Абиратерон

O Абиратерон é um inibidor do CYP17 indicado em associação com a prednisona para o tratamento de doentes com carcinoma da próstata resistente à castração metastático.

Posologia Recomendada

A dose recomendada de Абиратерон é de 1.000 mg (quatro comprimidos de 250 mg) administrados por via oral, uma vez por dia, em associação com 5 mg de prednisona, administrados por via oral, duas vezes por dia. Абиратерон deve ser tomado com o estômago vazio. Nenhum alimento deve ser consumido durante, pelo menos, duas horas antes de ser tomada a dose de Абиратерон e durante, pelo menos, uma hora após a administração da dose de Абиратерон. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água. Não esmagar nem mastigar comprimidos.

Directivas Sobre Alterações Posológicas No Compromisso Hepático E Hepatotoxicidade

hepatica

Não utilize Абиратерон em doentes com insuficiência hepática grave basal (Classe C De Child-Pugh).

Hepatotoxicidade

Em doentes que desenvolvam hepatotoxicidade durante o tratamento com Абиратерон (ALT e/ou AST superior a 5X LSN ou bilirrubina total superior a 3X LSN), interromper o tratamento com Абиратерон. O tratamento pode ser reiniciado com uma dose reduzida de 750 mg uma vez por dia após o regresso dos testes da função hepática aos valores basais do doente ou à AST e ALT inferiores ou iguais a 2, 5 X LSN e à bilirrubina total inferior ou igual a 1, 5 X LSN. Para os doentes que retomam o tratamento, monitorizam as transaminases séricas e a bilirrubina no mínimo de duas em duas semanas durante três meses e mensalmente a partir daí.

Se hepatotoxicidade persistir na dose de 750 mg uma vez por dia, de re-tratamento pode ser reiniciado, com redução de dose de 500 mg uma vez ao dia seguinte do retorno dos testes de função hepática para a base do paciente ou da AST e ALT menor ou igual a 2,5 X LSN e bilirrubina total menor ou igual a 1,5 X LSN).

Se a hepatotoxicidade se repetir com a dose reduzida de 500 mg uma vez por dia, interromper o tratamento com Абиратерон. Desconhece-se a segurança do re-tratamento de Абиратерон de doentes que desenvolvam AST ou ALT superiores ou iguais a 20X LSN e/ou bilirrubina superiores ou iguais a 10X LSN.

Evite indutores fortes da CYP3A4 concomitantes (por ex. fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) durante o tratamento com Абиратерон. Apesar de não existirem dados clínicos com este ajuste de dose em doentes a receber fortes indutores do CYP3A4, devido ao potencial de interacção, se um indutor forte do CYP3A4 tiver de ser co-administrado, aumente a frequência de Administração de Абиратерон para duas vezes por dia apenas durante o período de co-administração (por exemplo, de 1.000 mg uma vez por dia para 1. 000 mg duas vezes por dia). Reduzir a dose de novo para a dose e frequência anteriores, se o indutor concomitante forte do CYP3A4 for interrompido.

Gravidez

AVISO

PRECAUCAO

Абиратерон Pode causar hipertensão, hipocaliemia e retenção de líquidos como consequência do aumento dos níveis mineralocorticóides resultantes da inibição da CYP17. Nos dois ensaios clínicos aleatorizados, ocorreu hipertensão de grau 3 a 4 em 2% dos doentes, hipocaliemia de grau 3 a 4 em 4% dos doentes e edema de grau 3 a 4 em 1% dos doentes tratados com Абиратерон.

A co-administração de um corticosteróide suprime a acção da hormona adrenocorticotrópica (ACTH), resultando numa redução na incidência e gravidade destas reacções adversas.. Tome precaução no tratamento de doentes cujas condições clínicas subjacentes possam estar comprometidas por aumentos da pressão arterial, hipocaliemia ou retenção de líquidos, e.g. os doentes com insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio recente ou arritmia ventricular. Utilize Абиратерон Com precaução em doentes com antecedentes de doença cardiovascular. A segurança de Абиратерон em pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda < 50% ou New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV insuficiência cardíaca (Estudo 1) ou NYHA Classe II a IV, a insuficiência cardíaca (Estudo 2) não foi estabelecida porque esses pacientes foram excluídos destes ensaios clínicos randomizados. Monitorizar os doentes para hipertensão, hipocaliemia e retenção de líquidos pelo menos uma vez por mês. Controlar a hipertensão e a hipocaliemia correcta antes e durante o tratamento com Абиратерон

