定性的および定量的構成

投薬形態と強さ。

ZYTIGA(酢酸アビラテロン)250 mg錠剤は白色です。片側にAA250がデボス加工されたオフホワイトの ⁇ 円形のタブレット。.

ZYTIGA(酢酸アビラテロン)。 250 mg。 タブレットは白からオフホワイトの ⁇ 円形のタブレットで、AA250が1つずつデボスされています。側。. ZYTIGA 250 mgタブレットは、高密度ポリエチレンボトルで利用できます。 120錠の。.

NDC。 番号57894-150-12。

保管と取り扱い。

20°C〜25°C(68°F〜77°F)で保管してください。遠足。 15°C〜30°C(59°F〜86°F)の範囲で許可されています。.

その作用機序に基づいて、ZYTIGAはaに害を及ぼす可能性があります。胎児の発達。. したがって、妊娠中の女性または妊娠している可能性のある女性。妊娠中は保護なしでZYTIGAを処理しないでください。.、手袋。.

製造元:Patheon Inc.、ミシサガ、カナダ。. 製造。対象:Janssen Biotech、Inc.、ホーシャム、ペンシルバニア州19044。. 改訂:2016年5月。

治療適応

ZYTIGAはCYP17阻害剤です。患者の治療のためにプレドニゾンと組み合わせて示されます。転移性去勢耐性前立腺癌。.

投与量（薬量）と投与方法

推奨投与量。

ZYTIGAの推奨用量は1,000 mg(4 250 mg。錠剤)プレドニゾン5 mgと組み合わせて1日1回経口投与。 1日2回経口投与。. ZYTIGAは空腹時に服用する必要があります。. 番号。 ZYTIGAの投与前に、少なくとも2時間食品を摂取する必要があります。 ZYTIGAの服用後少なくとも1時間服用してください。. 錠剤は水で丸ごと飲み込む必要があります。. タブレットをつぶしたり噛んだりしないでください。.

肝障害および肝毒性の用量変更ガイドライン。

肝障害。

ベースライン中等度の肝機能障害のある患者。 (Child-Pugh Class B)、ZYTIGAの推奨用量を1回250 mgに減らします。毎日。. 中等度の肝機能障害のある患者における1日1回の250 mgの用量。濃度曲線(AUC)の下の領域が同様になると予測されています。 1,000 mgを投与されている正常な肝機能を持つ患者に見られるAUCに。 1日1回。. ただし、1日1回250 mgの用量の臨床データはありません。中等度の肝機能障害のある患者では注意が必要です。. に。中等度の肝機能障害のある患者は、事前にALT、AST、ビリルビンを監視します。治療の開始まで、最初の月は毎週、2週間ごとに。次の2か月の治療とその後の月。. 上昇した場合。 ALTおよび/またはASTが正常(ULN)または総ビリルビンの5倍の上限を超える。 3X ULNを超えると、ベースライン中等度の肝疾患のある患者で発生します。障害、ZYTIGAを中止し、ZYTIGAの患者を再治療しないでください。

ベースラインが重度の患者ではZYTIGAを使用しないでください。肝障害(Child-Pugh Class C)。.

肝毒性。

治療中に肝毒性を発症する患者向け。 ZYTIGA(ALTおよび/またはASTが5X ULNを超えるか、総ビリルビンより大きい)。 3X ULN)、ZYTIGAによる治療を中断します。その後、1日1回、750 mgの減量して治療を再開できます。肝機能検査を患者のベースラインに戻すか、ASTとALTを減らします。 2.5X ULN以上、総ビリルビン1.5X ULN以下。治療を再開した患者の場合は、血清を監視してください。トランスアミナーゼとビリルビン、最低2週間ごとに3か月。その後は毎月。.

肝毒性が再発した場合。 1日1回750 mgの用量で、再治療は減量された用量で再開することができます。肝機能検査が患者に戻った後、1日1回500 mg。ベースラインまたはASTおよびALTに対して2.5X ULNおよび総ビリルビン以下。 1.5X ULN以下

肝毒性が再発した場合。 1日1回500 mgの減量、ZYTIGAによる治療を中止してください。。 ASTまたはALTを発症した患者のZYTIGA再治療の安全性。 20X ULN以上および/または10X ULN以上のビリルビンです。不明。.

ZYTIGAを永久に中止します。 3 x ULNを超えるALTの同時上昇を発症した患者の場合。胆管閉塞がない場合、または2 x ULNを超える総ビリルビン。同時に上昇の原因となる他の原因。.

線量修正ガイドライン。強力なCYP3A4インデューサー。

強力なCYP3A4の併用は避けてください。誘導剤(例:.、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール)ZYTIGA治療中。. 臨床データはありませんが。強力なCYP3A4インデューサーを受けている患者のこの用量調整では、強力なCYP3A4インデューサーが必要な場合は、相互作用の可能性。併用投与すると、ZYTIGAの投与頻度が1日2回のみに増加します。同時投与期間中(例:.、1日1回1,000 mgから1,000 mgまで。 1日2回)。. 投与量を前の投与量と頻度に戻します(ある場合)。強力なCYP3A4インデューサーの併用は中止されます。.

