Теронред

Теронред é um inibidor do CYP17 indicado em combinação com prednisona para o tratamento de pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastática.

Dosagem recomendada

A dose recomendada de Теронред é de 1.000 mg (quatro comprimidos de 250 mg) administrados por via oral uma vez ao dia em combinação com prednisona 5 mg administrada por via oral duas vezes ao dia. Теронред deve ser tomado com o estômago vazio. Nenhum alimento deve ser consumido por pelo menos duas horas antes da dose de Теронред e por pelo menos uma hora após a dose de Теронред. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água. Não esmague ou mastigue comprimidos.

Diretrizes de modificação de dose em comprometimento hepático e hepatotoxicidade

Compromisso hepático

Em pacientes com insuficiência hepática moderada basal (Classe B de Child-Pugh), reduza a dose recomendada de Теронред para 250 mg uma vez ao dia. Prevê-se que uma dose uma vez ao dia de 250 mg em pacientes com insuficiência hepática moderada resulte em uma área sob a curva de concentração (AUC) semelhante à AUC observada em pacientes com função hepática normal que recebem 1.000 mg uma vez ao dia. No entanto, não existem dados clínicos na dose de 250 mg uma vez ao dia em pacientes com insuficiência hepática moderada e recomenda-se cautela. Em pacientes com insuficiência hepática moderada, monitore a ALT, AST e bilirrubina antes do início do tratamento, todas as semanas durante o primeiro mês, a cada duas semanas pelos dois meses seguintes de tratamento e mensalmente depois. Se ocorrerem elevações na ALT e / ou AST superiores a 5X do limite superior da bilirrubina normal (LSN) ou total superior a 3X LSN em pacientes com insuficiência hepática moderada basal, interrompa o Теронред e não recue os pacientes com Теронред.

Não use Теронред em pacientes com insuficiência hepática grave basal (Classe C de Child-Pugh).

Hepatotoxicidade

Para pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade durante o tratamento com Теронред (ALT e / ou AST superior a 5X LSN ou bilirrubina total superior a 3X LSN), interrompa o tratamento com Теронред. O tratamento pode ser reiniciado com uma dose reduzida de 750 mg uma vez ao dia após o retorno dos testes de função hepática à linha de base do paciente ou a AST e ALT menor ou igual a 2,5X LSN e bilirrubina total menor ou igual a 1,5X LSN. Para pacientes que retomam tratamento, monitorar as transaminases séricas e a bilirrubina no mínimo a cada duas semanas por três meses e mensalmente depois.

Se a hepatotoxicidade se repetir na dose de 750 mg uma vez ao dia, o re-tratamento pode ser reiniciado com uma dose reduzida de 500 mg uma vez ao dia após o retorno dos testes de função hepática à linha de base do paciente ou a AST e ALT menor ou igual a 2,5X LSN e bilirrubina total menor ou igual a 1,5X LSN

Se a hepatotoxicidade se repetir na dose reduzida de 500 mg uma vez ao dia, interrompa o tratamento com Теронред. A segurança do re-tratamento de pacientes que desenvolvem AST ou ALT maior ou igual a 20X LSN e / ou bilirrubina maior ou igual a 10X LSN é desconhecida.

Interrompa permanentemente o Теронред para pacientes que desenvolvem uma elevação simultânea de ALT maior que 3 x LSN e bilirrubina total maior que 2 x LSN na ausência de obstrução biliar ou outras causas responsáveis pela elevação simultânea.

Diretrizes de modificação de dose para indutores fortes do CYP3A4

Evite indutores fortes concomitantes do CYP3A4 (por exemplo,., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) durante o tratamento com Теронред. Embora não haja dados clínicos com esse ajuste de dose em pacientes que recebem indutores fortes do CYP3A4, devido ao potencial de interação, se um indutor forte do CYP3A4 precisar ser co-administrado, aumente a frequência de dosagem Теронред para duas vezes por dia apenas durante a administração concomitante. período (por exemplo,., de 1.000 mg uma vez ao dia a 1.000 mg duas vezes ao dia). Reduza a dose de volta à dose e frequência anteriores, se o indutor forte do CYP3A4 concomitante for descontinuado.

