コンポーネント:
治療オプション:
Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:24.03.2022
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同じ成分を持つトップ20の薬:
⁇ еронре ⁇ は、転移性去勢耐性前立腺癌患者の治療のためにプレドニゾンと組み合わせて示されるCYP17阻害剤です。.
推奨投与量。
⁇ еронре ⁇ の推奨用量は、1日2回経口投与されるプレドニゾン5 mgと組み合わせて、1日1回経口投与される1,000 mg(4つの250 mg錠剤)です。. ⁇ еронре ⁇ は空腹時に服用する必要があります。. ⁇ еронре ⁇ の服用前に少なくとも2時間、 ⁇ еронре ⁇ の服用後少なくとも1時間は、食べ物を摂取しないでください。. 錠剤は水で丸ごと飲み込む必要があります。. タブレットをつぶしたり噛んだりしないでください。.
肝障害および肝毒性の用量変更ガイドライン。
肝障害。
ベースライン中等度の肝機能障害(Child-Pugh Class B)の患者では、推奨される用量の ⁇ еронре ⁇ を1日1回250 mgに減らします。. 中等度の肝機能障害のある患者における1日1回の250 mgの投与は、1日1回1,000 mgを投与された正常な肝機能を持つ患者で見られるAUCと同様の濃度曲線下面積(AUC)をもたらすと予測されています。. ただし、中等度の肝機能障害のある患者では、1日1回250 mgの用量の臨床データはなく、注意が必要です。. 中等度の肝機能障害のある患者では、治療開始前にALT、AST、ビリルビンを監視します。最初の月は毎週、次の2か月は2週間ごと、その後は毎月監視します。. ALTおよび/またはASTの上昇が正常の上限の5倍(ULN)または総ビリルビン3X ULNを超える場合、ベースラインの中程度の肝機能障害のある患者で発生する場合は、 ⁇ еронре ⁇ を中止し、 ⁇ еронре ⁇ の患者を再治療しないでください。.
ベースライン重度の肝機能障害(Child-Pugh Class C)の患者では、 ⁇ еронре ⁇ を使用しないでください。.
肝毒性。
⁇ еронре ⁇ (ALTおよび/またはASTが5X ULNを超える、または総ビリルビンが3X ULNを超える)による治療中に肝毒性を発症した患者の場合、 ⁇ еронре ⁇ による治療を中断します。. 治療は、肝機能検査が患者のベースラインまたはASTおよびALTが2.5X ULN以下、総ビリルビン数が1.5X ULN以下に戻った後、1日1回750 mgの減量用量で再開できます。再開する。 治療。, 血清トランスアミナーゼとビリルビンを最低2週間ごとに3か月間、その後は毎月監視します。.
肝毒性が1日1回750 mgの用量で再発した場合。, 再治療は、肝機能検査が患者のベースラインまたはASTおよびALTが2.5X ULN以下、総ビリルビン数が1.5X ULN以下に戻った後、1日1回500 mgの減量用量で再開できます。 。
肝毒性が1日1回500 mgの減量で再発した場合は、 ⁇ еронре ⁇ による治療を中止してください。. 20X ULN以上のASTまたはALTおよび/または10X ULN以上のビリルビンを発症した患者の ⁇ еронре ⁇ 再治療の安全性は不明です。.
胆 ⁇ 閉塞または同時上昇の原因となるその他の原因がない場合、ALTの同時上昇が3 x ULNを超え、総ビリルビンが2 x ULNを超える患者の場合は、 ⁇ еронре ⁇ を永久に中止します。.
強力なCYP3A4インデューサーの用量変更ガイドライン。
強力なCYP3A4インデューサーの併用は避けてください(例:.、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール) ⁇ еронре ⁇ 治療中。. 強力なCYP3A4インデューサーを投与されている患者では、この用量調整に関する臨床データはありませんが、相互作用の可能性があるため、強力なCYP3A4インデューサーを同時投与する必要がある場合は、同時投与中にのみ、 ⁇ еронре ⁇ 投与頻度を1日2回に増やします-投与期間(例:.、1日1回1,000 mgから1日2回1,000 mgまで)。. 併用する強力なCYP3A4インデューサーを中止した場合は、前の用量と頻度に戻します。.
