Amiranta

Amiranta

Abiraterona

Comprimido

O Amiranta é um inibidor do CYP17 indicado em associação com a prednisona para o tratamento de doentes com carcinoma da próstata resistente à castração metastático.

Posologia Recomendada

A dose recomendada de Amiranta é de 1.000 mg (quatro comprimidos de 250 mg) administrados por via oral uma vez por dia em associação com 5 mg de prednisona administrados por via oral duas vezes por dia. Amiranta deve ser tomado com o estômago vazio. Não devem ser consumidos alimentos durante, pelo menos, duas horas antes da administração da dose de Amiranta e durante, pelo menos, uma hora após a administração da dose de Amiranta. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água. Não esmagar nem mastigar comprimidos.

Directivas Sobre Alterações Posológicas No Compromisso Hepático E Hepatotoxicidade

hepatica

Em doentes com compromisso hepático moderado basal (Classe B De Child-Pugh), reduzir a dose recomendada de Amiranta para 250 mg uma vez por dia. Prevê-se que uma dose diária única de 250 mg em doentes com compromisso hepático moderado resulte numa área sob a curva de concentração (AUC) semelhante à AUC observada em doentes com função hepática normal a receber 1. 000 mg uma vez por dia. No entanto, não existem dados clínicos da dose de 250 mg uma vez por dia em doentes com compromisso hepático moderado, sendo aconselhada precaução.. Em doentes com compromisso hepático moderado, A ALT, a AST e a bilirrubina monitorizam a ALT, a AST e a bilirrubina antes do início do tratamento, todas as semanas durante o primeiro mês, de duas em duas semanas durante os dois meses de tratamento seguintes e mensalmente a partir daí.. Se ocorrerem aumentos da ALT e/ou AST superiores a 5X do limite superior normal (LSN) ou da bilirrubina total superiores a 3X LSN em doentes com compromisso hepático moderado basal, interromper o tratamento com Amiranta e não voltar a tratar doentes com Amiranta.

Não utilize Amiranta em doentes com compromisso hepático grave basal (Classe C De Child-Pugh).

Hepatotoxicidade

Em doentes que desenvolvam hepatotoxicidade durante o tratamento com Amiranta (ALT e/ou AST superiores a 5X LSN ou bilirrubina total superior a 3X LSN), interromper o tratamento com Amiranta. O tratamento pode ser reiniciado com uma dose reduzida de 750 mg uma vez por dia após o regresso dos testes da função hepática aos valores basais do doente ou à AST e ALT inferiores ou iguais a 2, 5 X LSN e à bilirrubina total inferior ou igual a 1, 5 X LSN. Para os doentes que retomam o tratamento, monitorizam as transaminases séricas e a bilirrubina no mínimo de duas em duas semanas durante três meses e mensalmente a partir daí.

Se hepatotoxicidade persistir na dose de 750 mg uma vez por dia, de re-tratamento pode ser reiniciado, com redução de dose de 500 mg uma vez ao dia seguinte do retorno dos testes de função hepática para a base do paciente ou da AST e ALT menor ou igual a 2,5 X LSN e bilirrubina total menor ou igual a 1,5 X LSN).

Se a hepatotoxicidade se repetir na dose reduzida de 500 mg uma vez por dia, interrompa o tratamento com Amiranta. Desconhece-se a segurança do re-tratamento de Amiranta em doentes que desenvolvem AST ou ALT superiores ou iguais a 20X LSN e/ou bilirrubina superiores ou iguais a 10X LSN.

Suspender permanentemente o Amiranta em doentes que desenvolvam uma elevação concomitante da ALT superior a 3 x LSN e da bilirrubina total superior a 2 x LSN na ausência de obstrução biliar ou outras causas responsáveis pela elevação concomitante.