Gravidez

O Теронред pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Теронред não está indicado para uso em mulheres. O Теронред está contra-indicado em mulheres que estão ou podem engravidar. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, aplique a paciente do risco potencial ao feto e do risco potencial de perda de gravidez.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Hipertensão, hipocalemia e retenção de líquidos devido ao excesso de mineralocorticóides

O Теронред pode causar hipertensão, hipocalemia e retenção de líquidos como conseqüência do aumento dos níveis de mineralocorticóides resultantes da inibição do CYP17. Nos dois ensaios clínicos randomizados, a hipertensão de grau 3 a 4 ocorreu em 2% dos pacientes, hipocalemia de grau 3 a 4 em 4% dos pacientes e edema de grau 3 a 4 em 1% dos pacientes tratados com Теронред.

A administração concomitante de um corticosteróide suprime o impulso do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), resultando em uma redução na incidência e gravidade dessas reações adversas. Tenha cuidado ao tratar pacientes cujas condições médicas subjacentes podem ser comprometidas por aumentos na pressão arterial, hipocalemia ou retenção de líquidos, por exemplo., aqueles com insuficiência cardíaca, infarto recente do miocárdio ou arritmia ventricular. Use Теронред com cautela em pacientes com histórico de doença cardiovascular. A segurança de Теронред em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% ou New York Heart Association (NYHA) Insuficiência cardíaca classe III ou IV (no estudo 1) ou insuficiência cardíaca de classe II a IV da NYHA (no estudo 2) não foi estabelecido porque esses pacientes foram excluídos desses ensaios clínicos randomizados. Monitore os pacientes quanto a hipertensão, hipocalemia e retenção de líquidos pelo menos uma vez por mês. Controle a hipertensão e corrija a hipocalemia antes e durante o tratamento com Теронред.

Insuficiência adrenocortical

A insuficiência adrenal ocorreu nos dois estudos clínicos randomizados em 0,5% dos pacientes que tomaram Теронред e em 0,2% dos pacientes que tomaram placebo. Insuficiência adrenocortical foi relatada em pacientes recebendo Теронред em combinação com prednisona, após interrupção de esteróides diários e / ou com infecção ou estresse simultâneos. Tenha cuidado e monitore os sintomas e sinais de insuficiência adrenocortical, principalmente se os pacientes forem retirados da prednisona, tiverem reduções na dose de prednisona ou sofrerem estresse incomum. Sintomas e sinais de insuficiência adrenocortical podem ser mascarados por reações adversas associadas ao excesso de mineralocorticóides observadas em pacientes tratados com Теронред. Se clinicamente indicado, realize testes apropriados para confirmar o diagnóstico de insuficiência adrenocortical. Dosagem aumentada de corticosteróides pode ser indicada antes, durante e após situações estressantes.

Hepatotoxicidade

Na experiência pós-comercialização, houve toxicidade hepática grave associada a Теронред, incluindo hepatite fulminante, insuficiência hepática aguda e mortes.

Nos dois ensaios clínicos randomizados, foram relatados aumentos de grau 3 ou 4 ALT ou AST (pelo menos 5X LSN) em 4% dos pacientes que receberam Теронред, normalmente durante os primeiros 3 meses após o início do tratamento. Pacientes cuja ALT ou AST basal foram elevados tiveram maior probabilidade de apresentar elevação do teste hepático do que aqueles que começaram com valores normais. A descontinuação do tratamento devido ao aumento da enzima hepática ocorreu em 1% dos pacientes que tomaram Теронред. Nenhuma morte claramente relacionada ao Теронред foi relatada devido a eventos de hepatotoxicidade.

Meça as transaminases séricas (ALT e AST) e os níveis de bilirrubina antes de iniciar o tratamento com Теронред, a cada duas semanas nos primeiros três meses de tratamento e mensalmente a partir de então. Em pacientes com insuficiência hepática moderada basal que recebem uma dose reduzida de 250 mg, meça ALT, AST e bilirrubina antes do início do tratamento, todas as semanas durante o primeiro mês, a cada duas semanas pelos dois meses seguintes de tratamento e mensalmente a partir de então. Meça rapidamente a bilirrubina total sérica, AST e ALT se surgirem sintomas ou sinais clínicos sugestivos de hepatotoxicidade. Elevações de AST, ALT ou bilirrubina da linha de base do paciente devem solicitar um monitoramento mais frequente. Se a qualquer momento o AST ou o ALT se elevar acima de cinco vezes o LSN, ou a bilirrubina subir acima de três vezes o LSN, interrompa o tratamento e monitore de perto a função hepática.