妊娠。
⁇ еронре ⁇ は、妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. ⁇ еронре ⁇ は女性での使用は示されていません。. ⁇ еронре ⁇ は、妊娠している、または妊娠する可能性のある女性には禁 ⁇ です。. この薬が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合は、胎児への潜在的な危険と妊娠喪失の潜在的なリスクを患者に知らせてください。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
ミネラコルチコイド過剰による高血圧、低カリウム血症、体液貯留。
CYP17阻害によるミネラルコルチコイドレベルの増加の結果として、 ⁇ еронре ⁇ は高血圧、低カリウム血症、体液貯留を引き起こす可能性があります。. 2つの無作為化臨床試験では、グレード3〜4の高血圧が患者の2%で発生し、グレード3〜4の低カリウム血症が患者の4%で発生し、グレード3〜4の浮腫が ⁇ еронре ⁇ で治療された患者の1%で発生しました。.
コルチコステロイドの同時投与は、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)ドライブを抑制し、これらの副作用の発生率と重症度を低下させます。. 血圧の上昇、低カリウム血症、体液貯留などにより基礎疾患が損なわれる可能性のある患者を治療する場合は、注意してください。.、心不全、最近の心筋 ⁇ 塞または心室性不整脈のある人。. 心血管疾患の病歴のある患者には注意して ⁇ еронре ⁇ を使用してください。. 左心室駆出率が50%未満の患者またはニューヨーク心臓協会における ⁇ еронре ⁇ の安全性。 (NYHA。) クラスIIIまたはIVの心不全。 (研究1。) またはNYHAクラスIIからIVの心不全。 (研究2。) これらの患者はこれらの無作為化臨床試験から除外されたため、確立されませんでした。. 高血圧、低カリウム血症、体液貯留について少なくとも月に1回は患者を監視します。. ⁇ еронре ⁇ による治療前および治療中に高血圧を制御し、低カリウム血症を矯正します。.
副腎皮質不全。
副腎不全は、2つの無作為化臨床試験で、 ⁇ еронре ⁇ を服用している患者の0.5%とプラセボを服用している患者の0.2%で発生しました。. 副腎皮質機能不全は、毎日のステロイドの中断後、および/または同時感染またはストレスを伴う、プレドニゾンと組み合わせて ⁇ еронре ⁇ を投与された患者で報告されました。. 特に患者がプレドニゾンから引き落とされた場合、プレドニゾンの減量がある場合、または異常なストレスを経験している場合は、注意して副腎皮質機能不全の症状と兆候を監視してください。. 副腎皮質機能不全の症状と兆候は、 ⁇ еронре ⁇ で治療された患者に見られるミネラルコルチコイド過剰に関連する副作用によって覆い隠される可能性があります。. 臨床的に適応がある場合は、適切な検査を実施して、副腎皮質不全の診断を確認します。. コルチコステロイドの投与量の増加は、ストレスの多い状況の前、最中、後に示される場合があります。.
肝毒性。
市販後の経験では、劇症肝炎、急性肝不全および死亡を含む、 ⁇ еронре ⁇ 関連の重度の肝毒性がありました。.
2つの無作為化臨床試験では、グレード3または4のALTまたはASTの増加(少なくとも5X ULN)が、通常治療開始後の最初の3か月間に ⁇ еронре ⁇ を投与された患者の4%で報告されました。. ベースラインALTまたはASTが上昇した患者は、正常値で始まる患者よりも肝臓検査の上昇を経験する可能性が高かった。. 肝酵素の増加による治療の中止は、 ⁇ еронре ⁇ を服用している患者の1%で発生しました。. 肝毒性イベントにより、 ⁇ еронре ⁇ に明らかに関連する死亡は報告されていません。.
治療を開始する前に、最初の3か月間は2週間ごとに、その後は毎月、血清トランスアミナーゼ(ALTおよびAST)とビリルビンレベルを測定します。. 250 mgの ⁇ еронре ⁇ 用量の減少を受けたベースライン中等度の肝機能障害のある患者では、治療開始前にALT、AST、ビリルビンを測定し、最初の月は毎週、次の2か月は2週間ごと、その後は毎月測定します。. 肝毒性を示唆する臨床症状または徴候が現れた場合、血清総ビリルビン、AST、およびALTを迅速に測定します。. 患者のベースラインからのAST、ALT、またはビリルビンの上昇は、より頻繁なモニタリングを促すはずです。. ASTまたはALTがULNの5倍を超える場合、またはビリルビンがULNの3倍を超える場合は、 ⁇ еронре ⁇ 治療を中断し、肝機能を注意深く監視します。.
減量レベルでの ⁇ еронре ⁇ による再治療は、肝機能検査が患者のベースラインまたはASTおよびALTが2.5X ULN以下、総ビリルビン数が1.5X ULN以下に戻った後にのみ行うことができます。
胆 ⁇ 閉塞または同時上昇の原因となるその他の原因がない場合、ALTの同時上昇が3 x ULNを超え、総ビリルビンが2 x ULNを超える患者の場合は、 ⁇ еронре ⁇ を永久に中止します。.
