Абиратерон-ТЛ

Абиратерон-ТЛ

Abiraterona

Абиратерон-ТЛ é um inibidor do CYP17 indicado em associação com a prednisona para o tratamento de doentes com carcinoma da próstata resistente à castração metastático.

Directivas Sobre Alterações Posológicas No Compromisso Hepático E Hepatotoxicidade

hepatica

Em doentes com compromisso hepático moderado basal (Classe B De Child-Pugh), reduzir a dose recomendada de Абиратерон-ТЛ para 250 mg uma vez por dia. Prevê-se que uma dose diária única de 250 mg em doentes com compromisso hepático moderado resulte numa área sob a curva de concentração (AUC) semelhante à AUC observada em doentes com função hepática normal a receber 1. 000 mg uma vez por dia. No entanto, não existem dados clínicos da dose de 250 mg uma vez por dia em doentes com compromisso hepático moderado, sendo aconselhada precaução.. Em doentes com compromisso hepático moderado, A ALT, a AST e a bilirrubina monitorizam a ALT, a AST e a bilirrubina antes do início do tratamento, todas as semanas durante o primeiro mês, de duas em duas semanas durante os dois meses de tratamento seguintes e mensalmente a partir daí.. Se ocorrerem aumentos da ALT e/ou AST superiores a 5X do limite superior normal (LSN) ou da bilirrubina total superiores a 3X LSN em doentes com compromisso hepático moderado no início do estudo, deve interromper-se o tratamento com Абиратерон-ТЛ e não voltar a tratar doentes com Абиратерон-ТЛ.

Hepatotoxicidade

Em doentes que desenvolvam hepatotoxicidade durante o tratamento com Абиратерон-ТЛ (ALT e/ou AST superior a 5X LSN ou bilirrubina total superior a 3X LSN), interromper o tratamento com Абиратерон-ТЛ. O tratamento pode ser reiniciado com uma dose reduzida de 750 mg uma vez por dia após o regresso dos testes da função hepática aos valores basais do doente ou à AST e ALT inferiores ou iguais a 2, 5 X LSN e à bilirrubina total inferior ou igual a 1, 5 X LSN. Para os doentes que retomam o tratamento, monitorizam as transaminases séricas e a bilirrubina no mínimo de duas em duas semanas durante três meses e mensalmente a partir daí.

Se hepatotoxicidade persistir na dose de 750 mg uma vez por dia, de re-tratamento pode ser reiniciado, com redução de dose de 500 mg uma vez ao dia seguinte do retorno dos testes de função hepática para a base do paciente ou da AST e ALT menor ou igual a 2,5 X LSN e bilirrubina total menor ou igual a 1,5 X LSN).

Se a hepatotoxicidade se repetir com a dose reduzida de 500 mg uma vez por dia, interromper o tratamento com Абиратерон-ТЛ. Desconhece-se a segurança de Абиратерон-ТЛ No re-tratamento de doentes que desenvolvam AST ou ALT superiores ou iguais a 20X LSN e/ou bilirrubina superiores ou iguais a 10X LSN.

Suspender permanentemente o tratamento com Абиратерон-ТЛ em doentes que desenvolvam uma elevação concomitante da ALT superior a 3 x LSN e da bilirrubina total superior a 2 x LSN, na ausência de obstrução biliar ou outras causas responsáveis pela elevação concomitante.

Directivas sobre alterações posológicas para indutores potentes do CYP3A4

Абиратерон-ТЛ pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Абиратерон-ТЛ Não está indicado para utilização em mulheres. Абиратерон-ТЛ está contra-indicado em mulheres que estão ou podem engravidar. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a doente engravidar durante o tratamento com este medicamento, informe a doente do risco potencial para o feto e do risco potencial para a perda da gravidez.

AVISO

Incluído como parte da seccao.

Hipertensão, Hipocaliemia E Retenção De Líquidos Devido Ao Excesso De Mineralocorticóides

A co-administração de um corticosteróide suprime a acção da hormona adrenocorticotrópica (ACTH), resultando numa redução na incidência e gravidade destas reacções adversas.. Tome precaução no tratamento de doentes cujas condições clínicas subjacentes possam estar comprometidas por aumentos da pressão arterial, hipocaliemia ou retenção de líquidos, e.g. os doentes com insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio recente ou arritmia ventricular. Utilize Абиратерон-ТЛ com precaução em doentes com antecedentes de doença cardiovascular. A segurança de Абиратерон-ТЛ em pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda < 50% ou New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV insuficiência cardíaca (Estudo 1) ou NYHA Classe II a IV, a insuficiência cardíaca (Estudo 2) não foi estabelecida porque esses pacientes foram excluídos destes ensaios clínicos randomizados. Monitorizar os doentes para hipertensão, hipocaliemia e retenção de líquidos pelo menos uma vez por mês. Controlo da hipertensão e hipocaliemia correcta antes e durante o tratamento com Абиратерон-ТЛ

Função Pituitária Anterior Ou Adrenocortical

Hepatotoxicidade

Na experiência pós-comercialização, verificou-se toxicidade hepática grave associada a Абиратерон-ТЛ,incluindo hepatite fulminante, insuficiência hepática aguda e mortes.

