Abiraterone-TL

Abiraterona

Posologia Recomendada

A dose recomendada de abiraterona-TL é de 1.000 mg (quatro comprimidos de 250 mg) administrados por via oral uma vez por dia em associação com 5 mg de prednisona administrados por via oral duas vezes por dia. Abiraterona-TL deve ser tomado com o estômago vazio. Não devem ser consumidos alimentos durante, pelo menos, duas horas antes da administração da dose de abiraterona-TL e durante, pelo menos, uma hora após a administração da dose de abiraterona-TL. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água. Não esmagar nem mastigar comprimidos.

Directivas Sobre Alterações Posológicas No Compromisso Hepático E Hepatotoxicidade

Em doentes com compromisso hepático moderado basal (Classe B De Child-Pugh), reduzir a dose recomendada de abiraterona-TL para 250 mg uma vez por dia. Prevê-se que uma dose diária única de 250 mg em doentes com compromisso hepático moderado resulte numa área sob a curva de concentração (AUC) semelhante à AUC observada em doentes com função hepática normal a receber 1. 000 mg uma vez por dia. No entanto, não existem dados clínicos da dose de 250 mg uma vez por dia em doentes com compromisso hepático moderado, sendo aconselhada precaução.. Em doentes com compromisso hepático moderado, A ALT, a AST e a bilirrubina monitorizam a ALT, a AST e a bilirrubina antes do início do tratamento, todas as semanas durante o primeiro mês, de duas em duas semanas durante os dois meses de tratamento seguintes e mensalmente a partir daí.. Se ocorrerem aumentos da ALT e / ou AST superiores a 5X do limite superior normal (LSN) ou da bilirrubina total superiores a 3X LSN em doentes com compromisso hepático moderado no início do estudo, interromper a Lt da abiraterona e não voltar a tratar doentes com Lt da abiraterona.

Não utilize abiraterona-TL em doentes com compromisso hepático grave basal (Classe C De Child-Pugh).

Hepatotoxicidade

Directivas sobre alterações posológicas para indutores potentes do CYP3A4

Evitar indutores fortes da CYP3A4 concomitantes (por ex. fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) durante o tratamento com abiraterona-TL. Apesar de não existirem dados clínicos com este ajuste de dose em doentes a receber fortes indutores do CYP3A4, devido ao potencial de interacção, se um indutor forte do CYP3A4 tiver de ser co-administrado, aumente a frequência de Administração de abiraterona-TL para duas vezes por dia apenas durante o período de co-administração (por exemplo, de 1.000 mg uma vez por dia para 1. 000 mg duas vezes por dia). Reduzir a dose de novo para a dose e frequência anteriores, se o indutor concomitante forte do CYP3A4 for interrompido.

A abiraterona-TL pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida. Abiraterona-TL não está indicada para utilização na mulher. Abiraterona-TL está contra-indicada em mulheres que estejam ou possam vir a estar grávidas. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a doente engravidar durante o tratamento com este medicamento, informe a doente do risco potencial para o feto e do risco potencial para a perda da gravidez.

seccao.

PRECAUCAO

Hipertensão, Hipocaliemia E Retenção De Líquidos Devido Ao Excesso De Mineralocorticóides

A abiraterona-TL pode causar hipertensão, hipocaliemia e retenção de líquidos como consequência do aumento dos níveis mineralocorticóides resultante da inibição do CYP17. Nos dois ensaios clínicos aleatorizados, ocorreu hipertensão de grau 3 a 4 em 2% dos doentes, hipocaliemia de grau 3 a 4 em 4% dos doentes e edema de grau 3 a 4 em 1% dos doentes tratados com abiraterona-TL.

Nos dois ensaios clínicos aleatorizados, foram notificados aumentos de ALT ou AST de grau 3 ou 4 (pelo menos 5X LSN) em 4% dos doentes que receberam abiraterona-TL, tipicamente durante os primeiros 3 meses após o início do tratamento. Os doentes cujos valores basais de ALT ou AST foram elevados tiveram maior probabilidade de apresentar elevação dos testes hepáticos do que os que começaram com valores normais. A interrupção do tratamento devido a aumentos das enzimas hepáticas ocorreu em 1% dos doentes a tomar abiraterona-TL. Não foram notificadas mortes claramente relacionadas com abiraterona-TL devido a acontecimentos de hepatotoxicidade.

