Abiraterone acetate

Posologia Recomendada

Directivas Sobre Alterações Posológicas No Compromisso Hepático E Hepatotoxicidade

hepatica

Não utilize acetato de abiraterona em doentes com compromisso hepático grave basal (Classe C De Child-Pugh).

Hepatotoxicidade

Em doentes que desenvolvam hepatotoxicidade durante o tratamento com acetato de abiraterona (ALT e/ou AST superior a 5X LSN ou bilirrubina total superior a 3X LSN), interromper o tratamento com acetato de abiraterona. O tratamento pode ser reiniciado com uma dose reduzida de 750 mg uma vez por dia após o regresso dos testes da função hepática aos valores basais do doente ou à AST e ALT inferiores ou iguais a 2, 5 X LSN e à bilirrubina total inferior ou igual a 1, 5 X LSN. Para os doentes que retomam o tratamento, monitorizam as transaminases séricas e a bilirrubina no mínimo de duas em duas semanas durante três meses e mensalmente a partir daí.

Se a hepatotoxicidade se repetir com a dose reduzida de 500 mg uma vez por dia, interrompa o tratamento com acetato de abiraterona. Desconhece-se a segurança do re-tratamento do acetato de abiraterona em doentes que desenvolvem AST ou ALT superiores ou iguais a 20X LSN e/ou bilirrubina superiores ou iguais a 10X LSN.

Descontinuar definitivamente o acetato de abiraterona em doentes que desenvolvam uma elevação concomitante da ALT superior a 3 x LSN e da bilirrubina total superior a 2 x LSN na ausência de obstrução biliar ou outras causas responsáveis pela elevação concomitante.

Evitar indutores fortes da CYP3A4 concomitantes (por ex. fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) durante o tratamento com acetato de abiraterona. Embora não existem dados clínicos com este ajuste de dose em pacientes recebendo fortes indutores do CYP3A4, por causa do potencial para uma interação, se um forte indutor da CYP3A4 deve ser co-administrado, aumentar a Abiraterone acetato de dosagem freqüência de duas vezes por dia, apenas durante a co-administração de período (por exemplo, de 1.000 mg uma vez por dia 1.000 mg duas vezes ao dia). Reduzir a dose de novo para a dose e frequência anteriores, se o indutor concomitante forte do CYP3A4 for interrompido.

O acetato de abiraterona pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O acetato de abiraterona não está indicado para utilização na mulher. O acetato de abiraterona está contra-indicado em mulheres que estejam ou possam vir a estar grávidas. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a doente engravidar durante o tratamento com este medicamento, informe a doente do risco potencial para o feto e do risco potencial para a perda da gravidez.

AVISO

Incluído como parte da

PRECAUCAO

Hipertensão, Hipocaliemia E Retenção De Líquidos Devido Ao Excesso De Mineralocorticóides

A co-administração de um corticosteróide suprime a acção da hormona adrenocorticotrópica (ACTH), resultando numa redução na incidência e gravidade destas reacções adversas.. Tome precaução no tratamento de doentes cujas condições clínicas subjacentes possam estar comprometidas por aumentos da pressão arterial, hipocaliemia ou retenção de líquidos, e.g. os doentes com insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio recente ou arritmia ventricular. Utilizar acetato de abiraterona com precaução em doentes com antecedentes de doença cardiovascular. A segurança do acetato de abiraterona em doentes com fracção de ejecção ventricular esquerda < 50% ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (no estudo 1) ou insuficiência cardíaca classe II A IV da NYHA (no estudo 2) não foi estabelecida porque estes doentes foram excluídos destes ensaios clínicos aleatorizados.. Monitorizar os doentes para hipertensão, hipocaliemia e retenção de líquidos pelo menos uma vez por mês. Controlo da hipertensão e hipocaliemia correcta antes e durante o tratamento com acetato de abiraterona

Nos dois ensaios clínicos aleatorizados ocorreu insuficiência supra-renal em 0..5% dos doentes a tomar acetato de abiraterona e em 0.2% dos doentes a tomar placebo. Foi notificada insuficiência Adrenocortical em doentes a receber acetato de abiraterona em associação com prednisona, após interrupção dos esteróides diários e / ou com infecção ou stress concomitantes.. Recomenda-se precaução e monitorização dos sintomas e sinais de insuficiência adrenocortical, particularmente se os doentes forem retirados da prednisona, tiverem reduções da dose de prednisona ou experimentarem stress invulgar. Os sintomas e sinais de insuficiência supra-renal podem ser mascarados por reacções adversas associadas ao excesso de mineralocorticóides observados em doentes tratados com acetato de abiraterona.. Se clinicamente indicado, efectuar testes adequados para confirmar o diagnóstico de insuficiência adrenocortical. A posologia aumentada de corticosteróides pode ser indicada antes, durante e após situações de stress.