禁忌

妊娠。

ZYTIGAはaに投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。妊婦。. ZYTIGAは女性での使用は示されていません。. ZYTIGAです。妊娠している、または妊娠する可能性のある女性には禁 ⁇ 。. この薬が使用されている場合。妊娠中、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合。胎児への潜在的な危険と潜在的なリスクを患者に知らせます。妊娠喪失のため。.

特別な警告と使用上の注意

警告。

の一部として含まれています。 注意。 セクション。.

注意。

高血圧、低カリウム血症および体液。ミネラコルチコイド過剰による保持。

ZYTIGAは高血圧を引き起こす可能性があります。低カリウム血症、およびミネラルコルチコイドの増加の結果としての体液貯留。 CYP17阻害から生じるレベル。. に。 2つの無作為化臨床試験、グレード3〜4の高血圧は、2%で発生しました。患者、患者の4%でグレード3から4の低カリウム血症、およびグレード3から4の浮腫。 ZYTIGAで治療された患者の1%

aの同時投与。コルチコステロイドは副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)ドライブを抑制し、結果として生じます。これらの副作用の発生率と重症度の低下。. 使用する。基礎疾患がそうであるかもしれない患者を治療するときの注意。血圧の上昇、低カリウム血症または体液貯留によって損なわれます。例えば.、心不全、最近の心筋 ⁇ 塞または心室のある人。不整脈。. 病歴のある患者には注意してZYTIGAを使用してください。心血管疾患。. 左心室患者におけるZYTIGAの安全性。駆出率<50%またはニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスIIIまたはIV。心不全(研究1)またはNYHAクラスII〜IV心不全(研究2)。これらの患者はこれらの無作為化から除外されたため、確立されませんでした。臨床試験。. 患者を監視します。高血圧、低カリウム血症、体液貯留は少なくとも月に1回。. コントロール。 ZYTIGAによる治療前および治療中の高血圧と正しい低カリウム血症

副腎皮質不全。

副腎不全が発生しました。 ZYTIGAを服用している患者の0.5%と2つの無作為化臨床試験で。プラセボを服用している患者の0.2%。. 副腎皮質不全が報告されました。その後、プレドニゾンと組み合わせてZYTIGAを投与された患者。毎日のステロイドの中断および/または同時感染またはストレス。. 使用する。副腎皮質機能不全の症状と兆候に注意して監視します。特に患者がプレドニゾンから引き抜かれた場合、プレドニゾン投与量があります。減少、または異常なストレスを経験します。. 副腎皮質の症状と兆候。不十分さは、関連する副作用によって覆い隠される可能性があります。 ZYTIGAで治療された患者に見られるミネラルコルチコイドの過剰。臨床的に。適応症、副腎皮質の診断を確認するための適切な検査を実施します。不十分。. 以前にコルチコステロイドの投与量の増加が示される場合があります。ストレスの多い状況の間および後。.

肝毒性。

市販後の経験では、ありました。 ZYTIGA関連の重度の肝毒性。劇症肝炎、急性肝不全および死亡。.

2つの無作為化臨床。試験、グレード3または4のALTまたはASTの増加(少なくとも5X ULN)が4%で報告されました。 ZYTIGAを受けた患者のうち、通常は最初の3か月間。治療開始。. ベースラインALTまたはASTが上昇した患者はより多くなりました。正常から始まるものよりも肝臓検査の上昇を経験する可能性があります。値。. 肝酵素の増加による治療の中止は1%で発生しました。 ZYTIGAを服用している患者の。 ZYTIGAに明らかに関連する死亡は報告されていません。肝毒性イベントのため。.

血清トランスアミナーゼを測定します。 (ALTおよびAST)およびZYTIGAによる治療を開始する前のビリルビンレベル。治療の最初の3か月は2週間ごと、その後は毎月。. ベースラインが中等度の肝機能障害のある患者では、減少が見られます。 250 mgのZYTIGA用量、開始前にALT、AST、ビリルビンを測定します。治療、最初の月は毎週、次の場合は2週間ごと。 2か月の治療とその後の月。. 血清合計を迅速に測定します。臨床症状または徴候が示唆する場合、ビリルビン、AST、およびALT。肝毒性が発症します。. 患者からのAST、ALT、またはビリルビンの上昇。ベースラインは、より頻繁なモニタリングを促す必要があります。. いつでもASTまたはALTが上昇する場合。 ULNの5倍を超えるか、ビリルビンがULNの3倍を超える。 ZYTIGA治療を中断し、肝機能を注意深く監視します。.

ZYTIGAによる再処理。用量レベルの低下は、肝機能検査が戻った後にのみ起こります。患者のベースライン、またはASTおよびALTが2.5X ULN以下および 1.5X ULN以下の総ビリルビン

ZYTIGAを永久に中止します。 3 x ULNを超えるALTの同時上昇を発症した患者の場合。胆管閉塞がない場合、または2 x ULNを超える総ビリルビン。同時に上昇の原因となる他の原因。.

ZYTIGAの安全。 20X ULN以上のASTまたはALTを発症した患者の再治療。および/または10X ULN以上のビリルビンは不明です。.