Medir os níveis séricos de transaminases (ALT e AST) e bilirrubina antes do início do tratamento com abiraterona-TL, de duas em duas semanas, durante os primeiros três meses de tratamento e, posteriormente, mensalmente.. Em doentes com compromisso hepático moderado basal a receber uma dose reduzida de abiraterona-TL de 250 mg, medir ALT, AST e bilirrubina antes do início do tratamento, todas as semanas durante o primeiro mês, de duas em duas semanas durante os dois meses seguintes e, posteriormente, mensalmente. Medir imediatamente a bilirrubina total sérica, AST e ALT se surgirem sintomas ou sinais clínicos sugestivos de hepatotoxicidade. Os aumentos da AST, ALT ou bilirrubina a partir dos valores basais do doente devem levar a uma monitorização mais frequente.. Se, em qualquer altura, a AST ou a ALT se elevarem acima de cinco vezes o LSN, ou se a bilirrubina se elevar acima de três vezes o LSN, interromper o tratamento com abiraterona-TL e monitorizar cuidadosamente a função hepática

Desconhece-se a segurança do re-tratamento da abiraterona-TL em doentes que desenvolvem AST ou ALT superiores ou iguais a 20X LSN e/ou bilirrubina superiores ou iguais a 10X LSN.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Rotulagem aprovada pela FDA (informação do doente )))

• Os doentes devem ser informados de que a abiraterona-TL não deve ser tomada com alimentos e de que não devem ser consumidos alimentos durante, pelo menos, duas horas antes da administração da dose de abiraterona-TL e durante, pelo menos, uma hora após a administração da dose de abiraterona-TL. Devem ser informados de que os comprimidos devem ser envolvidos inteiros com água, sem serem esmagados ou mastigados. Os doentes devem ser informados de que tomar abiraterona-TL com alimentos provoca um aumento da exposição, o que pode resultar em reacções adversas.
• Os doentes devem ser informados de que, no caso de se esquecer de tomar uma dose diária de abiraterona-TL ou prednisona, devem tomar uma dose normal no dia seguinte. Se falar mais do que uma dose diária, os doentes devem ser aconselhados a informar o seu médico.
• Os agentes devem ser avisados de que a sua função hepática será monitorada através de análises ao sangue.
• Como doentes devem ser informadas de que a abiraterona-TL pode prejudicar um feto em desenvolvimento, pelo que as mulheres grávidas uo que minha inquietude estar grávidas não devem manusear abiraterona-TL sem protecção, por ex., Luvas. Como doentes devem também ser informadas de que não se sabe se a abiraterona uo os seus metabolitos estão apresenta nenhuma sémen e devem utilizar um preservativo se tiverem relações sexuais com uma mulher grávida. Oente deve usar conservante e outro método eficaz de controlo da natureza se esgota a ter relações sexuais com uma mulher em risco de gravidar. Estas medidas são necessárias durante e durante uma semana após o tratamento com abiraterona-TL

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese E Diminuição Da Fertilidade

Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos com doses orais de acetato de abiraterona de 5, 15 e 50 mg / kg / dia para os machos e de 15, 50 e 150 mg / kg / dia para as fêmeas.. O acetato de abiraterona aumentou a incidência combinada de adenomas e carcinomas das células intersticiais nos testículos em todas as doses testadas.. Este resultado é considerado como estando relacionado com a actividade farmacológica da abiraterona.. Os ratos são considerados mais sensíveis do que os seres humanos ao desenvolvimento de tumores de células intersticiais nos testículos.. O acetato de abiraterona não foi carcinogénico em ratos fêmeas com níveis de exposição até 0.8 vezes a exposição clínica humana, com base na AUC. O acetato de abiraterona não foi carcinogénico num estudo de 6 meses no transgénico (Tg)..rash2) ratinho

O acetato de abiraterona e a abiraterona não induziram mutações no ensaio de mutagenese microbiana (Ames) e não foram clastogénicos em ambos os estudos. in vitro

A abiraterona-TL tem potencial para prejudicar a função reprodutiva e a fertilidade humana, com base em resultados obtidos em animais. Em repetir a dose, estudos de toxicidade em ratos machos (13 e 26 semanas) e macacos (39 semanas), atrofia, aspermia/hipospermia e hiperplasia do sistema reprodutivo foram observados em ≥ 50 mg/kg/dia em ratos e ≥ 250 mg/kg/dia em macacos e foram consistentes com o antiandrogénicos atividade farmacológica de abiraterone. Estes efeitos foram observados em ratos com exposições sistémicas semelhantes aos humanos e em macacos com exposições aproximadamente 0, 6 vezes a AUC no ser humano.