Na experiência pós-comercialização, verificou-se toxicidade hepática grave associada ao acetato de abiraterona,incluindo hepatite fulminante, insuficiência hepática aguda e mortes.

Nos dois ensaios clínicos aleatorizados, foram notificados aumentos de ALT ou AST de grau 3 ou 4 (pelo menos 5X LSN) em 4% dos doentes que receberam acetato de abiraterona, tipicamente durante os primeiros 3 meses após o início do tratamento. Os doentes cujos valores basais de ALT ou AST foram elevados tiveram maior probabilidade de apresentar elevação dos testes hepáticos do que os que começaram com valores normais. A interrupção do tratamento devido a aumentos das enzimas hepáticas ocorreu em 1% dos doentes a tomar acetato de abiraterona. Não foram notificadas mortes claramente relacionadas com o acetato de abiraterona devido a acontecimentos de hepatotoxicidade.

Medir os níveis séricos de transaminases (ALT e AST) e bilirrubina antes do início do tratamento com acetato de abiraterona, de duas em duas semanas, durante os primeiros três meses de tratamento e, posteriormente, mensalmente.. Em doentes com compromisso hepático moderado basal a receber uma dose reduzida de acetato de abiraterona de 250 mg, medir ALT, AST e bilirrubina antes do início do tratamento, todas as semanas durante o primeiro mês, de duas em duas semanas durante os dois meses seguintes e, posteriormente, mensalmente. Medir imediatamente a bilirrubina total sérica, AST e ALT se surgirem sintomas ou sinais clínicos sugestivos de hepatotoxicidade. Os aumentos da AST, ALT ou bilirrubina a partir dos valores basais do doente devem levar a uma monitorização mais frequente.. Se, em qualquer altura, a AST ou a ALT se elevarem acima de cinco vezes o LSN, ou se a bilirrubina se elevar acima de três vezes o LSN, interromper o tratamento com acetato de abiraterona e monitorizar cuidadosamente a função hepática

O re-tratamento com acetato de abiraterona a uma dose reduzida só pode ter lugar após o retorno dos testes da função hepática aos valores basais do doente ou à AST e ALT inferiores ou iguais a 2, 5 X LSN e bilirrubina total inferior ou igual a 1, 5 X LSN.

Descontinuar definitivamente o acetato de abiraterona em doentes que desenvolvam uma elevação concomitante da ALT superior a 3 x LSN e da bilirrubina total superior a 2 x LSN na ausência de obstrução biliar ou outras causas responsáveis pela elevação concomitante.

Desconhece-se a segurança do re-tratamento do acetato de abiraterona em doentes que desenvolvem AST ou ALT superiores ou iguais a 20X LSN e/ou bilirrubina superiores ou iguais a 10X LSN.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Ver

• Os doentes devem ser informados de que o acetato de abiraterona e prednisona são utilizados em conjunto e que não devem interromper uo parar nenhum destes medicamentos sem consultar o seu médico.
• Os doentes a receber agonistas do GnRH devem ser informados de que necessitam de manter este tratamento durante o tratamento com acetato de abiraterona e prednisona.
• Os doentes devem ser informados de que o acetato de abiraterona não deve ser tomado com alimentos e que não deve ser consumido nenhum alimento durante pelo menos duas horas antes de uma dose de acetato de abiraterona ser tomada e durante pelo menos uma hora após a dose de acetato de abiraterona ser tomada. Devem ser informados de que os comprimidos devem ser envolvidos inteiros com água, sem serem esmagados ou mastigados. Os doentes devem ser informados de que a toma de acetato de abiraterona com alimentos provoca um aumento da exposição, o que pode resultar em reacções adversas.
• Os doentes devem ser informados dos efeitos secundários frequentes associados ao acetato de abiraterona, incluindo edema periférico, hipocaliemia, hipertensão, testes da função hepática elevados e infecção fazer tracto urinário. Encamina o dia para uma lista completa de ações adversas na informação do dia.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese E Diminuição Da Fertilidade

O acetato de abiraterona e a abiraterona não induziram mutações no ensaio de mutagenese microbiana (Ames) e não foram clastogénicos em ambos os estudos.

Gravidez Categoria X.

