Combodart

Combodartの推薦された適量は1つのカプセル（0.5mg dutasterideおよび0.4mg tamsulosinの塩酸塩）同じ食事の後の毎日およそ30分に一度取られます毎日です。

カプセルは全体を飲み込み、噛んだり開いたりしないでください。 Combodartカプセルの内容物との接触は、口腔咽頭粘膜の刺激をもたらす可能性がある。

Combodartは使用のために禁忌です:

• 妊娠。 動物の生殖および発生毒性の調査では、dutasterideは男性の胎児の外的な生殖器の開発を禁じました。 ると、Combodartは妊婦に管理されたとき胎児の害を引き起こすかもしれません。 Combodartが妊娠の間に使用されれば、または患者がCombodartを取っている間妊娠しているようになれば、患者は胎児への潜在的な危険の知らされるべきです。
• 出産の可能性のある女性。
• 小児の患者さん。
• デュタステリド、他の5alpha還元酵素阻害剤、タムスロシン、またはCombodartの他のコンポーネントに対する以前に実証された、臨床的に有意な過敏症（例えば、重篤な皮膚反応、血管浮腫、蕁麻疹、掻痒、呼吸器症状）を有する患者。

警告

の一部として含まれている "注意事項" セクション

注意事項

起立性低血圧

他のアルファアドレナリン拮抗薬と同様に、起立性低血圧（姿勢性低血圧、めまい、めまい）は、Combodartを含むタムスロシン含有製品で治療された患者に起こり、失神 Combodartによる治療を開始する患者は、失神が怪我を引き起こす可能性のある状況を避けるために注意する必要があります。

薬物-薬物相互作用

CYP3A4の強力な阻害剤

これがかなりtamsulosinの露出を高めることができるのでTamsulosin含んでいるプロダクトは、Combodartを含んで、強いCYP3A4抑制剤（例えば、ketoconazole）とcoadministeredべきではないです。

CYP3A4の中Moderateの阻害剤、CYP2D6の阻害剤、またはCYP3A4およびCYP2D6阻害剤の両方の組み合わせ

Combodartを含むタムスロシン含有製品は、CYP3A4（例えば、エリスロマイシン）、強力（例えば、パロキセチン）またはCYP2D6の中等度の阻害剤、CYP3A4およびCYP2D6阻害剤の両方の組み合わせ、またはCYP2D6の代謝不良であることが知られている患者において、タムスロシン暴露の有意な増加の可能性があるため、慎重に使用すべきである。

シメチジン

Combodartを含むtamsulosin含有製品をシメチジンと同時投与する場合は注意が必要です。

その他のΑ-アドレナリン拮抗薬

Combodartを含むTamsulosin含有製品は、症候性低血圧のリスクが高いため、他のα-アドレナリン作動性antagon抗薬と同時投与すべきではありません。

ホスホジエステラーゼ-5(PDE-5)阻害剤

Combodartを含むα-アドレナリン作動性ant抗薬containing有製品をPDE-5阻害剤と同時投与する場合は注意が必要です。 アルファadrenergic antagon抗薬およびPDE-5抑制剤は血圧を下げることができる両方とも血管拡張薬です。 との併用で、これら2剤の授業の可能性のある原因が脳血圧低下などでした。

ワルファリン

注意はCombodartを含むワルファリンおよびtamsulosincontaining製品の併用投与で行使されるべきである。

前立腺特異抗原（PSA）への影響および前立腺がん検出におけるPSAの使用

デュタステリドとタムスロシンの同時投与は，デュタステリド単独療法と同様の血清ＰＳＡに変化をもたらした。

臨床試験では、dutasterideはおよそ50%によって処置の3かから6か月以内の血清PSAの集中を減らしました. この減少は、症候性BPH患者におけるPSA値の全範囲にわたって予測可能であったが、個人によって異なる可能性がある. Combodartを含むDutasteride含んでいる処置によりまた前立腺癌の前で血清PSAの減少を引き起こすかもしれません. Combodartを含むdutasteride含んでいるプロダクトと、扱われる人の連続PSAsを解釈するためには新しいベースラインPSAは処置を始めた後少なくとも3か月確立され、PSAは. 最も低いPSAの価値からのどの確認された増加でも、combodartを含むdutasteride含んでいる処置で、PSAのレベルが5アルファ還元酵素抑制剤を取らない人のための正常範. Combodartとの不遵守はまたPSAの試験結果に影響を与えるかもしれません

Combodartと、3か月または多く扱われる人の隔離されたPSAの価値を解釈するためには、PSAの価値は未処理の人の正常な価値との比較のために倍増するべ

自由に総PSAの比率（パーセント自由なPSA）はdutasterideの影響を受けて一定している、残ります。 臨床医がCombodartを受け取っている人の前立腺癌の検出で援助としてパーセント自由なPSAを使用するために選べば価値への調節は必要現われません。

高悪性度の前立腺癌の高められた危険

前立腺がんの陰性生検を行った50歳から75歳の男性と、2.5ng/mLから10.0ng/mLのベースラインPSAを使用した前立腺がんイベント（REDUCE）試験のDutasterideによる4年間の削減では、Gleasonスコア8-10前立腺がんの発生率がプラセボを服用している男性と比較して増加していました（dutasteride1.0％対プラセボ0.5％）。 別の5-α-レダクターゼ阻害剤（フィナステリド5mg、PROSCAR）を用いた7年間のプラセボ対照臨床試験において^®）、グリーソンスコア8-10前立腺癌についても同様の結果が観察された（フィナステリド1.8％対プラセボ1.1％）。

