Enviral

Enviral kronik hepatit B virüsü tedavisi ile yetiştirkinlerde gösterilir :

- kompanse karaciger hastalığı ve aktif viral replikasyon kan, sürekli olarak yüksek serum alanının aminotransferaz (ALT) Seviyeleri ve aktif enflamasyon ve/veya fibrozun histolojik kan.

- dekompanse karaciger Hastanesi.

Hem kompanse hem de dekompanse karaciger hastalığı için, bu endikasyon HBeAg pozitif ve HBeAg negatif HBV enfeksiyonu olan nükleosid naif hastalarda klinik çalışma verilerine dayanır.4 ve 5.1.

Enviral da 2 viral replikasyon ve ısı ile yüksek serum ALT seviyeleri, orta ve şiddetli inflamasyon ve/veya fibroz veya histolojik kanıtıydı olan kompanse karaciger hastası olan hayatı < 18 yıl kadar karaciger nakliyeci saf Pediyatrik hastalarda kronik hepatitb tedavisi için gösterilir.4 ve 5.1.

Enviral kronik hepatit B virüsü tedavisi ile yetiştirkinlerde gösterilir :

- kompanse karaciger hastalığı ve aktif viral replikasyon kan, sürekli olarak yüksek serum alanının aminotransferaz (ALT) Seviyeleri ve aktif enflamasyon ve/veya fibrozun histolojik kan.

- dekompanse karaciger Hastanesi

Hem kompanse hem de dekompanse karaciger hastalığı için, bu endikasyon HBeAg pozitif ve HBeAg negatif HBV enfeksiyonu olan nukleosid naÃve hastalarında klinik çalışma verilerine dayanmaktadır.4 ve 5.1.

Enviral da viral replikasyon ve ısı ile yüksek serum ALT seviyeleri, orta ve şiddetli ınflamasyon ve/veya fibroz veya histolojik kanıtıyken kompanse karaciger hastası olan hayatı 2 ıla 18 yaşındaki nükleosit naÃve Pediyatrik hastalarda kronik hepatitb tedavisi için gösterilir.4 ve 5.1.

Tedavi, kronik hepatitb enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Her günlük dozdan sonra dozlama kaşığının su ile durulması önerilir.

Pozoloji

Kompanse karaciger Hastanesi

Nucleoside naãve hastaları: yetişkinlerde önerilen doz, gıda ile veya gıda olmadan günde bir kez 0.5 mg'dır.

Lamivudin-refrakter hastalar (yani, Lamivudin alırken viremi veya Lamivudin direnci [LVDr] mutasyonlarının varlığı ile): yetişkinlerde önerilen doz günde bir kez 1 mg'dır, bu da Aç karnına alınmalıdır (2 saatten fazla ve yemekten 2 saatten fazla). LVDr mutasyonlarının varlığında, entecavir monoterapisine tercih edilen entecavir artı ikinci bir antiviral ajanın (Lamivudin veya entecavir ile çaprazlayıcı paylaşmayan) kombinasyon kullanımı düşünülür.

Dekompanse karaciger Hastanesi

Dekompanse karaciger hastalığı olan yetişkin hastaları için önerilen doz günde bir kez 1 mg'dır, bu da Aç karnına alınmalıdır (yemekten 2 saat fazla ve yemekten 2 saat fazla).1.

Tedavi süresi

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki gibi düşünülebilir:

- Koruyucu serum pozitif erişim hastalıklarında, az 12 ay sonra en fazla 12 ay serokonversiyonuna ulaştıktan tedavi (İlaç kaybı ve HEPATİT B DNA kaybı, az 3-6 ay arayla iki ardışık serum örneğinde anti en Son tespiti ile) veya Hbs serokonversiyonuna kadar veya etkinliğe kadar uygulamalıdır.

- HBeAg negatif yetişkin hastalarda, tedavi en azından HBs serokonversiyonuna kadar uygulanabilir veya etkinlik kaybı kanıtıdır. 2 yıldan fazla uzun süre tedavi ile, seçilen tedavinin devam etmesinin hasta için uygun olduğunu doğrulamak için düzenli olarak yeniden değerlendirme önerilir.

Dekompanse karaciger hastalığı veya sirozu olan hastalarda, tedavinin kesilmesi önerilmez.

Pediatrik nüfus

Pediatrik hastaları tedavi etme kararı, bireysel hasta ihtiyaçlarının dikkatlı bir şekilde dikkate alınmasına ve temel histolojik bilgilerin de dahil olmak üzere mevcut pediatrik tedavi kıllavuzlarına atıf bulunmasına dayanmalıdır. Devam eden tedavi ile uzun süre virojik baskılanmanın faydaları, dirençli hepatitb virüsünün ortaya çıkması da dahil olmak üzere uzun süre tedavi riskine karşı tartılmalıdır.

Serum ALT, HBeAg pozitif kronik hepatit B'ye bağlı kompanse karaciğer hastalığı olan pediatrik hastaların tedavisinden en az 6 ay önce ve HBeAg negatif hastalığı olan hastalarda en az 12 ay boyunca sürekli olarak yükseltilmelidir.

En az 10 kg ağırlığındaki pediatrik hastalarda günde bir kez önerilen doz aşağıdaki tabloda sunulmuştur. Hastalar hem gıda ile hem de gıdadan dozlanabilir. Oral çözüm, vücut ağırlığı 32.6 kg'dan az olan hastalar için kullanılmalıdır. Vücut ağırlığı en az 32.6 kg olan pediatrik hastalar, günde bir kez 10 ml (0.5 mg) oral çözüm veya bir 0.5 mg tablet uygulamalıdır.

^bir Güç ağırlığı en yakın 0.1 kg'a yuvarlanmalıdır.

^{si notu} Vücut ağırlığı en az 32.6 kg olan çocuklar günde bir kez 10.0 ml (0.5 mg) oral çözelli veya bir 0.5 mg tablet almaktır.

Pediatrik hastalar için tedavi süresi

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir.).

Cinsiyet ve ırk: cinsiyet ya da hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

Börek yetmezliği: entekavir klirensi, kreatinin klirensi azaldığında azalır. Hemodiyaliz veya sürekli ayaktan periton analizi (CAPD) dahil olmak üzere kreatinin klireni < 50 ml / dak olan hastalar için doz ayarı önerilir). Tabloda ayrıca olarak açık olduğu gibi Enviral oral çözüm kullanımları günlük dozun azaltılması önerilir. Alternatif olarak, oral çözüm mevcut değilse, doz, tabloda da gösterilen dozaj aralığını artırarak ayarlanabilir. Önerilen doz değiştirmeleri sıralı verilerin ekstrapolasyonuna dayanır ve bunların güvenliği ve etkinliği klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıttan izlenmeli

** hemodiyaliz günlerinde, hemodiyalizden sonra entecavir uygulamasının.

Karaciger yetmezliği: doz ayarlaması karaciger yetmezliği olan hastalarda gereklidir.

Uygulama yöntemi

Çevre ağızdan alınmalıdır.

Tedavi, kronik hepatitb enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji

Kompanse karaciger Hastanesi

Nucleoside naãve hastaları: yetişkinlerde önerilen doz, gıda ile veya gıda olmadan günde bir kez 0.5 mg'dır.

Lamivudin-refrakter hastalar (yani, Lamivudin alırken viremi veya Lamivudin direnci [LVDr] mutasyonlarının varlığı ile): yetişkinlerde önerilen doz günde bir kez 1 mg'dır, bu da Aç karnına alınmalıdır (2 saatten fazla ve yemekten 2 saatten fazla). LVDr mutasyonlarının varlığında, Enviral monoterapiye tercih edilen Enviral artı ikinci bir antiviral ajanın (Lamivudin veya Enviral ile çaprazlayıcı paylaşmayan) kombinasyon kullanımı düşünülür.

Dekompanse karaciger Hastanesi

Dekompanse karaciger hastalığı olan yetişkin hastaları için önerilen doz günde bir kez 1 mg'dır, bu da Aç karnına alınmalıdır (yemekten 2 saat fazla ve yemekten 2 saat fazla).1.

Tedavi süresi

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki gibi düşünülebilir:

- HBeAg negatif yetişkin hastalarda, tedavi en azından HBs serokonversiyonuna kadar uygulanabilir veya etkinlik kaybı kanıtıdır. 2 yıldan fazla uzun süre tedavi ile, seçilen tedavinin devam etmesinin hasta için uygun olduğunu doğrulamak için düzenli olarak yeniden değerlendirme önerilir.

Dekompanse karaciger hastalığı veya sirozu olan hastalarda, tedavinin kesilmesi önerilmez.

Pediatrik nüfus

Pediatrik popülasyonda uygun dozaj için, Enviral 0.5 mg film kapli tabletler mevcut ve 0.5 mg'ın altındaki dozajlar için oral bir çözüm mevcut.

Pediatrik hastaları tedavi etme kararı, bireysel hasta ihtiyaçlarının dikkatlı bir şekilde dikkate alınmasına ve temel histolojik bilgilerin de dahil olmak üzere mevcut pediatrik tedavi kıllavuzlarına atıf bulunmasına dayanmalıdır. Devam eden tedavi ile uzun süre virojik baskılanmanın faydaları, dirençli hepatitb virüsünün ortaya çıkması da dahil olmak üzere uzun süre tedavi riskine karşı tartılmalıdır.

Serum ALT, HBeAg pozitif kronik hepatit B'ye bağlı kompanse karaciğer hastalığı olan pediatrik hastaların tedavisinden en az 6 ay önce ve HBeAg negatif hastalığı olan hastalarda en az 12 ay boyunca sürekli olarak yükseltilmelidir.

Vücut ağırlığı en az 32.6 kg olan pediatrik hastalar:

Vücut ağırlığı en az 32.6 kg olan pediatrik hastalara, gıda ile veya gıda olmadan günlük bir 0.5 mg tablet dozu verilmelidir. Vücut ağırlığı 32.6 kg'dan az olan hastalar için oral bir çözüm mevcut olabilir.

Pediatrik hastalar için tedavi süresi

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir. Mevcut pediatrik uygulama kıllavuzlarına uygun olarak, tedavinin kesilmesi aşağıdaki gibi düşünülebilir:

- Tedavi serum pozitif Pediyatrik hastalarda, (az 3-6 ay arayla iki ardışık serum örneğinde Salya kaybı ve anti TR) tespit edilemeyen HEPATİT B DNA ve HBeAg serokonversiyonu Oğlu olarak tespiti veya HBs serokonversiyonu veya etkinlik kaybı olana kadar az 12 ay boyunca uygulanmalıdır TR tedavi. Tedavi kesildikten sonra Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir.

- HBeAg negatif pediatrik hastalarda, tedavi HBs serokonversiyonuna kadar uygulanabilir veya etkinlik kaybı kanıtıdır.