20X ULN以上のASTまたはALTおよび/または10X ULN以上のビリルビンを発症した患者の ⁇ еронре ⁇ 再治療の安全性は不明です。.
患者カウンセリング情報。
見る。 FDA承認の患者表示(患者情報)。
- 患者は、 ⁇ еронре ⁇ とプレドニゾンが一緒に使用され、医師に相談することなくこれらの薬物のいずれかを中断または停止してはならないことを通知する必要があります。.
- GnRHアゴニストを投与されている患者は、 ⁇ еронре ⁇ とプレドニゾンによる治療の過程でこの治療を維持する必要があることを通知する必要があります。.
- 患者には、 ⁇ еронре ⁇ を食物と一緒に服用しないでください。また、 ⁇ еронре ⁇ の服用前に少なくとも2時間、 ⁇ еронре ⁇ の服用後少なくとも1時間は、食物を摂取しないでください。. 錠剤は、粉砕したり噛んだりせずに水で丸ごと飲み込む必要があることを通知する必要があります。. 食物と一緒に ⁇ еронре ⁇ を服用すると暴露が増加し、これが副作用を引き起こす可能性があることを患者に通知する必要があります。.
- 医師の指示に従って、 ⁇ еронре ⁇ を1日1回服用し、プレドニゾンを1日2回服用することを患者に通知する必要があります。.
- 患者は、 ⁇ еронре ⁇ またはプレドニゾンの1日量を逃した場合、翌日に通常の用量を服用する必要があることを通知する必要があります。. 1日2回以上の服用をスキップする場合は、患者に医師に通知するように指示する必要があります。.
- 患者は、末 ⁇ 浮腫、低カリウム血症、高血圧、肝機能検査の上昇、尿路感染症など、 ⁇ еронре ⁇ に関連する一般的な副作用について知らされるべきです。. 患者情報における副作用の完全なリストに患者を向けます。
- 患者は、血液検査を使用して肝機能を監視することを通知する必要があります。.
- 患者は、 ⁇ еронре ⁇ が発達中の胎児に害を及ぼす可能性があることを通知されるべきです。したがって、妊娠中の女性または妊娠している可能性のある女性は、保護なしに ⁇ еронре ⁇ を処理してはなりません。.、手袋。. 患者はまた、アビラテロンまたはその代謝物が精液に存在するかどうかは不明であり、妊娠中の女性とセックスする場合はコンドームを使用する必要があることを知らされるべきです。. 患者は、出産の可能性のある女性とセックスしている場合、コンドームと避妊の別の効果的な方法を使用する必要があります。. これらの対策は、 ⁇ еронре ⁇ による治療中および治療後1週間必要です。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、および生殖能力の障害。
2年間の発がん性試験がラットで5、15、50 mg / kg /日の経口アビラテロンアセテート用量で男性で、15、50、150 mg / kg /日で女性で行われた。. 酢酸アビラテロンは、試験したすべての用量レベルで、精巣における間質細胞腺腫と癌腫の合計発生率を高めました。. この発見は、アビラテロンの薬理活性に関連していると考えられています。. ネズミは、精巣に間質細胞腫瘍を発症することに対して、人間よりも感受性が高いと見なされています。. 酢酸アビラテロンは、AUCに基づくヒトの臨床暴露の0.8倍までの暴露レベルで雌ラットに発がん性がありませんでした。酢酸アビラテロンは、トランスジェニック(Tg.rasH2)マウスの6か月の研究では発がん性がありませんでした。.
酢酸アビラテロンとアビラテロンは、微生物変異原性(エイムス)アッセイで変異を誘発せず、両方で染色体異常誘発性はありませんでした。 in vitro。 一次ヒトリンパ球とin vivoラット小核アッセイを使用した細胞遺伝学的アッセイ。.
⁇ еронре ⁇ は、動物の調査結果に基づいて、人間の生殖機能と生殖能力を損なう可能性があります。. 雄ラット(13週間および26週間)およびサル(39週間)の反復投与毒性試験では、生殖系の ⁇ 縮、無精子/高精子症、および過形成が、ラットで50 mg / kg /日以上で観察されましたサルで250 mg / kg /日以上、アビタロンの抗アンドロゲン薬理活性と一致していた。. これらの影響は、ヒトに似た全身曝露のラットと、ヒトのAUCの約0.6倍の曝露のサルで観察された。.