O re-tratamento com Теронред em um nível de dose reduzido pode ocorrer somente após o retorno dos testes de função hepática à linha de base do paciente ou a AST e ALT menor ou igual a 2,5X LSN e bilirrubina total menor ou igual a 1,5X LSN

Interrompa permanentemente o Теронред para pacientes que desenvolvem uma elevação simultânea de ALT maior que 3 x LSN e bilirrubina total maior que 2 x LSN na ausência de obstrução biliar ou outras causas responsáveis pela elevação simultânea.

A segurança do re-tratamento de pacientes que desenvolvem AST ou ALT maior ou igual a 20X LSN e / ou bilirrubina maior ou igual a 10X LSN é desconhecida.

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE)

• Os pacientes devem ser informados de que Теронред e prednisona são usados juntos e que não devem interromper ou interromper nenhum desses medicamentos sem consultar seu médico.
• Os pacientes que recebem agonistas do GnRH devem ser informados de que precisam manter esse tratamento durante o curso do tratamento com Теронред e prednisona.
• Os pacientes devem ser informados de que Теронред não deve ser tomado com alimentos e que nenhum alimento deve ser consumido por pelo menos duas horas antes da dose de Теронред ser tomada e por pelo menos uma hora após a dose de Теронред. Devem ser informados de que os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água sem esmagar ou mastigar. Os pacientes devem ser informados de que tomar Теронред com alimentos causa maior exposição e isso pode resultar em reações adversas.
• Os pacientes devem ser informados de que o Теронред é tomado uma vez ao dia e a prednisona é tomada duas vezes ao dia, de acordo com as instruções do médico.
• Os pacientes devem ser informados de que, no caso de uma dose diária perdida de Теронред ou prednisona, eles devem tomar a dose normal no dia seguinte. Se mais de uma dose diária for ignorada, os pacientes devem ser instruídos a informar seu médico.
• Os pacientes devem ser informados dos efeitos colaterais comuns associados ao Теронред, incluindo edema periférico, hipocalemia, hipertensão, testes elevados da função hepática e infecção do trato urinário. Encaminhe o paciente a uma lista completa de reações adversas em INFORMAÇÕES DO PACIENTE
• Os pacientes devem ser avisados de que sua função hepática será monitorada usando exames de sangue.
• Os pacientes devem ser informados de que Теронред pode prejudicar um feto em desenvolvimento; assim, mulheres grávidas ou mulheres que possam estar grávidas não devem lidar com Теронред sem proteção, p.luvas. Os pacientes também devem ser informados de que não se sabe se a abiraterona ou seus metabólitos estão presentes no sêmen e devem usar preservativo se fizerem sexo com uma mulher grávida. O paciente deve usar camisinha e outro método eficaz de controle de natalidade se estiver fazendo sexo com uma mulher com potencial para engravidar. Essas medidas são necessárias durante e durante uma semana após o tratamento com Теронред.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos com doses orais de acetato de abiraterona de 5, 15 e 50 mg / kg / dia para homens e 15, 50 e 150 mg / kg / dia para mulheres. O acetato de abiraterona aumentou a incidência combinada de adenomas e carcinomas de células intersticiais nos testículos em todos os níveis de dose testados. Este achado é considerado relacionado com a atividade farmacológica da abiraterona. Os ratos são considerados mais sensíveis que os humanos ao desenvolvimento de tumores de células intersticiais nos testículos. O acetato de abiraterona não foi cancerígeno em ratos fêmeas em níveis de exposição até 0,8 vezes a exposição clínica humana com base na AUC. O acetato de abiraterona não foi cancerígeno em um estudo de 6 meses no camundongo transgênico (Tg.rasH2).

O acetato de abiraterona e a abiraterona não induziram mutações no ensaio de mutagênese microbiana (Ames) e não foram clastogênicas em ambos in vitro ensaio citogenético utilizando linfócitos humanos primários e no ensaio de micronúcleos de ratos in vivo.

O potencial tem o potencial de prejudicar a função reprodutiva e a fertilidade em humanos, com base nos achados em animais. Em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos machos (13 e 26 semanas) e macacos (39 semanas), atrofia, aspermia / hipospermia e hiperplasia no sistema reprodutivo foram observadas em ≥ 50 mg / kg / dia em ratos e ≥ 250 mg / kg / dia em macacos e foram consistentes com a atividade farmacológica antiandrogênica do abir. Esses efeitos foram observados em ratos em exposições sistêmicas semelhantes a seres humanos e em macacos em exposições aproximadamente 0,6 vezes a AUC em humanos.