Börek veya karaciger yetmezliği olan pediatrik hastalarda farmakokinetik çalışılmamıştır.

Yaşlı: yaşa göre hiçbir doz ayarlaması gerekmez.).

Cinsiyet ve ırk: cinsiyet ya da ırk hiçbir doz ayarlaması gerekmez

Börek yetmezliği: kreatinin klirensi azaldığında çevre klirensi azalır. Hemodiyaliz veya sürekli ayaktan periton analizi (CAPD) dahil olmak üzere kreatinin klireni < 50 ml / dak olan hastalar için doz ayarı önerilir). Tabloda ayrıca olarak açık olduğu gibi Enviral oral çözüm kullanımları günlük dozun azaltılması önerilir. Alternatif olarak, oral çözüm mevcut değilse, doz, tabloda da gösterilen dozaj aralığını artırarak ayarlanabilir. Önerilen doz değiştirmeleri sıralı verilerin ekstrapolasyonuna dayanır ve bunların güvenliği ve etkinliği klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıttan izlenmeli

* < 0.5 mg dozlar için Enviral oral çözelli önerilir.

** hemodiyaliz günlerinde, Hemodiyalizden sonra çevre uygulamasının.

Karaciger yetmezliği: doz ayarlaması karaciger yetmezliği olan hastalarda gereklidir.

Uygulama yöntemi

Çevre ağızdan alınmalıdır.

Börek yetmezliği: doz ayarlaması böbrek yeteneği olan hastalar için tavsiye edilir.1).

Laktik asidoz ve steatoz ile şiddetli hepatomegali: laktik asidoz( hipoksi yoklukta), bazen ölümcül, genel olarak ciddi hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili, nükleosid analoglarının kullanımı ile bildirilmiştir. Entecavir bir nükleosid analoğu olduğu için, bu risk göz ardı edilemez. Nükleosid analogları ile tedavi, aminotransferaz düzeylerinin hızla yükselmesi, ilerleyici hepatomegali veya bilinmeyen etiyolojinin metabolikti / laktik asidozu ortaya çıktığı kesilmelidir. Mide bulantıları, kusma ve karınları ağrısı gibi iyi huylu sindirim semptomları laktik asidoz gelişiminin göstergesi olabilir. Bazen ölümcül sonuç veren ciddi vakalar pankreatit, karaciger yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve daha yüksek serum laktat seviyeleri ile ilişkiliydi. Hepatomegali, hepatit veya karaciger hastalığı için bilinen diğer risk faktörleri olan herhangi bir hastaya (özellikle obez kadınlara) nükleosid analogları recete ederken dikkatlı olmalıdır. Bu hastalar yakından takip edilmelidir

Tedaviye yanıt nedeniyle aminotransferazlardaki yükselmeler ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilişkili artışlar arasında ayrım yapmak için, doktorlar alt'deki değişikliklerin kronik hepatit B'nin diğer laboratuvar belirteçlerindeki iyileşmelerle ilişkili olduğundan emin olmalıdır.

Lamivudin-refrakter hastalar için direnç ve spesifik önlem: Lamivudin direnci ikamelerini kodlayan HBV polimerazındaki mutasyonlar, entekavir ile ilişkili direnç (ETVr) ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere ikinci ikamelerin ortaya çıkmasına neden olabilir). Lamivudin refrakter hastalarının küçük bir yüzünde, rtt184, rtS202 veya rtM250 kalıntılarında etvr ikameleri başlangıçta mevcut. Lamivudine dirençli HBV olan hastalar, lamivudine direnci olan hastalara göre daha sonra entekavir direnci geliştirme riski daha yüksektir. Lamivudin-refrakter çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra ortaya çıkan genotipik entekavir direncinin kümülatif olasılığı 6%, 15%, 36%, 47% ve sırasıyla Q. Lamivudin-refrakter popülasyonda virolojik yanıklıkla izlenmeli ve uygun direnç testi yapılmalıdır. Entecavir ile 24 hafta tedaviden sonra suboptimal virolojik yanıtıda olan hastalarda, tedavinin bir modifikasyonu düşünülür. Lamivudin dirençli HBV öyküsü olan hastalarda tedavide başlarken, entekavir monoterapisine tercih edilen entekavir artı ikinci bir antiviral ajanın (Lamivudin veya entekavir ile çaprazlayan direnci paylaşmayan) kombinasyon kullanımı düşünülmelidir.

Ön dirençli karaciger hastalığı derecesi ne olursa olsun sonraki derici riski, böbrek yetmezliği olan hastalarda mevcut 2, ölülerden sorumludurlar atılım altta yatan karaciger hastalığının ciddi klinik komplekslere neden olabilir. Bu nedenle, hem dekompanse karaciger hastası hem de lamivudine dirençli HEPATİT B olan hastalarda, entekavir monoterapisine tercih edilen entekavir artı ikinci bir antiviral ajanın (Lamivudin veya entekavir ile çaprazlayan direnci paylaşmayan) kombinasyon kullanımı düşünülür.

Pediatrik nüfus: Başlangıç HBV DNA'sı > 8.0 log olan pediatrik hastalarda daha düşük virolojik yanit oranı (HBV DNA < 50 IU / ml) gözlendi₁₀ IU / ml. Entecavir, bu hastalıklarda ancak potansiyel fayda, çocuk için potansiyel risk hakkı çıkarsa (örneğin direnç) kullanılmalıdır. Bazı pediatrik hastalar kronik hepatit B, uzun süreli ya da ömür boyu yönetimi safra gereklidir yana, dikkate gelmek için tedavi seçenekleri zamanında etkisini vermelidir.

Karaciger nakliyecileri: siklosporin veya takrolimus alan karaciger nakliye alıcılarında entekavir tedavisi önceliği ve sıralamasında böbrek işlevi ile değerlendirilmelidir.

Hepatit C veya D ile birlikte enfeksiyon: hepatit C veya D virüsü ile birlikte enfekte olan hastalarda entekavir'in etkinliği hakkında veri yoktur.

İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) / HBV eş zamanlı antiretroviral tedavi almayan hastalar: entecavir, aynı anda etkili HIV tedavisi almayan HIV / HBV Ko-enfekte hastalarda değerlendirilmemiştir. Entecavir, yüksek oranda aktif antiretroviral tedavi (HAART) alan HIV enfeksiyonu olan hastalarda kronik hepatitb enfeksiyonu için HIV kullanımının ortaya çıkması gözlendi. Bu nedenle, entecavir ile tedavi, HAART almayan HIV / HBV ile enfekte hastalar için kullanılmamalıdır. Entecavir, HIV enfeksiyonu için bir tedavi olarak çalışılmamıştır ve bu kullanım için önerilmemektedir.

Eş zamanlı antiretroviral tedavi alan HIV/HBV ile enfekte hastalar: entecavir, Lamivudin içeren bir HAART rejimi alan HIV / HBV Ko-enfeksiyonu olan 68 yetişkinlikte çalışılmıştır. HIV ile birlikte enfekte olmuş HBeAg negatiflerinde entekavir'in etkinliği hakkında veri bulunmamaktadır. Düşük CD4 hücre sayısı (< 200 hücre / mm) olan HIV ile birlikte enfekte olan hastalar hakkında sıralı veri var³).

Genel: hastalara entecavir ile tedavinin HBV bulaşma riskini azalttığı kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önceliklerin alınması gerektiği önerilmelidir.

Maltitol: Enviral oral çözelli maltitol içerir. Nadir kalınsal fruktoz intoleransı sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır. Enviral tabletler maltitol içermez ve fruktoz intoleransı olan hastalar tarafından alınabilir.

Parahidroksibenzoatlar: Enviral oral çözüm, alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) neden olabilecek koruyucu metilhidroksibenzoat ve propilhidroksibenzoat içerir.

Börek yetmezliği: doz ayarlaması böbrek yeteneği olan hastalar için tavsiye edilir. Önerilen doz değiştirmeleri sıralı verilerin ekstrapolasyonuna dayanır ve bunların güvenliği ve etkinliği klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıttan izlenmelidir.

Hepatit alevlenmeleri: kronik hepatit B'de spontan alevlenmeler nispeten yayın ve serum ALT seviyelerinde geçen bir artı ile karakterizedir. Antiviral tedavi başladıktan sonra, serum HBV DNA seviyeleri düşük bazı hastalarda serum ALT artabilir. Tedavi sırasında çevre ile tedavi edilen hastalar arasında alevlenmeler 4-5 haftalık bir başlangıç süresine sahip. Kompanse karaciger hastalığı olan hastalarda, serum alt'taki bu artışlara genel olarak serum bilirubin konsantrasyonlarında veya hepatik dekompansasyonda bir artı eşlik etmez. İleri karaciger hastalığı veya sirozu olan hastalar, hepatit alevlenmesinden sonra hepatik dekompansasyon için daha yüksek risk altındada olabilir ve bu nedenle tedavi sırasında yaklaşık izlenmelidir

Hepatit akut alevlenme kronik hepatit B tedavisi durdurulan hastalarda bildirilmiştir. Tedavi sonrası alevlenmeler genelliğiyle HBV DNA'da bir artış ile ilişkilidir ve çoğu kendi kendine sınırlı görmektedir. Bununla birlikte, ölüler de dahil olmak üzere ciddi alevlenmeler bildirilmiştir.

Çevre ile tedavi edilen nukleosid naÃve hastaları arasında, tedavi sonrası alevlenmelerin ortalama süresi 23-24 haftadır ve çoğu HBeAg negatiflerde bildirilmiştir. Hepatik fonksiyon, hepatit B tedavisinin kesilmesinden sonra en az 6 ay boyu hem klinik hem de laboratuvar takibi ile tekrarlanan aralıklarla izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavi ilkelerine uyulmalıdır.

Dekompanse karaciger hastası olan hastalar: dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, özellikle Çocuk-Turcotte'un'un-Pugh (CTP) C sınıfı hastalığı olan hastalarda, kompanse karaciğer fonksiyonu olan hastalarda oranlara kıyasla daha yüksek bir ciddi hepatik yan olay oranı (nedensellikten bağımsız olarak) gözlenmiştir.1).

