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治療オプション:
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:02.04.2022
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アビラテロン
Γ-γはmetastatic去勢抵抗力がある前立腺癌を持つ患者の処置のためのPREDNISONEを伴って示されるcyp17抑制剤です。
推薦された適量
Γ-Γの推薦された線量は1,000Mg(四250Mgのタブレット)毎日二回口頭で管理されるプレドニゾンと組み合わせて一度口頭で管理される5mgです。 空腹時に服用しなければなりません。 Γ-Γの投与前に少なくとも二時間食べ物を消費してはならず、γ-γの投与後に少なくとも一時間は食べ物を消費してはならない。 錠剤は水で全体を飲み込むべきである。 錠剤を粉砕または噛まないでください。
肝障害および肝毒性における用量変更ガイドライン
肝障害
ベースライン中等度の肝障害(Child-PughクラスB)を有する患者では、推奨用量のΓ-Γを毎日250Mgに減らす. 適当な肝臓の減損の患者の250mgの一度毎日の線量は1,000mgを一度毎日受け取る正常な肝機能の患者で見られるAUCに類似した集中のカーブ(AUC)の下. しかしながら、中等度の肝障害を有する患者では、毎日250mgの用量で臨床データはなく、注意が必要である. 中等度の肝障害を有する患者では、治療開始前にALT、AST、およびビリルビンをモニターし、最初の月は毎週、治療の次の二ヶ月は隔週、その後は毎月. ベースライン中moderateの肝障害を有する患者において、ALTおよび/またはASTが正常(ULN)の5倍の上限または3倍のULNを超える総ビリルビンの上昇が生じた場
肝毒性
肝毒性が一日一回500mgの減少用量で再発する場合は、Γ-Γによる治療を中止してください。 Astまたはaltが20x uln以上および/または10x uln以上のビリルビンを発症する患者のΓ-Γ再治療の安全性は不明である。
強力なCYP3A4誘導物質のための線量修正ガイドライン
Γ-Γ治療中の併用強いCYP3A4誘導物質(例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール)を避ける。 強力なCYP3A4インデューサーを受けている患者にはこの用量調整を伴う臨床データはないが、相互作用の可能性のために、強力なCYP3A4インデューサーを同時投与する必要がある場合は、同時投与期間中にのみΓ-Γ投与頻度を一日二回に増加させる(例えば、一日一回1,000mgから一日二回1,000mgに増加させる)。 付随する強力なCYP3A4誘導物質が中止された場合、用量を以前の用量および頻度に戻してください。
警告
の一部として含まれている セクション。
注意事項
Γ-γは、cyp17阻害に起因するミネラルコルチコイドレベルの増加の結果として、高血圧、低カリウム血症および体液貯留を引き起こす可能性がある。 二つのランダム化臨床試験では、グレード3-4高血圧は患者の2%で、グレード3-4低カリウム血症は患者の4%で、グレード3-4浮腫はΓ-Γで治療された患者の1%
副腎皮質ホルモンの同時投与はこれらの不利な反作用の発生そして厳格の減少に終ってadrenocorticotropicホルモン(ACTH)ドライブを、抑制します. 基礎となる病状が血圧、低カリウム血症または体液貯留の増加によって損なわれる可能性がある患者を治療する場合は注意してください。.g.、心不全、最近の心筋梗塞または心室の不整脈とのそれら. 心CARDIOVASCULAR環器疾患の歴史の患者では注意してΓ-Γを使用して下さい. 左心室駆出率<50%またはニューヨーク心臓協会(nyha)クラスiiiまたはIv心不全(研究1)またはnyhaクラスiiからiv心不全(研究2)の患者におけるΓ-Γの安全性は、これらの患者がこれらの無作為化臨床試験から除外されたため、確立されていなかった。. 高血圧、低カリウム血症および流動保持のためのモニターの患者は少なくとも月に一度. コントロール高血圧と正しい低カリウム血症前および治療中にΓ-Γ