Em estudos de fertilidade em ratos, foram observados pesos orgânicos reduzidos do sistema reprodutivo, contagem de espermatozóides, motilidade espermática, morfologia espermática alterada e diminuição da fertilidade em homens administrados por 4 semanas a ≥ 30 mg / kg / dia. O acasalamento de fêmeas não tratadas com machos que receberam 30 mg / kg / dia de acetato de abiraterona resultou em um número reduzido de corpos lúteos, implantes e embriões vivos e em uma incidência aumentada de perda pré-implantação. Os efeitos em ratos machos foram reversíveis após 16 semanas da última administração de acetato de abiraterona. Ratas fêmeas dosadas por 2 semanas até o dia 7 da gravidez a ≥ 30 mg / kg / dia tiveram uma incidência aumentada de ciclos estrais irregulares ou prolongados e perda pré-implantação (300 mg / kg / dia). Não houve diferenças nos parâmetros de acasalamento, fertilidade e ninhada em ratos fêmeas que receberam acetato de abiraterona. Os efeitos em ratos fêmeas foram reversíveis após 4 semanas da última administração de acetato de abiraterona. A dose de 30 mg / kg / dia em ratos é aproximadamente 0,3 vezes a dose recomendada de 1.000 mg / dia com base na área da superfície corporal.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez X.

O Теронред pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida com base em seu mecanismo de ação e achados em animais. Embora não haja estudos adequados e bem controlados com o Теронред em mulheres grávidas e o Теронред não seja indicado para uso em mulheres, é importante saber que o uso materno de um inibidor do CYP17 pode afetar o desenvolvimento do feto. O acetato de abiraterona causou toxicidade no desenvolvimento em ratos prenhes em exposições inferiores às dos pacientes que receberam a dose recomendada. O Теронред está contra-indicado em mulheres que estão ou podem engravidar enquanto recebem o medicamento. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, aplique a paciente do risco potencial ao feto e do risco potencial de perda de gravidez. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo para evitar engravidar durante o tratamento com Теронред.

Em um estudo de toxicidade do desenvolvimento embrionário-fetal em ratos, o acetato de abiraterona causou toxicidade no desenvolvimento quando administrado em doses orais de 10, 30 ou 100 mg / kg / dia durante o período de organogênese (dias gestacionais 6-17). As descobertas incluíram letalidade embrião-fetal (aumento da perda e reabsorção pós-implante e número reduzido de fetos vivos), atraso no desenvolvimento fetal (efeitos esqueléticos) e efeitos urogenitais (dilatação bilateral do ureter) em doses ≥ 10 mg / kg / dia, diminuição da distância ano-genital fetal a ≥ 30 mg / kg / dia e peso corporal diminuído. Doses ≥ 10 mg / kg / dia causaram toxicidade materna. As doses testadas em ratos resultaram em exposições sistêmicas (AUC) aproximadamente 0,03, 0,1 e 0,3 vezes, respectivamente, a AUC em pacientes.

Mães de enfermagem

Теронред não está indicado para uso em mulheres. Não se sabe se o acetato de abiraterona é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de Теронред, deve-se tomar uma decisão para interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe. .

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Теронред em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Do número total de pacientes que receberam Теронред nos ensaios da Fase 3, 73% dos pacientes tinham 65 anos ou mais e 30% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses pacientes idosos e pacientes mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Pacientes com comprometimento hepático

A farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com insuficiência hepática leve basal (N = 8) ou moderada (N = 8) (Classe A e B de Child-Pugh, respectivamente) e em 8 indivíduos saudáveis com função hepática normal. A exposição sistêmica (AUC) da abiraterona após uma dose oral única de 1.000 mg de Теронред aumentou aproximadamente 1,1 vezes e 3,6 vezes em indivíduos com insuficiência hepática basal leve e moderada, respectivamente em comparação com indivíduos com função hepática normal.

Noutro estudo, a farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático grave basal (N = 8) (Classe C de Child-Pugh) e em 8 indivíduos saudáveis com função hepática normal. A exposição sistêmica (AUC) da abiraterona aumentou aproximadamente 7 vezes e a fração do medicamento livre aumentou 2 vezes em indivíduos com insuficiência hepática basal grave em comparação com indivíduos com função hepática normal.