5-α-レダクターゼ阻害剤は、高悪性度前立腺癌の発症リスクを増加させる可能性があります。 5-α-レダクターゼ阻害剤が前立腺容積を減少させる効果または試験関連因子がこれらの試験の結果に影響を与えたかどうかは確立されていない。

その他の泌尿器科疾患に対する評価

Combodartによる治療を開始する前に、同様の症状を引き起こす可能性のある他の泌尿器科の状態を考慮する必要があります。 さらに、ＢＰＨおよび前立腺癌が共存する可能性がある。

女性の暴露–男性胎児へのリスク

Combodartカプセルはオプションにて対応させている女性は妊娠中の方なので妊娠する。 Dutasterideは皮を通して吸収され、意図しない胎児の露出で起因できます。 妊娠しているか、または妊娠することができる女性が漏れたカプセルと接触したら、接触域は石鹸および水とすぐに洗浄されるべきです。

持続勃起症

持続勃起症（性的活動とは無関係な永続的な痛みを伴う陰茎の勃起）は、Combodartの成分であるtamsulosinを含むα-アドレナリン作動性antagon抗薬の使用と関連している（おそらく1で50,000未満）。 この条件が永久的な無力をきちんと扱われなければもたらすことができるので患者は条件の深刻さについて助言されるべきです。

献血

Combodartを含むdutasteride含んでいるプロダクトと、扱われている人は彼らの最後の線量の後で少なくとも6か月が渡ったまで血を寄付するべきではないです。 この延期された期間の目的は妊娠した女性の注入の受け手へdutasterideの管理を防ぐことです。

術中フロッピーアイリス症候群

術中フロッピーアイリス症候群（IFIS）は、Combodartの成分であるタムスロシンを含むα-アドレナリン拮抗薬で治療された患者の中には、白内障および緑内障手術中に観察されている。

ほとんどのレポートはIFISが起こったときにアルファadrenergic反対者を取っている患者にあったが、場合によっては、アルファadrenergic反対者は外科前に停止されました. これらのケースのほとんどでは、アルファadrenergic反対者は外科（2から14日）前に最近停止しましたが、少数のケースでは、患者がより長い期間（5週から9か月）のためのアルファadrenergic反対者を離れていた後IFISが報告されました). IFISは小瞳孔症候群の変種であり、術中灌漑電流、標準的な散瞳薬による術前拡張にもかかわらず、進行性の術中縮瞳、および超音波乳化切開部に向かって虹彩の潜在的な脱出に応答して大きくなる弛緩した虹彩の組み合わせによって特徴付けられる。. 患者の眼科医はアイリスホック、アイリスdilatorリング、または粘弾性物質の利用のような外科技術への可能な修正のために、準備されるべきです

IFISは、手術中および手術後の眼の合併症のリスクを増加させる可能性がある。 白内障または緑内障手術前にα-アドレナリン作動性ant抗薬療法を停止することの利点は確立されていない。 白内障または緑内障手術が予定されている患者におけるタムスロシンによる治療の開始は推奨されない。

サルファアレルギー

サルファアレルギー患者では、タムスロシンに対するアレルギー反応はほとんど報告されていない。 患者が重篤または生命を脅かすサルファアレルギーを報告した場合、Combodartを含むtamsulosin含有製品を投与する際には注意が必要です。

精液の特性に及ぼす影響

デュタステリド

デュタステリドの効果0.精液特性に関する5mg/日は、18-52歳の正常なボランティア（n=27デュタステリド、n=23プラセボ）において、治療の52週間および治療後のフォローアップの24. 52週で、総精子数、精液の容積および精液の運動性のベースラインからの平均パーセントの減少は偽薬のグループのベースラインからの変更について調節されたときdutasterideのグループの23%、26%、および18%、それぞれでした. 精子濃度および精子形態は影響を受けなかった. フォローアップの24週の後で、dutasterideのグループの総精子の数の平均パーセントの変更はベースラインより23%低く残りました. すべてのタイムポイントですべての精液パラメータの平均値は正常範囲内に残り、臨床的に有意な変化（30％）のための事前定義された基準を満たしていないが、デュタステリド群の2被験者は90％以上の精子数の減少を持っていた52週間でベースラインから、24週間のフォローアップで部分的な回復と. 個々の患者の豊饒のための精液の特徴に対するdutasterideの効果の臨床意義は知られていません

タムスロシン

塩酸タムスロシンの精子数または精子機能に対する効果は評価されていない。

患者カウンセリング情報

FDAが承認した患者ラベルを読むように患者に助言する (患者情報).

起立性低血圧

めまいやめまいなどの起立性低血圧に関連する症状の発生の可能性、およびCombodartを服用したときの失神の潜在的なリスクについて患者に知らせる。 注意失神が起これば傷害が起因できる状態を避けるためにCombodartとの処置を始める患者は（例えば、危険な仕事を行う運転、作動の機械類）起こります。 起立性低血圧の最初の徴候に座ったり横になったりするように患者に助言する。

薬物相互作用

CombodartはCYP3A4の強力な阻害剤と組み合わせて使用すべきではないことを患者に助言する。

PSAモニタリング

Combodartがおよそ50%療法の3かから6か月以内の血清PSAのレベルを減らすこと各個人のために変わるかもしれないが患者に知らせて下さい。 PSAのスクリーニングを経ている患者のためにCOMBODARTとの処置でPSAのレベルの増加は前立腺癌の存在を知らせるかもしれないし、ヘルスケア提供者によっ