Em estudos de fertilidade em ratos, observou-se redução do peso do sistema reprodutor nos órgãos, contagens de espermatozóides, motilidade dos espermatozóides, alteração da morfologia dos espermatozóides e diminuição da fertilidade em machos tratados durante 4 semanas com ≥ 30 mg/kg/dia. O acasalamento de fêmeas não tratadas com machos que receberam 30 mg / kg / dia de acetato de abiraterona resultou numa redução do número de corpos lúteos, implantações e embriões vivos e num aumento da incidência de perda pré-implantação. Os efeitos nos ratos machos foram reversíveis após 16 semanas da última administração de acetato de abiraterona.. Ratos fêmeas que tomaram doses de ≥ 30 mg/kg/dia durante 2 semanas até ao dia 7 da gravidez, apresentaram uma incidência aumentada de ciclos de cio irregulares ou prolongados e perda pré-implantação (300 mg / kg / dia). Não houve diferenças nos parâmetros de acasalamento, fertilidade e ninhada em ratos fêmeas que receberam acetato de abiraterona.. Os efeitos nos ratos fêmeas foram reversíveis após 4 semanas da última administração de acetato de abiraterona.. A dose de 30 mg/kg/dia em ratos é aproximadamente 0.3 vezes a dose recomendada de 1. 000 mg / dia, com base na área de superfície corporal

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria X

Num estudo de toxicidade do desenvolvimento embriofetal em ratos, o acetato de abiraterona causou toxicidade do desenvolvimento quando administrado em doses orais de 10, 30 ou 100 mg / kg / dia ao longo do período de organogénese (dias gestacionais 6-17).). Conclusões incluído embrião-feto letalidade (aumento da pós-implante de perda e resorptions e diminuição do número de nados fetos), atraso no desenvolvimento fetal (esquelético efeitos) e urogenital efeitos (bilateral dilatação do ureter) em doses ≥ 10 mg/kg/dia, diminuiu fetal ano-genital distância ≥ 30 mg/kg/dia, e diminuição do peso corporal fetal a 100 mg/kg/dia. Doses ≥ 10 mg / kg / dia causaram toxicidade materna. As doses testadas em ratos resultaram em exposições sistémicas (AUC) aproximadamente 0.03, 0.1 e 0.3 vezes, respectivamente, a AUC em doentes

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Uso Pediátrico

A segurança e eficácia da abiraterona-TL em doentes pediátricos não foram estabelecidas.

Doentes Com Compromisso Hepático

A farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (N=8) ou moderado (N=8) basal (classes A e B De Child-Pugh, respectivamente) e em 8 indivíduos de controlo saudáveis com função hepática normal. A exposição sistémica (AUC) da abiraterona após uma dose oral única de 1.000 mg de abiraterona-TL aumentou aproximadamente 1, 1 vezes e 3, 6 vezes em indivíduos com compromisso hepático basal ligeiro e moderado, respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal.

Num outro ensaio, a farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático grave (n=8) basal (Classe C De Child-Pugh) e em 8 indivíduos de controlo saudáveis com função hepática normal. A exposição sistémica (AUC) da abiraterona aumentou aproximadamente 7 vezes e a fracção do fármaco livre aumentou 2 vezes em indivíduos com compromisso hepático basal grave, comparativamente a indivíduos com função hepática normal.

Em doentes que desenvolvam hepatotoxicidade durante o tratamento, pode ser necessária a interrupção do tratamento e o ajuste posológico.

O seguinte é discutido em mais detalhes em outras seções da rotulagem:

• Hepatotoxicidade.

Experiência Nos Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.

Dois ensaios clínicos multicêntricos, aleatorizados, controlados com placebo, incluíram doentes com carcinoma da próstata resistente à castração metastático que estavam a utilizar um agonista da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) ou que tinham sido previamente tratados com orquiectomia. Tanto no estudo 1 como no estudo 2, a abiraterona-TL foi administrada numa dose de 1.000 mg por dia em associação com 5 mg de prednisona duas vezes por dia nos braços activos de tratamento. Placebo mais prednisona 5 mg duas vezes por dia foi administrado a doentes de controlo.

As reacções adversas mais frequentes ( ≥ 10%) notificadas nos dois ensaios clínicos aleatorizados que ocorreram mais frequentemente ( > 2%) no braço de acetato de abiraterona foram fadiga, inchaço ou desconforto nas articulações, edema, afrontamentos, diarreia, vómitos, tosse, hipertensão, dispneia, infecção do tracto urinário e contusão.

A tabela 1 mostra reacções adversas no braço abiraterona-TL do Estudo 1 que ocorreram com um aumento absoluto ≥ 2% na frequência comparativamente ao placebo ou foram acontecimentos de especial interesse. A duração mediana do tratamento com abiraterona-TL foi de 8 meses.

Tabela 1: Reacções adversas devidas à abiraterona - TL no estudo 1

Tabela 2: anomalias laboratórios de interesse no estudo 1

Estudo 2: CPC metastática antes da quimioterapia

O estudo 2 envolveu 1088 doentes com CRPC metastática que não tinham recebido quimioterapia citotóxica prévia. Os doentes não eram elegíveis se a AST e / ou ALT ≥ 2, 5 X LSN e os doentes fossem excluídos se tivessem metástases hepáticas.

