Zytiga

Formas e pontos fortes da dosagem

Os comprimidos de ZYTIGA (acetato de abiraterona) 250 mg são brancos comprimidos ovais esbranquiçados com a gravação AA250 em um lado.

ZYTIGA (acetato de abiraterona) 250 mg os comprimidos são comprimidos ovais brancos a esbranquiçados com a gravação AA250 em um lado. Os comprimidos de ZYTIGA 250 mg estão disponíveis em frascos de polietileno de alta densidade de 120 comprimidos.

NDC Número 57894-150-12

Armazenamento e manuseio

Armazene de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursões permitido na faixa de 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F).

Com base em seu mecanismo de ação, o ZYTIGA pode prejudicar a desenvolvimento de feto. Portanto, mulheres grávidas ou mulheres que possam estar grávida não deve manusear ZYTIGA sem proteção, p.luvas.

Fabricado por: Patheon Inc.Mississauga, Canadá. Fabricado para: Janssen Biotech, Inc., Horsham, PA 19044. Revisado: maio de 2016

ZYTIGA é um inibidor do CYP17 indicado em combinação com prednisona para o tratamento de pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastática.

Dosagem recomendada

A dose recomendada de ZYTIGA é de 1.000 mg (quatro 250 mg comprimidos) administrados por via oral uma vez ao dia em combinação com prednisona 5 mg administrado por via oral duas vezes ao dia. ZYTIGA deve ser tomado com o estômago vazio. Não os alimentos devem ser consumidos por pelo menos duas horas antes da dose de ZYTIGA tomado e durante pelo menos uma hora após a dose de ZYTIGA. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água. Não esmague ou mastigue comprimidos.

Diretrizes de modificação de dose em comprometimento hepático e hepatotoxicidade

Compromisso hepático

Em pacientes com insuficiência hepática moderada basal (Classe B de Child-Pugh), reduza a dose recomendada de ZYTIGA para 250 mg uma vez diariamente. Uma dose uma vez ao dia de 250 mg em pacientes com insuficiência hepática moderada prevê-se que resulte em uma área sob a curva de concentração (AUC) semelhante à AUC observada em pacientes com função hepática normal que recebem 1.000 mg uma vez ao dia. No entanto, não existem dados clínicos na dose de 250 mg uma vez ao dia em doentes com compromisso hepático moderado e recomenda-se precaução. No pacientes com insuficiência hepática moderada monitoram ALT, AST e bilirrubina antes para o início do tratamento, todas as semanas do primeiro mês, a cada duas semanas os dois meses seguintes de tratamento e mensalmente a partir de então. Se elevações dentro ALT e / ou AST superior a 5X limite superior de bilirrubina normal (LSN) ou total maior que 3X LSN ocorre em pacientes com fígado moderado basal comprometimento, interrompa o ZYTIGA e não trate novamente pacientes com ZYTIGA

Não use ZYTIGA em pacientes com linha de base grave compromisso hepático (classe C de Child-Pugh).

Hepatotoxicidade

Para pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade durante o tratamento com ZYTIGA (ALT e / ou AST superior a 5X LSN ou bilirrubina total superior a 3X LSN), interrompa o tratamento com ZYTIGA . O tratamento pode ser reiniciado com uma dose reduzida de 750 mg uma vez ao dia após retorno dos testes de função hepática à linha de base do paciente ou a AST e ALT a menos igual ou superior a 2,5X LSN e bilirrubina total menor ou igual a 1,5X LSN. Para pacientes que retomarem o tratamento, monitore o soro transaminases e bilirrubina no mínimo a cada duas semanas por três meses e mensalmente depois.

Se a hepatotoxicidade se repetir no dose de 750 mg uma vez ao dia, o re-tratamento pode ser reiniciado com uma dose reduzida de 500 mg uma vez ao dia após o retorno dos testes de função hepática ao paciente linha de base ou AST e ALT menor ou igual a 2,5X LSN e bilirrubina total menor ou igual a 1,5X ULN .

Se a hepatotoxicidade se repetir no dose reduzida de 500 mg uma vez ao dia, interrompa o tratamento com ZYTIGA. O segurança do tratamento com ZYTIGA de pacientes que desenvolvem AST ou ALT maior que ou igual a 20X LSN e / ou bilirrubina maior ou igual a 10X LSN desconhecido.

Interrompa permanentemente o ZYTIGA para pacientes que desenvolvem uma elevação simultânea de ALT superior a 3 x LSN e bilirrubina total superior a 2 x LSN na ausência de obstrução biliar ou outras causas responsáveis pela elevação simultânea.