Directivas sobre alterações posológicas para indutores potentes do CYP3A4

Evite indutores fortes da CYP3A4 concomitantes (por ex. fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) durante o tratamento com Amiranta. Apesar de não existirem dados clínicos com este ajuste da dose em doentes a receber fortes indutores do CYP3A4, devido ao potencial de interacção, se um indutor forte do CYP3A4 tiver de ser co-administrado, aumente a frequência da administração de Amiranta para duas vezes por dia apenas durante o período de co-administração (p.ex., de 1. 000 mg uma vez por dia para 1. 000 mg duas vezes por dia). Reduzir a dose de novo para a dose e frequência anteriores, se o indutor concomitante forte do CYP3A4 for interrompido.

Gravidez

Amiranta pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Amiranta não está indicado para utilização na mulher. Amiranta está contra-indicado em mulheres que estejam ou possam vir a estar grávidas. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a doente engravidar durante o tratamento com este medicamento, informe a doente do risco potencial para o feto e do risco potencial para a perda da gravidez.

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Hipertensão, Hipocaliemia E Retenção De Líquidos Devido Ao Excesso De Mineralocorticóides

O Amiranta pode causar hipertensão, hipocaliemia e retenção de líquidos em consequência do aumento dos níveis mineralocorticóides resultante da inibição do CYP17. Nos dois ensaios clínicos aleatorizados, ocorreu hipertensão de grau 3 a 4 em 2% dos doentes, hipocaliemia de grau 3 a 4 em 4% dos doentes e edema de grau 3 a 4 em 1% dos doentes tratados com Amiranta.

A co-administração de um corticosteróide suprime a acção da hormona adrenocorticotrópica (ACTH), resultando numa redução na incidência e gravidade destas reacções adversas.. Tome precaução no tratamento de doentes cujas condições clínicas subjacentes possam estar comprometidas por aumentos da pressão arterial, hipocaliemia ou retenção de líquidos, e.g. os doentes com insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio recente ou arritmia ventricular. Utilizar Amiranta com precaução em doentes com antecedentes de doença cardiovascular. A segurança de Amiranta em pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda < 50% ou New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV insuficiência cardíaca (Estudo 1) ou NYHA Classe II a IV, a insuficiência cardíaca (Estudo 2) não foi estabelecida porque esses pacientes foram excluídos destes ensaios clínicos randomizados. Monitorizar os doentes para hipertensão, hipocaliemia e retenção de líquidos pelo menos uma vez por mês. Controlar a hipertensão e a hipocaliemia correcta antes e durante o tratamento com Amiranta

Função Pituitária Anterior Ou Adrenocortical

Nos dois ensaios clínicos aleatorizados ocorreu insuficiência supra-renal em 0..5% dos doentes a tomar Amiranta e em 0.2% dos doentes a tomar placebo. Foi notificada insuficiência Adrenocortical em doentes a tomar Amiranta em associação com prednisona, após interrupção dos esteróides diários e / ou com infecção ou stress concomitantes. Recomenda-se precaução e monitorização dos sintomas e sinais de insuficiência adrenocortical, particularmente se os doentes forem retirados da prednisona, tiverem reduções da dose de prednisona ou experimentarem stress invulgar. Os sintomas e sinais de insuficiência supra-renal podem ser mascarados por reacções adversas associadas ao excesso de mineralocorticóides observados em doentes tratados com Amiranta.. Se clinicamente indicado, efectuar testes adequados para confirmar o diagnóstico de insuficiência adrenocortical. A posologia aumentada de corticosteróides pode ser indicada antes, durante e após situações de stress.

Hepatotoxicidade

Na experiência pós-comercialização,verificou-se toxicidade hepática grave associada ao Amiranta, incluindo hepatite fulminante, insuficiência hepática aguda e mortes.

Nos dois ensaios clínicos aleatorizados, foram notificados aumentos de ALT ou AST de grau 3 ou 4 (pelo menos 5X LSN) em 4% dos doentes que receberam Amiranta, tipicamente durante os primeiros 3 meses após o início do tratamento. Os doentes cujos valores basais de ALT ou AST foram elevados tiveram maior probabilidade de apresentar elevação dos testes hepáticos do que os que começaram com valores normais. A interrupção do tratamento devido a aumentos das enzimas hepáticas ocorreu em 1% dos doentes a tomar Amiranta. Não foram notificadas mortes claramente relacionadas com Amiranta devido a acontecimentos de hepatotoxicidade.