O acetato de abiraterona pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida, com base no seu mecanismo de acção e resultados em animais. Embora não existam estudos adequados e bem controlados com acetato de abiraterona em mulheres grávidas e o acetato de abiraterona não esteja indicado para utilização em mulheres, é importante saber que a utilização materna de um inibidor do CYP17 pode afectar o desenvolvimento do feto. . O acetato de abiraterona causou toxicidade no desenvolvimento em ratos prenhes com exposições inferiores às de doentes a receber a dose recomendada.. O acetato de abiraterona está contra-indicado em mulheres que estejam ou possam engravidar durante o tratamento com o medicamento.. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a doente engravidar durante o tratamento com este medicamento, informe a doente do risco potencial para o feto e do risco potencial para a perda da gravidez.. Aconselhar as mulheres com potencial Reprodutor a evitar engravidar durante o tratamento com acetato de abiraterona

Uso Pediátrico

Uso Geriátrico

Doentes Com Compromisso Hepático

Num outro ensaio, a farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático grave (n=8) basal (Classe C De Child-Pugh) e em 8 indivíduos de controlo saudáveis com função hepática normal. A exposição sistémica (AUC) da abiraterona aumentou aproximadamente 7 vezes e a fracção do fármaco livre aumentou 2 vezes em indivíduos com compromisso hepático basal grave, comparativamente a indivíduos com função hepática normal.

Em doentes que desenvolvam hepatotoxicidade durante o tratamento, pode ser necessária a interrupção do tratamento e o ajuste posológico.

O seguinte é discutido em mais detalhes em outras seções da rotulagem:

Experiência Nos Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.

Dois ensaios clínicos multicêntricos, aleatorizados, controlados com placebo, incluíram doentes com carcinoma da próstata resistente à castração metastático que estavam a utilizar um agonista da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) ou que tinham sido previamente tratados com orquiectomia. Tanto no estudo 1 como no estudo 2, O acetato de abiraterona foi administrado numa dose de 1.000 mg por dia em associação com 5 mg de prednisona duas vezes por dia nos braços activos de tratamento. Placebo mais prednisona 5 mg duas vezes por dia foi administrado a doentes de controlo.

As reacções adversas mais frequentes ( ≥ 10%) notificadas nos dois ensaios clínicos aleatorizados que ocorreram mais frequentemente ( > 2%) no braço de acetato de abiraterona foram fadiga, inchaço ou desconforto nas articulações, edema, afrontamentos, diarreia, vómitos, tosse, hipertensão, dispneia, infecção do tracto urinário e contusão.

O mais comum anormalidades laboratoriais ( > 20%) relataram em dois ensaios clínicos randomizados que ocorreram com mais frequência ( ≥ 2%) no abiraterone acetato de braço foram anemia, elevação da fosfatase alcalina, hipertrigliceridemia, lymphopenia, hipercolesterolemia, hiperglicemia, elevação de AST, hypophosphatemia, ALT elevada e hipocalemia.

Estudo 1: CPC metastática após quimioterapia

O estudo 1 envolveu 1195 doentes com CPR metastática que tinham recebido quimioterapia prévia com docetaxel. Os doentes não eram elegíveis se a AST e/ou ALT ≥ 2, 5 X LSN na ausência de metástases hepáticas. Os doentes com metástases hepáticas foram excluídos se a AST e/ou ALT > 5X LSN.

A tabela 1 mostra reacções adversas no braço do acetato de abiraterona no estudo 1 que ocorreram com um aumento absoluto ≥ 2% na frequência comparativamente ao placebo ou foram acontecimentos de especial interesse. A duração mediana do tratamento com acetato de abiraterona foi de 8 meses.

Tabela 1: Reacções adversas devidas ao acetato de aborterona no estudo 1

A tabela 2 mostra anomalias laboratoriais de interesse do Estudo 1. O fósforo sérico de grau 3-4 baixo (7%) e o potássio baixo (5%) ocorreram a uma taxa superior ou igual a 5% no braço do acetato de abiraterona.

Tabela 2: anomalias laboratórios de interesse no estudo 1

O estudo 2 envolveu 1088 doentes com CRPC metastática que não tinham recebido quimioterapia citotóxica prévia. Os doentes não eram elegíveis se a AST e / ou ALT ≥ 2, 5 X LSN e os doentes fossem excluídos se tivessem metástases hepáticas.

A tabela 3 mostra reacções adversas no braço de acetato de abiraterona no estudo 2 que ocorreram com um aumento absoluto ≥ 2% na frequência comparativamente ao placebo. A duração mediana do tratamento com acetato de abiraterona foi de 13, 8 meses.

Nos dados combinados para os estudos 1 e 2, a insuficiência cardíaca ocorreu mais frequentemente em doentes tratados com acetato de abiraterona comparativamente com doentes no grupo placebo (2, 1% versus 0, 7%). Ocorreu insuficiência cardíaca de grau 3-4 em 1, 6% dos doentes a tomar acetato de abiraterona e levou a 5 interrupções do tratamento e 2 mortes. Ocorreu insuficiência cardíaca de grau 3-4 em 0, 2% dos doentes que receberam placebo. Não houve interrupção do tratamento e uma morte devida a insuficiência cardíaca no grupo placebo.