Diretrizes de modificação de dose para Indutores fortes do CYP3A4

Evite o CYP3A4 forte concomitante indutores (por exemplo,.fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina fenobarbital) durante o tratamento com ZYTIGA. Embora não haja dados clínicos com este ajuste de dose em pacientes que recebem fortes indutores do CYP3A4, porque do potencial de interação, se um indutor forte do CYP3A4 deve ser co-administrado, aumente a frequência de dosagem de ZYTIGA para duas vezes por dia durante o período de coadministração (por exemplo,., de 1.000 mg uma vez ao dia a 1.000 mg duas vezes por dia). Reduza a dose de volta à dose e frequência anteriores, se a o indutor forte concomitante do CYP3A4 foi descontinuado.

Gravidez

ZYTIGA pode causar danos fetais quando administrado a um mulher grávida. ZYTIGA não está indicado para uso em mulheres. ZYTIGA é contra-indicado em mulheres que estão ou podem engravidar. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento avaliar o paciente do risco potencial para o feto e o risco potencial por perda de gravidez.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Hipertensão, Hipocalemia e Fluido Retenção devido ao excesso de mineralocorticóides

ZYTIGA pode causar hipertensão hipocalemia e retenção de líquidos como conseqüência do aumento do mineralocorticóide níveis resultantes da inibição do CYP17. No os dois ensaios clínicos randomizados, hipertensão de grau 3 a 4 ocorreu em 2% da pacientes, hipocalemia de grau 3 a 4 em 4% dos pacientes e edema de grau 3 a 4 1% dos pacientes tratados com ZYTIGA .

Co-administração de a o corticosteróide suprime a unidade do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), resultando em uma redução na incidência e gravidade dessas reações adversas. Usar cuidado ao tratar pacientes cujas condições médicas subjacentes possam estar comprometido por aumentos na pressão arterial, hipocalemia ou retenção de líquidos por exemplo., aqueles com insuficiência cardíaca, infarto recente do miocárdio ou ventricular arritmia. Use ZYTIGA com cautela em pacientes com histórico de doença cardiovascular. A segurança do ZYTIGA em pacientes com ventrículo esquerdo fração de ejeção <50% ou New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV insuficiência cardíaca (no Estudo 1) ou insuficiência cardíaca de Classe II a IV da NYHA (no Estudo 2) não foi estabelecido porque esses pacientes foram excluídos desses randomizados ensaios clínicos. Monitore os pacientes para hipertensão, hipocalemia e retenção de líquidos pelo menos uma vez por mês. Ao controle hipertensão e hipocalemia correta antes e durante o tratamento com ZYTIGA .

Insuficiência adrenocortical

Ocorreu insuficiência adrenal nos dois estudos clínicos randomizados em 0,5% dos pacientes que tomam ZYTIGA e em 0,2% dos pacientes que tomam placebo. Insuficiência adrenocortical foi relatada em pacientes que recebem ZYTIGA em combinação com prednisona, a seguir interrupção de esteróides diários e / ou com infecção ou estresse simultâneos. Usar cuidado e monitore os sintomas e sinais de insuficiência adrenocortical particularmente se os pacientes forem retirados da prednisona, tome uma dose de prednisona reduções ou experimente estresse incomum. Sintomas e sinais de adrenocortical a insuficiência pode ser mascarada por reações adversas associadas excesso de mineralocorticóide observado em pacientes tratados com ZYTIGA. Se clinicamente indicado, realize testes apropriados para confirmar o diagnóstico de adrenocortical insuficiência. Dosagem aumentada de corticosteróides pode ser indicada antes durante e após situações estressantes.

Hepatotoxicidade

Na experiência pós-comercialização, houve Toxicidade hepática grave associada ao ZYTIGA, incluindo hepatite fulminante, insuficiência hepática aguda e mortes.

Nos dois clínicos randomizados ensaios, aumentos de ALT ou AST de grau 3 ou 4 (pelo menos 5X LSN) foram relatados em 4% de pacientes que receberam ZYTIGA, normalmente durante os primeiros 3 meses após iniciando o tratamento. Pacientes cuja ALT ou AST basal foram elevados foram mais provável que experimente elevação do teste hepático do que aqueles que começam com o normal valores. A descontinuação do tratamento devido a aumentos das enzimas hepáticas ocorreu em 1% de pacientes em uso de ZYTIGA. Não foram relatadas mortes claramente relacionadas ao ZYTIGA devido a eventos de hepatotoxicidade.