Medir os níveis séricos de transaminases (ALT e AST) e bilirrubina antes do início do tratamento com Amiranta, de duas em duas semanas, durante os primeiros três meses de tratamento e, posteriormente, mensalmente.. Em doentes com compromisso hepático moderado basal a receber uma dose reduzida de amiranta de 250 mg, medir a ALT, a AST e a bilirrubina antes do início do tratamento, todas as semanas durante o primeiro mês, de duas em duas semanas durante os dois meses de tratamento seguintes e, posteriormente, mensalmente. Medir imediatamente a bilirrubina total sérica, AST e ALT se surgirem sintomas ou sinais clínicos sugestivos de hepatotoxicidade. Os aumentos da AST, ALT ou bilirrubina a partir dos valores basais do doente devem levar a uma monitorização mais frequente.. Se, em qualquer altura, a AST ou a ALT se elevarem acima de cinco vezes o LSN, ou se a bilirrubina se elevar acima de três vezes o LSN, interromper o tratamento com Amiranta e monitorizar de perto a função hepática

O Re-tratamento com Amiranta numa dose reduzida só pode ter lugar após o regresso dos testes da função hepática aos valores basais do doente ou à AST e ALT inferiores ou iguais a 2, 5 X LSN e à bilirrubina total inferior ou igual a 1, 5 X LSN.

Suspender permanentemente o Amiranta em doentes que desenvolvam uma elevação concomitante da ALT superior a 3 x LSN e da bilirrubina total superior a 2 x LSN na ausência de obstrução biliar ou outras causas responsáveis pela elevação concomitante.

Desconhece-se a segurança do re-tratamento de Amiranta em doentes que desenvolvem AST ou ALT superiores ou iguais a 20X LSN e/ou bilirrubina superiores ou iguais a 10X LSN.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Ver Rotulagem aprovada pela FDA (informação do doente )))

• Os doentes devem ser informados de que Amiranta e prednisona são utilizados em conjunto e que não devem interromper uo parar nenhum destes medicamentos sem consultar o seu médico.
• Os doentes a receber agonistas GnRH devem ser informados de que necessitam de manter este tratamento durante o tratamento com Amiranta e prednisona.
• Os pacientes devem ser informados de que Amiranta não deve ser tomado com alimentos e que nenhum alimento deve ser consumido pelo menos duas horas antes da dose de Amiranta será tomada por, sem mínimo, uma hora após a dose de Amiranta é tirada. Devem ser informados de que os comprimidos devem ser envolvidos inteiros com água, sem serem esmagados ou mastigados. Os agentes devem ser informados de que a toma de amizade com alimentos provoca um aumento da exposição, o que pode resultar em reacções adversas.
• Os agentes devem ser informados de que o Amoranta é tomado uma vez por dia e de que a prednisona é tomada duas vezes por dia, de acordo com as instruções do seu médico.
• Os doentes devem ser informados de que, no caso de se esquecer de tomar uma dose diária de Amiranta ou prednisona, devem tomar uma dose normal no dia seguinte. Se falar mais do que uma dose diária, os doentes devem ser aconselhados a informar o seu médico.
• Os doentes devem ser informados dos efeitos secundários frequentes associados ao Amiranta, incluindo edema periférico, hipocaliemia, hipertensão, testes da função hepática elevados e infecção fazer tracto urinário. Encamina o dia para uma lista completa de ações adversas na informação do dia.
• Os agentes devem ser avisados de que a sua função hepática será monitorada através de análises ao sangue.
• Como doentes devem ser informadas de que o Amiranta pode prejudicar um feto em desenvolvimento, pelo que as mulheres grávidas uo que minha inquietude estar grávidas não devem manusear o Amiranta sem protecção, por exemplo, luvas. Como doentes devem também ser informadas de que não se sabe se a abiraterona uo os seus metabolitos estão apresenta nenhuma sémen e devem utilizar um preservativo se tiverem relações sexuais com uma mulher grávida. Oente deve usar conservante e outro método eficaz de controlo da natureza se esgota a ter relações sexuais com uma mulher em risco de gravidar. Estas medidas são necessárias durante e durante uma semana após o tratamento com Amiranta

