezliği ve yanı sıra periferik nöropati, pankreatit ve semptomatik hiperlaktasidemi/laktik asidoz bildirilmiştir. Günlük telbivudin 600 mg ın haftada bir 180 mikrogram subkütan pegile interferon alfa-2a kombinasyonu uygulamasını araştıran, Roche dışında yapılmış bir klinik çalışma, kombinasyonun periferal nöropati gelişme riskinin artması ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu olayların arkasındaki mekanizma bilinmemektedir. Bu çeşit bir risk artışı diğer interferonlar (pegile veya standart) için göz ardı edilemez. Bununla beraber telbivudinin interferon alfa (pegile veya standart) ile kombinasyonun yararları halihazırda tespit edilmemiştir. Bundan dolayı telbivudin ile kombinasyonu kontrendikedir. Azatiyoprin Azatiyoprin ile tedavi edilen hastalarda miyelotoksisite ile ilişkili olarak, ribavirin, inosin monofasfat dehidrojenaz üzerinde inhibitör etkisine sahip olduğundan, azatiyoprin metobolizmasına etki edebilir ve 6-metiltiyoinozin monofosfat (6- MTIMP) ın birikmesine sebep olabilir. Bağımsız vakalarda, eşzamanlı ribavirin ve azatiyoprin kullanımının faydası potansiyel riskten fazla olduğunda, eşzamanlı azatiyoprin kullanımı sırasında miyelotoksisite belirtilerini ve ilacın ne zaman durdurulması gerektiğini tespit etmek amacıyla yakın hematolojik takip tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.4). Zidovudinin HIV tedavisine dahil olması durumunda ribavirine bağlı alevlenen anemi vakaları bildirilmiştir, ancak tam mekanizması hala aydınlanmamıştır. Anemi riskini arttırması nedeniyle ribavirinin zidovudin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. Bu durum ortaya çıktığında, zidovudinin kombine anti-retroviral tedavide değiştirilmesi düşünülmelidir. Bu durum özellikle zidovudine bağlı anemi öyküsü bilinen hastalar için önemlidir.

Farmakoterapötik grubu: İmmünostimulan ajan/İnterferonlar ATC kodu: L03A B11 PEG (bis-monometoksipolietilen glikol) reaktifinin interferon alfa-2a ya konjügasyonu, polietilen glikollü bir interferon alfa-2a oluşturur. İnterferon alfa-2a, DNA rekombinant teknolojisi kullanılarak biyosentetik olarak üretilmektedir ve klonlanmış insan lökosit interferon geninin E. coli içinde kodlanması sonucunun bir ürünüdür. PEG kısmının yapısı, PEGASYS in klinik farmakolojisini direk olarak etkilemektedir. Özellikle, 40 kD lik PEG kısmının büyüklüğü ve dallanması, PEGASYS in emilim, dağılım ve eliminasyon karakteristiklerini belirlemektedir. Ribavirinin farmakodinamik özellikleri için, lütfen ribavirin ürün bilgilerine bakınız. Etki mekanizması PEGASYS, interferon alfa-2a nın in-vitro antiviral ve antiproliferatif aktivitelerine sahiptir. İnterferonlar, hücre yüzeyindeki spesifik reseptörlere bağlanarak kompleks hücreiçi sinyal yolunu başlatır ve gen transkripsiyonunu hızla aktive eder. İnterferon stimule edici genler, infekte hücrelerdeki viral replikasyonun inhibisyonu, hücre çoğalmasının inhibisyonu ve immün-modülasyon da dahil, pek çok biyolojik etkiyi modüle eder. HCV RNA seviyeleri, PEGASYS le tedavi edilen ve tedaviye yanıt veren hepatit C li hastalarda iki aşamalı olarak azalır. İlk azalma aşaması ilk PEGASYS dozunu izleyen 24 ila 36 saat içinde gerçekleşir ve bunu takiben ikinci azalma aşaması da uzun süreli yanıt veren hastalarda sonraki 4 ila 16 hafta boyunca devam eder. Haftalık 180 mikrogram PEGASYS, standart alfa interferon ile yapılan tedaviye kıyasla, viral klerensi arttırır ve tedavinin viral sonucundaki cevapları iyileştirir. PEGASYS, serum neopterin ve 2 ,5 -oligoadenilat sentetaz gibi dengeleyici proteinlerin üretimini doza bağlı olarak stimüle eder. 2 ,5 -oligoadenilat sentetazın stimülasyonu, PEGASYS 135 mikrogram ve 180 mikrogramın tek dozlarının ardından maksimumdur ve bir doz aralığı boyunca maksimumda kalır. 