Meça as transaminases séricas Níveis (ALT e AST) e bilirrubina antes de iniciar o tratamento com ZYTIGA a cada duas semanas nos primeiros três meses de tratamento e mensalmente a partir de então. Em pacientes com insuficiência hepática moderada basal que receberam uma redução ZYTIGA dose de 250 mg, meça ALT, AST e bilirrubina antes do início de tratamento, toda semana durante o primeiro mês, a cada duas semanas para o seguinte dois meses de tratamento e mensalmente depois. Meça prontamente o total sérico bilirrubina, AST e ALT se sintomas ou sinais clínicos sugestivos desenvolvimento de hepatotoxicidade. Elevações de AST, ALT ou bilirrubina do paciente a linha de base deve solicitar um monitoramento mais frequente. Se a qualquer momento o AST ou ALT aumentar acima de cinco vezes a LSN, ou a bilirrubina, sobe acima de três vezes a LSN interrompa o tratamento com ZYTIGA e monitore de perto a função hepática.

Re-tratamento com ZYTIGA em a o nível de dose reduzido pode ocorrer somente após o retorno dos testes de função hepática a linha de base do paciente ou AST e ALT menor ou igual a 2,5X LSN e bilirrubina total menor ou igual a 1,5X LSN

Interrompa permanentemente o ZYTIGA para pacientes que desenvolvem uma elevação simultânea de ALT superior a 3 x LSN e bilirrubina total superior a 2 x LSN na ausência de obstrução biliar ou outras causas responsáveis pela elevação simultânea.

A segurança da ZYTIGA re-tratamento de pacientes que desenvolvem AST ou ALT maior ou igual a 20X LSN e / ou bilirrubina maior ou igual a 10X LSN é desconhecida.

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE)

• Os pacientes devem ser informados de que ZYTIGA e prednisona são usados juntos e que não devem interromper ou parar nenhum deles medicamentos sem consultar o médico.
• Pacientes que recebem agonistas de GnRH devem ser informados disso eles precisam manter esse tratamento durante o curso do tratamento com ZYTIGA e prednisona.
• Os pacientes devem ser informados de que ZYTIGA não deve ser tomado com alimentos e que nenhum alimento deve ser consumido por pelo menos duas horas antes da dose de ZYTIGA e durante pelo menos uma hora após a dose de ZYTIGA é tomado. Devem ser informados de que os comprimidos devem ser engolidos inteiro com água sem esmagar ou mastigar. Os pacientes devem ser informados disso tomar ZYTIGA com alimentos causa maior exposição e isso pode resultar em reações adversas.
• Os pacientes devem ser informados de que ZYTIGA é tomado uma vez diariamente e a prednisona é tomada duas vezes ao dia, de acordo com o médico instruções.
• Os pacientes devem ser informados disso em caso de falta dose diária de ZYTIGA ou prednisona, eles devem tomar a dose normal dia seguinte. Se mais de uma dose diária for ignorada, os pacientes devem ser avisados para informar o médico.
• Os pacientes devem ser informados dos efeitos colaterais comuns associado ao ZYTIGA, incluindo edema periférico, hipocalemia, hipertensão testes elevados da função hepática e infecção do trato urinário. Dirija o paciente a uma lista completa de reações adversas em INFORMAÇÕES PATIENTES
• Os pacientes devem ser avisados de que sua função hepática funcionará ser monitorado usando exames de sangue.
• Os pacientes devem ser informados de que ZYTIGA pode prejudicar a desenvolvimento de feto; assim, mulheres grávidas ou mulheres que podem estar grávidas não deve manusear ZYTIGA sem proteção, p.luvas. Os pacientes também devem ser informado de que não se sabe se a abiraterona ou seus metabólitos são presentes no sêmen e eles devem usar camisinha se fizerem sexo com uma grávida mulher. O paciente deve usar preservativo e outro método eficaz de nascimento controle se ele estiver fazendo sexo com uma mulher com potencial para engravidar. Estes são necessárias medidas durante e durante uma semana após o tratamento com ZYTIGA

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Um estudo de carcinogenicidade de dois anos foi realizado em ratos em doses orais de acetato de abiraterona de 5, 15 e 50 mg / kg / dia para homens e 15, 50, e 150 mg / kg / dia para mulheres. O acetato de abiraterona aumentou o combinado incidência de adenomas e carcinomas de células intersticiais nos testículos níveis de dose testados. Esta descoberta é considerada relacionada ao atividade farmacológica da abiraterona. Os ratos são considerados mais sensíveis do que humanos para desenvolver tumores de células intersticiais nos testículos. Abiraterone o acetato não era cancerígeno em ratos fêmeas em níveis de exposição até 0,8 vezes a exposição clínica humana baseada na AUC. O acetato de abiraterona não foi cancerígeno em um estudo de 6 meses no camundongo transgênico (Tg.rasH2).