Função Pituitária Anterior Ou Adrenocortical

Nos dois ensaios clínicos aleatorizados ocorreu insuficiência supra-renal em 0..5% dos doentes que tomaram Абиратерон e em 0.2% dos doentes a tomar placebo. Foi notificada insuficiência Adrenocortical em doentes a tomar Абиратерон Em associação com prednisona, após interrupção dos esteróides diários e / ou com infecção ou stress concomitantes. Recomenda-se precaução e monitorização dos sintomas e sinais de insuficiência adrenocortical, particularmente se os doentes forem retirados da prednisona, tiverem reduções da dose de prednisona ou experimentarem stress invulgar. Os sintomas e sinais de insuficiência adrenocortical podem ser mascarados por reacções adversas associadas ao excesso de mineralocorticóides observados em doentes tratados com Абиратерон. Se clinicamente indicado, efectuar testes adequados para confirmar o diagnóstico de insuficiência adrenocortical. A posologia aumentada de corticosteróides pode ser indicada antes, durante e após situações de stress.

Hepatotoxicidade

Na experiência pós-comercialização, verificou-se toxicidade hepática grave associada a Абиратерон,incluindo hepatite fulminante, insuficiência hepática aguda e mortes.

Nos dois ensaios clínicos aleatorizados, foram notificados aumentos de ALT ou AST de grau 3 ou 4 (pelo menos 5X LSN) em 4% dos doentes que receberam Абиратерон, tipicamente durante os primeiros 3 meses após o início do tratamento. Os doentes cujos valores basais de ALT ou AST foram elevados tiveram maior probabilidade de apresentar elevação dos testes hepáticos do que os que começaram com valores normais. A interrupção do tratamento devido a aumentos das enzimas hepáticas ocorreu em 1% dos doentes a tomar Абиратерон. Não foram notificadas mortes claramente relacionadas com Абиратерон devido a acontecimentos de hepatotoxicidade.

Medir os níveis séricos de transaminases (ALT e AST) e bilirrubina antes de iniciar o tratamento com Абиратерон, de duas em duas semanas, durante os primeiros três meses de tratamento e, posteriormente, mensalmente. Em doentes com compromisso hepático moderado basal a receber uma dose reduzida de Абиратерон de 250 mg, medir a ALT, AST e bilirrubina antes do início do tratamento, todas as semanas durante o primeiro mês, de duas em duas semanas durante os dois meses seguintes e, posteriormente, mensalmente. Medir imediatamente a bilirrubina total sérica, AST e ALT se surgirem sintomas ou sinais clínicos sugestivos de hepatotoxicidade. Os aumentos da AST, ALT ou bilirrubina a partir dos valores basais do doente devem levar a uma monitorização mais frequente.. Se, em qualquer altura, a AST ou a ALT se elevarem acima de cinco vezes o LSN, ou se a bilirrubina se elevar acima de três vezes o LSN, interromper o tratamento com Абиратерон e monitorizar de perto a função hepática

O re-tratamento com Абиратерон a uma dose reduzida só pode ter lugar após o regresso dos testes da função hepática aos valores basais do doente ou à AST e ALT inferiores ou iguais a 2, 5 x LSN e à bilirrubina total inferior ou igual a 1, 5 X LSN.

Desconhece-se a segurança do re-tratamento de Абиратерон de doentes que desenvolvam AST ou ALT superiores ou iguais a 20X LSN e/ou bilirrubina superiores ou iguais a 10X LSN.

Ver

• Os doentes a receber agonistas GnRH devem ser informados de que precisam de manter este tratamento durante o tratamento com Абиратерон e prednisona.
• Os pacientes devem ser informados de que Абиратерон não deve ser tomado com alimentos e que nenhum alimento deve ser consumido pelo menos duas horas antes da dose de Абиратерон é retirada e, sem mínimo, uma hora após a dose de Абиратерон é tirada. Devem ser informados de que os comprimidos devem ser envolvidos inteiros com água, sem serem esmagados ou mastigados. Os doentes devem ser informados de que tomar Абиратерон com alimentos provoca um aumento da exposição, o que pode resultar em reacções adversas.
• Os doentes devem ser informados de que, em caso de omissão de uma dose diária de Абиратерон uo prednisona, devem tomar a sua dose normal no dia seguinte. Se falar mais do que uma dose diária, os doentes devem ser aconselhados a informar o seu médico.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese E Diminuição Da Fertilidade

O acetato de abiraterona e a abiraterona não induziram mutações no ensaio de mutagenese microbiana (Ames) e não foram clastogénicos em ambos os estudos. ensaio citogenético utilizando linfócitos humanos primários e no ensaio in vivo de micronúcleos em ratos.