Nenhum ajuste posológico é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve basal. Em pacientes com insuficiência hepática moderada basal (Classe B de Child-Pugh), reduza a dose recomendada de Теронред para 250 mg uma vez ao dia. Não use Теронред em pacientes com insuficiência hepática grave basal (Classe C de Child-Pugh). Se ocorrerem elevações na ALT ou AST> 5X LSN ou bilirrubina total> 3X LSN em pacientes com insuficiência hepática moderada basal, interrompa o tratamento com Теронред.

Para pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade durante o tratamento, pode ser necessária a interrupção do tratamento e o ajuste da dose.

Pacientes com deficiência renal

Num ensaio dedicado à insuficiência renal, os parâmetros médios da farmacocinética foram comparáveis entre indivíduos saudáveis com função renal normal (N = 8) e aqueles com doença renal em fase terminal (DRT) em hemodiálise (N = 8) após uma dose oral única de 1.000 mg de Теронред. Nenhum ajuste posológico é necessário para pacientes com insuficiência renal.

A seguir, são discutidos mais detalhadamente em outras seções da rotulagem :

• Hipertensão, hipocalemia e retenção de fluidos devido ao excesso de mineralocorticóide.
• Insuficiência adrenocortical.
• Hepatotoxicidade.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dois ensaios clínicos multicêntricos, controlados por placebo e randomizados, incluíram pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastática que estavam usando um agonista do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) ou foram tratados anteriormente com orquiectomia. Tanto no Estudo 1 quanto no Estudo 2, foi administrado na dose de 1.000 mg por dia em combinação com prednisona 5 mg duas vezes ao dia nos braços de tratamento ativo. Placebo mais prednisona 5 mg duas vezes ao dia foi administrado para controlar pacientes.

As reações adversas mais comuns (≥ 10%) relatadas nos dois ensaios clínicos randomizados que ocorreram mais comumente (> 2%) no braço de acetato de abiraterona foram fadiga, inchaço ou desconforto nas articulações, edema, rubor quente, diarréia, vômito, tosse, hipertensão, dispnéia, infecção do trato urinário e contusão.

As anormalidades laboratoriais mais comuns (> 20%) relatadas nos dois ensaios clínicos randomizados que ocorreram mais comumente (≥ 2%) no braço de acetato de abiraterona foram anemia, fosfatase alcalina elevada, hipertrigliceridemia, linfopenia, hipercolesterolemia, hiperglicemia, AST elevado, hipofosfatemia, ALT elevado e hipocalemia.

Estudo 1: CRPC metastático após quimioterapia

O estudo 1 envolveu 1195 pacientes com PCRC metastático que haviam recebido quimioterapia prévia com docetaxel. Os pacientes não eram elegíveis se AST e / ou ALT ≥ 2,5X LSN na ausência de metástases hepáticas. Pacientes com metástases hepáticas foram excluídos se AST e / ou ALT> 5X LSN

A Tabela 1 mostra reações adversas no braço Теронред no Estudo 1 que ocorreram com um aumento absoluto de ≥ 2% na frequência em comparação ao placebo ou foram eventos de interesse especial. A duração média do tratamento com Теронред foi de 8 meses.

Tabela 1: Reações adversas devido a Теронред no estudo 1

A Tabela 2 mostra anormalidades laboratoriais de interesse do Estudo 1. O fósforo sérico baixo grau 3-4 (7%) e o baixo potássio (5%) ocorreram a uma taxa maior ou igual a 5% no braço Теронред.

Tabela 2: Anormalidades laboratoriais de interesse no estudo 1

Estudo 2: CRPC metastático antes da quimioterapia

O estudo 2 registrou 1088 pacientes com PCRC metastático que não haviam recebido quimioterapia citotóxica prévia. Os pacientes não eram elegíveis se AST e / ou ALT ≥ 2,5X LSN e os pacientes foram excluídos se tivessem metástases hepáticas.

A Tabela 3 mostra reações adversas no braço Теронред no Estudo 2 que ocorreram com um aumento absoluto de ≥ 2% na frequência em comparação ao placebo. A duração média do tratamento com Теронред foi de 13,8 meses.