Laktik asidoz ve steatoz ile şiddetli hepatomegali: laktik asidoz( hipoksi yoklukta), bazen ölümcül, genel olarak ciddi hepatomegali ve hepatik steatoz ile ilişkili, nükleosid analoglarının kullanımı ile bildirilmiştir. Enviral bir nükleer analoğu olduğu için, bu risk göz ardı edilemez. Nükleosid analogları ile tedavi, aminotransferaz düzeylerinin hızla yükselmesi, ilerleyici hepatomegali veya bilinmeyen etiyolojinin metabolikti / laktik asidozu ortaya çıktığı kesilmelidir. Mide bulantıları, kusma ve karınları ağrısı gibi iyi huylu sindirim semptomları laktik asidoz gelişiminin göstergesi olabilir. Bazen ölümcül sonuç veren ciddi vakalar pankreatit, karaciger yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve daha yüksek serum laktat seviyeleri ile ilişkiliydi. Hepatomegali, hepatit veya karaciger hastalığı için bilinen diğer risk faktörleri olan herhangi bir hastaya (özellikle obez kadınlara) nükleosid analogları recete ederken dikkatlı olmalıdır. Bu hastalar yakından takip edilmelidir

Tedaviye yanıt nedeniyle aminotransferazlardaki yükselmeler ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilişkili artışlar arasında ayrım yapmak için, doktorlar alt'deki değişikliklerin kronik hepatit B'nin diğer laboratuvar belirteçlerindeki iyileşmelerle ilişkili olduğundan emin olmalıdır.

Lamivudin-refrakter hastalar için direnç ve spesifik önlem: Lamivudin direnci ikamelerini kodlayan HBV polimerazındaki mutasyonlar, çevresel bağlantılı direnç (ETVr) ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere ikinci ikamelerin ortaya çıkmasına neden olabilir). Lamivudin refrakter hastalarının küçük bir yüzünde, rtt184, rtS202 veya rtM250 kalıntılarında etvr ikameleri başlangıçta mevcut. Lamivudine dirençli HBV olan hastalar, lamivudine direnci olan hastalara göre daha sonra çevre direnci geliştirme riski daha yüksektir. Lamivudin-refrakter çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra ortaya çıkan genotipik çevre direncinin kümülatif olasılığı 6%, 15%, 36%, 47% ve sırasıyla Q. Lamivudin-refrakter popülasyonda virolojik yanıklıkla izlenmeli ve uygun direnç testi yapılmalıdır. Enviral ile 24 hafta tedaviden sonra suboptimal virolojik yanıtıda olan hastalarda, tedavinin bir modifikasyonu düşünülür. Lamivudin dirençli HBV öyküsü olan hastalarda tedavide başlarken, Enviral monoterapiye tercih edilen Enviral artı ikinci bir antiviral ajan (Lamivudin veya Enviral ile çapraz direnci paylaşmayan) kombinasyon kullanımı düşünülmelidir

Ön dirençli karaciger hastalığı derecesi ne olursa olsun sonraki Enviral direnci Kobayashi, 2 böbrek yetmezliği olan hastalarda mevcut, ölülerden sorumludurlar atılım altta yatan karaciger hastalığının ciddi klinik komplekslere neden olabilir. Bu nedenle, hem dekompanse karaciger hastası hem de lamivudine dirençli HEPATİT B olan hastalarda, Enviral monoterapiye tercih edilen Enviral artı ikinci bir antiviral ajanın (Lamivudin veya Enviral ıle çaprazlayan direnci paylaşmayan) kombinasyon kullanımı düşünülür.

Pediatrik nüfus: Başlangıç HBV DNA'sı > 8.0 log olan pediatrik hastalarda daha düşük virolojik yanit oranı (HBV DNA < 50 IU / ml) gözlendi₁₀ IU / ml. Enviral, bu hastalıklarda ancak potansiyel fayda, çocuk için potansiyel risk hakkı çıkarsa (örneğin direnç) kullanılmalıdır. Bazı pediatrik hastalar kronik hepatit B, uzun süreli ya da ömür boyu yönetimi safra gereklidir yana, dikkate gelmek için tedavi seçenekleri çevre etkisini vermelidir.

Karaciger nakliyecileri: böbrek işi, siklosporin veya takrolimus alan karaciger nakliye alıcılarında çevre tedavisi önceliği ve sıralamasında dikkatlice değerlendirilmelidir.

Hepatit C veya D ile birlikte enfeksiyon: hepatit C veya D virüsü ile birlikte enfekte olan hastalarda Enviral'in etkinliği hakkında veri yoktur.

İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) / HBV eş zamanlı antiretroviral tedavi almayan hastalar: HIV/HBV ile eşzamanlı olarak etkili HIV tedavisi almayan Ko-enfekte hastalarda çevre değerlendirilmemiştir. Yüksek oranda aktif antiretroviral tedavi (HAART) almayan HIV enfeksiyonu olan hastalarda Enviral kronik hepatitb enfeksiyonu tedavisi için kullanıldığında HIV direncinin ortaya çıkması gözlenmiştir. Bu nedenle, Enviral ile tedavi, HAART almayan HIV / HBV ile enfekte hastalar için kullanılmamalıdır. Enviral HIV enfeksiyonu için bir tedavi olarak çalışılmamıştır ve bu kullanım için önerilmemektedir.

Eş zamanlı antiretroviral tedavi alan HIV/HBV ile enfekte hastalar: Enviral, Lamivudin içeren bir HAART rejimi alan HIV / HBV Ko-enfeksiyonu olan 68 yetişkinlikte çalışılmıştır. HIV ile birlikte enfekte olmuş HBeAg negatiflerde Enviral'in etkinliği hakkında veri yok. Düşük CD4 hücre sayısı (< 200 hücre / mm) olan HIV ile birlikte enfekte olan hastalar hakkında sıralı veri var³).

Genel: hasta Enviral ile tedavi bu nedenle HEPATİT B bulma riski azaltmak için uygun öncelikleri alınmalı kanıtıdır.

Laktoz: bu tıbbi ürün laktoz monohidrat içerir.

Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksiği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonunun nadir kalite sorunları olan hastalar bu ilaç almamalıdır.

a. güvenlik profilinin Özeti

Kompanse karaciger hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en az olması bir ilişki ile herhangi bir şiddette en sık görülen ADVERS tepkiler baş ağrısı (%9), yorgunluk (%6), baş dönmesi (%4) ve mide bulantıları (%3).c. seçilen advers reaksiyonların tanıtımı).

B. advers reaksiyonların Tablo listesi

Yan reaksiyonların değerlendirilmesi, pazarlama sonrası sürveyans deneyimine ve kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1.720 hastanın Enfeksiyonu (n = 862) veya Lamivudin 858 (n =) Ile 107 haftaya kadar çift müşterilerine tedavi aldığı dört klinik çalışmaya görülür. (183 2) (679 nükleosit) 1 Bu çalışmalarda, güvenlik profilleri, laboratuvar anomalileri dahil, naif 53 hafta bir medyan için dirençli hastalar için medyan 69 hafta tedavi olur mg günlük ve lamivudine tedavi pozitif veya negatif hastalarda Aşılama-olur 0.5 mg / gün için benzerdi.

En azından entecavir ile tedavi ile ilgili olarak kabul edilen ADVERS tepkiler, vücut sistemi organ sınıfına göre listelenir. Frekanslar 1/10 ( > ), (> 1/100 1/10) görülen, nadir 1/1 (>1/100 000 < için), nadir (1/10> 1/1,000<, 000), çok yayın olarak tanımlanır. Gruplaşma her bir sıklık grubunda istemeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Genel olarak hepatik dekompansasyon, diğer tıbbi durumlar veya ilaca maruz kalma ile birlikte laktik asidoz vakaları bildirilmiştir.

48 hafta sonra tedavi: entecavir ile ortalama 96 hafta sonunda devam eden tedavi, yeni bir güvenlik sinyalı göstermedi.

c. seçilen advers reaksiyonların tanıtımı

Laboratuvar test anormallikleri: Nükleosid-naif hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, %5'inde alt yükselmeler > 3 kez başlangıç çizgisi, < %1'inde alt yükselmeler > 2 kez başlangıç çizgisi, toplam bilirubin > 2 kez normalin üst sınırı (ULN) ve > 2 kez başlangıç çizgisi vardı. Albüm sevinçleri < 2.5 g / dl, hastaların < %1'inde, amilaz sevinçleri > %2'sinde başlangıç çizgisinin 3 katı, lipaz sevinçleri > ' nde başlangıç çizgisinin 3 katı ve trombositler < 50.000 / mm³ < %1.

Lamivudin-refrakter hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, %4'ünde alt yükselmeler > 3 kat başlangıç çizgisi, < %1'inde alt yükselmeler > 2 kat başlangıç çizgisi, toplam bilirubin > 2 kat ULN ve > 2 kat başlangıç çizgisi vardı. Hastaların %2'sinde amilaz seviyeleri > 3 kat başlangıç, ' içinde lipaz seviyeleri > 3 kat başlangıç ve trombositler < 50.000 / mm³ < %1.

Tedavi sırasında alevlenmeler: naif nükleosid hastalarıyla yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde, Lamivudin ile tedavi edilen hastaların %4'ünde alt yükseltmeler > 10 kat ULN ve > 2 kat başlangıç seviyesi meydan geldi. Lamivudin-refrakter hastalarla yapılan çalışmalarda, entecavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde Lamivudin ile tedavi edilen hastaların ' içinde alt yükselmeleri > 10 kat ULN ve > 2 kat başlangıç çizgisi meydan geldi. Entekavir ile tedavi edilen hastalar arasında, tedavi sonrası alt yükseltmelerin 4-5 hafta başlamasına kadar medyan bir süresi vardı, genellikle devam eden tedavi ile çözülmüş ve çok durumda > 2 log ile ilişkiliydi₁₀alt yükselmesinden önce gelen veya çakışan viral yük / ml azalt. Tedavi sırasında hepatik fonksiyonun periyodik olarak izlenmesi önerilir.