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese E Diminuição Da Fertilidade

Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos com doses orais de acetato de abiraterona de 5, 15 e 50 mg / kg / dia para os machos e de 15, 50 e 150 mg / kg / dia para as fêmeas.. O acetato de abiraterona aumentou a incidência combinada de adenomas e carcinomas das células intersticiais nos testículos em todas as doses testadas.. Este resultado é considerado como estando relacionado com a actividade farmacológica da abiraterona.. Os ratos são considerados mais sensíveis do que os seres humanos ao desenvolvimento de tumores de células intersticiais nos testículos.. O acetato de abiraterona não foi carcinogénico em ratos fêmeas com níveis de exposição até 0.8 vezes a exposição clínica humana, com base na AUC. O acetato de abiraterona não foi carcinogénico num estudo de 6 meses no transgénico (Tg)..rash2) ratinho

O acetato de abiraterona e a abiraterona não induziram mutações no ensaio de mutagenese microbiana (Ames) e não foram clastogénicos em ambos os estudos. in vitro ensaio citogenético utilizando linfócitos humanos primários e no ensaio in vivo de micronúcleos em ratos.

O Amiranta tem potencial para prejudicar a função reprodutora e a fertilidade dos seres humanos, com base nos resultados obtidos em animais. Em repetir a dose, estudos de toxicidade em ratos machos (13 e 26 semanas) e macacos (39 semanas), atrofia, aspermia/hipospermia e hiperplasia do sistema reprodutivo foram observados em ≥ 50 mg/kg/dia em ratos e ≥ 250 mg/kg/dia em macacos e foram consistentes com o antiandrogénicos atividade farmacológica de abiraterone. Estes efeitos foram observados em ratos com exposições sistémicas semelhantes aos humanos e em macacos com exposições aproximadamente 0, 6 vezes a AUC no ser humano.

Em estudos de fertilidade em ratos, observou-se redução do peso do sistema reprodutor nos órgãos, contagens de espermatozóides, motilidade dos espermatozóides, alteração da morfologia dos espermatozóides e diminuição da fertilidade em machos tratados durante 4 semanas com ≥ 30 mg/kg/dia. O acasalamento de fêmeas não tratadas com machos que receberam 30 mg / kg / dia de acetato de abiraterona resultou numa redução do número de corpos lúteos, implantações e embriões vivos e num aumento da incidência de perda pré-implantação. Os efeitos nos ratos machos foram reversíveis após 16 semanas da última administração de acetato de abiraterona.. Ratos fêmeas que tomaram doses de ≥ 30 mg/kg/dia durante 2 semanas até ao dia 7 da gravidez, apresentaram uma incidência aumentada de ciclos de cio irregulares ou prolongados e perda pré-implantação (300 mg / kg / dia). Não houve diferenças nos parâmetros de acasalamento, fertilidade e ninhada em ratos fêmeas que receberam acetato de abiraterona.. Os efeitos nos ratos fêmeas foram reversíveis após 4 semanas da última administração de acetato de abiraterona.. A dose de 30 mg/kg/dia em ratos é aproximadamente 0.3 vezes a dose recomendada de 1. 000 mg / dia, com base na área de superfície corporal

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria X.

O Amiranta pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida com base no seu mecanismo de acção e nos resultados obtidos em animais. Embora não existam estudos adequados e bem controlados com Amiranta em mulheres grávidas e o Amiranta não esteja indicado para utilização em mulheres, é importante saber que a utilização materna de um inibidor do CYP17 pode afectar o desenvolvimento do feto. . O acetato de abiraterona causou toxicidade no desenvolvimento em ratos prenhes com exposições inferiores às de doentes a receber a dose recomendada.. Amiranta está contra-indicado em mulheres que estejam ou possam engravidar durante o tratamento com o medicamento.. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a doente engravidar durante o tratamento com este medicamento, informe a doente do risco potencial para o feto e do risco potencial para a perda da gravidez.. Informe as mulheres com potencial reprodutor para evitar engravidar durante o tratamento com Amiranta.