Tabela 3: Reações adversas em ≥ 5% dos pacientes no braço Теронред no estudo 2

A Tabela 4 mostra anormalidades laboratoriais que ocorreram em mais de 15% dos pacientes e com mais frequência (> 5%) no braço Теронред em comparação com o placebo no Estudo 2. A linfopenia de grau 3-4 (9%), hiperglicemia (7%) e alta alanina aminotransferase (6%) ocorreram a uma taxa superior a 5% no braço Теронред.

Tabela 4: Anormalidades laboratoriais em> 15% dos pacientes no braço do estudo 2

Reações adversas cardiovasculares

Nos dados combinados dos estudos 1 e 2, a insuficiência cardíaca ocorreu mais comumente em pacientes tratados com Теронред em comparação com pacientes no braço placebo (2,1% versus 0,7%). A insuficiência cardíaca de grau 3-4 ocorreu em 1,6% dos pacientes que tomaram Теронред e levou a 5 interrupções no tratamento e 2 mortes. Ocorreu insuficiência cardíaca de grau 3-4 em 0,2% dos pacientes que tomaram placebo. Não houve descontinuações do tratamento e uma morte devido a insuficiência cardíaca no grupo placebo.

Nos estudos 1 e 2, a maioria das arritmias foi de grau 1 ou 2. Houve uma morte associada à arritmia e um paciente com morte súbita nos braços Теронред e nenhuma morte nos braços do placebo. Houve 7 (0,5%) mortes devido a prisão cardiorrespiratória nos braços Теронред e 3 (0,3%) mortes nos braços do placebo. A isquemia do miocárdio ou infarto do miocárdio levou à morte em 3 pacientes nos braços do placebo e 2 mortes nos braços.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas adicionais foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Теронред. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : pneumonite não infecciosa.

Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos : miopatia, incluindo rabdomiólise.

Distúrbios hepatobiliares: hepatite fulminante, incluindo insuficiência hepática aguda e morte.

A experiência humana de sobredosagem com Теронред é limitada.

Não há antídoto específico. No caso de uma overdose, pare Теронред, tome medidas gerais de suporte, incluindo monitoramento de arritmias e insuficiência cardíaca e avalie a função hepática.

Após a administração de acetato de abiraterona, a farmacocinética do acetato de abiraterona e abiraterona foi estudada em indivíduos saudáveis e em pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastática (CRPC). In vivo, o acetato de abiraterona é convertido em abiraterona. Em estudos clínicos, as concentrações plasmáticas de acetato de abiraterona ficaram abaixo dos níveis detectáveis (<0,2 ng / mL) em> 99% das amostras analisadas.

Absorção

Após a administração oral de acetato de abiraterona em pacientes com PCRC metastático, o tempo médio para atingir as concentrações plasmáticas máximas de abiraterona é de 2 horas. O acúmulo de abiraterona é observado no estado estacionário, com uma exposição 2 vezes maior (AUC em estado estacionário) em comparação com uma dose única de 1.000 mg de acetato de abiraterona.

Na dose de 1.000 mg por dia em pacientes com RCPC metastático, valores em estado estacionário (média ± DP) da Cmax foram 226 ± 178 ng / mL e da AUC foram 993 ± 639 ng.hr / mL. Não foi observado nenhum desvio importante da proporcionalidade da dose no intervalo de doses de 250 mg a 1.000 mg. No entanto, a exposição não aumentou significativamente quando a dose foi dobrada de 1.000 para 2.000 mg (aumento de 8% na AUC média).

A exposição sistêmica da abiraterona aumenta quando o acetato de abiraterona é administrado com alimentos. Em indivíduos saudáveis, a abiraterona Cmax e a AUC0-∞ foram aproximadamente 7 e 5 vezes maiores, respectivamente, quando uma dose única de acetato de abiraterona foi administrada com uma refeição com pouca gordura (7% de gordura, 300 calorias) e aproximadamente 17 e 10 vezes mais alto, respectivamente, quando uma dose única de acetato de abiraterona foi administrada com alto teor de gordura (57% de gordura, 825 calorias) refeição em comparação com o jejum noturno. A AUC0-∞ de abiraterona foi aproximadamente 7 vezes ou 1,6 vezes maior, respectivamente, quando uma dose única de acetato de abiraterona foi administrada 2 horas após ou 1 hora antes de uma refeição gorda média (25% de gordura, 491 calorias) em comparação com o jejum noturno.