Tedavinin kesilmesinden sonra alevlenmeler: entecavir ile tedavi de dahil olmak üzere anti-hepatit B virüsü tedavisini durdurmuş hastalarda hepatitin akut alevlenmeleri bildirilmiştir. [Temel asgari veya oğlunun sonu dozaj ölçüm]) (> 10 katı ve NORMALİN > 2 kez başvuru ALT yükselmeler deneyimli Nükleosit tedavi-naif hastalarda yapılan çalışmalarda, görmemiş %6--hasta-tedavi sonrası takip sırasında-antiviral hastaların 'u tedavi kadar. Entekavir ile tedavi edilen nükleosid-naif hastalar arasında, alt yükselmelerinin 23-24 hafta başlamasına kadar medyan bir süresi vardı ve HBeAg negatiflerde alt yükselmelerinin me ' si (24/28) meydan geldi. Lamivudin refrakter hastalarında yapılan çalışmalarda, sadece sıralı sayıda hasta takip edilirken, entekavir ile tedavi edilen hastaların' içinde ve Lamivudin ile tedavi edilen hastaların ' içinde tedavi sonrası takip sırasında ALT yükselleri gelişti

Klinik çalışmalarda, hastalar önceden belirlenmiş bir yanit elinde olursa entecavir tedavisi durduruldu. Tedavi yanığı dikkate alınmadan tedavi kesilirse, tedavi sonrası alt alevlenme oranı daha yüksek olabilir.

d. Pediatrik nüfus

2 ila < 18 yaş arasındaki pediatrik hastalarda entecavir'in güvenliği, kronik HBV enfeksiyonu olan testlerde devam eden iki klinik çalışmaya, bir faz 2 farmakokinetik çalışmaya (çalışma 028) ve bir faz 3 denemeye (çalışma 189) dayanmaktadır.)

e. diğer özel popülasyonlar

048 ((n = 30) 89 çalışma 102 (n =) Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim: dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda karaciğer nakli gerekebilir güvenlik profili, günümüzde hastaların 1 mg/gün veya adefovir dipivoksil 10 mg/gün ile tedavi edildiği rastgele açık etiketli karşılaştırmalı bir çalışmada değerlendirildi ). Bölüm B'de belirtilen advers reaksiyonlara göre. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda 48. hafta boyu bir ek advers reaksiyon [kan bikarbonatında azaltım (%2)] gözlendi. Çalışmadaki kümülatif ölüm oranı # (23/102) ıdi ve bu popülasyonda beklendiği gibi ölüm nedenleri genellikle karaciger ile ilişkiliydi. Çalışmada hepatoseller karsinomun (HCC) kümülatif oran ıdi (12/102). Ciddi yan etkiler genellikle karaciger ile ilişkiliydi ve çalışma sırasında kümülatif sıklığı I ıdi%. Temel CTP skoru yüksek olan hastalar ciddi advers olaylar geliştirme riski daha yüksekti

Laboratuvar test anormallikleri: entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciger hastalığı olan hastaların 48. haftada, hiç biri hem > 10 kat ULN hem de > 2 kat başlangıç çizgisine sahip değil ve hastaların %1'inde alt yükseltmeler > 2 kat başlangıç çizgisine sahip.toplam bilirubin > 2 kat ULN ve > 2 kat başlangıç çizgisine sahiptir. Hastaların 0'unda albüm < 2.5 g / dl, ' unda lipaz seviyeleri > 3 kat ve trombositler < 50.000 / mm³ .

HIV ile birlikte enfekte olan hastalarda deney: Lamivudin içeren HAART (son derece aktif antiretroviral tedavi) rejimlerinde sıralı sayıda HIV/HBV Ko-enfekte hastada entecavir'in güvenlik profili, monoinfekte olan HBV hastalarında güvenlik profiline benzer.

Cinsiyet/yaş: entecavir'in güvenlik profilinde cinsiyet (klinik çalışmalarda kadınların % ' i) veya yaş (65 yaşından büyük hastaların %5'i) açıkından belirgin bir fark yoktu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması: Tıbbi ürün yetkinliğinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Bu, ilacın fayda ve risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonellerinden şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir

Sarı Kart Şemsi

Web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard

a. güvenlik profilinin Özeti

3 (%4) ve mide bulantıları (%) Kompanse karaciger hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, 9 (%) sık görülen YAN tepkiler baş ağrısı en azından çevre ile bir ilişki olması ile herhangi bir şiddette TR, 6 (%) yorgunluk, baş dönmesi ıdi.c. seçilen advers reaksiyonların tanıtımı).

B. advers reaksiyonların Tablo listesi

Yan reaksiyonların değerlendirilmesi, pazarlama sonrası sürveyans deneyimine ve kronik hepatitb enfeksiyonu ve kompanse karaciger hastası olan 1.720 hastanın enviral (n = 862) veya Lamivudin 858 (n =) ile 107 haftaya kadar çift müşterilere tedavi aldığı dört klinik çalışmaya görülür. (Medyan 69 hafta boyunca tedavi edilen 183 Lamivudin) Bu çalışmalarda, laboratuvar anormallikleri de dahil olmak üzere güvenlik profilleri, günlük 0.5 mg (medyan 53 hafta boyunca tedavi edilen 679 nükleosid-Naãve şiddetli bir pozitif veya negatif hastalar), günlük 1 mg-hastalar ve Lamivudin refrakter için karşılaştırılabilirdi.

En azından muhtemelen Enviral ile tedavi ile ilgili olarak kabul edilen ADVERS tepkiler, vücut sistemi organ sınıfına göre listelenir. Frekans çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), nadir (>1/1,000 ila < 1/100), nadir (>1/10,000 ila < 1/1,000) olarak tanımlanır. Gruplaşma her bir sıklık grubunda istemeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Genel olarak hepatik dekompansasyon, diğer tıbbi durumlar veya ilaca maruz kalma ile birlikte laktik asidoz vakaları bildirilmiştir.

48 hafta sonra tedavi: ortanca 96 hafta sonunda çevre ile devam eden tedavi, yeni bir güvenlik sinyalı göstermedi.

c. seçilen advers reaksiyonların tanıtımı

Laboratuvar test anormallikleri: Nucleoside-naÃve hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda, %5'inde alt Yükselt > 3 kez başlangıç çizgisi, < %1'inde alt Yükselt > 2 kez başlangıç çizgisi, toplam bilirubin > 2 kez normalin üst sınırı (ULN) ve > 2 kez başlangıç çizgisi vardı. Albüm sevinçleri < 2.5 g / dl, hastaların < %1'inde, amilaz sevinçleri > %2'sinde başlangıç çizgisinin 3 katı, lipaz sevinçleri > ' nde başlangıç çizgisinin 3 katı ve trombositler < 50.000 / mm³ < %1.

Lamivudin-refrakter hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, %4'ünde alt yükselmeler > 3 kat başlangıç çizgisi, < %1'inde alt yükselmeler > 2 kat başlangıç çizgisi, toplam bilirubin > 2 kat ULN ve > 2 kat başlangıç çizgisi vardı. Hastaların %2'sinde amilaz seviyeleri > 3 kat başlangıç, ' içinde lipaz seviyeleri > 3 kat başlangıç ve trombositler < 50.000 / mm³ < %1.

Tedavi sırasında alevlenmeler: nucleoside naÃve hastaları ile yapılan çalışmalarda, tedavi alt yükselleri > 10 kat ULN ve > 2 kat başlangıçta, çevre ile tedavi edilen hastaların %2'sinde, Lamivudin ile tedavi edilen hastaların %4'ünde meydan geldi. Lamivudin-refrakter hastalarla yapılan çalışmalarda, tedavi alt yükselleri > 10 kat ULN ve > 2 kat başlangıçta, çevre ile tedavi edilen hastaların %2'sinde, Lamivudin ile tedavi edilen hastaların 'içinde meydan geldi. Çevre ile tedavi edilen hastalar arasında, tedavi ALT yüklerinin 4-5 haftalık bir başlangıç süresi vardı, genel olarak devam eden tedavi ile çözülmüş ve çok durumda > 2 log ile ilişkiliydi₁₀alt yükselmesinden önce gelen veya çakışan viral yük / ml azalt. Tedavi sırasında hepatik fonksiyonun periyodik olarak izlenmesi önerilir.

Tedavinin kesilmesinden sonra alevlenmeler: hepatit akut solunum anti-hepatit B tedavisi, terapisi de dahil olmak üzere çevre ile durdurulan hastalarda bildirilmiştir . [Temel asgari veya oğlunun sonu dozaj ölçüm]) (> 10 katı ve NORMALİN > 2 kez başvuru ALT yükselmeler deneyimli tedavi Nükleosit-naÃve hastalarda yapılan çalışmalarda, Enviral %6--hasta-tedavi sonrası takip sırasında-antiviral hastaların 'u tedavi kadar. Çevre ile tedavi edilen nükleosid-naif hastalıkları arasında, alt yükselmeleri 23-24 hafta arasında medyan bir süreye sahipti ve HBeAg negatiflerde alt yükselmelerinin me ' si (24/28) meydan geldi. Lamivudin refrakter hastalarında yapılan çalışmalarda, sadece sıralı sayıda hasta takip edilirken, çevre ile tedavi edilen hastaların' içinde ve Lamivudin ile tedavi edilen hastaların ' içinde tedavi sonrası takip sırasında ALT yükselleri gelişti

Klinik çalışmalarda, hastalar önceden belirlenmiş bir yanit elden verirse, çevre tedavisi durduruldu. Tedavi yanığı dikkate alınmadan tedavi kesilirse, tedavi sonrası alt alevlenme oranı daha yüksek olabilir.

d. Pediatrik nüfus

2 ila < 18 yaş arasındaki pediatrik hastalarda çevre güvenliği, kronik HBV enfeksiyonu olan testlerde devam eden iki klinik çalışmaya, bir faz 2 farmakokinetik çalışmaya (çalışma 028) ve bir faz 3 denemeye (çalışma 189) dayanmaktadır.).

e. diğer özel popülasyonlar

048 ((n = 30) 89 çalışma 102 (n =) Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim: dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda Enviral güvenlik profili, hastaların Enviral 1 mg/gün veya adefovir dipivoksil 10 mg/gün ile tedavi edildiği rastgele açık etiketli karşılaştırmalı bir çalışmada değerlendirildi ). Bölüm B'de belirtilen advers reaksiyonlara göre. Tablolanmış advers reaksiyon listesi, çevre ile tedavi edilen hastalarda 48. hafta boyu bir ek advers reaksiyon [kan bikarbonatında azaltım (%2)] gözlendi. Çalışmadaki kümülatif ölüm oranı # (23/102) ıdi ve bu popülasyonda beklendiği gibi ölüm nedenleri genellikle karaciger ile ilişkiliydi. Çalışmada hepatoseller karsinomun (HCC) kümülatif oran ıdi (12/102). Ciddi yan etkiler genellikle karaciger ile ilişkiliydi ve çalışma sırasında kümülatif sıklığı I ıdi%. Temel CTP skoru yüksek olan hastalar ciddi advers olaylar geliştirme riski daha yüksekti

Laboratuvar test anormallikleri: dekompanse karaciger hastalığı olan çevre ile tedavi edilen hastalarda 48. hafta boyu, hiçbiri hem > 10 kat ULN hem de > 2 kat başlangıç çizgisine sahip değil ve hastaların %1'inde alt yükselmeleri > 2 kat başlangıç çizgisine sahip.toplam bilirubin > 2 kat ULN ve > 2 kat başlangıç çizgisine sahiptir. Hastaların 0'unda albüm < 2.5 g / dl, ' unda lipaz seviyeleri > 3 kat ve trombositler < 50.000 / mm³ .

HIV ile birlikte enfekte olan hastalarda deney: Lamivudin içeren HAART (son derece aktif antiretroviral tedavi) rejimlerinde sıralı sayıda HIV/HBV Ko-enfekte hastada Enviral güvenlik profili, MONOİNFEKTE edilmiş HBV hastalarında güvenlik profiline benzer.