Num estudo de toxicidade do desenvolvimento embriofetal em ratos, o acetato de abiraterona causou toxicidade do desenvolvimento quando administrado em doses orais de 10, 30 ou 100 mg / kg / dia ao longo do período de organogénese (dias gestacionais 6-17).). Conclusões incluído embrião-feto letalidade (aumento da pós-implante de perda e resorptions e diminuição do número de nados fetos), atraso no desenvolvimento fetal (esquelético efeitos) e urogenital efeitos (bilateral dilatação do ureter) em doses ≥ 10 mg/kg/dia, diminuiu fetal ano-genital distância ≥ 30 mg/kg/dia, e diminuição do peso corporal fetal a 100 mg/kg/dia. Doses ≥ 10 mg / kg / dia causaram toxicidade materna. As doses testadas em ratos resultaram em exposições sistémicas (AUC) aproximadamente 0.03, 0.1 e 0.3 vezes, respectivamente, a AUC em doentes

mae

Amiranta não está indicado para utilização na mulher. Desconhece-se se o acetato de abiraterona é excretado no leite humano. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano, e devido ao potencial de reacções adversas graves em lactentes de Amiranta, deve ser tomada a decisão de interromper o aleitamento, ou descontinuar o medicamento tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia do Amiranta em doentes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Do número total de doentes a receber Amiranta nos ensaios de Fase 3, 73% dos doentes tinham 65 anos e mais e 30% tinham 75 anos e mais. Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre estes doentes idosos e os doentes mais jovens. Outras experiências clínicas notificadas não identificaram diferenças nas respostas entre os doentes idosos e os doentes mais jovens, mas não se pode excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.

Doentes Com Compromisso Hepático

A farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (N=8) ou moderado (N=8) basal (classes A e B De Child-Pugh, respectivamente) e em 8 indivíduos de controlo saudáveis com função hepática normal. A exposição sistémica (AUC) da abiraterona após uma dose oral única de 1.000 mg de Amiranta aumentou aproximadamente 1, 1 vezes e 3, 6 vezes em indivíduos com compromisso hepático basal ligeiro e moderado, respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal.

Num outro ensaio, a farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático grave (n=8) basal (Classe C De Child-Pugh) e em 8 indivíduos de controlo saudáveis com função hepática normal. A exposição sistémica (AUC) da abiraterona aumentou aproximadamente 7 vezes e a fracção do fármaco livre aumentou 2 vezes em indivíduos com compromisso hepático basal grave, comparativamente a indivíduos com função hepática normal.

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro no início do tratamento. Em doentes com compromisso hepático moderado basal (Classe B De Child-Pugh), reduzir a dose recomendada de Amiranta para 250 mg uma vez por dia. Não utilize Amiranta em doentes com compromisso hepático grave basal (Classe C De Child-Pugh). Se ocorrerem elevações da ALT ou AST > 5X LSN ou bilirrubina total > 3X LSN em doentes com compromisso hepático moderado basal, deve interromper-se o tratamento com Amiranta.

Em doentes que desenvolvam hepatotoxicidade durante o tratamento, pode ser necessária a interrupção do tratamento e o ajuste posológico.

Doentes Com Compromisso Renal

Em um dedicado insuficiência renal experimental, a média PK parâmetros foram comparáveis entre os indivíduos saudáveis com função renal normal (N=8) e aqueles com doença renal terminal (IRCT) em hemodiálise (N=8) após uma única oral de 1.000 mg dose de Amiranta. Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal.

O seguinte é discutido em mais detalhes em outras seções da rotulagem:

• Hipertensão, hipocalemia e retenção de líquidos devida ao excelalocorticóides.
• Insuficiência Adrenocortical.
• Hepatotoxicidade.

