Abitera

Abiteraはmetastatic去勢抵抗力がある前立腺癌を持つ患者の処置のためのprednisoneを伴って示されるCYP17抑制剤です。

推薦された適量

肝障害および肝毒性における用量変更ガイドライン

ベースライン中等度の肝障害（Child-PughクラスB）を有する患者では、Abiteraの推奨用量を毎日250mgに減らしてください. 適当な肝臓の減損の患者の250mgの一度毎日の線量は1,000mgを一度毎日受け取る正常な肝機能の患者で見られるAUCに類似した集中のカーブ(AUC)の下. しかしながら、中等度の肝障害を有する患者では、毎日250mgの用量で臨床データはなく、注意が必要である. 中等度の肝障害を有する患者では、治療開始前にALT、AST、およびビリルビンをモニターし、最初の月は毎週、治療の次の二ヶ月は隔週、その後は毎月. ベースライン中等度肝障害を有する患者において、ALTおよび/またはASTが正常（ULN）の5倍の上限または3倍のULNより大きい総ビリルビンの上昇が生じた場

強力なCYP3A4誘導物質のための線量修正ガイドライン

Abitera治療中に付随する強力なCYP3A4誘導物質（例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール）を避け 強力なCYP3A4誘導物質を受けている患者にはこの用量調整を伴う臨床データはないが、相互作用の可能性があるため、強力なCYP3A4誘導物質を同時投与しなければならない場合は、同時投与期間中にのみAbitera投与頻度を一日二回に増加させる（例えば、一日一回1,000mgから一日二回1,000mgに増加させる）。 付随する強力なCYP3A4誘導物質が中止された場合、用量を以前の用量および頻度に戻してください。

妊娠

Abiteraは妊婦に投与すると胎児の害を引き起こす可能性があります。 Abiteraは女性の使用のために示されない。 Abiteraは、妊娠している、または妊娠する可能性のある女性には禁忌です。 この薬剤が妊娠の間に使用されれば、またはこの薬剤を取っている間患者が妊娠するようになれば、胎児に潜在的な危険および妊娠の損失のための

警告

セクション。

注意事項

ミネラルコルチコイド過剰による高血圧、低カリウム血症および体液貯留

副腎皮質ホルモンの同時投与はこれらの不利な反作用の発生そして厳格の減少に終ってadrenocorticotropicホルモン(ACTH)ドライブを、抑制します. 基礎となる病状が血圧、低カリウム血症または体液貯留の増加によって損なわれる可能性がある患者を治療する場合は注意してください。.g.、心不全、最近の心筋梗塞または心室の不整脈とのそれら. 心血管疾患の病歴を有する患者には慎重にAbiteraを使用する. 左心室駆出率<50％またはニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIV心不全（研究1）またはNYHAクラスIIからIV心不全（研究2）の患者におけるAbiteraの安全性は、これ. 高血圧、低カリウム血症および流動保持のためのモニターの患者は少なくとも月に一度. Abiteraの処置の前後に高血圧および正しい低カリウム血症を制御して下さい

副腎皮質機能不全

肝毒性

減らされた線量レベルのAbiteraの再処置は患者のベースラインへのまたはastおよびALTへのレバー機能テストのリターンの後でだけ2.5X ULNおよび1.5X ULN

胆道閉塞または同時上昇の原因となる他の原因がない場合に、3x ULNを超えるALTの同時上昇および2x ULNを超える総ビリルビンを発症する患者

ASTまたはALTが20X ULN以上および/または10X ULN以上のビリルビンを発症する患者に対するAbitera再治療の安全性は不明である。

患者カウンセリング情報

見る

• 患者はAbiteraおよびprednisoneが一緒に使用され、医者に相談しないでこれらの薬物のどちらかを中断するか、または停止するべきではないこと知らせられるべき
• 患者は、アビテラまたはプレドニゾンの日用量を逃した場合には、翌日に通常の用量を服用する必要があることを知らされるべきである。 複数の毎日の線量がとばされれば、患者は彼らの医者に知らせるように言われるべきです。