Cinsiyet/yaş: çevresel güvenlik profilinde cinsiyet (klinik çalışmalarda kadınların % ' i) veya yaş (65 yaş altındaki hastaların %5'i) açıkından belirgin bir fark yoktu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürün yetkinliğinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Bu, ilacın fayda ve risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonellerinden, sarı kart şemasında listelenen ulusal raporlama sistemi aracılığıyla şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir

Web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play'de veya Apple App Store'da MHRA Sarı kartını arayın

Hastalarda entecavir doz aşımı ile ilgili bir deneme bildirilmiştir. 14 gün kadar 20 mg / gün kadar ve 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı deneyler beklemedik advers reaksiyonlara sahip değildi. Doz aşımı meydan gelirse, hasta toksisite kanıtı'nın izlenmesi ve gerektiğinde standart destek tedavisi verilmelidir.

Hastalarda bildirilen Enviral doz aşımı girişi sınırlıdır. 14 gün kadar 20 mg / gün kadar ve 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı deneyler beklemedik advers reaksiyonlara sahip değildi. Doz aşımı meydan gelirse, hasta toksisite kanıtı'nın izlenmesi ve gerektiğinde standart destek tedavisi verilmelidir.

Farmakoterapötik grup: sistem kullanımı için antiviraller, nükleosid ve nükleotid ters transkriptaz inhibitörleri

ATC kodu: J05AF10

Etkisi mekanizasyonu: HBV polimerazına karşı aktiviteye sahip bir guanozin nükleosid analoğu olan entecavir, 15 saatlik bir hücre için yarı ömür sahip olan aktif trifosfat (TP) formuna etkisi bir şekilde fosforile edilir. Doğal substrat DEOKSİGUANOZİN TP ile rekabet edip entecavir-TP, viral polimerazın 3 aktivitesini fonksiyonel olarak inhibe eder: (1) HBV polimerazın astarlanması, (2) pregenomik haberci RNA'dan negatif iplikçik DNA'nın ters transkripsiyonu ve (3) pozitif iplikçi HBV DNA'sının sentezi. Entecavir-TP K_ben HBV DNA polimerazı için 0.0012 ݼM'DİR. Entecavir-TP, hücresel DNA polimerazlarının zayıf bir inhibitörüdür I±, I2 ve I K ile_ben 18 ila 40 µm arasındaki değerler. Ek olarak, entecavir'e yüksek Maruz Kalma, Hepg2 hücrelerinde (k) i3 polimeraz veya mitokondriyal DNA sentezi üzerinde önemli bir yan etkisi sahibi değil_ben > 160 µm).

Antiviral aktivit: entecavir HBV DNA sentezini inhibe etti (P azalt, EC₅₀) vahşi tip HBV ile transfekte edilen İnsan hepg2 hücrelerinde 0.004 µm konsantrasyonunda. Medyan EC₅₀ entecavir için LVDr HBV'ye (rtL180M ve rtM204V) karşı değer 0.026 Aµm (Aralık 0.010-0.059 Aµm) ıdı. RtN236T veya rta181v'de adefovire dirençli ikameleri kodlayan rekombinant virüsler entecavir'e tammen duyarlı kalmıştır.

Entekavir'in çeşitli hücreler ve test koşulları kullanılarak bir laboratuvar ve klinik HIV-1 izolatları paneline karşı inhibitör aktivitesinin analizi EC verdi₅₀ 0.026 ila > 10 µm arasında değişen değerler, daha düşük EC₅₀ analizde azalmış virüs seviyeleri kullanıldığında değerler gözlendi. Hücre kültüründe, entekavir, mikromolar konsantrasyonlarda bir M184İ ikamesi için seçildi ve yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibitör basını doğruladı. M184V içeren HIV varyantları entecavir'e duyarlık kaybı gösterdi.

AŞ kültüründe HBV kombinasyon testlerinde, Abakavir, didanozin, Lamivudin, stavudin, tenofovir veya Zidovudin, entekavir'in geniş bir konsantrasyon aralığında anti-HBV aktivitesine antagonistik değildir. HIV antiviral analizlerinde, mikromolar konsantrasyonlarda entekavir, bu altı Nrtı veya emtricitabinin hücre kültüründeki anti-HIV aktivitesine antagonistik değildir.

Hücre kültüründe direnç: vahşi tip HBV'ye göre, ters transkriptaz içindeki rtM204V ve rtL180M ikamelerini Içeren LVDr virüsleri, entekavir'e karşı 8 kat azalmışlık duyarlık sergiler. Ek etvr amino asit değişikliklerinin dahil edilmesi rtT184, rtS202 veya rtM250, hücre kültüründe entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda (rtT184A, C, F, G, ı, L, m veya s, rtS202 C, G veya I ve/veya rtM250İ, L veya V) görüntülenen ikameler, vahşi tip virüs göre entekavir duyarlılığını 16 ila 741 kat daha azalmıştır. Rtt184, rtS202 ve rtM250 kalıntılarındaki ETVr ikameleri, entecavir duyarlılığı üzerinde sadece mütevazı bir etkisi sahibi ve 1000'den fazla hasta örneğinde LVDr ikamelerinin yokluğunda gözlenmemiştir. Direnç, değişmiş HBV ters transkriptaza inhibitörü bağlanmasında bir azalmaya aracılık eder ve dirençli HBV, hücre kültüründe çoğaltma kapasitesinde bir azalma gösterir

Klinik deney: yararlarının gösterilmesi, kronik hepatitb enfeksiyonu olan 1.633 yetişkin aktif Kontrol klinik çalışmalarında 48 haftalık tedaviden sonra histolojik, virolojik, serolojik yanıtlara biyokimyasalve, viral replikasyon kanıtıve kompanse karaciger hastalığına dayanır. Entecavir'in güvenliği ve etkinliği, dekompanse karaciger hastası olan 191 HBV ile enfekte olan aktif Kontrol bir klinik çalışmasında ve HBV ve HIV ile birlikte enfekte olan 68 hastanın klinik çalışmasında da değerlendirildi.

Kompanse karaciger hastalığı olan hastalarda yapılan çalışmalarda, histolojik iyileştirme, knodell nekro-enflamatuar skorunda knodell fibroz skorunun kötü oluşumu ile başlamaması > 2 puanlık bir azalma olarak tanımlandı. Başlangıç Knodell fibrozis skorları 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar, tüm etkinlik sonuç önceliklerine ilişkin genel yanıtlarla karşılaşılabilirdi (tüm hastalar karaciger hastalığını telafi etti). Yüksek başlangıç Knodell nekroinflamatuar skorları (>10), nükleosid-naif hastalarda daha fazla histolojik iyileştirme ile ilişkiliydi. Temel alt seviyeleri > 2 kez ULN ve temel HBV DNA a‰ ¤ 9.0 log₁₀ her iki kopya / ml, nükleosid-naif HBeAg pozitif hastalarda daha yüksek virolojik yanit oranlari (hafta 48 HBV DNA < 400 kopya / ml) ile ilişkiliydi. Başlangıç özelliklerine bakılmanın, hastaların çoğunun tedaviye histolojik ve virolojik yanıtlar gösterdi's.

Kompanse karaciger hastası olan nükleosid-naif hastalarda deneme:

HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir (ETV) ile Lamivudin (LVD) karşılaşarak 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda sunulmuştur.

Kompanse karaciger hastası olan Lamivudin-refrakter hastalarında deney:

145 (n = 522 pozitif Lamivudin-refrakter hastalarda (026) rastgele, çift müşterilerine bir çalışmada, başlangıçta LVDr mutasyonları Sünen hastaların �'ile ben, çalışma girişinde Lamivudin alan hastalar seni günde bir kez 1 mg olur' a geçti, 141 (n =) ne bir yıkama ne de bir örtüşme süresi veya günde bir kez Lamivudin 100 mg ' a devam etti. 48 haftalık sonuçlar tabloda sunulmuştur.

48 haftalık tedaviden sonra sonuçlar:

Önceden belirlenmiş yanit kriterleri 48 hafta veya tedavinin ikinci yılında karşılandığı yerde tedavi durduruldu. Yanit kriterleri HBV virolojik bastırma ( BDNA ile HBV DNA < 0.7 MEq / ml) ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya alt < 1.25 kez ULN (HBeAg negatif hastalarda) ıdi. Yanit olarak hastalar ek bir 24 hafta tedavi dışı takip edildi. Virolojik, ancak serolojik veya biyokimyasalların yanit kriterlerini karşılamayan hastalar tedavi için devam etti. Virolojik yanıığı olmayan hastalara alternatif tedavi önerildi.

Nükleosid-naif:

354 (n =) (bu kişiler kan kaybı için %5 PCR ile hepatitb DNA < 300 kopya/ml için�, ALT normalizasyonu için�, 522 serokonversiyonu için 1 ve hepatitb serokonversiyonu için %2 kümülatif yanıt oranları ile sonuçlandı) (çalışma 022) 522 pozitif: 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi. Lamivudin için (n = 355), PCR ile HBV DNA < 300 kopya/ml için kümülatif yanıt oranları 9, ALT normalleştirme için y, HBeAg serokonversiyonu için

(Ortanca 96 hafta) Dozun sonunda, tedaviye 52 haftadan fazla devam eden hastalar arasında, (‰1¤ kez bir NORMALİN) entekavir ile tedavi edilen hastaların 243 �'ve ben 164 Lamivudin ile tedavi edilen hastaların 9'u PCR ile < 300 kopya/ml HEPATİT B DNA'sına sahipken, entekavir ile tedavi edilen hastaların y'unda alt normalizasyon meydana geldi.

313 (n =) 325 (n =) (çalışma 027) aşılama negatif: 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, HEPATİT B DNA < 300 kopya/ml PCR için � ve alt normalizasyonu için �, HEPATİT B DNA < 300 kopya/ml PCR için w ve Lamivudin ile tedavi edilen hastalar için ALT normalizasyonu için � kümülatif yanıt oranlarıyla sonuçlandı.

(Medyan 96 hafta) 52 haftadan sonra tedaviye devam eden 26 entekavir ile tedavi edilen ve 28 Lamivudin ile tedavi edilen hastalar için, entekavir ile tedavi edilen hastaların �'sı ve Lamivudin ile tedavi edilen hastaların d'ü, dozun sonunda PCR ile < 300 kopya/ml HEPATİT B DNA'sına sahipti. Entekavir ile tedavi edilen hastaların " sinde ve Lamivudin ile tedavi edilen hastaların !'içinde alt normalizasyonu (uln'nin 1 katı) meydan geldi.