A tabela 3 mostra reacções adversas no braço abiraterona-TL do estudo 2 que ocorreram com um aumento absoluto ≥ 2% na frequência comparativamente ao placebo. A duração mediana do tratamento com abiraterona-TL foi de 13, 8 meses.

Tabela 3: reacções adversas em ≥ 5% dos doentes no braço abiraterona-TL no estudo 2

Reacções Adversas Cardiovasculares

Nos estudos 1 e 2, a maioria das arritmias foram de grau 1 ou 2. Houve uma morte associada a arritmia e um doente com morte súbita nos braços abiraterona-TL e nenhuma morte nos braços do placebo. Houve 7 (0, 5%) mortes devido a paragem cardiorrespiratória nos braços abiraterona-TL E 3 (0, 3%) mortes nos braços do placebo. Isquémia do miocárdio ou enfarte do miocárdio levou à morte em 3 Doentes nos braços do placebo e 2 mortes nos braços da abiraterona-TL.

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções adversas adicionais foram identificadas durante a utilização de abiraterona-TL após aprovação. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino: pneumonite não infecciosa.

Operações musculosqueléticas e dos tecidos conjugativos:

hepatite fulminante, incluindo insuficiência hepática aguda e morte.

A experiência humana de sobredosagem com abiraterona-TL é limitada.

Não existe antídoto específico. Em caso de sobredosagem, interromper a terapêutica com abiraterona-TL, tomar medidas gerais de suporte, incluindo monitorização das arritmias e insuficiência cardíaca e avaliar a função hepática.

Após a administração de acetato de abiraterona, a farmacocinética da abiraterona e do acetato de abiraterona foi estudada em indivíduos saudáveis e em doentes com carcinoma da próstata resistente à castração metastática (CRPC). In vivo o acetato de abiraterona é convertido em abiraterona. Em estudos clínicos, as concentrações plasmáticas de acetato de abiraterona foram inferiores aos níveis detectáveis ( < 0, 2 ng/mL) em > 99% das amostras analisadas.

Absorcao

Na dose de 1.000 mg por dia em pacientes com metástases CRPC, em estado estacionário valores (média ± dp) de Cmax foram 226 ± 178 ng/mL e de AUC foram 993 ± 639 ng.hr/mL. Nenhum grande desvio da dose de proporcionalidade foi observado na faixa de dose de 250 mg a 1.000 mg. No entanto, a exposição não aumentou significativamente quando a dose foi duplicada de 1.000 para 2. 000 mg (aumento de 8% na AUC média).

Dada a variação normal do teor e da composição das refeições, tomar abiraterona-TL com refeições tem o potencial de resultar em exposições aumentadas e altamente variáveis. Por conseguinte, não devem ser consumidos alimentos durante, pelo menos, duas horas antes da administração da dose de abiraterona-TL e durante, pelo menos, uma hora após a administração da dose de abiraterona-TL. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água.

Distribuição E Ligação Às Proteínas

In vitro

Metabolismo

Após administração oral de acetato de 14C-abiraterona como cápsulas, O acetato de abiraterona é hidrolisado em abiraterona (metabolito activo). A conversão é provável através da atividade da esterase (as esterases não foram identificadas) e não é mediada por CYP. Os dois principais metabolitos circulantes da abiraterona no plasma humano são o sulfato de abiraterona (inactivo) e o sulfato de N-óxido de abiraterona (inactivo), que representam cerca de 43% da exposição cada um. A CYP3A4 e a SULT2A1 são as enzimas envolvidas na formação do sulfato de abiraterona de N-óxido e a SULT2A1 está envolvida na formação do sulfato de abiraterona.

Doentes Com Compromisso Hepático

A farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (N=8) ou moderado (N=8) basal (classes A E B De Child-Pugh, respectivamente) e em 8 indivíduos de controlo saudáveis com função hepática normal. A exposição sistémica à abiraterona após uma dose oral única de 1. 000 mg administrada em jejum aumentou aproximadamente 1, 1 vezes e 3, 6 vezes em indivíduos com compromisso hepático basal ligeiro e moderado, respectivamente. A semi-vida média da abiraterona é prolongada para aproximadamente 18 horas em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e para aproximadamente 19 horas em indivíduos com compromisso hepático moderado.

Doentes Com Compromisso Renal

A farmacocinética da abiraterona foi examinada em doentes com doença renal terminal num esquema estável de hemodiálise (N=8) e em indivíduos de controlo com função renal normal (n=8). No grupo ESRD do ensaio, foi administrada uma dose única de 1.000 mg de abiraterona-TL em jejum 1 hora após a diálise, tendo sido recolhidas amostras para análise farmacocinética até 96 horas após a dose. A exposição sistémica à abiraterona após uma dose oral única de 1.000 mg não aumentou em indivíduos com doença renal terminal submetidos a diálise, em comparação com indivíduos com função renal normal.

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