非臨床毒性学

二年間の発癌性の調査は男性のための5、15、および50mg/kg/日および女性のための15、50、および150mg/kg/日の口頭abirateroneのアセテートの線量でラットで行なわれまし. Abirateroneのアセテートはテストされるすべての線量レベルで睾丸の間質の細胞のアデノーマそして癌腫の結合された発生を高めました. この知見は、アビラテロンの薬理学的活性に関連していると考えられている. ラットは精巣の間質のセルの腫瘍の開発に人間より敏感とみなされます. Abirateroneのアセテートは0まで露出のレベルでメスのラットで発癌性ではなかったです.AUCに基づくヒト臨床曝露の8倍. Abirateroneのアセテートは遺伝子組換え（Tg）の6か月の調査で発癌性ではなかったです.ラッシュ2)マウス

一次ヒトリンパ球およびin vivoラット小核アッセイを用いた細胞遺伝学アッセイ。

ラットにおける不妊研究では、生殖器系の臓器重量の減少、精子数、精子の運動性、精子の形態の変化、および生殖能力の低下が、4週間投与された男性で30mg/kg/日以上で観察された。. 30mg/kg/日アビラテロン酢酸を受け取った男性と未処理の女性の交配は、黄体、移植および生きている胚の数が減少し、移植前の損失の発生率が増加し. オスのラットに対する効果は最後のabirateroneのアセテートの管理からの16週後にリバーシブル. 2週間投与された雌ラットは、妊娠7日目まで30mg/kg/日以上で不規則または拡張発情周期および着床前損失（300mg/kg/日）の発生率が増加した). 酢酸アビラテロンを投与した雌ラットにおいて、交配、繁殖力、およびリターパラメータに差はなかった. メスのラットに対する効果は最後のabirateroneのアセテートの管理からの4週後にリバーシブル. ラットにおける30mg/kg/日の用量は約0である.ボディ表面積に基づく3回の1,000mg/dayの推薦された線量

特定の集団での使用

妊娠

Abiteraは、その作用機序および動物の所見に基づいて妊婦に投与すると、胎児の害を引き起こす可能性があります. 妊婦のAbiteraの十分な、よ管理された調査がない間、Abiteraは女性の使用のために示されない、CYP17抑制剤の母性的な使用が胎児の開発に影響を与えることがで. Abiraterone酢酸に発生毒性、妊娠ラットでの露出があったため低下を受けた患者さんにおすすめの線量. Abiteraは、薬を受けている間に妊娠しているか、妊娠する可能性がある女性には禁忌です. この薬剤が妊娠の間に使用されれば、またはこの薬剤を取っている間患者が妊娠するようになれば、胎児に潜在的な危険および妊娠の損失のための. Abiteraの処置の間に妊娠することを避ける生殖潜在性の女性に助言して下さい

ラットにおける胚-胎児発達毒性試験では、酢酸アビラテロンは、器官形成の期間（妊娠6-17日）を通じて10、30または100mg/kg/日の経口用量で投与されたとき). 所見には、胚-胎児の致死率（着床後の損失および再吸収の増加および生胎児数の減少）、胎児の発達遅延（骨格効果）およびu生殖器効果（両側尿管拡張）、10mg/kg/日以上の用量で、30mg/kg/日以上の胎児-生殖距離の減少、および100mg/kg/日での胎児体重の減少が含まれる。. 用量≥10mg/kg/日は、母体毒性を引き起こしました. ラットで試験された用量は、全身曝露（AUC）約0をもたらした.03, 0.1および0.患者のAUCはそれぞれ3回

Abiteraは女性の使用のために示されない。 それはabirateroneのアセテートが人間のミルクで排泄されれば知られていません。 多くの薬物がヒト乳中に排泄され、Abiteraの授乳中の乳児に重大な有害反応が起こる可能性があるため、母親にとっての薬物の重要性を考慮して、授乳中止または薬物中止のいずれかを決定する必要があります。