(79/253) Protokol tanımlı yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, günümüzde yanıtlayıcılarının u'inde (83/111) tedavi sonrası 24 haftalık takip boyunca yanıt, çalışma 022'de Lamivudin yanıtlayıcıları için s'e (68/93) ve deri yanıtlayıcılarının F'sına (131/286), çalışma 027'de Lamivudin yanıtlayıcıları için 1'e devam etti. Tedavi sonrası 48 hafta takipte, önemli sayıda HBeAg negatiftir hasta yanıt kaybetti.

Karaciger biyopsisi sonuçları: uzun süre rollover çalışmasına katılan 022 (HBeAg pozitif) ve 027(HBeAg negatif) anahtar nükleosid-naif çalışmalardan 57 hasta uzun süre karaciger histolojisi sonuçları için değerlendirildi. Entecavir doz 0 ıdi.Önemli çalışmalarda günde 5 mg (ortalama maruz kalma 85 hafta) ve rollover çalışmasında günde 1 mg (ortalama maruz kalma 177 hafta) ve rollover çalışmasında 51 hasta başlangıçta Lamivudin aldı (ortalama süre 29 hafta). Bu hastaların 55/57'sinde (yüksek) daha önce tanımlandığı gibi histolojik iyileştirme (yukarı Bak) ve 50/57'sinde (is) İshak fibroz skorunda > 1 puanlık bir azaltma vardı. Başlangıçtaki İshak fibroz skoru > 2 olan hastalar için, 25/43 (X) > 2 puanlık bir düşüşe sahipti. Başlangıçta Ileri fibrozis veya karaciger sirozu olan tüm (10/10) hastalar (İshak fibrozis skor 4, 5 veya 6) > 1 puanlık bir azalmaya sahip (başlangıç çizgisinden medyan azalt 1 ıdi.5 puan). Uzun süreli biyopsi sırasında, tüm hastalarda HBV DNA < 300 kopya / ml ve 49/57 ( � ) serum ALT a‰¤ 1 kez ULN vardı. Tüm 57 hasta HBsAg için pozitif kaldı

Lamivudin-refrakter:

HBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entecavir ile tedavi (n = 141), PCR ile HBV DNA < 300 kopya/ml için 0, ALT normalizasyonu için � ve HBeAg serokonversiyonu için kümülatif yanıt oranları ile sonuçlandı.

Entekavir tedavisine 52 hafta (medyan 96 hafta) sonra devam eden 77 hasta için, hastaların @ 'içinde PCR ile < 300 kopya / ml HBV DNA vede' içinde alt normalleştirme (a‰¤ 1 kez ULN) vardı.

Yaş / cinsiyet:

Entecavir için cinsiyete (klinik çalışmalarda kadınların % ' i) veya yaşa (65 yaş altındaki hastaların %5'i) bağlı olarak etkinlikte belirgin bir fark yoktu.

Özel popülasyonlar

Dekompanse karaciger hastası olan hastalar: çalışma 048'de, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu olan 191 hasta ve 7 veya daha yüksek bir CTP skor olarak tanımlanan hepatik dekompansasyon kan, günde bir kez entecavir 1 mg veya günde bir kez adefovir dipivoksil 10 mg aldı. Bir hastada hepatitb enfeksiyonu, aşı yapılmalı önceliği hariçtir-tedavi-naÃve veya işlem görmüş (veya ile disoproksil besin takvimi) ıdi. Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skor 8.59 ıdi ve hastaların ₁₀ kopya / ml ve ortalama serum ALT 100 U / l, hastaların T'si HBeAg pozitif, hastaların 5'inde başlangıçta LVDr ikamesi vardı. Entecavir, 24. haftada PCR ile serum HBV DNA'daki başlangıç seviyesinden ortalama değişiminin birincil etkinliği son noktasında adefovir dipivoksil'den daha üstündü. 24. ve 48. haftalarda seçilen çalışma bit noktaları için sonuçlar tabloda gösterildi.

(Hangisi önce oluştu) HCC veya ölüm ortaya zaman onun iki tedavi grubu arasında karşılaştırılabilir, üzerinde çalışma toplu ölüm oranları, sırasıyla, ve HCC çalışma toplu en en düşük olur ve aşı yapılmalıdır için (12/102) (18/89) ve ıdi enfeksiyonu ve aşı yapılmalıdır ile tedavi edilen hastalar için (29/89) (23/102) # ve 3 idi.

Başlangıçta LVDr ikamesi olan hastalarda, HBV DNA'sı < 300 kopya / ml olan hastaların yüzü entekavir için D, 24.haftada adefovir için ve entekavir için P ve 48. haftada adefovir için ıdi.

Eş zamanlı HAART alan HIV/HBV ile enfekte hastalar: çalışma 038, HIV ile birlikte enfekte olan 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastalığı içeriyordu. Hastalar, Lamivudin bir HAART rejiminde HBV viremi hücresi ile stabil kontrol HIV'E (HIV RNA < 400 kopya/ml) sahiptir.HAART rejimleri emtrisitabin veya tenofovir disoproksil fumarat içermiyordu. Başlangıçta entecavir ile tedavi edilen hastalarda önceki Lamivudin tedavisinin medyan süresi 4.8 yıl ve medyan CD4 sayısı 494 hücre / mm ıdi³ (CD4 sayısı < 200 hücre / mm olan sadece 5 denek ile³). Hastalar Lamivudin rejimine devam ettiler ve 24 hafta sonunda günde bir kez 1 mg entekavir (n = 51) veya plasebo (n = 17) ve arkasından tüm entekavirlerin alındığı 24 hafta daha eklemek için yeniden düzenlendi. 24 haftada HBV viral seviyesindeki azalma entecavir ile anlamlı olarak daha fazlı (-3.65 vs 0.11 log artışı₁₀ kopyalar / ml). Başlangıçta entekavir tedavisine atananlar için, 48 hafta HBV DNA'daki azaltma -4.20 log ıdi₁₀ anormal baseline ALT olan hastaların 7'sinde kopya / ml, ALT normalizasyonu meydan geldi ve hiçbir HBeAg serokonversiyonu elinde vermedi.

HIV / HBV ile birlikte enfekte olan hastalar evlilik eden HAART alıyor: entecavir, aynı anda etkili HIV tedavisi almayan HIV / HBV Ko-enfekte hastalarda değerlendirilmemiştir. Haart olmadan entecavir monoterapisi alan HIV / HBV Ko-enfekte hastalarda HIV RNA'SINDA azalma bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hastanın gelebileceği HAART rejimlerinin seçimi için etkileri olan HIV varyant M184V'NİN seçimi gözlendi. Bu nedenle, HIV direncinin gelişme potansiyeli nedeniyle entecavir bu ortamda kullanılmamalıdır.

Karaciger nakliyecileri: entecavir 1 mg'ın günde bir kez güvenliği ve etkinliği, kronik HBV enfeksiyonunun kompleksi için karaciger nakli yapılan ve nakliye sırasında HBV DNA'sı <172 IU/ml (yaklaşık 1000 kopya/ml) olan 65 hastada tek kollu bir çalışmada değerlendirildi. Çalışma popülasyonu er erkek, 9 Kafkas ve 7 Asyalı, ortalama yaş 49 yıldız, hastaların nak ' u nakliye sıralamasında HBeAg negatifliği var. Etkinliğinden değerlendirilebilir 61 hastadan (en az 1 ay entecavir aldı), 60'ı da transplantasyon sonrası profilaksi rejiminin bir parçası olarak hepatitb immün globulin (HBİg) aldı. Bu 60 hastadan 49'u 6 aydan fazla HBİg tedavisi aldı. Nakliye sonrası 72. haftada, gözlemlenen 55 vakadan hiçbirinde HBV virolojik nüks yok [HBV DNA > 50 IU / ml (yaklaşık 300 kopya/ml) olarak tanımlandı] ve kalan 6 hasta için sansürleme sırasında virolojik nüks bildirildi. Transplantasyon sonrası 61 hastanın hepsinde HBsAg kaybı vardıve bunların 2'si daha sonra saptayamayan HBV DNA'nın (<6 IU/ml) korunmasına rağmen HBsAg pozitif oldu). Bu çalışmadaki advers olaylarının sıklığı ve doğası, karaciger nakliye yapılan hastalarda beklentenlerle ve entecavir'in bilinenliği güvenlik profili tuttu

Pediatrik nüfus: Çalışma 189, HBeAg pozitif kronik hepatitb enfeksiyonu, kompanse karaciger hastalığı ve artmisalt ile 2 ila < 18 yaş arasındaki 180 nükleer tedavi-naÃve çocuk ve ergenler arasında entecavir'in etkinliği ve güvenliği üzerine devam eden bir çalışmadır. Hastalar entecavir 0 ile tedavi etmek için randomize edildi (2: 1) .015 mg / kg'a kadar 0.5 mg / gün (N = 120) veya plasebo (n = 60). Randomizasyon yaş grubuna göre tabakalanmıştır (2 ila 6 yıl, > 6 ila 12 yıl ve > 12 ila < 18 yıl). Başlangıç demografik ve HBV hastalık Özellikleri, 2 tedavi kolu ve yaşam kohortları arasında karşılaşılabilirdi. Çalışma girişinde, ortalama HBV DNA 8 ıdı.1 günlük₁₀ Çalışma popülasyonunda IU / ml ve ortalama alt 103 U / l ıdi. 48. ve 96. Haftalardaki ana etkinlik bit noktaları için sonuçlar aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

^birNC = F (noncompleter = başarı)

* 48. haftaya kadar Hbe-serokonversiyonu olmayan plaseboya randomize edilen hastalar, çalışmanın ikinci yılı için açık etiketli entecavir'e geçti, bu nedenle randomize karşılaştırma verileri sadece 48.haftaya kadar kullanılabilir.

Pediatrik direnç değerlendirmesi, devam eden iki klinik çalışmada (028 ve 189) HBeAg pozitif kronik HBV enfeksiyonu olan nükleosid tedavisi-naif pediatrik hastalardan elden verilen verilere dayanmaktadır. Bu iki çalışma, 1.yıldız tedavi edilen ve izlenen 183 hastada ve 2. yıldız tedavi edilebilir ve izlenen 180 hastada direnç verileri sunulmaktadır. 48.haftada veya 96. haftada 96. haftada veya HBV DNA'sı > 50 IU / ml ile virolojik atılım geçen mevcut örnekleri olan tüm hastalar için genotipik değerler yapıldı. 2.yıl boyu, 2 hastada etv'ye genotipik direnç tespit edildi (2. yıl boyu kümülatif direnç olasılığı %1.1).

Yetişkinlerde klinik direnç: başlangıçta entecavir 0.5 mg (nükleosid-naif) veya 1.0 mg (Lamivudin-refrakter) ile tedavi edilebilir ve 24.haftada veya sonrasında PCR HBV DNA ölçümü ile tedavi edilen klinik çalışmalarda hastalar direnç açıklamasından izlendi.