O Абиратерон tem potencial para prejudicar a função reprodutiva e a fertilidade dos seres humanos, com base em resultados obtidos em animais. Em repetir a dose, estudos de toxicidade em ratos machos (13 e 26 semanas) e macacos (39 semanas), atrofia, aspermia/hipospermia e hiperplasia do sistema reprodutivo foram observados em ≥ 50 mg/kg/dia em ratos e ≥ 250 mg/kg/dia em macacos e foram consistentes com o antiandrogénicos atividade farmacológica de abiraterone. Estes efeitos foram observados em ratos com exposições sistémicas semelhantes aos humanos e em macacos com exposições aproximadamente 0, 6 vezes a AUC no ser humano.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez Categoria X

Num estudo de toxicidade do desenvolvimento embriofetal em ratos, o acetato de abiraterona causou toxicidade do desenvolvimento quando administrado em doses orais de 10, 30 ou 100 mg / kg / dia ao longo do período de organogénese (dias gestacionais 6-17).). Conclusões incluído embrião-feto letalidade (aumento da pós-implante de perda e resorptions e diminuição do número de nados fetos), atraso no desenvolvimento fetal (esquelético efeitos) e urogenital efeitos (bilateral dilatação do ureter) em doses ≥ 10 mg/kg/dia, diminuiu fetal ano-genital distância ≥ 30 mg/kg/dia, e diminuição do peso corporal fetal a 100 mg/kg/dia. Doses ≥ 10 mg / kg / dia causaram toxicidade materna. As doses testadas em ratos resultaram em exposições sistémicas (AUC) aproximadamente 0.03, 0.1 e 0.3 vezes, respectivamente, a AUC em doentes

Uso Geriátrico

A farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (N=8) ou moderado (N=8) basal (classes A e B De Child-Pugh, respectivamente) e em 8 indivíduos de controlo saudáveis com função hepática normal. A exposição sistémica (AUC) da abiraterona após uma dose oral única de 1.000 mg de Абиратерон aumentou aproximadamente 1, 1 vezes e 3, 6 vezes em indivíduos com compromisso hepático basal ligeiro e moderado, respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal.

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro no início do tratamento. Em doentes com compromisso hepático moderado basal (Classe B De Child-Pugh), reduzir a dose recomendada de Абиратерон para 250 mg uma vez por dia. Não utilize Абиратерон em doentes com insuficiência hepática grave basal (Classe C De Child-Pugh). Se ocorrerem aumentos da ALT ou AST > 5X LSN ou da bilirrubina total > 3X LSN em doentes com compromisso hepático moderado no início do tratamento, deve interromper-se o tratamento com Абиратерон.

Em doentes que desenvolvam hepatotoxicidade durante o tratamento, pode ser necessária a interrupção do tratamento e o ajuste posológico.

Doentes Com Compromisso Renal

O seguinte é discutido em mais detalhes em outras seções da rotulagem:

• Hipertensão, hipocalemia e retenção de líquidos devida ao excelalocorticóides.
• Insuficiência Adrenocortical.
• Hepatotoxicidade.

Experiência Nos Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.

Dois ensaios clínicos multicêntricos, aleatorizados, controlados com placebo, incluíram doentes com carcinoma da próstata resistente à castração metastático que estavam a utilizar um agonista da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) ou que tinham sido previamente tratados com orquiectomia. Tanto no estudo 1 como no estudo 2, Абиратерон foi administrado numa dose de 1.000 mg por dia em associação com 5 mg de prednisona duas vezes por dia nos braços activos de tratamento. Placebo mais prednisona 5 mg duas vezes por dia foi administrado a doentes de controlo.

As reacções adversas mais frequentes ( ≥ 10%) notificadas nos dois ensaios clínicos aleatorizados que ocorreram mais frequentemente ( > 2%) no braço de acetato de abiraterona foram fadiga, inchaço ou desconforto nas articulações, edema, afrontamentos, diarreia, vómitos, tosse, hipertensão, dispneia, infecção do tracto urinário e contusão.

O estudo 1 envolveu 1195 doentes com CPR metastática que tinham recebido quimioterapia prévia com docetaxel. Os doentes não eram elegíveis se a AST e/ou ALT ≥ 2, 5 X LSN na ausência de metástases hepáticas. Os doentes com metástases hepáticas foram excluídos se a AST e/ou ALT > 5X LSN.

A tabela 1 mostra reacções adversas no braço Абиратерон do Estudo 1 que ocorreram com um aumento absoluto ≥ 2% na frequência comparativamente ao placebo ou que foram acontecimentos de especial interesse. A duração mediana do tratamento com Абиратерон foi de 8 meses.

Quadro 1: Reacções adversas devidas A Абиратерон no estudo 1

A tabela 2 mostra anomalias laboratoriais de interesse do Estudo 1. O fósforo sérico de grau 3-4 (7%) e o potássio baixo (5%) ocorreram a uma taxa igual ou superior a 5% no braço de Абиратерон.

Estudo 2: CPC metastática antes da quimioterapia

O estudo 2 envolveu 1088 doentes com CRPC metastática que não tinham recebido quimioterapia citotóxica prévia. Os doentes não eram elegíveis se a AST e / ou ALT ≥ 2, 5 X LSN e os doentes fossem excluídos se tivessem metástases hepáticas.