小児用

小児患者におけるAbiteraの安全性および有効性は確立されていない。

フェーズ3試験でAbiteraを受けた患者の総数のうち、患者の73％が65歳以上であり、30％が75歳以上であった。 これらの高齢患者と若年患者の間に安全性または有効性の全体的な違いは観察されなかった。 他の報告された臨床経験は、高齢者と若年患者の間の反応の違いを特定していないが、一部の高齢者のより高い感受性を排除することはできない。

肝機能障害のある患者さん

アビラテロンの薬物動態は、ベースライン軽度（N=8）または中等度（N=8）肝障害（それぞれチャイルドピュークラスaおよびB）および正常な肝機能を有する8 アビテラの単回経口1,000mg用量後のアビラテロンの全身暴露（AUC）は、正常な肝機能を有する被験者と比較して、それぞれ軽度および中等度のベースライン肝障害を有する被験者において約1.1倍および3.6倍増加した。

ベースライン軽度の肝障害を有する患者には、投与量の調整は必要ではない。 ベースライン中等度の肝障害（Child-PughクラスB）を有する患者では、Abiteraの推奨用量を毎日250mgに減らす。 ベースライン重度の肝障害（Child-PughクラスC）の患者にはAbiteraを使用しないでください。 ベースライン中moderateの肝障害を有する患者においてALTまたはAST>5X尺骨または総ビリルビン>3X尺骨の上昇が生じた場合は、Abitera治療を中止する。

治療中に肝毒性を発症する患者には、治療の中断および投与量の調整が必要となることがある。

専用の腎障害試験では、平均PKパラメーターは、正常な腎機能を有する健常者（N=8）と血液透析上の末期腎疾患（ESRD）を有する健常者（N=8）の間でabiteraの単回経口1,000 腎障害を有する患者には、投与量の調整は必要ではない。

以下は、ラベリングの他のセクションでより詳細に説明されています:

治験経験

二つのランダム化プラセボ対照、多施設臨床試験は、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アゴニストを使用していたか、以前に精巣切除術で治療された転移性去勢抵抗性前立腺がんを持っていた患者を登録しました。 研究1および研究2の両方において、Abiteraは、プレドニゾンと組み合わせて毎日1,000mgの用量で5mgをアクティブな治療群で毎日二回投与した。 プレドニゾン5mgと偽薬は対照患者に二度毎日与えられました。

酢酸アビラテロンアームでより一般的に発生した二つの無作為化臨床試験で報告された最も一般的な実験室異常（>20％）（≥2％）は、貧血、アルカリホスファターゼの上昇、高トリグリセリド血症、リンパ球減少症、高コレステロール血症、高血糖、astの上昇、低リン酸血症、ALTの上昇および低カリウム血症であった。

研究1：化学療法後の転移性CRPC

研究1は、以前にドセタキセル化学療法を受けていた転移性CRPC患者1195人を登録した。 肝metastasesがない場合、ASTおよび/またはALT≥2.5X ULNの場合、患者は適格ではなかった。 Astおよび/またはALT>5X ULNの場合、肝metastasesを有する患者は除外された。

表2は、研究1からの関心のある実験室異常を示しています。 グレード3-4低血清リン（7％）と低カリウム（5％）は、Abiteraアームで5％以上の速度で発生しました。

表2:研究1における関心のある実験室異常

研究2：化学療法前の転移性CRPC

研究2は、以前の細胞傷害性化学療法を受けていなかった転移性CRPCを有する1088人の患者を登録した。 ASTおよび/またはALT≥2.5X ULNの場合、患者は不適格であり、肝metastasesがある場合は患者は除外された。

表3は、プラセボと比較して頻度が2％以上の絶対的増加した研究2におけるAbitera群に対する有害反応を示しています。 Abiteraによる治療期間の中央値は13.8ヶ月であった。