患者カウンセリング情報。

見る。 FDA承認の患者表示(患者情報)。

患者にはZYTIGAとプレドニゾンを通知する必要があります。一緒に使用されており、これらのいずれかを中断または停止してはなりません。医師に相談することなく薬を飲みます。.
GnRHアゴニストを投与されている患者には、そのことを通知する必要があります。彼らはZYTIGAによる治療の過程でこの治療を維持する必要があります。そしてプレドニゾン。.
患者にはZYTIGAがすべきではないことを通知する必要があります。食物と一緒に摂取し、少なくとも2時間は食物を消費してはならないこと。 ZYTIGAの投与前、および投与後少なくとも1時間。 ZYTIGAが撮影されました。. 錠剤を飲み込む必要があることを通知する必要があります。全体を砕いたり噛んだりせずに水で。. 患者さんにはそのことを通知する必要があります。 ZYTIGAを食物と一緒に服用すると、曝露が増加し、これが生じる可能性があります。副作用。.
ZYTIGAを1回服用することを患者に通知する必要があります。医師の指示に従って、毎日プレドニゾンとプレドニゾンは1日2回服用されます。指示。.
見逃した場合は、患者に通知する必要があります。 ZYTIGAまたはプレドニゾンの1日量、彼らは通常の用量を服用する必要があります。翌日。. 1日2回以上の服用を抜いた場合は、患者に知らせてください。彼らの医師に知らせるため。.
患者には一般的な副作用を知らせる必要があります。末 ⁇ 性浮腫、低カリウム血症、高血圧などのZYTIGAに関連。肝機能検査の上昇、および尿路感染症。. 患者に指示します。患者情報における副作用の完全なリストに。
患者は肝機能が低下することを知らされるべきです。血液検査を使用して監視されます。.
ZYTIGAが害を及ぼす可能性があることを患者に通知する必要があります。胎児の発育;したがって、妊娠中の女性または妊娠している可能性のある女性。保護なしでZYTIGAを処理しないでください。.、手袋。. 患者もすべきです。アビラテロンまたはその代謝産物のどちらであるかは不明であることを通知してください。精液中に存在し、妊娠している場合はコンドームを使用する必要があります。女性。. 患者はコンドームと別の効果的な出産方法を使用する必要があります。彼が出産の可能性のある女性とセックスしているかどうかを制御します。. これら。 ZYTIGAによる治療中および治療後1週間は対策が必要です。

非臨床毒性学。

発がん、変異誘発、および生殖能力の障害。

2年間の発がん性試験がラットで行われた。経口アビラテロンアセテート用量は、男性で5、15、50 mg / kg /日、15、50です。そして女性の場合は150 mg / kg /日。. 酢酸アビラテロンは結合を増やしました。精巣における間質細胞腺腫および癌腫の発生率。テストされた線量レベル。. この発見は、に関連していると考えられています。アビラテロンの薬理活性。. ネズミはより敏感であると見なされます。精巣に間質細胞腫瘍を発症する人間よりも。. アビラテローネ。酢酸は、0.8回までの暴露レベルで雌ラットに発がん性がなかった。 AUCに基づく人間の臨床暴露。酢酸アビラテロンはそうではありませんでした。トランスジェニック(Tg.rasH2)マウスの6か月試験で発がん性。.

酢酸アビラテロンとアビラテロンは誘発しなかった。微生物変異誘発(エイムス)アッセイにおける変異であり、染色体異常誘発性ではなかった。両方。 in vitro。 一次ヒトリンパ球とインを使用した細胞遺伝学的アッセイ。 vivoラット小核アッセイ。.

ZYTIGAは生殖機能を損なう可能性があります。動物の調査結果に基づく人間の生殖能力。. 反復投与毒性。オスのラット(13週間および26週間)とサル(39週間)、 ⁇ 縮、精子/低精子症、および生殖器系の過形成が観察された。ラットでは50 mg / kg /日以上、サルでは250 mg / kg /日以上でした。アビラテロンの抗アンドロゲン薬理活性と一致しています。. これらの影響は全身のラットで観察された。人間と同様のサルの暴露量は約0.6倍。人間のAUC。.

ラットの生殖能力研究では、臓器重量の減少。生殖システム、精子数、精子の運動性、精子の形態の変化。 30歳以上で4週間投与された男性では、受胎能の低下が観察されました。 mg / kg /日。. 未治療の女性と30 mg / kg /日の男性との交配。酢酸アビラテロンは、黄体の数を減らしました。着床と生胚、および着床前の発生率の増加。損失。. 雄ラットへの影響は、最後から16週間後に可逆的でした。アビラテロンアセテート投与。. 7日目まで2週間投与された雌ラット。 30 mg / kg /日以上の妊娠では、不規則または不規則な発生率が増加しました。発情周期の延長と着床前の損失(300 mg / kg /日)。. ありました。雌ラットの交尾、受胎能、および同腹子のパラメーターに違いはありません。酢酸アビラテロンを受け取った。. 雌ラットへの影響は4後に可逆的であった。最後のアビラテロンアセテート投与から数週間。. 30の線量。ラットのmg / kg /日は、推奨用量の1,000の約0.3倍です。体表面積に基づくmg /日。.

特定の集団で使用します。

妊娠。

妊娠カテゴリーX。.