高悪性度前立腺がんのリスク

Combodartの成分であるdutasterideを含む5ALPHA還元酵素阻害剤（BPH治療のために示されている）で治療された男性の高悪性度前立腺がんの増加があったことを患者に知らせる。

女性の暴露–男性胎児へのリスク

Combodartのカプセルが妊娠しているか、またはだれがdutasterideの吸収のための潜在性および成長の男性の胎児へのそれに続く潜在的な危険のために妊娠することができる女性によって扱われるべきでないこと患者を知らせて下さい。 Dutasterideは皮を通して吸収され、意図しない胎児の露出で起因できます。 妊娠中の女性または妊娠可能性のある女性がコンボダートカプセルの漏れに接触した場合、接触領域は直ちに石鹸と水で洗浄する必要があります。

使用のための指示

Combodartカプセルは全体を飲み込み、噛んだり、粉砕したり、開いたりしないでください。 Combodartのカプセルは高温で保たれたら変形させたりおよび/または変色するようになるかもし これが発生した場合、カプセルは使用しないでください。

持続勃起症

Combodartまたは他のα-アドレナリン作動性ant抗薬containing有薬による治療の結果としての持続勃起症の可能性について患者に知らせる。 この反応は非常にまれであるが、直ちに医師の診察を受けなければ永久的な勃起不全につながる可能性があることを患者に知らせる。

献血

Combodartと扱われる人に妊婦が輸血によってdutasterideを受け取ることを防ぐために彼らの最後の線量に続く少なくとも6か月までの血を寄付するべきではな Dutasterideの血清のレベルは処置の終わりの後の4かから6か月の間検出可能です。

術中フロッピーアイリス症候群（IFIS)

白内障または緑内障手術を検討している患者に、アルファアドレナリン作動性ant抗薬containing有製品であるCombodartを服用または服用したことを眼科医に伝えるようアドバイスしてください。

非臨床毒性学

発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害

Combodartを用いた非臨床試験は行われていない。 以下の情報は、dutasterideまたはtamsulosinで行われた研究に基づいています。

発癌

デュタステリド

2年間の発癌性の調査はb6c3f1マウスで男性のための3、35、250、および500mg/kg/日および女性のための3、35、および250mg/kg/日の線量で行われました、良性肝細胞腺腫の高められた発生は250mg/kg/日（290倍0.5mgの毎日の線量のMRHD）女性のマウスだけで認められました。 3つの主要なヒト代謝産物のうちの二つがマウスで検出されている。 マウスにおけるこれらの代謝産物への曝露は、ヒトよりも低いか、または知られていない。

ハン-ウィスターラットにおける2年間の発がん性研究では、1回の用量で.5, 7.男性では5、および53mg/kg/日および0.8, 6.3、および15mg/kg/日女性では、135倍MRHD（53mg/kg/日以上）で精巣におけるLeydig細胞腺腫の増加があった). Leydig細胞過形成の発生率の増加は、52倍MRHD（7の男性ラット用量）で存在していた.5mg/kg/日およびより大きい). Leydigの細胞の増殖の変更と循環のluteinizingホルモンのレベルの増加間の肯定的な相関関係は5アルファ還元酵素阻害剤と示され、5アルファ還元酵素阻害に続くhypothalamic下垂体精巣の軸線に対する効果と一貫しています. 腫瘍形成用量では、ラットの黄体形成ホルモンレベルは167によって増加した%. 本研究では、主要なヒト代謝産物は、約1-3倍の予想臨床暴露で発癌性のためにテストされました

タムスロシン

ラット発癌性アッセイでは、MRHDの3倍の0.8mg/日（男性では43mg/kg/日、女性では52mg/kg/日までの動物用量のAUCに基づく）を投与したラットでは、5.4mg/kg以上の用量を受けた雌ラットにおける乳腺線維腺腫の頻度のわずかな増加を除いて、腫瘍発生率の増加は観察されなかった。

発癌性アッセイでは、マウスはタムスロシンのMRHDの8倍まで投与された（男性では127mg/kg/日、女性では158mg/kg/日までの経口投与量）。 雄マウスには有意な腫よう所見はなかった。 2年間治療された雌マウス2最高用量45および158mg/kg/日は、乳腺線維腺腫の発生率において統計的に有意な増加を有していた (P<0.0001)および腺癌。

雌ラットおよびマウスにおける乳腺腫ようの発生率の増加は，タムスロシン誘発性高プロラクチン血症に続発すると考えられた。 タムスロシンがヒトでプロラクチンを上昇させるかどうかは知られていない。 げっ歯類におけるプロラクチン媒介内分泌腫瘍の所見のヒトリスクとの関連性は知られていない。

変異誘発

デュタステリド

Ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅを細菌変異誘発アッセイ（Ａｍｅｓテスト），チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞における染色体異常アッセイ，およびラットにおける小核アッセイにおける遺伝毒性について試験した。 結果は親薬物の遺伝毒性の可能性を示さなかった。 二つの主要なヒト代謝産物はまた、エイムズ試験または短縮エイムズ試験のいずれかで陰性であった。

タムスロシン

タムスロシンは変異原性の証拠を作り出しませんでした in vitro エイムズ逆変異試験では，マウスリンパ腫チミジンキナーゼアッセイ，予定外ＤＮＡ修復合成アッセイ，およびＣＨＯ細胞またはヒトリンパ球における染色体異常アッセイを行った。 の変異原性の効果がありませんでした インビボ 姉妹染色分体交換およびマウス小核アッセイ。