O acetato de abiraterona e a abiraterona não induziram mutações no ensaio de mutagênese microbiana (Ames) e não foram clastogênicas ambos os in vitro ensaio citogenético utilizando linfócitos humanos primários e no in ensaio de micronúcleo de rato vivo.

ZYTIGA tem o potencial de prejudicar a função reprodutiva e fertilidade em humanos com base em descobertas em animais. Na toxicidade de dose repetida estudos em ratos machos (13 e 26 semanas) e macacos (39 semanas), atrofia aspermia / hipospermia e hiperplasia no sistema reprodutivo foram observadas a ≥ 50 mg / kg / dia em ratos e ≥ 250 mg / kg / dia em macacos e foram consistente com a atividade farmacológica antiandrogênica da abiraterona. Esses efeitos foram observados em ratos no sistema sistêmico exposições semelhantes aos seres humanos e em macacos em exposições aproximadamente 0,6 vezes a AUC em humanos.

Em estudos de fertilidade em ratos, pesos de órgãos reduzidos de sistema reprodutivo, contagem de espermatozóides, motilidade espermática, morfologia espermática alterada e diminuição da fertilidade foram observadas em homens administrados por 4 semanas a ≥ 30 mg / kg / dia. Acasalamento de fêmeas não tratadas com machos que receberam 30 mg / kg / dia o acetato de abiraterona resultou em um número reduzido de corpos lúteos implantes e embriões vivos e aumento da incidência de pré-implantação perda. Os efeitos em ratos machos foram reversíveis após 16 semanas a partir das últimas administração de acetato de abiraterona. Ratas do sexo feminino dosaram por 2 semanas até o dia 7 de gravidez a ≥ 30 mg / kg / dia teve uma incidência aumentada de irregular ou ciclos estrais prolongados e perda pré-implantação (300 mg / kg / dia). Havia não há diferenças nos parâmetros de acasalamento, fertilidade e ninhada em ratos fêmeas recebeu acetato de abiraterona. Os efeitos em ratos fêmeas foram reversíveis após 4 semanas após a última administração de acetato de abiraterona. A dose de 30 mg / kg / dia em ratos é aproximadamente 0,3 vezes a dose recomendada de 1.000 mg / dia com base na área da superfície corporal.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez X.

ZYTIGA pode causar danos fetais quando administrado a um mulher grávida com base em seu mecanismo de ação e descobertas em animais. Enquanto não há estudos adequados e bem controlados com ZYTIGA em mulheres grávidas e ZYTIGA não é indicado para uso em mulheres, é importante saber disso o uso materno de um inibidor do CYP17 pode afetar o desenvolvimento do feto. O acetato de abiraterona causou toxicidade no desenvolvimento em ratos prenhes em exposições que foram menores do que nos pacientes que receberam a dose recomendada. ZYTIGA é contra-indicado em mulheres que estão ou podem engravidar enquanto recebem o droga. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, avalie o paciente sobre o risco potencial para o feto e o risco potencial de perda de gravidez. Aconselhe as fêmeas de reprodutivos potencial para evitar engravidar durante o tratamento com ZYTIGA

Num estudo de toxicidade do desenvolvimento embrião-fetal em ratos, o acetato de abiraterona causou toxicidade no desenvolvimento quando administrado por via oral doses de 10, 30 ou 100 mg / kg / dia durante todo o período de organogênese (dias gestacionais 6-17). As descobertas incluíram letalidade embrião-fetal (aumentada perda e reabsorção pós-implante e número reduzido de fetos vivos) atraso no desenvolvimento fetal (efeitos esqueléticos) e efeitos urogenitais (bilateral dilatação do ureter) em doses ≥ 10 mg / kg / dia, diminuição do ano-genital fetal distância ≥ 30 mg / kg / dia e diminuição do peso corporal fetal em 100 mg / kg / dia. Doses ≥ 10 mg / kg / dia causaram toxicidade materna. As doses testadas em ratos resultou em exposições sistêmicas (AUC) aproximadamente 0,03, 0,1 e 0,3 vezes, respectivamente, a AUC nos pacientes.

Mães de enfermagem

ZYTIGA não está indicado para uso em mulheres. Não é conhecido se o acetato de abiraterona for excretado no leite humano. Porque muitas drogas são excretado no leite humano e devido ao potencial de efeitos adversos graves reações em lactentes da ZYTIGA, uma decisão deve ser tomada interrompa a amamentação ou interrompa o medicamento, levando em consideração a importância da droga para a mãe.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia do ZYTIGA em pacientes pediátricos não foram estabelecidos.