ZYTIGAはaに投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。妊娠中の女性は、その作用機序と動物での発見に基づいています。. ながら。妊娠中の女性を対象としたZYTIGAに関する適切で適切に管理された研究はありません。 ZYTIGAは女性での使用は示されていません。それを知ることが重要です。 CYP17阻害剤を母体で使用すると、胎児の発育に影響を与える可能性があります。. 酢酸アビラテロンは、暴露時に妊娠中のラットに発生毒性を引き起こした。推奨用量を投与された患者よりも低かった。. ZYTIGAです。妊娠中または妊娠する可能性のある女性には禁 ⁇ 。薬物。. この薬が妊娠中に使用された場合、または患者が妊娠した場合。この薬を服用している間、患者に潜在的な危険を知らせます。胎児と妊娠喪失の潜在的なリスク。. 生殖の女性に助言します。 ZYTIGAによる治療中に妊娠を避ける可能性。

ラットの胚胎児発生毒性試験では、酢酸アビラテロンは、経口投与すると発生毒性を引き起こした。器官形成の期間中、10、30または100 mg / kg /日の用量。 (妊娠6-17日)。. 調査結果には、胚胎児致死率(増加)が含まれていました。着床後の損失と吸収、および生きている胎児の数の減少)。胎児の発育遅延(骨格効果)と ⁇ 尿生殖器効果(両側性。尿管拡張)10 mg / kg /日以上の用量で、胎児性 ⁇ 門性器が減少しました。 30 mg / kg /日以上の距離、および100での胎児体重の減少。 mg / kg /日。. 10 mg / kg /日以上の投与は母体毒性を引き起こした。. テストされた線量。ラットでは、全身曝露(AUC)が約0.03、0.1、0.3でした。患者のAUCの回数。.

授乳中の母親。

ZYTIGAは女性での使用は示されていません。. 知られていない。酢酸アビラテロンが母乳中に排 ⁇ される場合。. 多くの薬があるからです。母乳中に排 ⁇ され、深刻な有害性の可能性があるため。 ZYTIGAの授乳中の乳児における反応、どちらかを決定する必要があります。看護を中止するか、重要性を考慮して薬物を中止する。母親への薬物の。.

小児用。

小児患者におけるZYTIGAの安全性と有効性。確立されていません。.

老人用。

フェーズでZYTIGAを投与されている患者の総数のうち。 3件の試験、患者の73%は65歳以上、30%は75歳以上でした。以上。. 安全性または有効性の全体的な違いは観察されませんでした。これらの高齢患者と若い患者。. その他の報告された臨床経験。高齢者と若年者の間の反応の違いを特定していません。患者、しかし一部の高齢者のより高い感受性は支配することができません。アウト。.

肝障害のある患者。

アビラテロンの薬物動態を調べた。ベースラインが軽度(N = 8)または中等度(N = 8)の肝機能障害のある被験者。 (それぞれChild-PughクラスAおよびB)および8人の健康な対照被験者。正常な肝機能。. a後のアビラテロンの全身曝露(AUC)。 ZYTIGAの単回経口1,000 mg用量は約1.1倍に増加しました。軽度および中等度のベースライン肝機能障害のある被験者では3.6倍。それぞれ正常な肝機能を持つ被験者と比較。.

別の試験では、アビラテロンの薬物動態。ベースラインが重度の(N = 8)肝機能障害のある被験者で検査されました。 (Child-Pugh Class C)および正常な肝臓の8人の健康な対照被験者。関数。. アビラテロンの全身曝露(AUC)はおよそ増加した。重症度の被験者では、7倍、遊離薬物の割合が2倍に増加しました。肝機能が正常な被験者と比較したベースラインの肝障害。.

患者の投与量調整は必要ありません。ベースラインの軽度の肝機能障害。. ベースライン中等度の肝を有する患者。障害(Child-Pugh Class B)、ZYTIGAの推奨用量を250に減らします。 mg 1日1回。. ベースライン重度の肝障害のある患者にはZYTIGAを使用しないでください。障害(Child-Pugh Class C)。. ALTまたはASTの上昇が5X ULNを超える場合。総ビリルビン> 3X ULNは、ベースライン中等度の肝機能障害のある患者で発生します。 ZYTIGA治療を中止します。.

治療中に肝毒性を発症する患者のために。治療の中断と投与量の調整が必要になる場合があります。.

腎障害のある患者。

専用の腎障害試験では、平均PK。パラメータは、腎機能が正常な健康な被験者間で同等でした。 (N = 8)および血液透析(N = 8)後の末期腎疾患(ESRD)の患者。 ZYTIGAの単回経口1,000 mg用量。用量調整は必要ありません。腎障害のある患者。.

他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用

In vitro。 ヒト肝ミクロソームを用いた研究が示した。そのアビラテロンは、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C8およびaを阻害する可能性があります。 CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4 / 5の程度は低い。.

で。 in vivo。 薬物間相互作用試験、CmaxおよびAUC。デキストロメトルファン(CYP2D6基質)の2.8倍と2.9倍に増加しました。デキストロメトルファン30 mgを酢酸アビラテロンと一緒に投与した場合。 1日1,000 mg(プラスプレドニゾン5 mg 1日2回)。. デキストロファンのためのAUC、デキストロメトルファンの活性代謝物は、約1.3倍に増加しました。.

の影響を決定するための臨床試験で。酢酸アビラテロン1,000 mg(およびプレドニゾン5 mg 1日2回)。 CYP1A2基質テオフィリンの100 mg単回投与、増加なし。テオフィリンの全身曝露が観察された。.