ラットの生殖能力研究では、生殖器系の臓器重量の減少、精子数、精子の運動性、精子の形態の変化、および生殖能力の低下が、30 mg / kg /日以上で4週間投与された男性で観察されました。. 未治療の女性と30 mg / kg /日の酢酸アビラテロンを投与された男性を交配すると、黄体、着床、生胚の数が減少し、着床前の損失の発生率が増加しました。. 雄ラットへの影響は、最後のアビラテロンアセテート投与から16週間後に可逆的でした。. 妊娠7日目まで30 mg / kg /日以上で2週間投与された雌ラットは、不規則または延長された発情周期の発生率の増加と着床前の損失(300 mg / kg /日)がありました。. 酢酸アビラテロンを受けた雌ラットの交尾、受胎能、および同腹子のパラメーターに違いはありませんでした。. 雌ラットへの影響は、最後のアビラテロンアセテート投与から4週間後に可逆的でした。. ラットの30 mg / kg /日の用量は、体表面積に基づいて、推奨用量の1,000 mg /日の約0.3倍です。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーX。.
⁇ еронре ⁇ は、その作用機序と動物での所見に基づいて、妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 妊娠中の女性を対象とした ⁇ еронре ⁇ に関する適切で適切に管理された研究はなく、 ⁇ еронре ⁇ は女性での使用は示されていませんが、CYP17阻害剤の母体使用が胎児の発育に影響を与える可能性があることを知ることが重要です。. 酢酸アビラテロンは、推奨用量を投与された患者よりも低い暴露で、妊娠中のラットに発生毒性を引き起こした。. ⁇ еронре ⁇ は、薬物を受けている間に妊娠している、または妊娠する可能性のある女性には禁 ⁇ です。. この薬が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合は、胎児への潜在的な危険と妊娠喪失の潜在的なリスクを患者に知らせてください。. ⁇ еронре ⁇ による治療中に妊娠しないように生殖能力の女性に助言します。.
ラットの胚胎児発生毒性試験では、酢酸アビラテロンは、器官形成の期間中(妊娠6〜17日)、10、30、または100 mg / kg /日の経口投与で投与すると発生毒性を引き起こしました。. 調査結果には、胚胎児致死率(着床後の損失と吸収の増加、生きた胎児の数の減少)、胎児の発育遅延(骨格効果)、および10 mg / kg /日以上の用量での ⁇ 尿生殖器効果(両側尿管拡張)、減少胎児の体重/体重が30 mg / kg /日以上、胎児の体重/体重が減少. 10 mg / kg /日以上の投与は母体毒性を引き起こした。. ラットでテストされた用量は、患者のAUCをそれぞれ約0.03、0.1、0.3回全身曝露(AUC)しました。.
授乳中の母親。
⁇ еронре ⁇ は女性での使用は示されていません。. 酢酸アビラテロンが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 多くの薬物が母乳中に排 ⁇ され、 ⁇ еронре ⁇ からの授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、母親に対する薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、薬物を中止するかを決定する必要があります。.
小児用。
小児患者における ⁇ еронре ⁇ の安全性と有効性は確立されていません。.
老人用。
第3相試験で ⁇ еронре ⁇ を投与された患者の総数のうち、患者の73%が65歳以上、30%が75歳以上でした。. これらの高齢患者と若い患者の間で安全性または有効性の全体的な違いは観察されませんでした。. 他の報告された臨床経験は、高齢者と若い患者の間の反応の違いを特定していませんが、一部の高齢者のより高い感受性を除外することはできません。.
肝障害のある患者。
アビラテロンの薬物動態は、ベースラインが軽度(N = 8)または中等度(N = 8)の肝機能障害(それぞれChild-PughクラスAおよびB)の被験者と、肝機能が正常な8人の健康な対照被験者で調べられました。. 正常な肝機能を持つ被験者と比較して、軽度および中等度のベースライン肝機能障害のある被験者では、1,000 mgの単回経口投与後のアビラテロンの全身曝露(AUC)がそれぞれ約1.1倍および3.6倍に増加しました。.
別の試験では、アビラテロンの薬物動態が、ベースラインが重度の(N = 8)肝機能障害(Child-Pugh Class C)の被験者と、肝機能が正常な8人の健康な対照被験者で調べられました。. アビラテロンの全身曝露(AUC)は約7倍に増加し、無償薬物の割合は、肝機能が正常な被験者と比較して、重度のベースライン肝機能障害のある被験者で2倍に増加しました。.
ベースラインの軽度の肝機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。. ベースライン中等度の肝機能障害(Child-Pugh Class B)の患者では、推奨される用量の ⁇ еронре ⁇ を1日1回250 mgに減らします。. ベースライン重度の肝機能障害(Child-Pugh Class C)の患者では、 ⁇ еронре ⁇ を使用しないでください。. ALTまたはAST> 5X ULNまたは総ビリルビン> 3X ULNの上昇がベースライン中等度の肝機能障害のある患者で発生する場合は、 ⁇ еронре ⁇ 治療を中止してください。.