2 ,5 -oligoadenilat sentetaz aktivitesinin büyüklüğü ve süresi, PEGASYS tarafından belirlenir ve 62 yaşından daha yaşlı kişilerde ve önemli derecede böbrek bozukluğu (kreatin klerensi 20 ila 40 mL/dk arası) olan kişilerde azalır. PEGASYS in farmakodinamik işaretleri ile bu bulguların klinik ilişkisi bilinmemektedir. Klinik etkililik ve güvenlilik Hepatit B Klinik çalışmalar, PEGASYS monoterapisinin, HBeAg pozitif ve HBeAg negatif/anti-HBe-pozitif olan kronik hepatit B li hastaların tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir. Doğrulayıcı amaçlı klinik çalışmalar Tüm klinik çalışmalara, HBV DNA ile ölçülen aktif viral çoğalması, yüksek ALT düzeyleri ve kronik hepatit ile uyumlu karaciğer biyopsisi bulunan kronik hepatit B li hastalar dahil edilmiştir. Çalışma WV16241 e HBeAg negatif ve anti-HBe pozitif hastalar dahil edilirken, çalışma WV16240 a HBeAg pozitif hastalar dahil edilmiştir. Her iki çalışmada da, tedavi süresi 48 hafta olmuştur ve bunu tedavisiz 24 haftalık izleme süresi takip etmiştir. Her iki çalışma için izleme süresi sonundaki yanıt oranları Tablo 5 te sunulmuştur. HBV DNA, COBAS AMPLICOR HBV MONITOR tetkiki ile (saptama sınırı 200 kopya/mL) ölçülmüştür. Tablo 5: Kronik Hepatit B de Serolojik, Viral ve Biyokimyasal Yanıtlar HBeAg pozitif Çalışma WV 16240 HBeAg negatif/anti-HBe pozitif Çalışma WV16241 PEGASYS 180 mikrogram & Plasebo (N =271) PEGASYS 180 mikrogram & Lamivudin 100 mg (N = 271) Lamivudin 100 mg (N = 272) PEGASYS 180 mikrogram & Plasebo (N = 177) PEGASYS 180 mikrogram & Lamivudin 100 mg (N = 179) Lamivudin 100 mg (N = 181) HBeAg Sero-konversiyonu %32 1 %27 %19 N/A N/A N/A HBV DNA* %32 2 %34 %22 %43 5 %44 %29 ALT Normalleşmesi %41 3 %39 %28 %59 6 %60 %44 HBsAg Sero-konversiyonu %3 4 %3 %0 %3 %2 %0 * HBeAg-pozitif hastalar için: HBV DNA <105 kopya/mL HBeAg-negatif/anti-HBe-pozitif hastalar için: HBV DNA <2 x 104 kopya/mL 1 Lamivudine karşı olasılık oranı (%95 CI (güven aralığı) =2.00 (1.34-2.97) p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) <0.001 2 Lamivudine karşı olasılık oranı (%95 CI (güven aralığı) =1.64 (1.12-2.42) p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) =0.012 3 Lamivudine karşı olasılık oranı (%95 CI (güven aralığı) =1.77 (1.23-2.54) p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) =0.002 4 Olasılık oranı tanımlanamaz p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) =0.004 5 Lamivudine karşı olasılık oranı (%95 CI (güven aralığı) =1.84 (1.17-2.89) p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) =0.007 6 Lamivudine karşı olasılık oranı (%95 CI (güven aralığı) =1.86 (1.22-2.85) p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) =0.004 Hepatit C Klinik çalışmalar tek başına veya ribavirin ile kombine PEGASYS in, kompanse karaciğer hastalığı bulunan sirozlu hastaların da dahil olduğu kronik hepatit C li hastaların ve aynı zamanda HIV-HCV ko-enfeksiyonlu hastaların tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir. Naif hastalarda doğrulayıcı amaçlı klinik çalışmalar Tüm klinik çalışmalarda, saptanabilir HCV