肝毒性
二つの無作為化臨床試験では、グレード3または4ALTまたはASTの増加(少なくとも5倍ULN)が、通常、治療開始後最初の3ヶ月の間に、Γ-Γを受けた患者の4% ベースラインALTまたはASTが上昇した患者は、正常値から始まる患者よりも肝試験上昇を経験する可能性が高かった。 肝酵素の増加による治療中止は、Γ-Γを服用している患者の1%で起こった。 肝毒性事象によるΓ-Γと明らかに関連する死亡は報告されなかった。
Γ-Γによる治療を開始する前に、血清トランスアミナーゼ(ALTおよびAST)およびビリルビンレベルを測定し、治療の最初の三ヶ月およびその後月ごとに二週間. 250Mgの減らされたΓ-Γの線量を受け取るベースライン適当な肝臓の減損の患者では、処置の開始前にAlt、ASTおよびビリルビンを、最初の月のための毎週、処. 肝毒性を示唆する臨床症状または徴候が現れた場合、血清総ビリルビン、AST、およびALTを速やかに測定する. 患者のベースラインからのAST、ALT、またはビリルビンの上昇はより頻繁な監視を促すべきです. いつでもASTまたはALTが尺骨の五倍以上に上昇するか、またはビリルビンが尺骨の三倍以上に上昇する場合は、Γ-Γ治療を中断し、肝機能を注意深く
胆道閉塞または同時上昇の原因となる他の原因がない場合に、3x ulnを超えるALTの同時上昇および2X ulnを超える総ビリルビンを発症する患者
Astまたはaltが20x uln以上および/または10x uln以上のビリルビンを発症する患者のΓ-Γ再治療の安全性は不明である。
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非臨床毒性学
発がん、突然変異誘発、および生殖能力の障害
二年間の発癌性の調査は男性のための5、15、および50mg/kg/日および女性のための15、50、および150mg/kg/日の口頭abirateroneのアセテートの線量でラットで行なわれまし. Abirateroneのアセテートはテストされるすべての線量レベルで睾丸の間質の細胞のアデノーマそして癌腫の結合された発生を高めました. この知見は、アビラテロンの薬理学的活性に関連していると考えられている. ラットは精巣の間質のセルの腫瘍の開発に人間より敏感とみなされます. Abirateroneのアセテートは0まで露出のレベルでメスのラットで発癌性ではなかったです.AUCに基づくヒト臨床曝露の8倍. Abirateroneのアセテートは遺伝子組換え(Tg)の6か月の調査で発癌性ではなかったです.ラッシュ2)マウス
Abirateroneのアセテートおよびabirateroneは微生物突然変異誘発の(Ames)の試金の突然変異を引き起こさなかったし、両方でclastogenicではなかったです インビトロ
Γ-γは、動物の知見に基づいて、ヒトの生殖機能と繁殖力を損なう可能性があります。 雄ラット(13-および26週間)およびサル(39週間)における反復用量毒性研究では、生殖器系における萎縮、無精子症/低精子症、および過形成は、ラットで≥50mg/kg/日 これらの効果は、ヒトと同様の全身曝露時のラットおよびヒトのAUCの約0.6倍の曝露時のサルで観察された。
ラットにおける不妊研究では、生殖器系の臓器重量の減少、精子数、精子の運動性、精子の形態の変化、および生殖能力の低下が、4週間投与された男性で30mg/kg/日以上で観察された。. 30mg/kg/日アビラテロン酢酸を受け取った男性と未処理の女性の交配は、黄体、移植および生きている胚の数が減少し、移植前の損失の発生率が増加し. オスのラットに対する効果は最後のabirateroneのアセテートの管理からの16週後にリバーシブル. 2週間投与された雌ラットは、妊娠7日目まで30mg/kg/日以上で不規則または拡張発情周期および着床前損失(300mg/kg/日)の発生率が増加した). 酢酸アビラテロンを投与した雌ラットにおいて、交配、繁殖力、およびリターパラメータに差はなかった. メスのラットに対する効果は最後のabirateroneのアセテートの管理からの4週後にリバーシブル. ラットにおける30mg/kg/日の用量は約0である.ボディ表面積に基づく3回の1,000mg/dayの推薦された線量
特定の集団での使用
.