A tabela 3 mostra reacções adversas no braço Абиратерон do estudo 2 que ocorreram com um aumento absoluto ≥ 2% na frequência comparativamente ao placebo. A duração média do tratamento com Абиратерон foi de 13,8 meses.

Quadro 3: reacções adversas em ≥ 5% dos doentes no braço de Абиратерон no estudo 2

Reacções Adversas Cardiovasculares

Nos estudos 1 e 2, a maioria das arritmias foram de grau 1 ou 2. Houve uma morte associada a arritmia e um doente com morte súbita nos braços de Абиратерон e nenhuma morte nos braços de placebo. Houve 7 (0, 5%) mortes devido a paragem cardiorrespiratória nos braços de Абиратерон e 3 (0, 3%) mortes nos braços de placebo. Isquemia do miocárdio ou enfarte do miocárdio levou à morte em 3 Doentes nos braços do placebo e 2 mortes nos braços Do Абиратерон.

As seguintes reacções adversas adicionais foram identificadas durante a utilização pós-aprovação de Абиратерон. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

pneumonite não infecciosa.

Não existe antídoto específico. Em caso de sobredosagem, interromper o tratamento com Абиратерон, tomar medidas gerais de suporte, incluindo monitorização das arritmias e insuficiência cardíaca e avaliar a função hepática.

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Após a administração de acetato de abiraterona, a farmacocinética da abiraterona e do acetato de abiraterona foi estudada em indivíduos saudáveis e em doentes com carcinoma da próstata resistente à castração metastática (CRPC). o acetato de abiraterona é convertido em abiraterona. Em estudos clínicos, as concentrações plasmáticas de acetato de abiraterona foram inferiores aos níveis detectáveis ( < 0, 2 ng/mL) em > 99% das amostras analisadas.

Após a administração oral de acetato de abiraterona a doentes com CRPC metastático, o tempo médio para atingir as concentrações plasmáticas máximas de abiraterona é de 2 horas. Observa-se acumulação de abiraterona no estado estacionário, com uma exposição 2 vezes superior (AUC no estado estacionário) comparativamente a uma dose única de 1.000 mg de acetato de abiraterona.

Na dose de 1.000 mg por dia em pacientes com metástases CRPC, em estado estacionário valores (média ± dp) de Cmax foram 226 ± 178 ng/mL e de AUC foram 993 ± 639 ng.hr/mL. Nenhum grande desvio da dose de proporcionalidade foi observado na faixa de dose de 250 mg a 1.000 mg. No entanto, a exposição não aumentou significativamente quando a dose foi duplicada de 1.000 para 2. 000 mg (aumento de 8% na AUC média).

Dada a variação normal do teor e da composição das refeições, tomar Абиратерон Com refeições tem o potencial de resultar em exposições aumentadas e altamente variáveis. Por conseguinte, não deve ser consumido nenhum alimento durante, pelo menos, duas horas antes de ser tomada a dose de Абиратерон e durante, pelo menos, uma hora após a administração da dose de Абиратерон. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água.

Distribuição E Ligação Às Proteínas

A abiraterona liga-se fortemente ( > 99%) às proteínas plasmáticas humanas, à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1. O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio (média ± DP) é de 19, 669 ± 13, 358 L. estudos mostram que, em concentrações clinicamente relevantes, o acetato de abiraterona e a abiraterona não são substratos da glicoproteína-P (gp-P) e que o acetato de abiraterona é um inibidor da gp-P.

Metabolismo

A farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (N=8) ou moderado (N=8) basal (classes A E B De Child-Pugh, respectivamente) e em 8 indivíduos de controlo saudáveis com função hepática normal. A exposição sistémica à abiraterona após uma dose oral única de 1. 000 mg administrada em jejum aumentou aproximadamente 1, 1 vezes e 3, 6 vezes em indivíduos com compromisso hepático basal ligeiro e moderado, respectivamente. A semi-vida média da abiraterona é prolongada para aproximadamente 18 horas em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e para aproximadamente 19 horas em indivíduos com compromisso hepático moderado.

Num outro ensaio, a farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático grave (n=8) basal (Classe C De Child-Pugh) e em 8 indivíduos de controlo saudáveis com função hepática normal. A exposição sistémica (AUC) da abiraterona aumentou aproximadamente 7 vezes em indivíduos com compromisso hepático basal grave, comparativamente com indivíduos com função hepática normal. Além disso, verificou-se que a ligação média às proteínas era mais baixa no grupo da insuficiência hepática grave em comparação com o grupo da função hepática normal, o que resultou num aumento para o dobro da fracção do fármaco livre em doentes com insuficiência hepática grave.

Doentes Com Compromisso Renal

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