表3：人におけるabitera人の患者の約5％における有毒反応2

表4は、研究のプラセボと比較して、患者の15％を超え、Abitera群でより頻繁に（>5％）発生した検査室異常を示しています2。 グレード3-4リンパ球減少症（9％）、高血糖（7％）と高アラニンアミノトランスフェラーゼ（6％）は、Abiteraアームで5％以上の速度で発生しました。

表4:Abitera人の患者の15％以上における検査異常2

心血管の不利な反作用

研究1および2の組み合わせデータでは、プラセボ群の患者と比較して、Abiteraで治療された患者で心不全がより一般的に起こった（2.1％対0.7％）。 グレード3-4心不全は、Abiteraを服用している患者の1.6％で発生し、5つの治療中止および2人の死亡につながった。 グレード3-4心不全は、プラセボを服用している患者の0.2％で発生した。 プラセボ群では治療中止および心不全による死亡はなかった。

研究1および2では、不整脈の大部分はグレード1または2であった。 不整脈に関連する死亡があり、Abitera腕に突然死を有する患者があり、プラセボ腕に死亡はなかった。 アビテラ群では心肺停止による死亡が7人（0.5％）、プラセボ群では3人（0.3％）であった。 心筋虚血または心筋梗塞は、プラセボ群の3人の患者およびAbitera群の2人の死亡につながった。

マーケティング後の経験

Abiteraの承認後の使用において、以下の追加の有害反応が確認されています。 これらの反応は不確実な大きさの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立することは必ずしも可能ではない。

呼吸器、胸部および縦隔の障害: 非感染性肺炎。

筋骨格系および結合組織障害: 横紋筋融解症を含むミオパチー。

肝胆道障害: 急性肝不全および死亡を含む劇症肝炎。

Abiteraによる過剰摂取の人間の経験は限られている。

特定の解毒剤はありません。 過剰摂取の場合は、Abiteraを中止し、不整脈および心不全のモニタリングを含む一般的な支持的措置を講じ、肝機能を評価する。

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酢酸アビラテロンの投与後，健常者および転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）患者において，酢酸アビラテロンおよび酢酸アビラテロンの薬物動態が研究されている。 In vivo、アビラテロンのアセテートはアビラテロンに変えられます。 臨床研究では、アビラテロン酢酸プラズマ濃度は、分析されたサンプルの>0.2％で検出可能なレベル（<0.2ng/mL）以下であった。

吸収

転移性CRPC患者に酢酸アビラテロンを経口投与した後、最大血漿アビラテロン濃度に達するまでの中央値は2時間である。 Abirateroneの蓄積はabirateroneのアセテートの単一の2mgの線量と比較されるより高い露出（定常状態AUC）が定常状態で、観察されます1,000mgの線量。

転移性CRPC患者における毎日1,000mgの用量では、Cmaxの定常値（平均±SD）は226±178ng/mLであり、AUCは993±639であった。ng.hr/mL用量比例からの大きな偏差は、250mgから1,000mgの用量範囲で観察されなかった。 しかしながら、用量が1,000mgから2,000mgに倍増した場合（平均AUCの8％増加）、曝露は有意に増加しなかった。

Abirateroneの全身の露出はabirateroneのアセテートが食糧と管理されるとき高められます. 健常者では、アビラテロンCmaxおよびAUC0-γは、それぞれ約7倍および5倍高く、酢酸アビラテロンの単回投与が低脂肪の食事（7％脂肪、300カロリー）と約17倍および10倍高く、一晩断食と比較して高脂肪（57％脂肪、825カロリー）の食事と一緒に投与されたときに、それぞれ高かった。. アビラテロンAUC0-γは約7倍または1であった.6倍高い,それぞれ,アビラテロン酢酸の単回投与を投与したとき2時間後または1中脂肪食の前に時間(25%脂肪,491カロリー)一晩断食と比較して