不妊治療の障害

デュタステリド

性成熟雄ラットの0時のデュタステリドによる治療.MRHDを1-110倍にする（動物の用量は0.05、10、50、および500mg/kg/日まで31週）は、生殖能力の用量および時間依存的な減少、精巣上体尾（絶対）精子数の減少ではなく、精子濃度（50および500mg/kg/日）、精巣上体、前立腺、および精嚢の重量の減少、および男性生殖器官の顕微鏡的変化をもたらした。. 豊饒の効果はすべての線量で回復週6によって逆転し、精子数は14週の回復期間の終わりに正常でした. 5-α-レダクターゼ.関連する変化は、精巣上体における管状上皮の細胞質の空胞化および上皮の細胞質content量の減少からなり、前立腺および精嚢における分泌活性の低下. 顕微鏡的変化は、低用量群では回復週14にはもはや存在せず、残りの治療群では部分的に回復した. 低レベルのデュタステリド（0.6-17ng/mL）は、10、50、または500mg/kg/日で29-30週間に投与された男性と交配した未処理の雌ラットの血清中に検出された

雌ラットにおける不妊治療の研究では、0.05、2.5、12.5、および30mg/kg/日の用量でのデュタステリドの経口投与は、2-10倍MRHD（2.5mg/kg/日以上の動物用量）で、男性胎児の減少した胚の再吸収および女性化（産生距離の減少）をもたらした。 胎児の体重はまた、ラット（0.5mg/kg/日）におけるMRHD未満0.02倍で減少した。

タムスロシン

ラットの調査はAUCに基づいておよそ50倍のMRHDで男性のかなり減らされた豊饒を明らかにしました（tamsulosinの塩酸塩の300mg/kg/dayの単一か多数の毎日の線量). 雄ラットの減らされた豊饒のメカニズムは精液の内容の変更か射精の減損による腟のプラグの形成に対する混合物の効果であると考えられます. 不妊治療に対する効果は、単回投与後3日および複数投与後4週によって改善を示す可逆的であった. 男性の生殖能力に対する影響は完全に複数の投与の中止の九週間以内に逆転しました. 0の複数の線量.2および16倍のMRHD（10および100mg/kg/日の塩酸タムスロシンの動物用量）は、雄ラットの肥fertility度を有意に変化させなかった. 精子数または精子機能に対するタムスロシンの効果は評価されていない

雌ラットにおける研究では、それぞれ300mg/kg/日のr異性体または塩酸タムスロシンのラセミ混合物を用いた単回または複数投与後の肥fertility度の有意 雌ラットでは，単回投与後の繁殖力の低下は受精障害と関連していると考えられた。 ラセミ混合物の10または100mg/kg/日による複数投与は、雌ラットにおける肥fertility度を有意に変化させなかった。

デュタステリドのMRHDと動物実験を比較する暴露倍数の推定値は、定常状態での臨床血清濃度に基づいています。

タムスロシンのMRHDと動物実験を比較した暴露倍数の推定値は、AUCに基づいています。

特定の集団での使用

妊娠

妊娠カテゴリーx.Combodartまたはその個々の成分を有する妊婦には、適切かつ十分に制御された研究はない。

デュタステリド

Dutasterideは妊娠可能な潜在性のそして妊娠の間に女性の使用のために禁忌とされます. Dutasterideはdihydrotestosterone(DHT)へのテストステロンの転換を防ぐ5アルファ還元酵素の抑制剤男性生殖器の正常な開発に必要なホルモンです. 動物の生殖および発達の毒性の調査では、dutasterideは男性の胎児の外的な生殖器の正常な開発を禁じました. 従って、dutasterideにより妊婦に管理されたとき胎児の害を引き起こすかもしれません. Dutasterideが妊娠の間に使用されればまたはdutasterideを取っている間患者が妊娠しているようになれば、患者は胎児への潜在的な危険の通知されるべきです

男性胎児の生殖器における異常は、5-α-レダクターゼ阻害剤によるテストステロンのDHTへの変換の阻害の期待される生理学的結果である. これらの結果は、遺伝的な5-α-レダクターゼ欠乏症を有する男性の乳児の観察と同様である. Dutasterideは皮を通して吸収されます. の可能性を回避で胎児の露光、女性の方をされている方や妊娠中の方はとっても妊娠すべき取扱うことはありませんdutasterideを含むカプセルを含むCombodartカプセル. 接触が漏出カプセルとなされれば、接触域は石鹸および水とすぐに洗浄されるべきです. デュタステリドは精液に分泌される. 扱われた人のdutasterideの最も高い測定された精液の集中は14ng/mLでした. 50kgの女性を5mlの精液に曝し、100％吸収すると仮定すると、女性のデュタステリド濃度は約0になります.0175円. この濃度は、動物実験において男性生殖器の異常を生じさせる濃度よりも100倍以上低い濃度である. Dutasterideは腟の吸収のために利用できるdutasterideの量を減らすかもしれない人間の精液で非常に区切られる蛋白質です（大きいより96%）、