Nükleosid-naif çalışmalarda 240. hafta boyu, 2'si virolojik atılım yaşayan entecavir ile tedavi edilebilir 3 hastada rtt184, rtS202 veya rtm250'de etvr ikamelerinin genotipik kanıtıdır. Bu ikameler sadece LVDr ikamelerinin varlığında gözlenmiştir (rtM204Vand rtL180M).

Emme: entecavir, 0.5-1.5 saat arasında meydan gelen pik plazma konsantrasyonları ile hızlı emir. Mutlak biyoyararlanım belirtilmemiştir. Değişmemiş ilacın idrar atılımına dayanarak, biyoyararlanımın en az p olduğu tahmin edilmiştir. C dozunda orantılı bir artı var._maksimum ve 0.1-1 mg arasında değişen çoklu dozları takip eden AUC değerleri. Kararlı durum, günde bir kez dozlamadan 6-10 gün sonra a‰ ‰ 2 kez birikim ile elle yapılır. Orta_maksimum ve C_dakika kararlılarda, sırasıyla 0.5 mglık bir doz için sırasıyla 4.2 ve 0.3 ng / ml ve 1 mg için sırasıyla 8.2 ve 0.5 ng / ml'dir. Tablet ve oral çözümlü sağlıklı birilerdebiyoeşdeğerliydi, bu nedenle her iki form da birbirinin yerine kullanılabilir.

Standart yüksek yağlı bir öğün (945 kcal, 54.6 g yağ) veya hafif bir öğün (379 kcal, 8.2 g yağ) ile 0.5 mg entecavir uygulaması, emilimde minimum bir gecelik ile sonuçlandı (1-1. 5 saat beslendi ve 0.75 saat oruç tuttu), C_maksimum D-46 ve AUC'DE -20'lik bir azalma. Alt C_maksimum ve gıda ile alındığında AUC, nükleosid-naif hastalarda klinik öneme sahip olarak kabul edilmez, ancak Lamivudin-refrakter hastalarda etkinliği etkilenebilir.

Dağıtım: entecavir için tahmini dağıtım hacmi toplam güç suyunun üzerinde. İnsan serum proteininin protein bağlanması in vitro a‰çarpı 13 % ' dir.

Biyotransformasyon: entecavir, cyp450 enzim sisteminin bir substrat, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Aşağıdaki yönetim ¹⁴C-entecavir, oksidatif veya asetillenmiş metabolitler ve az miktarda faz II metabolitleri, glukuronid ve sülfat konjugatları gözlendi.

Eleme: entecavir, esas olarak, dozun yaklaşık'ta sabit bir durumda, değişmemiş ilacın idrarı geri kazanımı ile börek tarafından elimine edilir. Böbrek klireni dozdan bağımsızdır ve entecavir'in hem glomerüler filtreleme hem de net tübüler sekresyona maruz oluşumunu düşünen 360-471 ml/dakika arasında değişmektedir. En yüksek seviyelere ulaştıktan sonra, entecavir plazma konsantrasyonları, a‰ ‰ 128-149 saatlik bir terminal elemesi ile iki üst bir şekilde azaldı. Gözlemlenen ilaç birikim Endeksi, günde bir kez dozlama ile a‰ ‰ 2 kattır ve yaklaşık 24 saat etkili bir birikim yarısı ömür boyu olduğunu gösterir.

Karaciger yetmezliği: orta veya şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik parametreler, normal karaciger fonksiyonu olan hastalardakilere benzerdi.

Börek yetmezliği: entecavir klirensi, kreatinin klirensi azaldığında azalır. 4 saat hemodiyaliz süresi, dozun ' ünü ve %0.3'ü CAPD ile çıktı. Entecavir'in tek bir 1 mg dozunu takiben (kronik hepatitb enfeksiyonu olmayan) farmakokineti altındaki tabloda gösterildi:

Karaciger nakliyesi sonrası: HBV ile enfekte olmuş karaciger nakliye alıcılarında stabil bir siklosporin a veya takrolimus dozu (n = 9) üzerinde entecavir maruziyeti, normal böbrek işlevi olan sağlıklı denemelerde maruziyetin 2 katıydı. Börek fonksiyonunu değiştirmiş, bu hastalarda entekavir maruzietinin artmasına katkıda bulunmuştur.

Cinsiyet: AUC, böbrek işi ve kilodaki farklılıklar nedenleriyle kadınlarda erkeklerden daha yüksekti. Kreatinin klireni ve vücut ağırlığındaki farklılıklar için ayarlamadan sonra, erkek ve kadın denekler arasında maruz kalma farkı yok.

Yaşlı: entecavir'in farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 65-83 yaş aralığındaki yaşlı denekler (ortalama yaş kadın 69 yıl, erkek 74 yıl) ile 20-40 yaş aralığındaki genç denekler (ortalama yaş kadın 29 yıl, erkek 25 yıl) değerlendirildi. AUC, yaşlılarda genç deneklere göre) daha yüksek, esas olarak böbrek işi ve kilodaki farklılıklar nedeniyle. Kreatinin klireni ve vücut ağırlığındaki farklılıklar için ayarlamadan sonra, yaşlı denekler 12.Genç deneylere göre %5 daha yüksek AUC.16-75 yaş aralığındaki hastaları kapsayan popülasyon farmakokinetik analizi, Entecavir farmakokineti önemli ölçüde etkileyen yaşamı belirlemedi

Yarış: popülasyon farmakokinetik analizi, kültürün entecavir farmakokinetini önemli ölçüde etkilediğini tespit etmemiştir. Bununla birlikte, diğer kategorilerde çok az konu olduğu için sadece Kafkas ve Asya grupları için sonuçlar çıkarılabilir.

Pediatrik nüfus: entecavir'in kararı hal farmakokineti, kompanse karaciger hastalığı olan 2 ila < 18 yaş arası 24 nükleosid naÃve ve 19 Lamivudin deneyimli HBeAg pozitif pediatrik testlerde (çalışma 028) değerlendirildi. Günde bir kez entecavir 0 doz alan nükleosid naãve denekleri arasında Entecavir maruziyesi.015 mg / kg maksimum 0 doz kadar.5 mg, günde bir kez 0 doz alan yetiştirilmesinde elden maruziete benzer.5 mg. Bu deneyler için Cmax, AUC (0-24) ve Cmin 6 ıdı.31 ng / ml, 18.33 ng ™ h / ml ve 0.Sırasıyla 28 ng / ml. Günde bir kez entecavir 0 doz alan Lamivudin deneyimli denekler arasında Entecavir maruziyeti.030 mg / kg maksimum 1 doz kadar.0 mg, günde bir kez 1 doz alan yetiştiriciliğinde elden maruziete benzer.0 mg. Bu deneyler için Cmax, AUC (0-24) ve Cmin 14 ıdı.48 ng / ml, 38.58 ng h / ml ve 0.Sırasıyla 47 ng / ml

Emme: Enviral, 0.5-1.5 saat arasında meydan gelen pik plazma konsantrasyonları ile hızlı emir. Mutlak biyoyararlanım belirtilmemiştir. Değişmemiş ilacın idrar atılımına dayanarak, biyoyararlanımın en az p olduğu tahmin edilmiştir. C dozunda orantılı bir artı var._maksimum ve 0.1-1 mg arasında değişen çoklu dozları takip eden AUC değerleri. Kararlı durum, günde bir kez dozlamadan 6-10 gün sonra a‰ ‰ 2 kez birikim ile elle yapılır. Orta_maksimum ve C_dakika kararlılarda, sırasıyla 0.5 mglık bir doz için sırasıyla 4.2 ve 0.3 ng / ml ve 1 mg için sırasıyla 8.2 ve 0.5 ng / ml'dir.

Standart yüksek yağlı bir öğün (945 kcal, 54.6 g yağ) veya hafif bir öğün (379 kcal, 8.2 g yağ) ile 0.5 mg Enviral uygulama, emilimde minimum bir gecelik ile sonuçlandı (1-1. 5 saat beslendi ve 0.75 saat oruç tuttu), C_maksimum D-46 ve AUC'DE -20'lik bir azalma. Alt C_maksimum ve gıda ile alındığında AUC nükleosid-naÃve hastalarda klinik öneme sahip olarak kabul edilmez, ancak Lamivudin-refrakter hastalarda etkinliği etkilenebilir.

Dağıtım: Çevre için tahmini dağıtım hacmi, toplam güç suyunun üzerinde. İnsan serum proteininin protein bağlanması in vitro a‰çarpı 13 % ' dir.

Biyotransformasyon: Enviral, cyp450 enzim sisteminin bir substrat, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Aşağıdaki yönetim ¹⁴C-Enviral, oksidatif veya asetillenmiş metabolitler ve az miktarda faz II metabolitleri, glukuronid ve sülfat konjugatları gözlendi.

Eleme: Enviral, esas olarak, dozun yaklaşık'ta sabit bir durumda, değişmemiş ilacın idrarla restorasyonu ile börek tarafından elimine edilir. Böbrek klireni dozdan bağımsızdır ve 360-471 ml/dak arasında değişir, bu da Enviralin hem glomerüler filtrelemeye hem de net tübüler sekresyona maruz kaldığını gösterir. En yüksek seviyelere ulaştıktan sonra, ortam plazma konsantrasyonları, a‰ ‰ 128-149 saatlik bir terminal elemesi ile iki üst bir şekilde azaltılmıştır. Gözlemlenen ilaç birikim Endeksi, günde bir kez dozlama ile a‰ ‰ 2 kattır ve yaklaşık 24 saat etkili bir birikim yarısı ömür boyu olduğunu gösterir.

Karaciger yetmezliği: orta veya şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik parametreler, normal karaciger fonksiyonu olan hastalardakilere benzerdi.

Börek yetmezliği: Enviral klerensi kreatinin klerensi azalması ile azalır. 4 saat hemodiyaliz süresi, dozun ' ünü ve %0.3'ü CAPD ile çıktı. Kronik hepatit B enfeksiyonu olmayan hastalarda tek bir 1 mg dozu takiben Enviral'ın farmakokineti altındaki tabloda gösterildi:

Karaciger nakliyesi sonrası: HBV ile enfekte olmuş karaciger nakliye alıcılarında stabil bir siklosporin a veya takrolimus dozu (n = 9) üzerine çevresel maruz kalma, normal böbrek fonksiyonuna sahip sağlıklı deneklerde maruz kalmanın 2 katı. Değişmiş böbrek fonksiyonu, bu hastalıklarda çevresel maruzietin artmasına katkıda bulunmuştur.

Cinsiyet: AUC, böbrek işi ve kilodaki farklılıklar nedenleriyle kadınlarda erkeklerden daha yüksekti. Kreatinin klireni ve vücut ağırlığındaki farklılıklar için ayarlamadan sonra, erkek ve kadın denekler arasında maruz kalma farkı yok.