ラットにおける胚-胎児発達毒性試験では、酢酸アビラテロンは、器官形成の期間(妊娠6-17日)を通じて10、30または100mg/kg/日の経口用量で投与されたとき). 所見には、胚-胎児の致死率(着床後の損失および再吸収の増加および生胎児数の減少)、胎児の発達遅延(骨格効果)およびu生殖器効果(両側尿管拡張)、10mg/kg/日以上の用量で、30mg/kg/日以上の胎児-生殖距離の減少、および100mg/kg/日での胎児体重の減少が含まれる。. 用量≥10mg/kg/日は、母体毒性を引き起こしました. ラットで試験された用量は、全身曝露(AUC)約0をもたらした.03, 0.1および0.患者のAUCはそれぞれ3回
授乳中の母親
†-†は女性の使用のために示されません。 それはabirateroneのアセテートが人間のミルクで排泄されれば知られていません。 多くの薬物がヒト乳中に排泄され、Γ-Γから授乳中の乳児における重篤な有害反応の可能性があるため、授乳中止または母親に対する薬物の重要性を考慮して薬物を中止することを決定すべきである。
小児用
小児患者におけるΓ-Γの安全性および有効性は確立されていない。
老人の使用
フェーズ3試験でΓ-Γを受けた患者の総数のうち、患者の73%が65歳以上であり、30%が75歳以上であった。 これらの高齢患者と若年患者の間に安全性または有効性の全体的な違いは観察されなかった。 他の報告された臨床経験は、高齢者と若年患者の間の反応の違いを特定していないが、一部の高齢者のより高い感受性を排除することはできない。
アビラテロンの薬物動態は、ベースライン軽度(N=8)または中等度(N=8)肝障害(それぞれチャイルドピュークラスaおよびB)および正常な肝機能を有する8 Γ-Γの単回経口1,000mg用量後のアビラテロンの全身暴露(AUC)は、正常な肝機能を有する被験者と比較して、それぞれ軽度および中等度のベースライン肝障害を有する被験者において約1.1倍および3.6倍増加した。
別の試験では、アビラテロンの薬物動態は、ベースライン重度(N=8)肝障害(Child-PughクラスC)を有する被験者および正常な肝機能を有する8人の健康な対照 アビラテロンの全身暴露(AUC)は約7倍増加し、遊離薬物の割合は、正常な肝機能を有する被験者に比べて重度のベースライン肝障害を有する被験者にお
治療中に肝毒性を発症する患者には、治療の中断および投与量の調整が必要となることがある。
腎障害を有する患者
専用の腎障害試験では、平均PKパラメーターは、正常な腎機能(N=8)と血液透析(N=8)上の末期腎疾患(ESRD)を有する健常者との間で同等であったΓ-Γの単回経口1,000 腎障害を有する患者には、投与量の調整は必要ではない。
以下は、ラベリングの他のセクションでより詳細に説明されています:
- ミネラルコルチコイド過剰による高血圧、低カリウム血症、および体液貯留。
治験経験
臨床試験は広く様々な条件下で実施されるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される割合と直接比較することはできず、臨床実practiceで観察される割合を反映していない可能性がある。
二つのランダム化プラセボ対照、多施設臨床試験は、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニストを使用していたか、以前に精巣切除術で治療された転移性去勢抵抗性前立腺がんを持っていた患者を登録しました。 研究1および研究2の両方において、Γ-Γは、プレドニゾンと組み合わせて毎日1,000mgの用量で5mgをアクティブな治療群で毎日二回投与した。 プレドニゾン5mgと偽薬は対照患者に二度毎日与えられました。
酢酸アビラテロンアームでより一般的に起こった二つの無作為化臨床試験で報告された最も一般的な副作用(≥10%)は、疲労、関節の腫脹または不快感、浮腫、ホットフラッシュ、下痢、嘔吐、咳、高血圧、呼吸困難、尿路感染症および挫傷であった。
酢酸アビラテロンアームでより一般的に発生した二つの無作為化臨床試験で報告された最も一般的な実験室異常(>20%)(≥2%)は、貧血、アルカリホスファターゼの上昇、高トリグリセリド血症、リンパ球減少症、高コレステロール血症、高血糖、astの上昇、低リン酸血症、ALTの上昇および低カリウム血症であった。
研究1:化学療法後の転移性CRPC
研究1は、以前にドセタキセル化学療法を受けていた転移性CRPC患者1195人を登録した。 肝metastasesがない場合、ASTおよび/またはALT≥2.5X ULNの場合、患者は適格ではなかった。 Astおよび/またはALT>5X ULNの場合、肝metastasesを有する患者は除外された。
表1:試験1におけるΓ-Γによる副作用
全てのグレード% | 3-4年生% | 全てのグレード% | ||
筋骨格および結合組織 | ||||
4.2 | 23.4 | |||
26.2 | 23.1 | |||
4 | 1.9 | 18.3 | ||
19.0 | 0.3 | |||
高血圧 | ||||
1.3 | ||||
尿路感染症 | 11.5 | 0.5 | ||