Experiência Nos Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.

Dois ensaios clínicos multicêntricos, aleatorizados, controlados com placebo, incluíram doentes com carcinoma da próstata resistente à castração metastático que estavam a utilizar um agonista da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) ou que tinham sido previamente tratados com orquiectomia. Tanto no estudo 1 como no estudo 2, O Amiranta foi administrado numa dose de 1.000 mg por dia em associação com 5 mg de prednisona duas vezes por dia nos braços activos de tratamento. Placebo mais prednisona 5 mg duas vezes por dia foi administrado a doentes de controlo.

As reacções adversas mais frequentes ( ≥ 10%) notificadas nos dois ensaios clínicos aleatorizados que ocorreram mais frequentemente ( > 2%) no braço de acetato de abiraterona foram fadiga, inchaço ou desconforto nas articulações, edema, afrontamentos, diarreia, vómitos, tosse, hipertensão, dispneia, infecção do tracto urinário e contusão.

O mais comum anormalidades laboratoriais ( > 20%) relataram em dois ensaios clínicos randomizados que ocorreram com mais frequência ( ≥ 2%) no abiraterone acetato de braço foram anemia, elevação da fosfatase alcalina, hipertrigliceridemia, lymphopenia, hipercolesterolemia, hiperglicemia, elevação de AST, hypophosphatemia, ALT elevada e hipocalemia.

Estudo 1: CPC metastática após quimioterapia

O estudo 1 envolveu 1195 doentes com CPR metastática que tinham recebido quimioterapia prévia com docetaxel. Os doentes não eram elegíveis se a AST e/ou ALT ≥ 2, 5 X LSN na ausência de metástases hepáticas. Os doentes com metástases hepáticas foram excluídos se a AST e/ou ALT > 5X LSN.

A tabela 1 mostra reacções adversas no braço de Amiranta no estudo 1 que ocorreram com um aumento absoluto ≥ 2% na frequência comparativamente ao placebo ou que foram acontecimentos de especial interesse. A duração mediana do tratamento com Amiranta foi de 8 meses.

Tabela 1: Reacções adversas devidas ao Amoranta no estudo 1

A tabela 2 mostra anomalias laboratoriais de interesse do Estudo 1. O fósforo sérico de grau 3-4 baixo (7%) e o potássio baixo (5%) ocorreram a uma taxa superior ou igual a 5% no braço de Amiranta.

Tabela 2: anomalias laboratórios de interesse no estudo 1

Estudo 2: CPC metastática antes da quimioterapia

O estudo 2 envolveu 1088 doentes com CRPC metastática que não tinham recebido quimioterapia citotóxica prévia. Os doentes não eram elegíveis se a AST e / ou ALT ≥ 2, 5 X LSN e os doentes fossem excluídos se tivessem metástases hepáticas.

A tabela 3 mostra reacções adversas no braço de Amiranta no estudo 2 que ocorreram com um aumento absoluto ≥ 2% na frequência comparativamente ao placebo. A duração mediana do tratamento com Amiranta foi de 13, 8 meses.

Tabela 3: reacções adversas em ≥ 5% dos doentes no braço de Amiranta no estudo 2

A tabela 4 mostra anomalias laboratoriais que ocorreram em mais de 15% dos doentes e com maior frequência ( > 5%) no braço de Amiranta comparativamente ao placebo no estudo 2. Ocorreu linfopenia de grau 3-4 (9%), hiperglicemia (7%) e elevada alanina aminotransferase (6%) a uma taxa superior a 5% no braço de Amiranta.

Tabela 4: alterações laboratoriais em > 15% dos doentes no braço de Amira do estudo 2

Reacções Adversas Cardiovasculares

Nos dados combinados para os estudos 1 e 2, a insuficiência cardíaca ocorreu mais frequentemente em doentes tratados com Amiranta comparativamente com doentes no grupo placebo (2, 1% versus 0, 7%). Ocorreu insuficiência cardíaca de grau 3-4 em 1, 6% dos doentes a tomar Amiranta, resultando em 5 interrupções do tratamento e 2 mortes. Ocorreu insuficiência cardíaca de grau 3-4 em 0, 2% dos doentes que receberam placebo. Não houve interrupção do tratamento e uma morte devida a insuficiência cardíaca no grupo placebo.