Nos dois ensaios clínicos aleatorizados, foram notificados aumentos de ALT ou AST de grau 3 ou 4 (pelo menos 5X LSN) em 4% dos doentes que receberam Абиратерон-ТЛ, tipicamente durante os primeiros 3 meses após o início do tratamento. Os doentes cujos valores basais de ALT ou AST foram elevados tiveram maior probabilidade de apresentar elevação dos testes hepáticos do que os que começaram com valores normais. A interrupção do tratamento devido a aumentos das enzimas hepáticas ocorreu em 1% dos doentes a tomar Абиратерон-ТЛ. Não foram notificadas mortes claramente relacionadas com Абиратерон-ТЛ devido a acontecimentos de hepatotoxicidade.

Medir os níveis séricos de transaminases (ALT e AST) e bilirrubina antes do início do tratamento com Абиратерон-ТЛ, de duas em duas semanas, durante os primeiros três meses de tratamento e, posteriormente, mensalmente. Em doentes com compromisso hepático moderado de base a receber uma dose reduzida de Абиратерон-ТЛ de 250 mg, medir ALT, AST e bilirrubina antes do início do tratamento, todas as semanas durante o primeiro mês, de duas em duas semanas durante os dois meses seguintes e, posteriormente, mensalmente. Medir imediatamente a bilirrubina total sérica, AST e ALT se surgirem sintomas ou sinais clínicos sugestivos de hepatotoxicidade. Os aumentos da AST, ALT ou bilirrubina a partir dos valores basais do doente devem levar a uma monitorização mais frequente.. Se, em qualquer altura, a AST ou a ALT se elevarem acima de cinco vezes o LSN, ou se a bilirrubina se elevar acima de três vezes o LSN, interromper o tratamento com Абиратерон-ТЛ e monitorizar de perto a função hepática

Re-tratamento com Абиратерон-ТЛ a um menor nível de dose pode ter lugar após a devolução dos testes de função hepática para a base do paciente ou da AST e ALT menor ou igual a 2,5 X LSN e bilirrubina total menor ou igual a 1,5 X LSN).

Desconhece-se a segurança de Абиратерон-ТЛ No re-tratamento de doentes que desenvolvam AST ou ALT superiores ou iguais a 20X LSN e/ou bilirrubina superiores ou iguais a 10X LSN.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Rotulagem aprovada pela FDA (informação do doente )))

• Os doentes devem ser informados de que, em caso de omissão de uma dose diária de Абиратерон-ТЛ uo prednisona, devem tomar a sua dose normal no dia seguinte. Se falar mais do que uma dose diária, os doentes devem ser aconselhados a informar o seu médico.
• Os agentes devem ser avisados de que a sua função hepática será monitorada através de análises ao sangue.
• Como doentes devem ser informadas de que o Абиратерон-ТЛ pode prejudicar um feto em desenvolvimento, pelo que as mulheres grávidas uo que minha inquietude estar grávidas não devem manusear o Абиратерон-ТЛ sem protecção, por exemplo, luvas. Como doentes devem também ser informadas de que não se sabe se a abiraterona uo os seus metabolitos estão apresenta nenhuma sémen e devem utilizar um preservativo se tiverem relações sexuais com uma mulher grávida. Oente deve usar conservante e outro método eficaz de controlo da natureza se esgota a ter relações sexuais com uma mulher em risco de gravidar. Estas medidas são necessárias durante e durante uma semana após o tratamento com Абиратерон-ТЛ

Toxicologia Não Clínica

Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos com doses orais de acetato de abiraterona de 5, 15 e 50 mg / kg / dia para os machos e de 15, 50 e 150 mg / kg / dia para as fêmeas.. O acetato de abiraterona aumentou a incidência combinada de adenomas e carcinomas das células intersticiais nos testículos em todas as doses testadas.. Este resultado é considerado como estando relacionado com a actividade farmacológica da abiraterona.. Os ratos são considerados mais sensíveis do que os seres humanos ao desenvolvimento de tumores de células intersticiais nos testículos.. O acetato de abiraterona não foi carcinogénico em ratos fêmeas com níveis de exposição até 0.8 vezes a exposição clínica humana, com base na AUC. O acetato de abiraterona não foi carcinogénico num estudo de 6 meses no transgénico (Tg)..rash2) ratinho

O acetato de abiraterona e a abiraterona não induziram mutações no ensaio de mutagenese microbiana (Ames) e não foram clastogénicos em ambos os estudos.