アビラテロンはCYP3A4の基質です。 in vitro。 で。. 前処理された健康な被験者の臨床薬物動態学的相互作用研究。強力なCYP3A4インデューサー(リファンピン、6日間毎日600 mg)、それに続くa。酢酸アビラテロンの単回投与1,000 mg、平均血漿AUC∞。アビラテロンは55%減少しました。.

別の臨床薬物動態学的相互作用研究で。健康な被験者の、強力な阻害剤であるケトコナゾールの同時投与。 CYP3A4は、の薬物動態に臨床的に意味のある影響を与えませんでした。アビラテローネ。.

健康におけるCYP2C8薬物相互作用試験。被験者、ピオグリタゾンのAUCは、ピオグリタゾンがあったときに46%増加しました。 1,000 mgのアビラテロン酢酸の単回投与と一緒に投与されます。.

In vitro。、アビラテロンとその主要な代謝物はそうでした。肝取り込みトランスポーターOATP1B1を阻害することが示されています。. 臨床はありません。トランスポーターベースの相互作用を確認するために利用可能なデータ。.

生殖能力、妊娠および授乳

妊娠カテゴリーX。.

ZYTIGAはaに投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。妊娠中の女性は、その作用機序と動物での発見に基づいています。. ながら。妊娠中の女性を対象としたZYTIGAに関する適切で適切に管理された研究はありません。 ZYTIGAは女性での使用は示されていません。それを知ることが重要です。 CYP17阻害剤を母体で使用すると、胎児の発育に影響を与える可能性があります。. 酢酸アビラテロンは、暴露時に妊娠中のラットに発生毒性を引き起こした。推奨用量を投与された患者よりも低かった。. ZYTIGAです。妊娠中または妊娠する可能性のある女性には禁 ⁇ 。薬物。. この薬が妊娠中に使用された場合、または患者が妊娠した場合。この薬を服用している間、患者に潜在的な危険を知らせます。胎児と妊娠喪失の潜在的なリスク。. 生殖の女性に助言します。 ZYTIGAによる治療中に妊娠を避ける可能性。

ラットの胚胎児発生毒性試験では、酢酸アビラテロンは、経口投与すると発生毒性を引き起こした。器官形成の期間中、10、30または100 mg / kg /日の用量。 (妊娠6-17日)。. 調査結果には、胚胎児致死率(増加)が含まれていました。着床後の損失と吸収、および生きている胎児の数の減少)。胎児の発育遅延(骨格効果)と ⁇ 尿生殖器効果(両側性。尿管拡張)10 mg / kg /日以上の用量で、胎児性 ⁇ 門性器が減少しました。 30 mg / kg /日以上の距離、および100での胎児体重の減少。 mg / kg /日。. 10 mg / kg /日以上の投与は母体毒性を引き起こした。. テストされた線量。ラットでは、全身曝露(AUC)が約0.03、0.1、0.3でした。患者のAUCの回数。.

望ましくない影響

以下については、他の詳しく説明します。ラベルのセクション:。

高血圧、低カリウム血症、および体液貯留。ミネラコルチコイド過剰。.
副腎皮質不全。.
肝毒性。.

臨床試験の経験。

臨床試験があるからです。大きく異なる条件下で実施され、副作用率が観察されました。薬物の臨床試験は、その割合と直接比較することはできません。別の薬物の臨床試験であり、臨床で観察された率を反映していない可能性があります。練習。.

2つのランダム化。プラセボ対照の多施設臨床試験では、使用していた転移性去勢耐性前立腺癌。ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニストまたは以前に治療された。精巣摘除術。. 研究1と研究2の両方で、ZYTIGAはの用量で投与されました。 1日1,000 mgをプレドニゾン5 mgと組み合わせて、1日2回アクティブにします。治療群。. プラセボとプレドニゾン5 mgを1日2回投与しました。患者。.

最も一般的な不利な点。 2つのランダム化臨床試験で報告された反応(≥10%)。より一般的に発生した(> 2%)アビラテロンアセテートアームは疲労でした。関節の腫れや不快感、浮腫、ほてり、下 ⁇ 、 ⁇ 吐、咳、高血圧など。呼吸困難、尿路感染症および ⁇ 傷。.

最も一般的な実験室。異常(> 20%)は、2つのランダム化臨床試験で報告されました。酢酸アビラテロン群でより一般的に(≥2%)発生した貧血、上昇。アルカリホスファターゼ、高トリグリセリド血症、リンパ球減少症、高コレステロール血症、高血糖、ASTの上昇、低リン血症、ALTの上昇、低カリウム血症。.

研究1:転移性CRPC。化学療法後。

研究1は1195人の患者を登録した。以前にドセタキセル化学療法を受けていた転移性CRPC。. 患者。肝臓がない場合にASTおよび/またはALT≥2.5X ULNの場合は対象外でした。転移。. ASTおよび/またはALTの場合、肝転移のある患者は除外されました。 > 5X ULN .

表1は副作用を示しています。絶対増加率が2%以上であるスタディ1のZYTIGAアーム。プラセボと比較して頻度で、または特に興味深いイベントでした。. 中央値。 ZYTIGAによる治療期間は8か月でした。.