RNA serum seviyeleri, yüksek ALT seviyeleri ve kronik hepatitle tutarlı bir karaciğer biyopsisiyle doğrulanmış, daha önce interferon almamış, kronik hepatit C li hastalar dahil edilmiştir. Çalışma NV15495 te özellikle histolojik olarak siroz teşhisi koyulmuş (yaklaşık %80) veya siroza ilerleyen hastalar (yaklaşık %20) dahil edilmiştir. Tablo 6: Kronik Hepatit C Hastalarında Viral Yanıt PEGASYS Monoterapisi PEGASYS Kombine Tedavisi Sirozu olan ve olmayan Sirozu olan Sirozu olan ve olmayan Çalışma NV15496 + NV15497 + NV15801 Çalışma NV15495 Çalışma NV15942 Çalışma NV15801 PEGASYS 180 mikrogram (N=701) 48 hafta İnterferon alfa-2a 6 MIU/3 MIU & 3 MIU (N=478) 48 hafta PEGASYS 180 mikrogram (N=87) 48 hafta İnterferon alfa-2a 3 MIU (N=88) 48 hafta PEGASYS 180 mikrogram & Ribavirin 1000/1200 mg (N=436) 48 hafta PEGASYS 180 mikrogram & Ribavirin 1000/1200 mg (N=453) 48 hafta İnterferon alfa-2b 3 MIU & Ribavirin 1000/1200mg (N=444) 48 hafta Tedavi sonunda yanıt %55 - 69 %22 - 28 %44 %14 %68 %69 %52 Kalıcı Viral yanıt %28 - 39 %11 - 19 %30* %8* %63 %54** %45** * Fark için %95 Güven Aralığı (GA): %11 - %33 arası p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel - Haenszel testi) = 0.001 ** Fark için %95 GA: %3 - %16 arası p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel - Haenszel testi) = 0.003 Önceki Kronik Hepatit C tedavisine yanıtsız hastalar MV17150 çalışmasında, pegile interferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyon tedavisine daha önce yanıt vermemiş hastalar 4 farklı tedaviye randomize edildi: 12 hafta PEGASYS 360 mikrogram/hafta bunu takip eden ilave 60 hafta 180 mikrogram/hafta; 12 hafta PEGASYS 360 mikrogram/hafta bunu takip eden ilave 36 hafta 180 mikrogram/hafta; 72 hafta PEGASYS 180 mikrogram/hafta veya 48 hafta 180 mikrogram/hafta. Bütün hastalar, PEGASYS ile kombinasyon halinde ribavirin (1000 veya 1200 mg/gün) almıştır. Tüm tedavilerin 24 hafta tadavisiz takibi vardır. Tedavinin süresini karılaştıran, birleştirilmiş bir analizden kalıcı viral yanıtlar veya PEGASYS indüksyon dozları tablo 7 da özetlenmiştir. Tablo 7: Daha önce Peginterferon alfa-2b ile tedaviye yanıtsızlarda kalıcı viral yanıt: Birleştirilmiş tedavi karşılaştırması MV17150 72 Hafta grubu N=473 48 Hafta grubu N=469 360 mikrogram grubu N=473 180 mikrogram grubu N=469 KVY %16* %8* %13 %10 * %95 Güvenlik Aralığı (GA) ve p değeri=0.00061 Kalıcı viral yanıt oranı, 48 hafta tedaviden sonrakine göre 72 hafta tedaviden sonra daha yüksektir. MV17150 çalışmasında bulunan tedavi süresi ve demografisine göre kalıcı viral yanıt farklılıklar Tablo 8 da gösterilmiştir. Tablo 8: Peginterferon alfa-2b/ribavirin ile önceki tedaviye yanıtsızlarda PEGASYS ve Ribavirin kombinasyon terapisi ile tedavi sonrası kalıcı viral yanıt Peginterferon alfa-2b/ribavirine yanıtsızların 48 hafta yeniden tedavisi %(N) Peginterferon alfa-2b/ribavirine yanıtsızların 72 hafta yeniden tedavisi %(N) Tüm yanıtsız hastalar %8 (38/469) %16 (74/473) Genotip 1/4 %7 (33/450) %15 (68/457) Genotip 2/3 %25 (4/16) %33 (5/15) Genotip 1 %7 (31/426) %14 (60/430) 2 0 (0/4) %33 (1/3) 3 %33 (4/12) %33 (4/12) 4 %8 (2/24) %30 (8/27) Başlangıç viral yükü YVY (800,000 IU/mL den yüksek) %7 (25/363) %12 (46/372) DVY (800,000 IU/mL den düşük veya eşit) %13 (11/84) %31 (27/86) HALT-C çalışmasında, önceki peginterferon alfa veya pegile interferon alfa monoterapisi veya ribavirin ile kombinasyon tedavisine yanıt vermemiş, kronik hepatit C si ve ileri evre fibroz veya sirozu olan hastalar, PEGASYS 180 mikrogram/hafta ve günlük ribavirin 1000/2000 mg ile tedavi edilmiştir. 