Exposições sistêmicas da abiraterona em pacientes com RCPC metastático, após doses repetidas de acetato de abiraterona, foram semelhantes quando o acetato de abiraterona foi tomado com refeições com pouca gordura por 7 dias e aumentou aproximadamente 2 vezes quando tomado com refeições com alto teor de gordura por 7 dias, em comparação com quando tomado pelo menos 2 horas após uma refeição e pelo menos 1 hora antes de a refeição por 7 dias.

Dada a variação normal no conteúdo e na composição das refeições, tomar Теронред com as refeições tem o potencial de resultar em exposições aumentadas e altamente variáveis. Portanto, nenhum alimento deve ser consumido por pelo menos duas horas antes da dose de Теронред e por pelo menos uma hora após a dose de Теронред. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água.

Distribuição e ligação às proteínas

A abiraterona é altamente ligada (> 99%) às proteínas plasmáticas humanas, albumina e glicoproteína ácida alfa-1. O volume aparente de distribuição no estado estacionário (média ± DP) é de 19.669 ± 13.358 L . In vitro estudos mostram que em concentrações clinicamente relevantes, o acetato de abiraterona e a abiraterona não são substratos da glicoproteína-P (gp-P) e que o acetato de abiraterona é um inibidor da gp-P.

Metabolismo

Após administração oral de acetato de 14C-abiraterona como cápsulas, o acetato de abiraterona é hidrolisado em abiraterona (metabolito ativo). A conversão é provável através da atividade da esterase (as esteras não foram identificadas) e não é mediada pelo CYP. Os dois principais metabólitos circulantes da abiraterona no plasma humano são o sulfato de abiraterona (inativo) e o sulfato de N-óxido de abiraterona (inativo), que representam cerca de 43% da exposição cada. CYP3A4 e SULT2A1 são as enzimas envolvidas na formação de sulfato de N-óxido de abiraterona e SULT2A1 está envolvido na formação de sulfato de abiraterona.

Excreção

Em pacientes com PCR metastático, a meia-vida terminal média da abiraterona no plasma (média ± DP) é de 12 ± 5 horas. Após administração oral de acetato de 14C-abiraterona, aproximadamente 88% da dose radioativa é recuperada nas fezes e aproximadamente 5% na urina. Os principais compostos presentes nas fezes são acetato de abiraterona inalterado e abiraterona (aproximadamente 55% e 22% da dose administrada, respectivamente).

Pacientes com comprometimento hepático

A farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com insuficiência hepática leve basal (N = 8) ou moderada (N = 8) (Classe A e B de Child-Pugh, respectivamente) e em 8 indivíduos saudáveis com função hepática normal. A exposição sistêmica à abiraterona após uma dose oral única de 1.000 mg administrada em condições de jejum aumentou aproximadamente 1,1 vezes e 3,6 vezes em indivíduos com insuficiência hepática basal leve e moderada, respectivamente. A meia-vida média da abiraterona é prolongada para aproximadamente 18 horas em indivíduos com insuficiência hepática leve e para aproximadamente 19 horas em indivíduos com insuficiência hepática moderada.

Noutro estudo, a farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático grave basal (N = 8) (Classe C de Child-Pugh) e em 8 indivíduos saudáveis com função hepática normal. A exposição sistêmica (AUC) da abiraterona aumentou aproximadamente 7 vezes em indivíduos com insuficiência hepática basal grave em comparação com indivíduos com função hepática normal. Além disso, verificou-se que a ligação média às proteínas era menor no grupo de insuficiência hepática grave em comparação com o grupo de função hepática normal, o que resultou em um aumento duplo na fração de medicamento livre em pacientes com insuficiência hepática grave.

Pacientes com deficiência renal

A farmacocinética da abiraterona foi examinada em pacientes com doença renal em estágio terminal (DRT) em um esquema de hemodiálise estável (N = 8) e em indivíduos controle correspondentes com função renal normal (N = 8). Na coorte ESRD do estudo, uma dose única de 1.000 mg foi administrada em condições de jejum 1 hora após a diálise, e amostras para análise farmacocinética foram coletadas até 96 horas após a dose. A exposição sistêmica à abiraterona após uma dose oral única de 1.000 mg não aumentou em indivíduos com doença renal em estágio terminal em diálise, em comparação com indivíduos com função renal normal.