治療中に肝毒性を発症した患者では、治療の中断と投与量の調整が必要になる場合があります。.
腎障害のある患者。
専用の腎障害試験では、平均PKパラメーターは、腎機能が正常な健康な被験者(N = 8)と血液透析中の末期腎疾患(ESRD)の被験者(N = 8)の間で、1,000 mgの単回経口投与後に同等でした。 ⁇ еронре ⁇ 。. 腎障害のある患者には、用量調整は必要ありません。.
The following are discussed in more detail in other sections of the labeling:
- Hypertension, Hypokalemia, and Fluid Retention due to Mineralocorticoid Excess.
- Adrenocortical Insufficiency.
- Hepatotoxicity.
Clinical Trial Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.
Two randomized placebo-controlled, multicenter clinical trials enrolled patients who had metastatic castration-resistant prostate cancer who were using a gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist or were previously treated with orchiectomy. In both Study 1 and Study 2 Теронред was administered at a dose of 1,000 mg daily in combination with prednisone 5 mg twice daily in the active treatment arms. Placebo plus prednisone 5 mg twice daily was given to control patients.
The most common adverse reactions ( ≥ 10%) reported in the two randomized clinical trials that occurred more commonly ( > 2%) in the abiraterone acetate arm were fatigue, joint swelling or discomfort, edema, hot flush, diarrhea, vomiting, cough, hypertension, dyspnea, urinary tract infection and contusion.
The most common laboratory abnormalities ( > 20%) reported in the two randomized clinical trials that occurred more commonly ( ≥ 2%) in the abiraterone acetate arm were anemia, elevated alkaline phosphatase, hypertriglyceridemia, lymphopenia, hypercholesterolemia, hyperglycemia, elevated AST, hypophosphatemia, elevated ALT and hypokalemia.
Study 1: Metastatic CRPC Following Chemotherapy
Study 1 enrolled 1195 patients with metastatic CRPC who had received prior docetaxel chemotherapy. Patients were not eligible if AST and/or ALT ≥ 2.5X ULN in the absence of liver metastases. Patients with liver metastases were excluded if AST and/or ALT > 5X ULN.
Table 1 shows adverse reactions on the Теронред arm in Study 1 that occurred with a ≥ 2% absolute increase in frequency compared to placebo or were events of special interest. The median duration of treatment with Теронред was 8 months.
Table 1: Adverse Reactions due to Теронред in Study 1
System/Organ Class Adverse reaction | Теронред with Prednisone (N=791) | Placebo with Prednisone (N=394) | ||
All Grades1% | Grade 3-4% | All Grades% | Grade 3-4% | |
Musculoskeletal and connective tissue disorders | ||||
Joint swelling/discomfort2 | 29.5 | 4.2 | 23.4 | 4.1 |
Muscle discomfort3 | 26.2 | 3.0 | 23.1 | 2.3 |
General disorders | ||||
Edema4 | 26.7 | 1.9 | 18.3 | 0.8 |
Vascular disorders | ||||
Hot flush | 19.0 | 0.3 | 16.8 | 0.3 |
Hypertension | 8.5 | 1.3 | 6.9 | 0.3 |
Gastrointestinal disorders | ||||
Diarrhea | 17.6 | 0.6 | 13.5 | 1.3 |
Dyspepsia | 6.1 | 0 | 3.3 | 0 |
Infections and infestations | ||||
Urinary tract infection | 11.5 | 2.1 | 7.1 | 0.5 |
Upper respiratory tract infection | 5.4 | 0 | 2.5 | 0 |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | ||||
Cough | 10.6 | 0 | 7.6 | 0 |
Renal and urinary disorders | ||||
Urinary frequency | 7.2 | 0.3 | 5.1 | 0.3 |
Nocturia | 6.2 | 0 | 4.1 | 0 |
Injury, poisoning and procedural complications | ||||
Fractures5 | 5.9 | 1.4 | 2.3 | 0 |
Cardiac disorders | ||||
Arrhythmia6 | 7.2 | 1.1 | 4.6 | 1.0 |
Chest pain or chest discomfort7 | 3.8 | 0.5 | 2.8 | 0 |
Cardiac failure8 | 2.3 | 1.9 | 1.0 | 0.3 |
1 Adverse events graded according to CTCAE version 3.0. 2 Includes terms Arthritis, Arthralgia, Joint swelling, and Joint stiffness. 3 Includes terms Muscle spasms, Musculoskeletal pain, Myalgia, Musculoskeletal discomfort, and Musculoskeletal stiffness. 4 Includes terms Edema, Edema peripheral, Pitting edema, and Generalized edema. 5 Includes all fractures with the exception of pathological fracture. 6 Includes terms Arrhythmia, Tachycardia, Atrial fibrillation, Supraventricular tachycardia, Atrial tachycardia, Ventricular tachycardia, Atrial flutter, Bradycardia, Atrioventricular block complete, Conduction disorder, and Bradyarrhythmia. 7 Includes terms Angina pectoris, Chest pain, and Angina unstable. Myocardial infarction or ischemia occurred more commonly in the placebo arm than in the Теронред arm (1.3% vs. 1.1% respectively). 8 Includes terms Cardiac failure, Cardiac failure congestive, Left ventricular dysfunction, Cardiogenic shock, Cardiomegaly, Cardiomyopathy, and Ejection fraction decreased. |
Table 2 shows laboratory abnormalities of interest from Study 1. Grade 3-4 low serum phosphorus (7%) and low potassium (5%) occurred at a greater than or equal to 5% rate in the Теронред arm.