20 haftalık tedaviden sonra saptanamayan düzeyde HCV RNA görülen hastalar, PEGASYS ve ribavirin ile toplam 48 haftalık tedavisinde bırakılmıştır ve sonra tedavinin bitiminden itibaren 24 hafta takip edilmiştir. Kalıcı viral yanıt önceki tedaviye göre değişmiştir. Tedavi sonuçlarının önceki ribavirin ve pegile interferon kombinasyonu tedavisine yanıtsız hastalar arasında en az olması, yanıtsız hastaların en zor tedavi edilen alt popülasyon olduğunu belirlemiştir ve kalıcı viral yanıt, MV17150 nin 48 haftalık tedavi kolunda tespit edilen ile karşılaştırılabilirdir. İnterferon veya pegile interferon monoterapisine yanıtsızlardaki yüksek kalıcı viral yanıta rağmen, tedavi edilmesi daha az zor olan yanıtsızlarda yararlılık, naif hastaların tedavisinde tespit edilene göre, önemli ölçüde düşük kalmıştır. Tablo 9: Tedavi süresi ve yanıtsız hastalarda KVY oranı Tedavi süresi İnterferon Pegile İnterferon İnterferon ve Ribavirin Pegile İnterferon ve Ribavirin 48 hafta %27(70/255)* %34(13/38)* %13(90/692)* %11(7/61)* %8(38/469)** 72 hafta - - - - %16(74/473)** * HALT-C verileri ** MV17150 verileri Önceki Kronik Hepatit C tedavisinden sonra nüks görülmüş hastalar 48 haftalık pegile interferon alfa-2 ve ribavirin ile tedavisinden sonra nüks görülmüş ağırlıklı genotip 1 kronik hepatit C hastalarında yapılan bir çalışmada, hastalar ya PEGASYS 180 mikrogram/hafta ve günlük ağırlığa göre ayarlanmış ribavirin rejimi ile ya da konsensüs günlük interferon (9 mikrogram) ve günlük ağırlığa göre ayarlanmış ribavirin rejimi ile 72 hafta tedavi edilmiştir. 72 hafta PEGASYS ve ribavirin kombinasyon terapisi ile tedavi edilen hastalar için kalıcı viral yanıt %42 dir. 24 haftalık PEGASYS ve ribavirin ile tedavisinden sonra nüks görülmüş genotip 2 ve 3 kronik hepatit C hastalarında yapılan açık etiketli bir çalışmada, hastalar 48 hafta PEGASYS 180 mikrogram/hafta ve günlük ribavirin 1000 veya 1200 mg (ağırlığa göre) kombinasyon terapisi ile tedavi edilmiştir ve tedavisiz 24 hafta izlenmiştir. Kalıcı viral yanıt %64 dür. HIV-HCV Ko-enfeksiyonu Çalışma NR 15961 de, 860 HIV-HCV ko-enfeksiyonlu hasta randomize edilerek, 48 hafta süre ile PEGASYS 180 mikrogram/hafta ve plasebo, PEGASYS 180 mikrogram/hafta ve ribavirin 800 mg/gün veya interferon alfa-2a 3 MIU haftada üç kez ve ribavirin 800 mg/gün ile tedavi edilmiş ve ardından 24 hafta süre ile tedavisiz olarak izlenmiştir. Üç tedavi grubunda kalıcı viral yanıtlar, tablo 10 de tüm hastalar için genotiplere göre özetlenmiştir. Tablo 10: HIV-HCV Koenfeksiyonlu Hastalarda Kalıcı Viral Yanıtlar PEGASYS 180 mikrogram + Plasebo 48 hafta PEGASYS 180 mikrogram + RIBAVIRIN 800 mg 48 hafta İnterferon alfa-2a 3MIU + RIBAVIRIN 800 mg 48 hafta Tüm hastalar %20 (58/286)* %40 (116/289)* %12 (33/285)* Genotip 1 %14 (24/175) %29 (51/176) %7 (12/171) Genotip 2/3 %36 (32/90) %62 (59/95) %20 (18/89) * PEGASYS 180 mikrogram & ribavirin 800 mg ile İnterferon alfa-2a 3MIU & ribavirin 800 mg karşılaştırması: %95 GA fark için: %22 ile %35 arası, p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) < 0.0001 * PEGASYS 180 mikrogram & ribavirin 800 mg ile PEGASYS 180 mikrogramkarşılaştırması: %95 GA fark için: %13 ile %27 arası, p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) < 0.0001