表1:副作用。研究1のZYTIGAによる。

システム/オーガンクラス副作用。	プレドニゾンとのZYTIGA。 (N = 791)。	プレドニゾンとのプラセボ。 (N = 394)。
すべてのグレード。¹%	グレード3〜4%。	すべての等級%。	グレード3〜4%。
筋骨格および結合組織。障害。
関節の腫れ/不快感。²	29.5。	4.2。	23.4。	4.1。
筋肉の不快感。³	26.2。	3.0。	23.1。	2.3。
一般的な障害。
浮腫。⁴	26.7。	1.9。	18.3。	0.8。
血管障害。
ほてり。	19.0。	0.3。	16.8。	0.3。
高血圧。	8.5。	1.3。	6.9。	0.3。
胃腸障害。
下 ⁇ 。	17.6。	0.6。	13.5。	1.3。
消化不良。	6.1。	0	3.3。	0
感染症と寄生虫症。
尿路感染症。	11.5。	2.1。	7.1。	0.5。
上気道感染症。	5.4。	0	2.5。	0
呼吸器、胸部および縦隔。障害。
咳。	10.6。	0	7.6。	0
腎および尿路障害。
尿頻度。	7.2。	0.3。	5.1。	0.3。
夜間。	6.2。	0	4.1。	0
けが、中毒、手続き。合併症。
骨折。⁵	5.9。	1.4。	2.3。	0
心臓障害。
不整脈。⁶	7.2。	1.1。	4.6。	1.0。
胸の痛みや胸の不快感。⁷	3.8。	0.5。	2.8。	0
心不全。⁸	2.3。	1.9。	1.0。	0.3。
¹ CTCAEバージョン3.0に従って等級付けされた有害事象。. ² 関節炎、関節痛、関節の腫れ、関節という用語が含まれます。こわばり。. ³ 筋肉のけいれん、筋骨格の痛み、筋肉痛などの用語が含まれます。筋骨格の不快感、筋骨格のこわばり。. ⁴ 浮腫、末 ⁇ 浮腫、点状浮腫などの用語が含まれます。全身性浮腫。. ⁵ 含む。病理学的骨折を除くすべての骨折。. ⁶ 不整脈、頻脈、心房細動などの用語が含まれます。上室頻脈、心房頻脈、心室頻脈、心房粗動、徐脈、房室ブロック完了、伝導。障害、および徐脈性不整脈。. ⁷ 含む。用語狭心症、胸の痛み、狭心症不安定。. 心筋 ⁇ 塞。または虚血は、ZYTIGA群よりもプラセボ群でより一般的に発生しました。 (1.3%対. それぞれ1.1%)。. ⁸ 含む。用語心不全、うっ血性心不全、左心室。機能不全、心原性ショック、心肥大、心筋症、および駆出。割合が減少しました。.

表2は実験室を示しています。研究1の関心のある異常。. グレード3〜4の低血清リン(7%)および。低カリウム(5%)は、ZYTIGAで5%以上の割合で発生しました。腕。.

表2:研究1における関心のある検査室の異常。

実験室の異常。	アビラテローネ。 (N = 791)。	プラセボ。 (N = 394)。
すべてのグレード(%)。	グレード3-4(%)。	すべてのグレード(%)。	グレード3-4(%)。
高トリグリセリド血症。	62.5。	0.4。	53.0。	0
高AST。	30.6。	2.1。	36.3。	1.5。
低カリウム血症。	28.3。	5.3。	19.8。	1.0。
低リン血症。	23.8。	7.2。	15.7。	5.8。
高ALT。	11.1。	1.4。	10.4。	0.8。
高総ビリルビン。	6.6。	0.1。	4.6。	0

研究2:以前の転移性CRPC。化学療法。

研究2は1088人の患者を登録した。以前に細胞毒性化学療法を受けていなかった転移性CRPC。. ASTおよび/またはALT≥2.5X ULNの場合、患者は不適格であり、患者は不適格でした。肝転移がある場合は除外されます。.

表3は副作用を示しています。絶対増加率が2%以上であるスタディ2のZYTIGAアーム。プラセボと比較して頻度で。. ZYTIGAによる治療期間の中央値。 13.8ヶ月でした。.