Nos estudos 1 e 2, a maioria das arritmias foram de grau 1 ou 2. Houve uma morte associada a arritmia e um doente com morte súbita nos braços do Amiranta e nenhuma morte nos braços do placebo. Houve 7 (0, 5%) mortes devido a paragem cardiorrespiratória nos braços do Amiranta e 3 (0, 3%) mortes nos braços do placebo. Isquemia do miocárdio ou enfarte do miocárdio levou à morte em 3 Doentes nos braços do placebo e 2 mortes nos braços do Amiranta.

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções adversas adicionais foram identificadas durante a utilização de Amiranta após aprovação. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino: pneumonite não infecciosa.

Operações musculosqueléticas e dos tecidos conjugativos: miopatia, incluindo rabdomiólise.

Afecções Hepatobiliares: hepatite fulminante, incluindo insuficiência hepática aguda e morte.

A experiência humana de sobredosagem com Amiranta é limitada.

Não existe antídoto específico. Em caso de sobredosagem, interromper o tratamento com Amiranta, tomar medidas gerais de suporte, incluindo monitorização das arritmias e insuficiência cardíaca e avaliar a função hepática.

-

Após a administração de acetato de abiraterona, a farmacocinética da abiraterona e do acetato de abiraterona foi estudada em indivíduos saudáveis e em doentes com carcinoma da próstata resistente à castração metastática (CRPC). In vivo o acetato de abiraterona é convertido em abiraterona. Em estudos clínicos, as concentrações plasmáticas de acetato de abiraterona foram inferiores aos níveis detectáveis ( < 0, 2 ng/mL) em > 99% das amostras analisadas.

Absorcao

Após a administração oral de acetato de abiraterona a doentes com CRPC metastático, o tempo médio para atingir as concentrações plasmáticas máximas de abiraterona é de 2 horas. Observa-se acumulação de abiraterona no estado estacionário, com uma exposição 2 vezes superior (AUC no estado estacionário) comparativamente a uma dose única de 1.000 mg de acetato de abiraterona.

Na dose de 1.000 mg por dia em pacientes com metástases CRPC, em estado estacionário valores (média ± dp) de Cmax foram 226 ± 178 ng/mL e de AUC foram 993 ± 639 ng.hr/mL. Nenhum grande desvio da dose de proporcionalidade foi observado na faixa de dose de 250 mg a 1.000 mg. No entanto, a exposição não aumentou significativamente quando a dose foi duplicada de 1.000 para 2. 000 mg (aumento de 8% na AUC média).

A exposição sistémica da abiraterona aumenta quando o acetato de abiraterona é administrado com alimentos.. Em indivíduos saudáveis abiraterone Cmax e AUC0 -∞, foram aproximadamente de 7 e 5 vezes maior, respectivamente, quando uma dose única de abiraterone acetato foi administrado com uma refeição com pouca gordura (7% de gordura, 300 calorias) e, aproximadamente, 17 e 10 vezes maior, respectivamente, quando uma dose única de abiraterone acetato foi administrado com um alto teor de gordura (57% de gordura, 825 calorias) refeição comparada a uma noite de jejum. Abiraterona AUC0-∞ foi aproximadamente 7 vezes ou 1.6 vezes superior, respectivamente, quando foi administrada uma dose única de acetato de abiraterona 2 horas após ou 1 hora antes de uma refeição média com gordura (25% de gordura, 491 calorias) em comparação com o jejum nocturno

Sistêmica exposições de abiraterone em pacientes com metástases CRPC, após repetidas dosagem de abiraterone acetato foram semelhantes quando abiraterone acetato foi tomada com baixo teor de gordura das refeições para 7 dias e um aumento de aproximadamente 2 vezes, quando tomado com alto teor de gordura das refeições para 7 dias em relação ao quando tomado pelo menos 2 horas após uma refeição e, pelo menos, 1 hora antes de uma refeição por 7 dias.