Uso geriátrico

Do número total de pacientes que recebem ZYTIGA em fase 3 ensaios, 73% dos pacientes tinham 65 anos ou mais e 30% tinham 75 anos e sobre. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre elas esses pacientes idosos e pacientes mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre idosos e jovens pacientes, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser governada Fora.

Pacientes com comprometimento hepático

A farmacocinética da abiraterona foi examinada indivíduos com compromisso hepático leve (N = 8) ou moderado (N = 8) (Classe A e B de Child-Pugh, respectivamente) e em 8 indivíduos saudáveis com controle função hepática normal. A exposição sistêmica (AUC) da abiraterona após a a dose oral única de 1.000 mg de ZYTIGA aumentou aproximadamente 1,1 vezes e 3,6 vezes em indivíduos com compromisso hepático basal leve e moderado respectivamente em comparação com indivíduos com função hepática normal.

Em outro estudo, a farmacocinética da abiraterona foram examinados em indivíduos com insuficiência hepática grave basal (N = 8) (Classe C de Child-Pugh) e em 8 indivíduos saudáveis com controle hepático normal função. A exposição sistêmica (AUC) da abiraterona aumentou aproximadamente 7 vezes e a fração de medicamento livre aumentou 2 vezes em indivíduos com gravidade compromisso hepático basal em comparação com indivíduos com função hepática normal.

Nenhum ajuste posológico é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve basal. Em pacientes com insuficiência hepática moderada basal comprometimento (Classe B de Child-Pugh), reduza a dose recomendada de ZYTIGA para 250 mg uma vez ao dia. Não use ZYTIGA em pacientes com fígado grave basal deficiência (classe C de Child-Pugh). Se elevações em ALT ou AST> 5X ULN ou bilirrubina total> 3X LSN ocorre em pacientes com insuficiência hepática moderada basal interromper o tratamento com ZYTIGA.

Para pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade durante o tratamento, pode ser necessária a interrupção do tratamento e o ajuste da dose.

Pacientes com deficiência renal

Em um estudo dedicado à insuficiência renal, a média de PK os parâmetros foram comparáveis entre indivíduos saudáveis com função renal normal (N = 8) e aqueles com doença renal em estágio terminal (DRT) em hemodiálise (N = 8) após uma dose oral única de 1.000 mg de ZYTIGA. Não é necessário ajuste posológico pacientes com insuficiência renal.

In vitro estudos com microssomas hepáticos humanos mostraram essa abiraterona tem o potencial de inibir o CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8 e a menor grau CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 / 5.

Em um in vivo estudo de interação medicamentosa, Cmax e AUC dextrometorfano (substrato do CYP2D6) aumentou 2,8 e 2,9 vezes respectivamente, quando dextrometorfano 30 mg foi administrado com acetato de abiraterona 1.000 mg por dia (mais prednisona 5 mg duas vezes ao dia). A AUC para o dextrorfano, o metabolito ativo do dextrometorfano, aumentou aproximadamente 1,3 vezes.

Em um estudo clínico para determinar os efeitos de acetato de abiraterona 1.000 mg por dia (mais prednisona 5 mg duas vezes ao dia) em a dose única de 100 mg do substrato do CYP1A2 teofilina, sem aumento foi observada exposição sistêmica da teofilina.

A abiraterona é um substrato do CYP3A4 in vitro Em um. estudo clínico de interação farmacocinética de indivíduos saudáveis pré-tratados com um forte indutor do CYP3A4 (rifampina, 600 mg por dia durante 6 dias) seguido por um dose única de acetato de abiraterona 1.000 mg, a AUC∞ plasmática média de a abiraterona diminuiu 55%.

Em um estudo de interação farmacocinética clínica separado de indivíduos saudáveis, administração concomitante de cetoconazol, um forte inibidor de CYP3A4, não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética de abiraterona.

Em um estudo de interação medicamentosa do CYP2C8 em saúde indivíduos, a AUC da pioglitazona aumentou 46% quando a pioglitazona estava administrado juntamente com uma dose única de 1.000 mg de acetato de abiraterona.

In vitro, abiraterona e seus principais metabólitos foram demonstrou inibir o transportador de captação hepática OATP1B1. Não há clínica dados disponíveis para confirmar a interação baseada no transportador.

Categoria de gravidez X.