表3:副作用。研究2のZYTIGAアームを使用している患者の5%以上。

システム/オーガンクラス副作用。	プレドニゾンとのZYTIGA。 (N = 542)。	プレドニゾンとのプラセボ。 (N = 540)。
すべてのグレード。¹%	グレード3〜4%。	すべての等級%。	グレード3〜4%。
一般的な障害。
疲労。	39.1。	2.2。	34.3。	1.7。
浮腫。²	25.1。	0.4。	20.7。	1.1。
発熱。	8.7。	0.6。	5.9。	0.2。
筋骨格系および結合組織障害。
関節の腫れ/不快感。³	30.3。	2.0。	25.2。	2.0。
⁇ 径部の痛み。	6.6。	0.4。	4.1。	0.7。
胃腸障害。
便秘。	23.1。	0.4。	19.1。	0.6。
下 ⁇ 。	21.6。	0.9。	17.8。	0.9。
消化不良。	11.1。	0.0。	5.0。	0.2。
血管障害。
ほてり。	22.3。	0.2。	18.1。	0.0。
高血圧。	21.6。	3.9。	13.1。	3.0。
呼吸器、胸部および縦隔障害。
咳。	17.3。	0.0。	13.5。	0.2。
呼吸困難。	11.8。	2.4。	9.6。	0.9。
精神障害。
不眠症。	13.5。	0.2。	11.3。	0.0。
けが、中毒、手続き上の合併症。
⁇ 傷。	13.3。	0.0。	9.1。	0.0。
⁇ 。	5.9。	0.0。	3.3。	0.0。
感染症と寄生虫症。
上気道感染症。	12.7。	0.0。	8.0。	0.0。
鼻 ⁇ 頭炎。	10.7。	0.0。	8.1。	0.0。
腎および尿路障害。
血尿。	10.3。	1.3。	5.6。	0.6。
皮膚および皮下組織障害。
発疹。	8.1。	0.0。	3.7。	0.0。
¹ CTCAEバージョン3.0に従って等級付けされた有害事象。. ² 浮腫末 ⁇ 、点状浮腫、および一般化という用語が含まれます。浮腫。. ³ 関節炎、関節痛、関節の腫れ、関節という用語が含まれます。こわばり。.

表4は実験室を示しています。患者の15%以上で発生した異常。研究2のプラセボと比較して、ZYTIGA群で頻繁に(> 5%)。. グレード3-4。リンパ球減少症(9%)、高血糖症(7%)、高アラニンアミノトランスフェラーゼ(6%)。 ZYTIGA群で5%を超える割合で発生しました。.

表4:実験室。 ZYTIGA Arm of Study 2の患者の15%を超える異常。

実験室の異常。	アビラテローネ。 (N = 542)。	プラセボ。 (N = 540)。
グレード1〜4%。	グレード3〜4%。	グレード1〜4%。	グレード3〜4%。
血液学。
リンパ球減少症。	38.2。	8.7。	31.7。	7.4。
化学。
高血糖。¹	56.6。	6.5。	50.9。	5.2。
高ALT。	41.9。	6.1。	29.1。	0.7。
高AST。	37.3。	3.1。	28.7。	1.1。
高ナトリウム血症。	32.8。	0.4。	25.0。	0.2。
低カリウム血症。	17.2。	2.8。	10.2。	1.7。
¹ 非空腹の採血に基づいています。.

心血管の有害性。反応。

の組み合わせデータ。研究1および2、心不全は治療された患者でより一般的に発生しました。プラセボ群の患者と比較してZYTIGAを使用(2.1%対0.7%)。. グレード。 3-4心不全はZYTIGAを服用している患者の1.6%で発生し、5に至りました。治療の中止と2人の死亡。. グレード3〜4の心不全が発生しました。プラセボを服用している患者の0.2%。. 治療の中止はありませんでした。プラセボ群の心不全による1人の死亡。.

研究1と2では、過半数。不整脈のグレード1または2でした。. に関連した死が1件ありました。不整脈とZYTIGAの腕の中で突然死し、死んでいない1人の患者。プラセボ群で。. 心肺停止による死亡は7人(0.5%)でした。 ZYTIGA群では3人(0.3%)のプラセボ群で死亡。. 心筋虚血。または心筋 ⁇ 塞により、プラセボ群の3人の患者と2人が死亡しました。 ZYTIGAの武器での死。.

市販後の経験。

以下の追加。 ZYTIGAの承認後の使用中に副作用が確認されました。これらの反応は不確実な集団から自発的に報告されるからです。サイズ、その頻度を確実に推定することは常に可能であるとは限りません。薬物曝露との因果関係を確立する。.

呼吸器、胸部および。縦隔障害:。 非感染性肺炎。.

筋骨格と。結合組織障害:。 横紋筋融解症を含むミオパシー。.

肝胆道疾患:。 劇症肝炎。急性肝不全と死を含む。.

過剰摂取

ZYTIGAによる過剰摂取の人間の経験は限られています。.

特定の解毒剤はありません。. のイベント。過剰摂取、ZYTIGAの停止、以下を含む一般的な支援策の実施。不整脈と心不全のモニタリングと肝機能の評価。.

薬物動態特性

酢酸アビラテロンの投与後、アビラテロンとアビラテロンアセテートの薬物動態が研究されています。健康な被験者と転移性去勢耐性前立腺の患者。がん(CRPC)。. 生体内で。、アビラテロンアセテートはアビラテロンに変換されます。. に。臨床試験では、酢酸アビラテロンの血漿中濃度が低かった。分析されたサンプルの99%を超える検出可能なレベル(<0.2 ng / mL)。.

吸収。

酢酸アビラテロンの経口投与後。最大血漿に到達するまでの時間の中央値である転移性CRPCの患者。アビラテロンの濃度は2時間です。. アビラテロンの蓄積が観察されます。 aと比較して2倍高い曝露(定常状態AUC)の定常状態。酢酸アビラテロンの単回投与1,000 mg。.

転移性患者では毎日1,000 mgの用量。 CRPC、Cmaxの定常状態値(平均±SD)は226±178 ng / mL、AUCでした。 993±639 ng.hr/mLでした。線量比例からの大きな逸脱はありませんでした。 250 mgから1,000 mgの用量範囲で観察された。. しかし、暴露はそうではなかった。用量が1,000から2,000 mgに倍増すると、有意に増加しました(8%。平均AUCの増加)。.