Table 2: Laboratory Abnormalities of Interest in Study 1
Laboratory Abnormality | Abiraterone (N=791) | Placebo (N=394) | ||
All Grades (%) | Grade 3-4 (%) | All Grades (%) | Grade 3-4 (%) | |
Hypertriglyceridemia | 62.5 | 0.4 | 53.0 | 0 |
High AST | 30.6 | 2.1 | 36.3 | 1.5 |
Hypokalemia | 28.3 | 5.3 | 19.8 | 1.0 |
Hypophosphatemia | 23.8 | 7.2 | 15.7 | 5.8 |
High ALT | 11.1 | 1.4 | 10.4 | 0.8 |
High Total Bilirubin | 6.6 | 0.1 | 4.6 | 0 |
Study 2: Metastatic CRPC Prior To Chemotherapy
Study 2 enrolled 1088 patients with metastatic CRPC who had not received prior cytotoxic chemotherapy. Patients were ineligible if AST and/or ALT ≥ 2.5X ULN and patients were excluded if they had liver metastases.
Table 3 shows adverse reactions on the Теронред arm in Study 2 that occurred with a ≥ 2% absolute increase in frequency compared to placebo. The median duration of treatment with Теронред was 13.8 months.
Table 3: Adverse Reactions in ≥ 5% of Patients on the Теронред Arm in Study 2
System/Organ Class Adverse reaction | Теронред with Prednisone (N=542) | Placebo with Prednisone (N=540) | ||
All Grades1% | Grade 3-4% | All Grades% | Grade 3-4% | |
General disorders | ||||
Fatigue | 39.1 | 2.2 | 34.3 | 1.7 |
Edema2 | 25.1 | 0.4 | 20.7 | 1.1 |
Pyrexia | 8.7 | 0.6 | 5.9 | 0.2 |
Musculoskeletal and connective tissue disorders | ||||
Joint swelling/discomfort3 | 30.3 | 2.0 | 25.2 | 2.0 |
Groin pain | 6.6 | 0.4 | 4.1 | 0.7 |
Gastrointestinal disorders | ||||
Constipation | 23.1 | 0.4 | 19.1 | 0.6 |
Diarrhea | 21.6 | 0.9 | 17.8 | 0.9 |
Dyspepsia | 11.1 | 0.0 | 5.0 | 0.2 |
Vascular disorders | ||||
Hot flush | 22.3 | 0.2 | 18.1 | 0.0 |
Hypertension | 21.6 | 3.9 | 13.1 | 3.0 |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | ||||
Cough | 17.3 | 0.0 | 13.5 | 0.2 |
Dyspnea | 11.8 | 2.4 | 9.6 | 0.9 |
Psychiatric disorders | ||||
Insomnia | 13.5 | 0.2 | 11.3 | 0.0 |
Injury, poisoning and procedural complications | ||||
Contusion | 13.3 | 0.0 | 9.1 | 0.0 |
Falls | 5.9 | 0.0 | 3.3 | 0.0 |
Infections and infestations | ||||
Upper respiratory tract infection | 12.7 | 0.0 | 8.0 | 0.0 |
Nasopharyngitis | 10.7 | 0.0 | 8.1 | 0.0 |
Renal and urinary disorders | ||||
Hematuria | 10.3 | 1.3 | 5.6 | 0.6 |
Skin and subcutaneous tissue disorders | ||||
Rash | 8.1 | 0.0 | 3.7 | 0.0 |
1 Adverse events graded according to CTCAE version 3.0. 2 Includes terms Edema peripheral, Pitting edema, and Generalized edema. 3 Includes terms Arthritis, Arthralgia, Joint swelling, and Joint stiffness. |
Table 4 shows laboratory abnormalities that occurred in greater than 15% of patients, and more frequently ( > 5%) in the Теронред arm compared to placebo in Study 2. Grade 3-4 lymphopenia (9%), hyperglycemia (7%) and high alanine aminotransferase (6%) occurred at a greater than 5% rate in the Теронред arm.