ZYTIGA pode causar danos fetais quando administrado a um mulher grávida com base em seu mecanismo de ação e descobertas em animais. Enquanto não há estudos adequados e bem controlados com ZYTIGA em mulheres grávidas e ZYTIGA não é indicado para uso em mulheres, é importante saber disso o uso materno de um inibidor do CYP17 pode afetar o desenvolvimento do feto. O acetato de abiraterona causou toxicidade no desenvolvimento em ratos prenhes em exposições que foram menores do que nos pacientes que receberam a dose recomendada. ZYTIGA é contra-indicado em mulheres que estão ou podem engravidar enquanto recebem o droga. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, avalie o paciente sobre o risco potencial para o feto e o risco potencial de perda de gravidez. Aconselhe as fêmeas de reprodutivos potencial para evitar engravidar durante o tratamento com ZYTIGA

Num estudo de toxicidade do desenvolvimento embrião-fetal em ratos, o acetato de abiraterona causou toxicidade no desenvolvimento quando administrado por via oral doses de 10, 30 ou 100 mg / kg / dia durante todo o período de organogênese (dias gestacionais 6-17). As descobertas incluíram letalidade embrião-fetal (aumentada perda e reabsorção pós-implante e número reduzido de fetos vivos) atraso no desenvolvimento fetal (efeitos esqueléticos) e efeitos urogenitais (bilateral dilatação do ureter) em doses ≥ 10 mg / kg / dia, diminuição do ano-genital fetal distância ≥ 30 mg / kg / dia e diminuição do peso corporal fetal em 100 mg / kg / dia. Doses ≥ 10 mg / kg / dia causaram toxicidade materna. As doses testadas em ratos resultou em exposições sistêmicas (AUC) aproximadamente 0,03, 0,1 e 0,3 vezes, respectivamente, a AUC nos pacientes.

Os seguintes são discutidos em mais detalhes em outros seções da rotulagem :

• Hipertensão, Hipocalemia e Retenção de Fluidos devido a Excesso de mineralocorticóide.
• Insuficiência adrenocortical.
• Hepatotoxicidade.

Experiência em ensaios clínicos

Porque ensaios clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, taxas de reação adversa observadas em os ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparados diretamente às taxas do medicamento ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas em clínica prática.

Dois randomizados ensaios clínicos multicêntricos controlados por placebo inscreveram pacientes que tiveram câncer de próstata resistente à castração metastática que estava usando um agonista do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) ou foram tratados anteriormente orquiectomia. Nos estudos 1 e 2, o ZYTIGA foi administrado na dose de 1.000 mg por dia em combinação com prednisona 5 mg duas vezes ao dia no ativo braços de tratamento. Placebo mais prednisona 5 mg duas vezes ao dia foi administrado para controle pacientes.

O adverso mais comum reações (≥ 10%) relatadas nos dois ensaios clínicos randomizados que ocorreu mais comumente (> 2%) no braço de acetato de abiraterona estavam cansados inchaço ou desconforto nas articulações, edema, rubor quente, diarréia, vômito, tosse, hipertensão dispnéia, infecção do trato urinário e contusão.

O laboratório mais comum anormalidades (> 20%) relatadas nos dois ensaios clínicos randomizados que ocorreu mais comumente (≥ 2%) no braço de acetato de abiraterona foram anemia elevada fosfatase alcalina, hipertrigliceridemia, linfopenia, hipercolesterolemia, hiperglicemia, AST elevado, hipofosfatemia, ALT elevada e hipocalemia.

Estudo 1: CRPC metastático Após quimioterapia

O estudo 1 registrou 1195 pacientes com CRPC metastático que havia recebido quimioterapia prévia com docetaxel. Pacientes não eram elegíveis se AST e / ou ALT ≥ 2,5X LSN na ausência de fígado metástases. Pacientes com metástases hepáticas foram excluídos se AST e / ou ALT > 5X ULN .

A tabela 1 mostra reações adversas no braço ZYTIGA no Estudo 1 que ocorreu com um aumento absoluto ≥ 2% em frequência em comparação com o placebo ou foram eventos de interesse especial. A mediana a duração do tratamento com ZYTIGA foi de 8 meses.

Tabela 1: Reações adversas devido a ZYTIGA no estudo 1

A tabela 2 mostra laboratório anormalidades de interesse do Estudo 1. Grau 3-4 baixo fósforo sérico (7%) e baixo teor de potássio (5%) ocorreu a uma taxa maior ou igual a 5% no ZYTIGA braço.

Tabela 2: Anormalidades laboratoriais de interesse no estudo 1

Estudo 2: CRPC metastático antes de Quimioterapia

O estudo 2 registrou 1088 pacientes com RCPC metastático que não havia recebido quimioterapia citotóxica prévia. Os pacientes não eram elegíveis se AST e / ou ALT ≥ 2,5X LSN e os pacientes eram excluídos se tivessem metástases hepáticas.