雌ラットにおける胚-胎児発達研究において、最大推奨ヒト用量（MRHD）より10倍少ない用量でのデュタステリドの経口投与は0である.5mgの毎日は胎児の男性生殖器の異常で起因しました（0でanogenital間隔を減らしました.05mg/kg/日）、男性の子孫における乳頭発達、hypospadias、および膨張したpreputial腺（0のすべての用量で.05, 2.5, 12.5、および30mg/kg/日). 死産子の子犬の増加は111倍のMRHDで観察され、胎児の体重の減少は約15倍のMRHD（動物用量2）の用量で観察された.5mg/kg/日). 減らされた体重と関連付けられる骨化の遅れであると考えられる骨格変化の高められた発生はMRHD約56倍の線量で観察されました（12の動物の線量.5mg/kg/日)

ウサギ胚-胎児の研究では、28-93倍の用量MRHD（30、100、および200mg/kg/日の動物用量）を、外性器発達の後期を包含するために、主要な器官形成（妊娠日7-29）の期間中に経口投与した。 胎児の生殖乳頭の組織学的評価は、すべての用量で男性胎児の女性化の証拠を明らかにした。 0.3-53倍の予想される臨床曝露（0.05、0.4、3.0、および30mg/kg/日の動物用量）でウサギにおける第二の胚胎児研究はまた、すべての用量で男性胎児における生殖器の女性化の証拠を生み出した。

ラットにおける経口出生前および出生後の開発研究において、デュタステリドの用量は0.05, 2.5, 12.5、または30mg/kg/日を投与した. 性器の女性化の明白な証拠（私は.e.、男性の子孫の肛門性交距離の減少、hypospadiasの発生率の増加、乳首の発達）は、MRHDの14倍から90倍（動物用量の2）で発生しました.5mg/kg/日以上). で0.05-予想される臨床曝露を倍にする（動物用量0.05mg/kg/日）、女性化の証拠は、小さいが統計的に有意な、肛門生殖距離の減少に限定されていた. 動物の用量は2.5から30mg/kg/日は親の女性の延長された妊娠で起因し、女性の子孫のための腟の開存性への時間の減少および男性の子孫の前立腺および精

治験経験

Combodartの個々の成分である共投与ドゥタステリドおよびタムスロシンの臨床的有効性および安全性は、多施設無作為化二重盲検並列群試験（Α遮断薬療法または戦闘試験との組み合わせ）において評価されている。 臨床試験は広く異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される速度と直接比較することはできず、実際に観察される速度を反映していない可能性がある。

• 同時投与されたdutasterideおよびtamsulosinを受け取っている主題で報告される共通の不利な反作用は無力、減らされたリビドー、胸の無秩序（を含む胸の拡大および圧痛）、射射精障害は、単独療法としてデュタステリド（11％）またはタムスロシン（4％）を受けているものと比較して、共投与療法（％）を受けている被験者で有意に多く発生した。
• 副作用による試験的撤退は、共投与されたデュタステリドおよびタムスロシンを受けた被験者の6％および単独療法としてデュタステリドまたはタムスロシンを受けた被験者の4％において起こった。 試験の回収をもたらすすべての処置の腕の共通の不利な反作用は勃起不全（1%から1.5%）でした。

の戦闘試作、4,800男性科BPHたランダムに割り当てを受ける0.5mgのデュタステリド、0.Mg塩酸タムスロシン4個、または同時投与療法(0.5mgのデュタステリドおよび0.4mgの塩酸タムスロシン）4年の二重盲検試験で毎日一度投与される. 全体として、1,623人の被験者はデュタステリドによる単独療法を受け、1,611人の被験者はタムスロシンによる単独療法を受け、1,610人の被験者は共投与. 人口は49歳から88歳（平均年齢：66歳）であり、88％が白人であった。. 表1は、同時投与を受けている被験者の少なくとも1％において、および単独療法としてデュタステリドまたはタムスロシンのいずれかを受けている被験者よりも高い発生率で報告された有害反応をまとめたものです

表1. 48ヶ月の期間にわたって報告された有害反応は、被験者の1％以上であり、発症時までにデュタステリドまたはタムスロシン単独療法グループ（戦闘）より

副作用	発症の有害反応時間
年1	年2	年3	年4月号
0ヶ月～6ヶ月	年7月～12月
コードミネーションa	（n=1,610)	（n=1,527)	（n=1,428)	(n=1,283)	（n=1,200)
デュタステリド	（n=1,623)	（n=1,548)	（n=1,464)	（n=1,325)	（n=1,200)
タムスロシン	（n=1,611)	（n=1,545)	（n=1,468)	(n=1,281)	（n=1,112)
射精障害b、c
コードミネーション	7.8%	1.6%	1.0%	0.5%	<0.1%
デュタステリド	1.0%	0.5%	0.5%	0.2%	0.3%
タムスロシン	2.2%	0.5%	0.5%	0.2%	0.3%
無力c,d
コードミネーション	5.4%	1.1%	1.8%	0.9%	0.4%
デュタステリド	4.0%	1.1%	1.6%	0.6%	0.3%
タムスロシン	2.6%	0.8%	1.0%	0.6%	1.1%
性欲減退c,e
コードミネーション	4.5%	0.9%	0.8%	0.2%	0.0%
デュタステリド	3.1%	0.7%	1.0%	0.2%	0.0%
タムスロシン	2.0%	0.6%	0.7%	0.2%	<0.1%
乳房の障害f
コードミネーション	1.1%	1.1%	0.8%	0.9%	0.6%
デュタステリド	0.9%	0.9%	1.2%	0.5%	0.7%
タムスロシン	0.4%	0.4%	0.4%	0.2%	0.0%
めまい
コードミネーション	1.1%	0.4%	0.1%	<0.1%	0.2%
デュタステリド	0.5%	0.3%	0.1%	<0.1%	<0.1%
タムスロシン	0.9%	0.5%	0.4%	<0.1%	0.0%
a 共管＝アヴォダート® 0.5mg濃度ゼロタムスロシンと0.4mg濃度ゼロ。 b 無オルガスム症、逆行性射精、精液量の減少、オルガスム感覚の減少、オルガスム異常、射精遅延、射精障害、射精失敗、および早漏が含まれます。 c これらの不全反作用はデュタステリドの処置と関連付けられます（タムスロシンとのを含む単剤法そして組合せ）。 これらの有害反応は、治療中止後も持続する可能性がある。 この持続性におけるデュタステリドの役割は不明である。 d 不全性および性的破壊性の壁が含まれる。 e リビドーの減少、リビドー障害、リビドーの喪失、性機能障害、および男性の性的機能が含まれます 機能不全 f 胸の拡大、女性化乳房、胸の膨張、胸の苦痛、胸の柔軟性、ニップルの苦痛およびニップルの膨張を含んでいます。