Table 4: Laboratory Abnormalities in > 15% of Patients in the Теронред Arm of Study 2
Laboratory Abnormality | Abiraterone (N=542) | Placebo (N=540) | ||
Grade 1-4 % | Grade 3-4 % | Grade 1-4 % | Grade 3-4 % | |
Hematology | ||||
Lymphopenia | 38.2 | 8.7 | 31.7 | 7.4 |
Chemistry | ||||
Hyperglycemia1 | 56.6 | 6.5 | 50.9 | 5.2 |
High ALT | 41.9 | 6.1 | 29.1 | 0.7 |
High AST | 37.3 | 3.1 | 28.7 | 1.1 |
Hypernatremia | 32.8 | 0.4 | 25.0 | 0.2 |
Hypokalemia | 17.2 | 2.8 | 10.2 | 1.7 |
1 Based on non-fasting blood draws. |
Cardiovascular Adverse Reactions
In the combined data for studies 1 and 2, cardiac failure occurred more commonly in patients treated with Теронред compared to patients on the placebo arm (2.1% versus 0.7%). Grade 3-4 cardiac failure occurred in 1.6% of patients taking Теронред and led to 5 treatment discontinuations and 2 deaths. Grade 3-4 cardiac failure occurred in 0.2% of patients taking placebo. There were no treatment discontinuations and one death due to cardiac failure in the placebo group.
In Study 1 and 2, the majority of arrhythmias were grade 1 or 2. There was one death associated with arrhythmia and one patient with sudden death in the Теронред arms and no deaths in the placebo arms. There were 7 (0.5%) deaths due to cardiorespiratory arrest in the Теронред arms and 3 (0.3%) deaths in the placebo arms. Myocardial ischemia or myocardial infarction led to death in 3 patients in the placebo arms and 2 deaths in the Теронред arms.
Postmarketing Experience
The following additional adverse reactions have been identified during post approval use of Теронред. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders: non-infectious pneumonitis.
Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders: myopathy, including rhabdomyolysis.
Hepatobiliary Disorders: fulminant hepatitis, including acute hepatic failure and death.
⁇ еронре ⁇ による過剰摂取の人間の経験は限られています。.
特定の解毒剤はありません。. 過剰摂取の場合は、 ⁇ еронре ⁇ を停止し、不整脈や心不全のモニタリングや肝機能の評価など、一般的な支援策を講じます。.
酢酸アビラテロンの投与後、健康な被験者と転移性去勢耐性前立腺癌(CRPC)の患者で、アビラテロンと酢酸アビラテロンの薬物動態が研究されています。. 生体内で。、アビラテロンアセテートはアビラテロンに変換されます。. 臨床試験では、アビラテロンアセテートの血漿濃度は、分析されたサンプルの99%以上で検出可能なレベル(<0.2 ng / mL)未満でした。.
吸収。
転移性CRPCの患者に酢酸アビラテロンを経口投与した後、最大血漿アビラテロン濃度に達するまでの時間の中央値は2時間です。. アビラテロンの蓄積は定常状態で観察され、アビラテロンの単回投与と比較して2倍高い曝露(定常状態のAUC)があります。.
転移性CRPC患者の1日1,000 mgの用量。, 定常値。 (平均±SD。) Cmaxの226±178 ng / mL、AUCの993±639 ng.hr/mLでした。 250 mgから1,000 mgの用量範囲で、用量比例からの大きな逸脱は観察されなかった。. ただし、用量が1,000 mgから2,000 mgに2倍になった場合(平均AUCが8%増加)、曝露は有意に増加しませんでした。.
酢酸アビラテロンを食物と一緒に投与すると、アビラテロンの全身曝露が増加します。. 健康な被験者では、アビラテロンCmaxとAUC0-∞は約7倍と5倍高かった。, それぞれ。, 低脂肪食とともに酢酸アビラテロンを単回投与したとき。 (7%脂肪。, 300カロリー。) そして約17倍と10倍高い。, それぞれ。, 高脂肪で酢酸アビラテロンを単回投与したとき。 (57%脂肪。, 825カロリー。) 一晩の断食と比較した食事。. アビラテロンAUC0-∞は、一晩の空腹時と比較して、中脂肪食(脂肪25%、カロリー491カロリー)の2時間後または1時間前にアビラテロンアセテートを単回投与した場合、それぞれ約7倍または1.6倍高かった。.