転移性CRPC患者におけるアビラテロンの全身曝露は、酢酸アビラテロンを低脂肪食で7日間服用した場合と同様であり、高脂肪食で7日間服用した場合と比較して、少なくとも食事の2時間後、少なくとも食事の1時間前に7日間服用した場合と比較して、酢酸アビラテロンを7日間服用した場合と比較して増加した。

食事の内容および構成の正常な変化を考えると、Abiteraを食事と一緒に服用することは、増加し、非常に可変的な曝露をもたらす可能性がある。 したがって、アビテラの投与前に少なくとも二時間、アビテラの投与後に少なくとも一時間は食べ物を消費すべきではありません。 錠剤は水で全体を飲み込むべきである。

分布およびタンパク質結合

Abirateroneは人間血しょう蛋白質、アルブミンおよびアルファ1酸の糖蛋白質に非常に区切られます（>99%）。 見かけの定常状態の分布容積（平均±SD）は19,669±13,358Lです。 インビトロ 調査は臨床的に関連した集中で、abirateroneのアセテートおよびabirateroneがP糖蛋白質（P-gp）の基質ではなく、abirateroneのアセテートがP-gpの抑制剤であることを示します。

メタボ

カプセルとして14C-abirateroneのアセテートの経口投与の後で、abirateroneのアセテートはabiraterone（活動的な代謝物質）に加水分解されます。 転換はエステラーゼの活動によって本当らしく（エステラーゼは識別されませんでした）、CYPによって仲介されません。 ヒト血漿中のアビラテロンの二つの主要な循環代謝物は、硫酸アビラテロン（不活性）およびN-オキシド硫酸アビラテロン（不活性）であり、それぞれ曝露の約43％を占めている。 CYP3A4およびSULT2A1はN酸化物のabirateroneの硫酸塩の形成にかかわる酵素であり、SULT2A1はabirateroneの硫酸塩の形成にかかわります。

排泄

転移性CRPCを有する患者では、血漿中のアビラテロンの平均末期半減期（平均±SD）は12±5時間である。 14c-アビラテロンアセテートの経口投与の後で、放射性線量のおよそ88%は糞便でおよび尿のおよそ5%回復されます。 糞便で現在の主要な混合物は不変のabirateroneのアセテートおよびabirateroneです（管理された線量のおよそ55%および22%、それぞれ）。

肝機能障害のある患者さん

アビラテロンの薬物動態は、ベースライン軽度（N=8）または中等度（N=8）肝障害（それぞれチャイルドピュークラスaおよびB）および正常な肝機能を有する8 断食条件下で与えられた単回経口1,000mg用量後のアビラテロンへの全身暴露は、それぞれ、軽度および中等度のベースライン肝障害を有する被験者で約1.1倍および3.6倍に増加した。 アビラテロンの平均半減期は、軽度の肝障害を有する被験者では約18時間、中等度の肝障害を有する被験者では約19時間に延長される。

別の試験では、アビラテロンの薬物動態は、ベースライン重度（N=8）肝障害（Child-PughクラスC）を有する被験者および正常な肝機能を有する8人の健康な対照 アビラテロンの全身暴露（AUC）は、正常な肝機能を有する被験者に比べて重度のベースライン肝障害を有する被験者において約7倍増加した。 さらに，重症肝障害群では正常肝機能群に比べて平均蛋白結合率が低く，重症肝障害患者では遊離薬物画分が二重に増加した。

腎障害を有する患者

アビラテロンの薬物動態は、安定した血液透析スケジュール（N=8）と正常な腎機能（N=8）と一致した対照被験者で末期腎疾患（ESRD）を有する患者において調 試験のESRDコホートでは、単一の1,000mg Abitera用量を透析後1時間絶食条件下で投与し、薬物動態分析のためのサンプルを投与後96時間まで収集した。 単回経口1,000mg用量後のアビラテロンへの全身暴露は、正常な腎機能を有する被験者と比較して、透析上の末期腎疾患を有する被験者では増加しな

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