心不全

戦闘では、4年間の治療の後、同時投与群における複合期心不全の発生率（12/1,610,0.いずれの単独療法群よりも7％）が高かった：デュタステリド、2/1,623（0.1%)とタムスロシン,9/1,611(0.6%). 合成の心不全はまた前立腺癌の開発のための危険がある状態に人のdutasterideを評価する別の4年の偽薬対照の試験で検査されました. デュタステリドを服用している被験者における心不全の発生率は0であった.6%(26/4,105)と比較して0.プラセボの被験者における4％（15/4,126）. 両方の試験において心不全を有する被験者の大部分は、心不全のリスク増加に関連する併存疾患を有していた. したがって、心不全における数値不均衡の臨床的意義は不明である. デュタステリド単独またはタムスロシンとの併用と心不全との間に因果関係は確立されていない. いずれの試験においても、心血管有害事象全体の発生率に不均衡は認められなかった

Dutasterideまたはtamsulosinの単独療法の偽薬制御の試験の不利な反作用に関するその他の情報は続きます。

デュタステリド

長期治療（最長4年）)

高悪性度前立腺がん: REDUCE試験は、ランダム化された二重盲検のプラセボ対照試験であり、8,231人の50歳から75歳の男性に血清PSAが2つ登録されました.5ng/mLから10ng/mLおよび前の6か月以内の否定的な前立腺のバイオプシー. 被験者はプラセボ（n=4,126）または0を受け取るために無作為化された.5-デュタステリドのmgの毎日の線量（n=4,105）4年までの間. 平均年齢は63歳で、91％が白人であった。. 被験者は、治療の2と4年でプロトコル義務付けられたスケジュールされた前立腺生検を受けたか、臨床的に示された場合、スケジュールされていない時. Dutasterideを受け取っている人のGleasonのスコア8から10の前立腺癌のより高い発生がありました（1.0%)プラセボの男性と比較して(0.5%). 別の5-α-レダクターゼ阻害剤（フィナステリド5mg、PROSCAR）を用いた7年間のプラセボ対照臨床試験では、グリーソンスコア8-10前立腺癌についても同様の結果が観察された（フィナステリド1.8％対プラセボ1.1%)

臨床利点はdutasterideと扱われた前立腺癌の患者で示されませんでした。

生殖および乳房の障害

Dutasterideとの3つの中枢の偽薬制御BPHの試験では、持続期間の各4年は、高められた性の不利な反作用（無力、減らされたリビドーおよび射精の無秩序）または処 これらの3つの試験のうち、デュタステリド群では乳がんの1例、プラセボ群では1例があった。 乳がんの症例は、4年間の戦闘試験または4年間のREDUCE試験でどの治療群でも報告されていませんでした。

Dutasterideの長期使用と男性胸の新生物との関係は現在知られていません。

タムスロシン

タムスロシン処方情報によると、タムスロシン単独療法による13週間の治療試験において、塩酸タムスロシンを投与した被験者の少なくとも2％に0.4mgの有害反応が起こり、プラセボを投与した被験者よりも発生率が高かった：感染、無力症、腰痛、胸痛、傾眠、不眠症、鼻炎、咽頭炎、咳の増加、副鼻腔炎、下痢であった。

オルソスタシスの徴候と症状

タムスロシン処方情報によると、タムスロシン単独療法による臨床試験では、塩酸タムスロシンを投与した被験者の16％（81/502）に対して0.4mgの塩酸タムスロシンを投与した被験者の11％（54/493）において正の起立試験の結果が観察された。 オルソスタシスは、タムスロシン治療対象ではプラセボレシピエントよりも頻繁に検出されたため、失神の潜在的なリスクがあります。

ポストマーケティング体験

Combodartの個々のコンポーネントの承認後の使用中に、以下の有害反応が確認されています。 これらの反応は不確かなサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露と因果関係を確立することは必ずしも可能ではありません。 これらの反応は、それらの重症度、報告頻度、または薬物曝露への潜在的な因果関係の組み合わせにより、包含のために選択されている。

デュタステリド

免疫システム障害: 発疹、掻痒症、蕁麻疹、限局性浮腫、重篤な皮膚反応、および血管浮腫を含む過敏反応。

新生物: 男性の乳がん。

精神疾患: 落ち込んだ気分。

生殖器系および乳房疾患: 精巣痛および精巣腫脹。

タムスロシン

免疫システム障害: 発疹、じんましん、掻痒、血管浮腫、および呼吸器系の問題を含む過敏反応は、いくつかのケースで陽性のrechallengeで報告されています。

心臓疾患: 動悸、呼吸困難、心房細動、不整脈、および頻脈。

皮膚疾患: スティーブンス-ジョンソン症候群、多形性紅斑、剥離性皮膚炎を含む皮膚落屑。

胃腸障害: 便秘、嘔吐、口渇。

生殖器系および乳房疾患: 持続勃起症 呼吸器：鼻出血。

血管障害: 低血圧

眼科疾患: ぼやけた視力、視覚障害。 白内障および緑内障手術中に、術中フロッピー虹彩症候群（IFIS）として知られている小瞳孔症候群の変種は、α–アドレナリン作動性ant抗薬療法に関連

Combodartによる過量投与に関してはデータは利用できません。 以下のテキストを反映する情報は、個別のコンポーネント.