転移性CRPC患者におけるアビラテロンの全身曝露。, 酢酸アビラテロンを繰り返し投与した後、酢酸アビラテロンを低脂肪食で7日間服用した場合と同様であり、高脂肪食を7日間服用した場合と、食事後少なくとも2時間服用した場合と比較して、約2倍に増加しました。少なくとも1時間前。 7日間の食事。.
食事の内容と構成の通常の変動を考えると、食事と一緒に ⁇ еронре ⁇ を服用すると、曝露が増加し、非常に変動する可能性があります。. したがって、 ⁇ еронре ⁇ の用量が服用される前の少なくとも2時間、および ⁇ еронре ⁇ の用量が服用されてから少なくとも1時間は、食物を摂取しないでください。. 錠剤は水で丸ごと飲み込む必要があります。.
分布とタンパク質結合。
アビラテロンは、ヒト血漿タンパク質、アルブミン、アルファ-1酸糖タンパク質に高度に結合しています(> 99%)。. 分布の見かけの定常状態体積(平均±SD)は19,669±13,358 Lです。 In vitro。 研究によると、臨床的に関連する濃度では、酢酸アビラテロンとアビラテロンはP糖タンパク質(P-gp)の基質ではなく、酢酸アビラテロンはP-gpの阻害剤です。.
代謝。
カプセルとして14C-アビラテロンの酢酸を経口投与した後、アビラテロンの酢酸はアビラテロン(活性代謝物)に加水分解されます。. 変換はおそらくエステラーゼ活性によるものであり(エステラーゼは特定されていません)、CYP媒介されません。. ヒト血漿中のアビラテロンの2つの主要な循環代謝産物は、硫酸アビラテロン(不活性)とNオキシドアビラテロン硫酸塩(不活性)で、それぞれ曝露の約43%を占めます。. CYP3A4とSULT2A1はN-オキシドアビラテロンスルフェートの形成に関与する酵素であり、SULT2A1はアビラテロンスルフェートの形成に関与する酵素です。.
排 ⁇ 。
転移性CRPCの患者では、血漿中のアビラテロンの平均終末半減期(平均±SD)は12±5時間です。. 14C-アビラテロンの酢酸の経口投与後、放射性線量の約88%が ⁇ 便で、約5%が尿で回収されます。. ⁇ 便中に存在する主要な化合物は、変化のない酢酸アビラテロンとアビラテロンです(それぞれ投与量の約55%と22%)。.
肝障害のある患者。
アビラテロンの薬物動態は、ベースラインが軽度(N = 8)または中等度(N = 8)の肝機能障害(それぞれChild-PughクラスAおよびB)の被験者と、肝機能が正常な8人の健康な対照被験者で調べられました。. 空腹時条件下で1,000 mgの単回経口投与後のアビラテロンへの全身曝露は、軽度および中等度のベースライン肝機能障害のある被験者でそれぞれ約1.1倍および3.6倍に増加しました。. アビラテロンの平均半減期は、軽度の肝機能障害のある被験者では約18時間、中等度の肝機能障害のある被験者では約19時間に延長されます。.
別の試験では、アビラテロンの薬物動態が、ベースラインが重度の(N = 8)肝機能障害(Child-Pugh Class C)の被験者と、肝機能が正常な8人の健康な対照被験者で調べられました。. アビラテロンの全身曝露(AUC)は、正常な肝機能を持つ被験者と比較して、重度のベースライン肝機能障害のある被験者で約7倍に増加しました。. さらに、平均タンパク質結合は、正常な肝機能グループと比較して重度の肝機能障害グループで低いことがわかり、その結果、重度の肝機能障害のある患者の遊離薬物の割合が2倍に増加しました。.
腎障害のある患者。
アビラテロンの薬物動態は、安定した血液透析スケジュール(N = 8)で末期腎疾患(ESRD)の患者と正常な腎機能(N = 8)の対応する対照被験者で調べられました。. 試験のESRDコホートでは、透析の1時間後に空腹時に1,000 mgの1回分を1回投与し、薬物動態分析用のサンプルを投与後96時間まで収集しました。. 腎機能が正常な被験者と比較して、透析中の末期腎疾患のある被験者では、1,000 mg単回経口投与後のアビラテロンへの全身曝露は増加しませんでした。.
However, we will provide data for each active ingredient