O Абиратерон-ТЛ tem potencial para prejudicar a função reprodutiva e a fertilidade em seres humanos, com base em resultados obtidos em animais. Em repetir a dose, estudos de toxicidade em ratos machos (13 e 26 semanas) e macacos (39 semanas), atrofia, aspermia/hipospermia e hiperplasia do sistema reprodutivo foram observados em ≥ 50 mg/kg/dia em ratos e ≥ 250 mg/kg/dia em macacos e foram consistentes com o antiandrogénicos atividade farmacológica de abiraterone. Estes efeitos foram observados em ratos com exposições sistémicas semelhantes aos humanos e em macacos com exposições aproximadamente 0, 6 vezes a AUC no ser humano.

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Абиратерон-ТЛ pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida com base no seu mecanismo de acção e nas conclusões em animais. Enquanto não há nenhum adequados e bem-controlados estudos com Абиратерон-ТЛ em mulheres grávidas e Абиратерон-ТЛ não é indicado para uso em mulheres, é importante saber que a materna, uso de um CYP17 inibidor poderia afetar o desenvolvimento do feto. O acetato de abiraterona causou toxicidade no desenvolvimento em ratos prenhes com exposições inferiores às de doentes a receber a dose recomendada.. Абиратерон-ТЛ está contra-indicado em mulheres que estão ou podem engravidar durante o tratamento com o medicamento.. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a doente engravidar durante o tratamento com este medicamento, informe a doente do risco potencial para o feto e do risco potencial para a perda da gravidez.. Aconselhe as fêmeas com potencial Reprodutor a evitar engravidar durante o tratamento com Абиратерон-ТЛ.

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Uso Pediátrico

A segurança e eficácia do Абиратерон-ТЛ em doentes pediátricos não foram estabelecidas.

A farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (N=8) ou moderado (N=8) basal (classes A e B De Child-Pugh, respectivamente) e em 8 indivíduos de controlo saudáveis com função hepática normal. A exposição sistémica (AUC) da abiraterona após uma dose oral única de 1.000 mg de Абиратерон-ТЛ aumentou aproximadamente 1, 1 vezes e 3, 6 vezes em indivíduos com compromisso hepático basal ligeiro e moderado, respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal.

Doentes Com Compromisso Renal

O seguinte é discutido em mais detalhes em outras seções da rotulagem:

• Hipertensão, hipocalemia e retenção de líquidos devida ao excelalocorticóides.

Experiência Nos Ensaios Clínicos

O estudo 1 envolveu 1195 doentes com CPR metastática que tinham recebido quimioterapia prévia com docetaxel. Os doentes não eram elegíveis se a AST e/ou ALT ≥ 2, 5 X LSN na ausência de metástases hepáticas. Os doentes com metástases hepáticas foram excluídos se a AST e/ou ALT > 5X LSN.

A tabela 1 mostra reacções adversas no braço Абиратерон-ТЛ do Estudo 1 que ocorreram com um aumento absoluto ≥ 2% na frequência comparativamente ao placebo ou que foram acontecimentos de especial interesse. A duração mediana do tratamento com Абиратерон-ТЛ foi de 8 meses.

A tabela 3 mostra reacções adversas no braço Абиратерон-ТЛ do estudo 2 que ocorreram com um aumento absoluto ≥ 2% na frequência comparativamente ao placebo. A duração média do tratamento com Абиратерон-ТЛ foi de 13,8 meses.

Quadro 3: reacções adversas em ≥ 5% dos doentes no braço Абиратерон-ТЛ no estudo 2

A tabela 4 mostra anomalias laboratoriais que ocorreram em mais de 15% dos doentes e mais frequentemente ( > 5%) no braço Абиратерон-ТЛ em comparação com o placebo no estudo 2. Linfopenia de grau 3-4 (9%), hiperglicemia (7%) e alanina aminotransferase elevada (6%) ocorreram a uma taxa superior a 5% no braço Абиратерон-ТЛ.

Reacções Adversas Cardiovasculares

Nos dados combinados para os estudos 1 e 2, a insuficiência cardíaca ocorreu mais frequentemente em doentes tratados com Абиратерон-ТЛ comparativamente com doentes no grupo placebo (2, 1% versus 0, 7%). Ocorreu insuficiência cardíaca de grau 3-4 em 1, 6% dos doentes a tomar Абиратерон-ТЛ e levou a 5 interrupções do tratamento e 2 mortes. Ocorreu insuficiência cardíaca de grau 3-4 em 0, 2% dos doentes que receberam placebo. Não houve interrupção do tratamento e uma morte devida a insuficiência cardíaca no grupo placebo.