デュタステリド

ボランティア試験では、40mg（治療用量の80倍）までの7日間のデュタステリドの単回投与が重要な安全上の懸念なしに投与されている。 臨床試験では、5mgの日用量（治療用量の10倍）を60人の被験者に6ヶ月間投与し、0.5mgの治療用量で見られるものにさらなる有害作用はなかった。

Dutasterideのための特定の解毒剤がありません。 従って、疑われたoverdosageのケースで徴候および支える処置はdutasterideの長い半減期を考慮に入れて適切ように与えられるべきです。

タムスロシン

タムスロシンの過剰投与が低血圧につながる場合、心臓血管系のサポートがまず重要である。 血圧の回復および心拍数の正常化は患者を仰臥位に保つことによって達成されるかもしれません。 この措置が不十分な場合は、静脈内液の投与を考慮する必要があります。 必要であれば、昇圧剤を使用し、必要に応じて腎機能を監視し、サポートする必要があります。 実験室データはtamsulosinが結合される94%から99%蛋白質であることを示します、従って透析は利点であってまずないです。

デュタステリド

5Α-ジヒドロテストステロンとテストステロンに対する効果

DHTの減少に対するdutasterideの毎日の線量の最大効果は用量依存的であり、1から2週以内に観察されます。 1および2週間毎日ドゥタステリド0.5mgを投与した後、血清DHT濃度の中央値はそれぞれ85％および90％減少した。 デュタステリド0.5mg/日で4年間治療されたBPH患者では、血清DHTの中央値の減少は94年で1％、93年で2％、95年で3および4％であった。 血清テストステロンの中央値の増加は19％で1と2年、26％で3年、および22％で4年であったが、平均および中央値レベルは生理学的範囲内にとどまった。

前立腺の経尿道的切除前に5mg/日のデュタステリドまたはプラセボで最大12週間治療されたBPH患者では、前立腺組織における平均DHT濃度は、プラセボ（それぞれ784および5,793pg/g）と比較してデュタステリド群で有意に低かった。,P<0.001). テストステロンの平均前立腺組織濃度は、プラセボ（2,073および93pg/g、それぞれ）と比較してデュタステリド群で有意に高かった,P<0.001).

Adult males with genetically inherited type 2 5-alpha-reductase deficiency also have decreased DHT levels. These 5-alpha-reductase-deficient males have a small prostate gland throughout life and do not develop BPH. Except for the associated urogenital defects present at birth, no other clinical abnormalities related to 5-alpha-reductase deficiency have been observed in these individuals.

他のホルモンへの影響

健康なボランティアでは、デュタステリドによる治療の52週間0.5mg/日（n=26）は、性ホルモン結合グロブリン、エストラジオール、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、チロキシン（遊離T4）、およびデヒドロエピアンドロステロンにおけるプラセボ（n=23）と比較して臨床的に有意な変化をもたらさなかった。 プラセボと比較して統計的に有意な、ベースライン調整された平均増加は、8週間（97.1ng/dL）で総テストステロンについて観察された, P<0.003)および52週（0.4mcIU/mL）の甲状腺剤刺激ホルモン, P<0.05). Dutasterideのグループ内のベースラインからの中央のパーセントの変更は17.9週でテストステロンのための8%および甲状腺剤刺激ホルモンのための12.4%52週で Dutasterideを24週間停止した後、テストステロンおよび甲状腺剤刺激ホルモンの平均レベルは訪問で利用できるデータの主題のグループのベースラインに戻りま 大規模な無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験でデュタステリドで治療されたBPHを有する被験者では、黄体形成ホルモンの中央値パーセント増加が12ヶ月で6％、19ヶ月で12および24ヶ月の両方であった。

その他の効果

血漿脂質パネルおよび骨ミネラル密度は、健康なボランティアで一日一度デュタステリド52週間後に0.5mgを評価した。 二重エネルギーｘ線吸収測定法により測定した骨密度にはプラセボまたはベースラインと比較して変化はなかった。 さらに，血しょう脂質プロファイル（総コレステロール，低密度リポ蛋白質，高密度リポ蛋白質およびトリグリセリド）はデュタステリドの影響を受けなかった。 副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）刺激に対する副腎ホルモン応答の臨床的に有意な変化は、サブセット集団（n=13）1年間の健康なボランティア試験の観察され

Combodartからのdutasterideおよびtamsulosinのpharmacokineticsは別に管理されたときdutasterideおよびtamsulosinのpharmacokineticsと対等です。

吸収

単回投与、無作為化、3期間、部分交差試験におけるCombodartの投与後に観察されたdutasterideおよびtamsulosinの薬物動態パラメータを以下の表2にまとめた。