アビラテロンの全身曝露が増加した場合。酢酸アビラテロンは食物とともに投与されます。. 健康な被験者ではアビラテローネ。 CmaxとAUC0-∞はそれぞれ約7倍と5倍高かった。低脂肪食とともに酢酸アビラテロンを単回投与したとき。 (脂肪7%、カロリー300)、それぞれ約17倍と10倍高い。高脂肪(57%)で酢酸アビラテロンの単回投与した場合。脂肪、825カロリー)食事と一晩の断食を比較。. アビラテロンAUC0-∞。単回投与の場合、それぞれ約7倍または1.6倍高かった。酢酸アビラテロンの投与は、培地の2時間後または1時間前に投与された。一晩の断食と比較した脂肪の食事(25%脂肪、491カロリー)。.

患者におけるアビラテロンの全身曝露。転移性CRPC、酢酸アビラテロンの反復投与後の場合は同様でした。酢酸アビラテロンは低脂肪の食事で7日間服用され、増加しました。高脂肪食を7日間服用すると、いつと比べて約2倍になります。食事の少なくとも2時間後、食事の少なくとも1時間前に7日間服用。日。.

内容と構成の通常の変動を考えると。食事のうち、ZYTIGAを食事と一緒に摂取すると、増加する可能性があります。非常に変動するエクスポージャー。. したがって、少なくとも食べ物を消費してはなりません。 ZYTIGAの投与の2時間前と少なくとも1時間後。 ZYTIGAの用量が取られます。. 錠剤は水で丸ごと飲み込む必要があります。.

分布とタンパク質結合。

アビラテロンはヒト血漿に強く結合しています(> 99%)。タンパク質、アルブミン、アルファ-1酸糖タンパク質。. 見かけの定常状態。分布体積(平均±SD)は19,669±13,358 Lです。 In vitro。 研究は示しています。臨床的に関連する濃度では、酢酸アビラテロンとアビラテロン。 P糖タンパク質(P-gp)の基質ではなく、そのアビラテロンアセテートはです。 P-gpの阻害剤。.

代謝。

14C-アビラテロンアセテートの経口投与後。カプセルとして、酢酸アビラテロンはアビラテロンに加水分解されます(アクティブ。代謝物)。. 変換はおそらくエステラーゼ活性(エステラーゼ)によるものです。識別されていません)、CYPが仲介されていません。. 2つのメイン循環。ヒト血漿中のアビラテロンの代謝物は、硫酸アビラテロンです(不活性)。およびN-オキシドアビラテロン硫酸塩(非アクティブ)。それぞれの露出。. CYP3A4とSULT2A1は、形成に関与する酵素です。 N-オキシドアビラテロン硫酸塩とSULT2A1は、硫酸アビラテロン。.

排 ⁇ 。

転移性CRPCの患者では、平均末端。血漿中のアビラテロンの半減期(平均±SD)は12±5時間です。. 経口後。 14C-アビラテロンアセテートの投与、放射性物質の約88%。用量は ⁇ 便で、尿では約5%回収されます。. 主要な化合物。 ⁇ 便には、変化のない酢酸アビラテロンとアビラテロンが存在します。 (投与量のそれぞれ約55%と22%)。.

肝障害のある患者。

アビラテロンの薬物動態が調べられた。ベースラインが軽度(N = 8)または中等度(N = 8)の肝機能障害のある被験者。 (それぞれChild-PughクラスAおよびB)および8人の健康な対照被験者。正常な肝機能。. 単回経口投与後のアビラテロンへの全身曝露。空腹時条件下で投与された1,000 mgの用量は約1.1倍に増加しました。軽度および中等度のベースライン肝機能障害のある被験者では3.6倍。それぞれ。. アビラテロンの平均半減期はおよそに延長されます。軽度の肝機能障害のある被験者では18時間、約19時間。中等度の肝機能障害のある被験者。.

別の試験では、アビラテロンの薬物動態。ベースラインが重度の(N = 8)肝機能障害のある被験者で検査されました。 (Child-Pugh Class C)および正常な肝臓の8人の健康な対照被験者。関数。. アビラテロンの全身曝露(AUC)はおよそ増加した。被験者と比較して重度のベースライン肝機能障害のある被験者では7倍。正常な肝機能。. さらに、平均タンパク質結合が見つかりました。正常な肝障害グループと比較して重度の肝障害グループで低くなること。肝機能グループ。これにより、分数が2倍に増加しました。重度の肝機能障害のある患者における無料薬物の。.

腎障害のある患者。

アビラテロンの薬物動態を調べた。安定した血液透析スケジュールの末期腎疾患(ESRD)患者。 (N = 8)および正常な腎機能(N = 8)の一致する対照被験者。. で。試験のESRDコホート、1,000 mgのZYTIGA単回投与が空腹時に与えられました。透析の1時間後の状態、および薬物動態分析のサンプルは、投与後96時間まで収集。. a後のアビラテロンへの全身曝露。末期腎の被験者では、単回経口1,000 mgの用量は増加しませんでした。腎機能が正常な被験者と比較した透析疾患。.

本文の改訂日

2016年5月。