Nos estudos 1 e 2, a maioria das arritmias foram de grau 1 ou 2. Houve uma morte associada a arritmia e um doente com morte súbita nos braços de acetato de abiraterona e nenhuma morte nos braços de placebo. Houve 7 (0, 5%) mortes devidas a paragem cardiorrespiratória nos braços com acetato de abiraterona e 3 (0, 3%) mortes nos braços com placebo. Isquemia do miocárdio ou enfarte do miocárdio levou à morte em 3 Doentes nos braços do placebo e 2 mortes nos braços do acetato de abiraterona.

pneumonite não infecciosa.

Operações musculosqueléticas e dos tecidos conjugativos:

Afecções Hepatobiliares: hepatite fulminante, incluindo insuficiência hepática aguda e morte.

A experiência humana de sobredosagem com acetato de abiraterona é limitada.

Não existe antídoto específico. Em caso de sobredosagem, interromper o acetato de abiraterona, tomar medidas gerais de suporte, incluindo monitorização das arritmias e insuficiência cardíaca e avaliar a função hepática.

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Após a administração de acetato de abiraterona, a farmacocinética da abiraterona e do acetato de abiraterona foi estudada em indivíduos saudáveis e em doentes com carcinoma da próstata resistente à castração metastática (CRPC). o acetato de abiraterona é convertido em abiraterona. Em estudos clínicos, as concentrações plasmáticas de acetato de abiraterona foram inferiores aos níveis detectáveis ( < 0, 2 ng/mL) em > 99% das amostras analisadas.

Absorcao

Após a administração oral de acetato de abiraterona a doentes com CRPC metastático, o tempo médio para atingir as concentrações plasmáticas máximas de abiraterona é de 2 horas. Observa-se acumulação de abiraterona no estado estacionário, com uma exposição 2 vezes superior (AUC no estado estacionário) comparativamente a uma dose única de 1.000 mg de acetato de abiraterona.

Na dose de 1.000 mg por dia em pacientes com metástases CRPC, em estado estacionário valores (média ± dp) de Cmax foram 226 ± 178 ng/mL e de AUC foram 993 ± 639 ng.hr/mL. Nenhum grande desvio da dose de proporcionalidade foi observado na faixa de dose de 250 mg a 1.000 mg. No entanto, a exposição não aumentou significativamente quando a dose foi duplicada de 1.000 para 2. 000 mg (aumento de 8% na AUC média).

Distribuição E Ligação Às Proteínas

estudos mostram que, em concentrações clinicamente relevantes, o acetato de abiraterona e a abiraterona não são substratos da glicoproteína-P (gp-P) e que o acetato de abiraterona é um inibidor da gp-P.

Após administração oral de acetato de 14C-abiraterona como cápsulas, O acetato de abiraterona é hidrolisado em abiraterona (metabolito activo). A conversão é provável através da atividade da esterase (as esterases não foram identificadas) e não é mediada por CYP. Os dois principais metabolitos circulantes da abiraterona no plasma humano são o sulfato de abiraterona (inactivo) e o sulfato de N-óxido de abiraterona (inactivo), que representam cerca de 43% da exposição cada um. A CYP3A4 e a SULT2A1 são as enzimas envolvidas na formação do sulfato de abiraterona de N-óxido e a SULT2A1 está envolvida na formação do sulfato de abiraterona.

Em doentes com CRPC metastática, a semi-vida terminal média da abiraterona no plasma (média ± DP) é de 12 ± 5 horas. Após a administração oral de acetato de 14C-abiraterona, aproximadamente 88% da dose radioactiva é recuperada nas fezes e aproximadamente 5% na urina. Os principais compostos presentes nas fezes são acetato de abiraterona inalterado e abiraterona (aproximadamente 55% e 22% da dose administrada, respectivamente).

Num outro ensaio, a farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com compromisso hepático grave (n=8) basal (Classe C De Child-Pugh) e em 8 indivíduos de controlo saudáveis com função hepática normal. A exposição sistémica (AUC) da abiraterona aumentou aproximadamente 7 vezes em indivíduos com compromisso hepático basal grave, comparativamente com indivíduos com função hepática normal. Além disso, verificou-se que a ligação média às proteínas era mais baixa no grupo da insuficiência hepática grave em comparação com o grupo da função hepática normal, o que resultou num aumento para o dobro da fracção do fármaco livre em doentes com insuficiência hepática grave.

A farmacocinética da abiraterona foi examinada em doentes com doença renal terminal num esquema estável de hemodiálise (N=8) e em indivíduos de controlo com função renal normal (n=8). No grupo ESRD do ensaio, foi administrada uma dose única de 1.000 mg de acetato de abiraterona em jejum 1 hora após a diálise, tendo sido recolhidas amostras para análise farmacocinética até 96 horas após a dose. A exposição sistémica à abiraterona após uma dose oral única de 1.000 mg não aumentou em indivíduos com doença renal terminal submetidos a diálise, em comparação com indivíduos com função renal normal.

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