Nos estudos 1 e 2, a maioria das arritmias foram de grau 1 ou 2. Houve uma morte associada a arritmia e um doente com morte súbita nos braços Абиратерон-ТЛ e nenhuma morte nos braços do placebo. Houve 7 (0, 5%) mortes devido a paragem cardiorrespiratória nos braços Абиратерон-ТЛ e 3 (0, 3%) mortes nos braços do placebo. Isquemia do miocárdio ou enfarte do miocárdio levou à morte em 3 Doentes nos braços do placebo e 2 mortes nos braços Абиратерон-ТЛ.

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções adversas adicionais foram identificadas durante a utilização pós-aprovação de Абиратерон-ТЛ. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

pneumonite não infecciosa.

miopatia, incluindo rabdomiólise.

A experiência humana de sobredosagem com Абиратерон-ТЛ é limitada.

Não existe antídoto específico. Em caso de sobredosagem, interromper o tratamento com Абиратерон-ТЛ, tomar medidas gerais de suporte, incluindo monitorização das arritmias e insuficiência cardíaca e avaliar a função hepática.

Após a administração de acetato de abiraterona, a farmacocinética da abiraterona e do acetato de abiraterona foi estudada em indivíduos saudáveis e em doentes com carcinoma da próstata resistente à castração metastática (CRPC). In vivo o acetato de abiraterona é convertido em abiraterona. Em estudos clínicos, as concentrações plasmáticas de acetato de abiraterona foram inferiores aos níveis detectáveis ( < 0, 2 ng/mL) em > 99% das amostras analisadas.

Absorcao

Na dose de 1.000 mg por dia em pacientes com metástases CRPC, em estado estacionário valores (média ± dp) de Cmax foram 226 ± 178 ng/mL e de AUC foram 993 ± 639 ng.hr/mL. Nenhum grande desvio da dose de proporcionalidade foi observado na faixa de dose de 250 mg a 1.000 mg. No entanto, a exposição não aumentou significativamente quando a dose foi duplicada de 1.000 para 2. 000 mg (aumento de 8% na AUC média).

Sistêmica exposições de abiraterone em pacientes com metástases CRPC, após repetidas dosagem de abiraterone acetato foram semelhantes quando abiraterone acetato foi tomada com baixo teor de gordura das refeições para 7 dias e um aumento de aproximadamente 2 vezes, quando tomado com alto teor de gordura das refeições para 7 dias em relação ao quando tomado pelo menos 2 horas após uma refeição e, pelo menos, 1 hora antes de uma refeição por 7 dias.

Dada a variação normal do teor e da composição das refeições, tomar Абиратерон-ТЛ com refeições tem o potencial de resultar em exposições aumentadas e altamente variáveis. Por conseguinte, não deve ser consumido nenhum alimento durante pelo menos duas horas antes de ser tomada a dose de Абиратерон-ТЛ e durante pelo menos uma hora após a administração da dose de Абиратерон-ТЛ. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água.

A abiraterona liga-se fortemente ( > 99%) às proteínas plasmáticas humanas, à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1. O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio (média ± DP) é de 19, 669 ± 13, 358 L. In vitro

Metabolismo

Após administração oral de acetato de 14C-abiraterona como cápsulas, O acetato de abiraterona é hidrolisado em abiraterona (metabolito activo). A conversão é provável através da atividade da esterase (as esterases não foram identificadas) e não é mediada por CYP. Os dois principais metabolitos circulantes da abiraterona no plasma humano são o sulfato de abiraterona (inactivo) e o sulfato de N-óxido de abiraterona (inactivo), que representam cerca de 43% da exposição cada um. A CYP3A4 e a SULT2A1 são as enzimas envolvidas na formação do sulfato de abiraterona de N-óxido e a SULT2A1 está envolvida na formação do sulfato de abiraterona.

Excrecao

A farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (N=8) ou moderado (N=8) basal (classes A E B De Child-Pugh, respectivamente) e em 8 indivíduos de controlo saudáveis com função hepática normal. A exposição sistémica à abiraterona após uma dose oral única de 1. 000 mg administrada em jejum aumentou aproximadamente 1, 1 vezes e 3, 6 vezes em indivíduos com compromisso hepático basal ligeiro e moderado, respectivamente. A semi-vida média da abiraterona é prolongada para aproximadamente 18 horas em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e para aproximadamente 19 horas em indivíduos com compromisso hepático moderado.

A farmacocinética da abiraterona foi examinada em doentes com doença renal terminal num esquema estável de hemodiálise (N=8) e em indivíduos de controlo com função renal normal (n=8). No grupo ESRD do ensaio, foi administrada uma dose única de 1.000 mg de Абиратерон-ТЛ em jejum 1 hora após a diálise, tendo sido colhidas amostras para análise farmacocinética até 96 horas após a dose. A exposição sistémica à abiraterona após uma dose oral única de 1.000 mg não aumentou em indivíduos com doença renal terminal submetidos a diálise, em comparação com indivíduos com função renal normal.