A tabela 3 mostra reações adversas no braço ZYTIGA no Estudo 2 que ocorreu com um aumento absoluto ≥ 2% em frequência em comparação com o placebo. A duração média do tratamento com ZYTIGA foi de 13,8 meses.

Tabela 3: Reações adversas em ≥ 5% dos pacientes no braço ZYTIGA no estudo 2

A tabela 4 mostra laboratório anormalidades que ocorreram em mais de 15% dos pacientes e mais frequentemente (> 5%) no braço ZYTIGA em comparação com o placebo no Estudo 2. Grau 3-4 linfopenia (9%), hiperglicemia (7%) e alta alanina aminotransferase (6%) ocorreu a uma taxa superior a 5% no braço ZYTIGA.

Tabela 4: Laboratório Anormalidades em> 15% dos pacientes no braço do estudo ZYTIGA 2

Adverso cardiovascular Reações

Nos dados combinados para estudos 1 e 2, insuficiência cardíaca ocorreu mais comumente em pacientes tratados com ZYTIGA em comparação com pacientes no braço placebo (2,1% versus 0,7%). Grau Ocorreu 3-4 insuficiência cardíaca em 1,6% dos pacientes que tomaram ZYTIGA e levou a 5 descontinuações de tratamento e 2 mortes. Ocorreu insuficiência cardíaca de grau 3-4 0,2% dos pacientes que tomam placebo. Não houve descontinuações de tratamento e uma morte devido a insuficiência cardíaca no grupo placebo.

Nos estudos 1 e 2, a maioria das arritmias foram de grau 1 ou 2. Houve uma morte associada arritmia e um paciente com morte súbita nos braços do ZYTIGA e sem mortes nos braços do placebo. Houve 7 (0,5%) mortes devido a prisão cardiorrespiratória nos braços do ZYTIGA e 3 (0,3%) mortes nos braços do placebo. Isquemia miocárdica ou infarto do miocárdio levou à morte em 3 pacientes nos braços do placebo e 2 mortes nos braços da ZYTIGA.

Experiência pós-comercialização

O seguinte adicional reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de ZYTIGA Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população incerta tamanho, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Respiratório, Torácico e Distúrbios mediastinais : pneumonite não infecciosa.

Musculoesquelético e Distúrbios conjuntivos do tecido: miopatia, incluindo rabdomiólise.

Distúrbios hepatobiliares: hepatite fulminante incluindo insuficiência hepática aguda e morte.

A experiência humana de sobredosagem com ZYTIGA é limitada.

Não há antídoto específico. No caso de um overdose, pare ZYTIGA, tome medidas gerais de suporte, inclusive monitoramento de arritmias e insuficiência cardíaca e avaliação da função hepática.

Após a administração de acetato de abiraterona, o a farmacocinética do acetato de abiraterona e abiraterona foi estudada indivíduos saudáveis e em pacientes com próstata resistente à castração metastática câncer (CRPC). In vivo, o acetato de abiraterona é convertido em abiraterona. No estudos clínicos, as concentrações plasmáticas de acetato de abiraterona estavam abaixo níveis detectáveis (<0,2 ng / mL) em> 99% das amostras analisadas.

Absorção

Após administração oral de acetato de abiraterona a pacientes com PCR metastático, o tempo médio para atingir o plasma máximo concentrações de abiraterona é de 2 horas. O acúmulo de abiraterona é observado em estado estacionário, com uma exposição duas vezes maior (AUC em estado estacionário) em comparação com a dose única de 1.000 mg de acetato de abiraterona.

Na dose de 1.000 mg por dia em pacientes com metastática CRPC, os valores no estado estacionário (média ± DP) da Cmax foram de 226 ± 178 ng / mL e da AUC foram 993 ± 639 ng.hr/mL. Não houve desvio maior da proporcionalidade da dose observado no intervalo de doses de 250 mg a 1.000 mg. No entanto, a exposição não foi aumentou significativamente quando a dose foi dobrada de 1.000 para 2.000 mg (8% aumento da AUC média).

A exposição sistêmica da abiraterona aumenta quando o acetato de abiraterona é administrado com alimentos. Em indivíduos saudáveis, a abiraterona A Cmax e a AUC0-∞ foram aproximadamente 7 e 5 vezes maiores, respectivamente quando uma dose única de acetato de abiraterona foi administrada com uma refeição com pouca gordura (7% de gordura, 300 calorias) e aproximadamente 17 e 10 vezes mais, respectivamente quando uma dose única de acetato de abiraterona foi administrada com alto teor de gordura (57% refeição gorda, 825 calorias) em comparação com o jejum noturno. Abiraterona AUC0-∞ foi aproximadamente 7 vezes ou 1,6 vezes maior, respectivamente, quando uma dose única de acetato de abiraterona foi administrado 2 horas após ou 1 hora antes de um meio refeição gorda (25% de gordura, 491 calorias) em comparação com o jejum noturno.