Yaşlı: 65-83 yaş aralığındaki yaşlı denekler( ortalama yaş kadın 69 yıl, erkek 74 yıl) ile 20-40 yaş aralığındaki genç denekler (ortalama yaş kadın 29 yıl, erkek 25 yıl) ). AUC, yaşlılarda genç deneklere göre) daha yüksek, esas olarak böbrek işi ve kilodaki farklılıklar nedeniyle. Kreatinin klireni ve vücut ağırlığındaki farklılıklar için ayarlamadan sonra, yaşlı denekler 12.Genç deneylere göre %5 daha yüksek AUC. 16-75 yaş aralığındaki hastaları kapsayan popülasyon farmakokinetik analizi, yaş çevresel farmakokineti önemli ölçüde etkilediği için tanımlamamıştır

Yarış: nüfus istemeyen analiz önemli ölçüde etkileyen Enviral hafta olarak yarışı tespit etmedi. Bununla birlikte, diğer kategorilerde çok az konu olduğu için sadece Kafkas ve Asya grupları için sonuçlar çıkarılabilir.

Pediatrik nüfus: Enviral'ın kararları hal farmakokineti , kompanse karaciger hastalığı olan 2 ila < 18 yaş arası 24 nukleosid naÃve ve 19 Lamivudin deneyimli HBeAg pozitif pediatrik denemelerde (çalışma 028) değerlendirildi. Maksimum 0.5 mg dozuna kadar günde bir kez Enviral 0.015 mg/kg doz alan nükleosid naãve denekleri arasında çevresel maruz kalma, günde bir kez 0.5 mg doz alan yetiştiriciliklerinde elden maruziyet benzer. orta_maksimum(0 - 24) KKTC ve C_dakika bu deneyler için sırasıyla 6.31 ng/ml, 18.33 ng / ml ve 0.28 ng / ml idi. Günde bir kez Enviral 0.030 mg/kg maksimum 1.0 mg dozuna kadar alan Lamivudin deneyimli deneyler arasında Enviral maruz kalma, günde bir kez 1.0 mg doz alan yetiştiriciliklerinde elden maruziyet benzer. orta_maksimum, AUC (0-24) ve C_dakika bu deneyler için sırasıyla 14.48 ng/ml, 38.58 ng / ml ve 0.47 ng / ml idi.

Köpeklerde tekrarlanan doz Toksikoloji çalışmalarında, merkezi sinir sisteminde geri dönüşümlü perivasküler ıltihaplanma gözlendi, bunun için etkili olmayan dozlar, insanlarda (sırasıyla 0.5 ve 1 mg'da) 19 ve 10 kat daha fazla maruz kalmaya karşı geldi. Bu bulgu, insanlarda 100 kattan faz maruz kalma ile 1 yıl boyu günlük entecavir uygulanan maymunlar da dahil olmak üzere diğer türlerde tekrarlanan doz çalışmalarında gözlenmemiştir.

Hayvanlara 4 hafta kadar entecavir uygulaması üretim toksolojisi çalışmalarında, yüksek maruz kalma koşullarında erkek veya diş sıkanlarda doğurganlık bozukluğu belirt. Testis değişimleri (seminifer tübüler değişim), kemirgenlerde ve köpeklerde tekrar doz Toksikoloji çalışmalarında, insanlarda maruz kalmanın > 26 kat olarak belirlendi. Maymunlarda 1 yıllık bir çalışmada testlerde herhangi bir değişim görülmedi.

Entecavir uygulanan hamile sıcanlarda ve tavşanlarda, embriyotoksisite ve maternal toksisite için hiçbir etki seviyesi, insanlarda maruz kalmanın > 21 katına karşı gelmemiştir. (Vertebra, sternebra ve falankslar) Sıkanlarda, maternal toksisite, embriyo-(rezorpsiyonlar) fetal toksisite, alt fetal güç ağırlıkları, kuyrukve vertebra malformasyonları, azalmış ossifikasyon ekstra lomber omurga ve kaburgalar yüksek maruz kalmalarda gözlendi ve . Tavşanlarda, embriyo-fetal toksisite (rezorpsiyonlar), azalmış ossifikasyon (hyoid) ve yüksek maruziyetlerde 13. kaburga içinde artan gözlendi. Sıkanlarda peri-postnatal bir çalışmada, yavrular üzerinde herhangi bir yan etkisi gözlenmedi. Entekavir'in hamile emziren sıcakanlara 10 mg / kg'lık bir dozda uygulandığı ayrı bir çalışmada, hem fetüsün entekavir'e maruz kalması hem de entekavir'in sütte salgılanması gösterildi. Entekavir uygulanan Juvenil sıcanlarda, postnatal 4 ila 80 gün arasında, Iyileşme döneminde (postnatal 110 ila 114 gün) orta derecede azalmış akustik kültür reaksiyonu kaydedildi, ancak AUC değerlerinde dozlama döneminde > 92 kez 0'da insanlarda.5 mg doz veya pediatrik eşdeğer doz. Maruz kalma marjı göz önüne alındığında, bu bulguu klinik öneme sahip değildir

Bir Ames mikrobiyal mutajenite testinde, bir memeli hücresi gen mutasyon testinde ve Suriye hamster embriyo hücreleri ile bir dönüşüm testinde genotoksisite kani gözlenmedi. Sıcaklarda bir mikron çalışması ve bir DNA onarım çalışması da negatifti. Entecavir, klinik olarak elden alınanlardan önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda insan lenfosit kültürlerine klasojenikti.

İki yıllık kanserojenlik çalışmaları: erkek farelerde, akciger tümörlerinin insidansında, insanlarda 0'dan > 4 ve > 2 kat daha fazla maruz kalma gözlendi.Sırasıyla 5 mg ve 1 mg. Tümör gelişimi, sıcanlarda, köpeklerde veya maymunlarda görülmeyen akcigerdeki pnömosit proliferasyonundan önce geldi ve farelerde görülen akciger tümörü gelişiminde önemli bir olayın muhtemelen tür özgü'yü gösterdi. Erkek ve dişi sıcaklarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciger karsinomları, diş farelerde benign vasküler tümörler ve dişi sıcaklarda karaciger adenomları ve karsinomları dahil olmak üzere diğer tümörlerin artmışları insidansı sadece yüksek ömür boyu maruz kalma ile gözlenmiştir. Bununla birlikte, hiçbir etki seviyesi kesin olarak belirlenemedi. Bulguların insanlar için öngörülmesi bilinmemektedir

Köpeklerde tekrarlanan doz Toksikoloji çalışmalarında, merkezi sinir sisteminde geri dönüşümlü perivasküler ıltihaplanma gözlendi, bunun için etkili olmayan dozlar, insanlarda (sırasıyla 0.5 ve 1 mg'da) 19 ve 10 kat daha fazla maruz kalmaya karşı geldi. Bu bulgu, 1 yıl sonunda her gün Çevresel olarak uygulanan maymunlar da dahil olmak üzere diğer türlerde tekrarlanan doz çalışmalarında gözlenmemiştir.

Hayvanların 4 hafta kadar çevre uygulaması üretim toksolojisi çalışmalarında, yüksek maruz kalma koşullarında erkek veya diş sıkanlarda doğurganlık bozukluğu belirt gisi görülmemiştir. Testis değişimleri (seminifer tübüler değişim), kemirgenlerde ve köpeklerde tekrar doz Toksikoloji çalışmalarında, insanlarda maruz kalmanın > 26 kat olarak belirlendi. Maymunlarda 1 yıllık bir çalışmada testlerde herhangi bir değişim görülmedi.

Enviral olarak uygulanan hamile sıcanlarda ve tavşanlarda, embriyotoksisite ve maternal toksisite için hiçbir etki seviyesi, insanlarda maruz kalmanın > 21 katına karşı gelmemiştir. (Vertebra, sternebra ve falankslar) Sıkanlarda, maternal toksisite, embriyo-(rezorpsiyonlar) fetal toksisite, alt fetal güç ağırlıkları, kuyrukve vertebra malformasyonları, azalmış ossifikasyon ekstra lomber omurga ve kaburgalar yüksek maruz kalmalarda gözlendi ve . Tavşanlarda, embriyo-fetal toksisite (rezorpsiyonlar), azalmış ossifikasyon (hyoid) ve yüksek maruziyetlerde 13. kaburga içinde artan gözlendi. Sıkanlarda peri-postnatal bir çalışmada, yavrular üzerinde herhangi bir yan etkisi gözlenmedi. Enviral'ın hamile emziren sıcakanlara 10 mg / kg'lık bir dozda uygulandığı ayrı bir çalışmada, hem fetüsün Enviral'e maruz kalması hem de Enviral'ın sütte salgılanması gösterilmiştir. 92 114 (110 doğum sonrası günler ıla) Doğum sonrası 4 ıla 80 gün arasında Enviral olarak uygulanan albergue Juvenil sıcanlarda, Iyileşme döneminde ise orta derecede azalmış bir akustik ırkçılık tepkisi kaydedildi, ancak KKTC değerlerinde dozlama döneminde ise > kez insanlarda 0.5 mg doz veya pediatrik eşdeğer doz. Maruz kalma marjı göz önüne alındığında, bu bulguu klinik öneme sahip değildir

Bir Ames mikrobiyal mutajenite testinde, bir memeli hücresi gen mutasyon testinde ve Suriye hamster embriyo hücreleri ile bir dönüşüm testinde genotoksisite kani gözlenmedi. Sıcaklarda bir mikron çalışması ve bir DNA onarım çalışması da negatifti. Enviral, klinik olarak elden alınanlardan önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda insan lenfosit kültürlerine klasojenikti.

İki yıllık kanserojenlik çalışmaları: erkek farelerde, akciger tümörlerinin insidansında, insanlarda 0'dan > 4 ve > 2 kat daha fazla maruz kalma gözlendi.Sırasıyla 5 mg ve 1 mg. Tümör gelişimi, sıcanlarda, köpeklerde veya maymunlarda görülmeyen akcigerdeki pnömosit proliferasyonundan önce geldi ve farelerde görülen akciger tümörü gelişiminde önemli bir olayın muhtemelen tür özgü'yü gösterdi. Erkek ve dişi sıcaklarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciger karsinomları, diş farelerde benign vasküler tümörler ve dişi sıcaklarda karaciger adenomları ve karsinomları dahil olmak üzere diğer tümörlerin artmışları insidansı sadece yüksek ömür boyu maruz kalma ile gözlenmiştir. Bununla birlikte, hiçbir etki seviyesi kesin olarak belirlenemedi. Bulguların insanlar için öngörülmesi bilinmemektedir

Bu tıbbi ürün su, diğer çözümler veya diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

Uygulanamaz.