Dada a variação normal do teor e da composição das refeições, tomar Amiranta com refeições tem o potencial de resultar em exposições aumentadas e altamente variáveis. Por conseguinte, não devem ser consumidos alimentos durante, pelo menos, duas horas antes da administração da dose de Amiranta e durante, pelo menos, uma hora após a administração da dose de Amiranta. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água.

Distribuição E Ligação Às Proteínas

A abiraterona liga-se fortemente ( > 99%) às proteínas plasmáticas humanas, à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1. O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio (média ± DP) é de 19, 669 ± 13, 358 L. In vitro estudos mostram que, em concentrações clinicamente relevantes, o acetato de abiraterona e a abiraterona não são substratos da glicoproteína-P (gp-P) e que o acetato de abiraterona é um inibidor da gp-P.

Metabolismo

Após administração oral de acetato de 14C-abiraterona como cápsulas, O acetato de abiraterona é hidrolisado em abiraterona (metabolito activo). A conversão é provável através da atividade da esterase (as esterases não foram identificadas) e não é mediada por CYP. Os dois principais metabolitos circulantes da abiraterona no plasma humano são o sulfato de abiraterona (inactivo) e o sulfato de N-óxido de abiraterona (inactivo), que representam cerca de 43% da exposição cada um. A CYP3A4 e a SULT2A1 são as enzimas envolvidas na formação do sulfato de abiraterona de N-óxido e a SULT2A1 está envolvida na formação do sulfato de abiraterona.

Excrecao

Em doentes com CRPC metastática, a semi-vida terminal média da abiraterona no plasma (média ± DP) é de 12 ± 5 horas. Após a administração oral de acetato de 14C-abiraterona, aproximadamente 88% da dose radioactiva é recuperada nas fezes e aproximadamente 5% na urina. Os principais compostos presentes nas fezes são acetato de abiraterona inalterado e abiraterona (aproximadamente 55% e 22% da dose administrada, respectivamente).

Doentes Com Compromisso Hepático

A farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (N=8) ou moderado (N=8) basal (classes A E B De Child-Pugh, respectivamente) e em 8 indivíduos de controlo saudáveis com função hepática normal. A exposição sistémica à abiraterona após uma dose oral única de 1. 000 mg administrada em jejum aumentou aproximadamente 1, 1 vezes e 3, 6 vezes em indivíduos com compromisso hepático basal ligeiro e moderado, respectivamente. A semi-vida média da abiraterona é prolongada para aproximadamente 18 horas em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e para aproximadamente 19 horas em indivíduos com compromisso hepático moderado.

Num outro ensaio, a farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático grave (n=8) basal (Classe C De Child-Pugh) e em 8 indivíduos de controlo saudáveis com função hepática normal. A exposição sistémica (AUC) da abiraterona aumentou aproximadamente 7 vezes em indivíduos com compromisso hepático basal grave, comparativamente com indivíduos com função hepática normal. Além disso, verificou-se que a ligação média às proteínas era mais baixa no grupo da insuficiência hepática grave em comparação com o grupo da função hepática normal, o que resultou num aumento para o dobro da fracção do fármaco livre em doentes com insuficiência hepática grave.

Doentes Com Compromisso Renal

A farmacocinética da abiraterona foi examinada em doentes com doença renal terminal num esquema estável de hemodiálise (N=8) e em indivíduos de controlo com função renal normal (n=8). No grupo ESRD do ensaio, foi administrada uma dose única de 1.000 mg de Amiranta em jejum 1 hora após a diálise, tendo sido recolhidas amostras para análise farmacocinética até 96 horas após a administração. A exposição sistémica à abiraterona após uma dose oral única de 1.000 mg não aumentou em indivíduos com doença renal terminal submetidos a diálise, em comparação com indivíduos com função renal normal.

-

-