Exposições sistêmicas da abiraterona em pacientes com CRPC metastático, após doses repetidas de acetato de abiraterona, foram semelhantes quando o acetato de abiraterona foi tomado com refeições com pouca gordura por 7 dias e aumentou aproximadamente 2 vezes quando tomado com refeições com alto teor de gordura por 7 dias em comparação com quando tomado pelo menos 2 horas após uma refeição e pelo menos 1 hora antes de uma refeição por 7 dias.

Dada a variação normal no conteúdo e na composição das refeições, tomar ZYTIGA nas refeições tem o potencial de resultar em aumento e exposições altamente variáveis. Portanto, nenhum alimento deve ser consumido por pelo menos duas horas antes da dose de ZYTIGA e por pelo menos uma hora depois é tomada a dose de ZYTIGA. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água.

Distribuição e ligação às proteínas

A abiraterona é altamente ligada (> 99%) ao plasma humano proteínas, albumina e glicoproteína ácida alfa-1. O aparente estado estacionário o volume de distribuição (média ± DP) é de 19.669 ± 13.358 L . In vitro estudos mostram que em concentrações clinicamente relevantes, acetato de abiraterona e abiraterona não são substratos da glicoproteína P (P-gp) e esse acetato de abiraterona é um inibidor da gp-P.

Metabolismo

Após administração oral de acetato de 14C-abiraterona como cápsulas, o acetato de abiraterona é hidrolisado em abiraterona (ativo metabolito). A conversão é provável através da atividade da esterase (as esterases não foram identificados) e não é mediado pelo CYP. Os dois principais circulando metabolitos da abiraterona no plasma humano são sulfato de abiraterona (inativo) e sulfato de N-óxido de abiraterona (inativo), que representam cerca de 43% exposição cada. CYP3A4 e SULT2A1 são as enzimas envolvidas na formação de O sulfato de N-óxido de abiraterona e SULT2A1 estão envolvidos na formação de sulfato de abiraterona.

Excreção

Em pacientes com PCRC metastático, o terminal médio a meia-vida da abiraterona no plasma (média ± DP) é de 12 ± 5 horas. Após oral administração de acetato de 14C-abiraterona, aproximadamente 88% do radioativo a dose é recuperada nas fezes e aproximadamente 5% na urina. Os principais compostos presentes nas fezes estão inalterados o acetato de abiraterona e a abiraterona (aproximadamente 55% e 22% da dose administrada, respectivamente).

Pacientes com comprometimento hepático

A farmacocinética da abiraterona foi examinada indivíduos com compromisso hepático leve (N = 8) ou moderado (N = 8) (Classe A e B de Child-Pugh, respectivamente) e em 8 indivíduos saudáveis com controle função hepática normal. Exposição sistêmica à abiraterona após uma única oral A dose de 1.000 mg administrada em condições de jejum aumentou aproximadamente 1,1 vezes e 3,6 vezes em indivíduos com insuficiência hepática basal leve e moderada respectivamente. A meia-vida média da abiraterona é prolongada para aproximadamente 18 horas em indivíduos com insuficiência hepática leve e aproximadamente 19 horas em indivíduos com compromisso hepático moderado.

Em outro estudo, a farmacocinética da abiraterona foram examinados em indivíduos com insuficiência hepática grave basal (N = 8) (Classe C de Child-Pugh) e em 8 indivíduos saudáveis com controle hepático normal função. A exposição sistêmica (AUC) da abiraterona aumentou aproximadamente 7 vezes em indivíduos com insuficiência hepática basal grave em comparação com indivíduos com função hepática normal. Além disso, a ligação média às proteínas foi encontrada ser mais baixo no grupo de compromisso hepático grave em comparação com o normal grupo de função hepática, que resultou em um aumento duplo na fração de medicamento livre em pacientes com insuficiência hepática grave.

Pacientes com deficiência renal

A farmacocinética da abiraterona foi examinada pacientes com doença renal terminal (DRT) em um esquema de hemodiálise estável (N = 8) e em indivíduos controle correspondentes com função renal normal (N = 8). No Coorte ESRD do estudo, uma dose única de 1.000 mg de ZYTIGA foi administrada em jejum condições 1 hora após a diálise e amostras para análise farmacocinética foram coletado até 96 horas após a dose. Exposição sistêmica à abiraterona após a a dose oral única de 1.000 mg não aumentou em indivíduos com estágio renal terminal doença em diálise, em comparação com indivíduos com função renal normal.