上気道感染症 | 0 | |||
0 | ||||
5.1 | 0.3 | |||
4.1 | 0 | |||
心臓疾患 | ||||
1.0 | ||||
胸の痛みや胸の不快感 | 3.8 | |||
2 病理学的骨折を除くすべての骨折を含む。 用語不整脈、頻脈、心房細動、上室性頻脈、心房頻脈、心室頻脈、心房fl動、徐脈、房室ブロック完全、伝導障害、および徐脈性不整脈が含まれています。 用語心不全、心不全うっ血性、左心室機能不全、心原性ショック、心肥大症、心筋症、および駆出率が減少したが含まれています。 |
実験室の異常 | プラセボ | |||
0 | ||||
36.3 | ||||
28.3 | ||||
15.7 | ||||
10.4 | 0.8 | |||
高総ビリルビン | 0 |
研究2:化学療法前の転移性CRPC
プレドニゾンとのγ-γ (N=542) | (N=540) | |||
39.1 | 34.3 | |||
2 | 25.1 | |||
0.6 | ||||
鼠径部の痛み | ||||
23.1 | 19.1 | |||
下痢 | 0.9 | 0.9 | ||
消化不良 | ||||
22.3 | ||||
滝 | 3.3 | |||
12.7 | ||||
10.7 | 8.1 | |||
0.6 | ||||
3.7 | ||||
(N=542) | ||||
3-4年生 % | ||||
8.7 | ||||
50.9 | ||||
6.1 | ||||
32.8 | ||||
1.7 | ||||
心血管の不利な反作用
研究1および2の組み合わせデータにおいて、心不全は、プラセボ群の患者と比較して、Γ-Γで治療された患者でより一般的に起こった(2.1%対0.7%)。 グレード3-4心不全は、Γ-Γを服用している患者の1.6%で発生し、5つの治療中止および2人の死亡につながった。 グレード3-4心不全は、プラセボを服用している患者の0.2%で発生した。 プラセボ群では治療中止および心不全による死亡はなかった。
マーケティング後の経験
次の付加的な不利な反作用はΓ-Γのポストの承認の使用の間に識別されました。 これらの反応は不確実な大きさの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立することは必ずしも可能ではない。
非感染性肺炎。
筋骨格系および結合組織障害: 横紋筋融解症を含むミオパチー。
肝胆道障害: 急性肝不全および死亡を含む劇症肝炎。
Γ-Γによる過剰摂取の人間の経験は限られている。
、アビラテロンのアセテートはアビラテロンに変えられます。 臨床研究では、アビラテロン酢酸プラズマ濃度は、分析されたサンプルの>0.2%で検出可能なレベル(<0.2ng/mL)以下であった。
吸収
転移性CRPC患者に酢酸アビラテロンを経口投与した後、最大血漿アビラテロン濃度に達するまでの中央値は2時間である。 Abirateroneの蓄積はabirateroneのアセテートの単一の2mgの線量と比較されるより高い露出(定常状態AUC)が定常状態で、観察されます1,000mgの線量。
転移性CRPC患者における毎日1,000mgの用量では、Cmaxの定常値(平均±SD)は226±178ng/mLであり、AUCは993±639であった。ng.hr/mL用量比例からの大きな偏差は、250mgから1,000mgの用量範囲で観察されなかった。 しかしながら、用量が1,000mgから2,000mgに倍増した場合(平均AUCの8%増加)、曝露は有意に増加しなかった。
転移性CRPC患者におけるアビラテロンの全身曝露は、酢酸アビラテロンを低脂肪食で7日間服用した場合と同様であり、高脂肪食で7日間服用した場合と比較して、少なくとも食事の2時間後、少なくとも食事の1時間前に7日間服用した場合と比較して、酢酸アビラテロンを7日間服用した場合と比較して増加した。
分布およびタンパク質結合
Abirateroneは人間血しょう蛋白質、アルブミンおよびアルファ1酸の糖蛋白質に非常に区切られます(>99%)。 見かけの定常状態の分布容積(平均±SD)は19,669±13,358Lです。
メタボ
排泄
転移性CRPCを有する患者では、血漿中のアビラテロンの平均末期半減期(平均±SD)は12±5時間である。 14c-アビラテロンアセテートの経口投与の後で、放射性線量のおよそ88%は糞便でおよび尿のおよそ5%回復されます。 糞便で現在の主要な混合物は不変のabirateroneのアセテートおよびabirateroneです(管理された線量のおよそ55%および22%、それぞれ)。
別の試験では、アビラテロンの薬物動態は、ベースライン重度(N=8)肝障害(Child-PughクラスC)を有する被験者および正常な肝機能を有する8人の健康な対照 アビラテロンの全身暴露(AUC)は、正常な肝機能を有する被験者に比べて重度のベースライン肝障害を有する被験者において約7倍増加した。 さらに,重症肝障害群では正常肝機能群に比べて平均蛋白結合率が低く,重症肝障害患者では遊離薬物画分が二重に増加した。
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