表2. 供給下での単回帰の生物動態様式パラメータにおけるヒデュタステリドおよびタムスロシンの演算的手段（sd）

部品	N	AUC(0-t)(ng h/mL)	Cmax（ng/mL)	トマックス()a	t½(h)
デュタステリド	92	39.6 (23.1)	2.14 (0.77)	3.00 (1.00-10.00)
タムスロシン	92	187.2 (95.7)	11.3 (4.44)	6.00 (2.00-24.00)	13.5 (3.92)b
a 中央値（範囲）。 b N=91。

デュタステリド

ソフトゼラチンカプセルの単一の0.5mgの線量の管理の後で、5つの健康な主題の絶対生物学的利用能をピークにする時間はおよそ60%です（範囲:40%から94%）。

タムスロシン

Tamsulosinの吸収は絶食の条件の下で本質的に完全です（>90%）0.4mg tamsulosinの塩酸塩のカプセルの経口投与の後で。 Tamsulosinは一度毎日の投薬の五日までに定常状態の集中の達成を用いる単一および多数の投薬に続く線形動力学を、表わします。

食べ物の効果

食品はCombodartの投与後のdutasterideの薬物動態に影響しません。 しかし、Combodartが食物と一緒に投与されたときにタムスロシンCmaxの平均30％の減少が観察され、タムスロシン単独療法が摂食条件対断食条件下で投与されたときに見られたものと同様であった。

配布

デュタステリド

単回および繰り返し経口投与後の薬物動態データは、デュタステリドが大量の分布（300-500L）を有することを示している。 Dutasterideは血しょうアルブミン（99.0%）およびアルファ1酸の糖蛋白質（AAG、96.6%）に非常に区切られます。

健常者（n=26）の試験では、デュタステリド0.5mg/日を12ヶ月間受け取り、精液デュタステリド濃度は3.4ng/mL（範囲：0.4-14ng/mL）を12ヶ月で平均し、血清と同様に、6ヶ月 平均して、12ヶ月で血清デュタステリド濃度の11.5％が精液に分配された。

タムスロシン

10人の健康な男性の大人への静脈内投与後のタムスロシンの分布の平均定常状態見かけの量は16Lであり、これは体内の細胞外液への分布を示唆

タムスロシンは、ヒト血漿タンパク質（94％-99％）、主にAAGに広範囲に結合し、広い濃度範囲（20-600ng/mL）にわたって線形結合を有する。 2ウェイの結果 in vitro 調査は人間血しょう蛋白質へのtamsulosinの結合がamitriptyline、diclofenac、glyburide、simvastatinとsimvastatinヒドロキシ酸代謝物、ワルファリン、diazepam、またはプロプラノロールによって影響されないことを示します。 同様に、タムスロシンはこれらの薬物の結合の程度に影響を及ぼさなかった。

代謝

デュタステリド

Dutasterideは人間で広く新陳代謝します。 In vitro 調査はdutasterideがCYP3A4およびCYP3A5アイソザイムによって新陳代謝することを示しました。 これらのアイソザイムの両方は、4'-ヒドロキシデュタステリド、6-ヒドロキシデュタステリド、および6,4'-ジヒドロキシデュタステリド代謝産物を産生した。 さらに、15-ヒドロキシデュタステリド代謝産物はCYP3A4によって形成された。 デュタステリドは代謝されない in vitro ヒトシトクロムP450アイソザイムCYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、およびCYP2E1によって。 定常状態への投与後のヒト血清では、変化しないデュタステリド、3つの主要な代謝産物（4'-ヒドロキシデュタステリド、1,2-ジヒドロデュタステリド、および6-ヒドロキシデュタステリド）、および2つのマイナーな代謝産物（6,4'-ジヒドロキシデュタステリドおよび15-ヒドロキシデュタステリド）が検出されている。 6位および15位のヒドロキシル付加の絶対立体化学は知られていない。 In vitro、4'-ヒドロキシデュタステリドおよび1,2-ジヒドロデュタステリド代謝産物は、ヒト5α-レダクターゼの両方のアイソフォームに対してデュタステリドよりもはるかに少ない強力である。 6β-ヒドロキシデュタステリドの活性はデュタステリドの活性に匹敵する。

タムスロシン

ヒトにおいて、タムスロシン[R(-)異性体]からS()異性体へのエナンチオマー生物変換は存在しない。 タムスロシンは肝臓のシトクロムP450酵素によって広範囲に代謝され、用量の10％未満が尿中に変化せずに排泄される。 しかしながら、ヒトにおける代謝産物の薬物動態プロファイルは確立されていない。 In vitro 調査はCYP3A4およびCYP2D6が他のCYPのアイソザイムのtamsulosin、またマイナーな参加の新陳代謝にかかわることを示します。 肝臓薬物代謝酵素の阻害は、タムスロシンへの暴露の増加につながる可能性があります。 Tamsulosinの代謝物質は腎臓の排泄物に前にグルクロニドか硫酸塩に広範な共役を経ます。

ヒト肝臓ミクロソームとのインキュベーションでは，タムスロシンとアミトリプチリン，アルブテロール，グリブリドおよびフィナステリドの間に臨床的に有意な代謝相互作用の証拠はなかった。 しかしながら、その結果は、 in vitro ジクロフェナクおよびワルファリンとのタムスロシン相互作用のテストはあいまいであった。

排泄

デュタステリド

デュタステリドおよびその代謝産物は主に糞便中に排泄された. 用量のパーセントとして、約5％未変化のデュタステリド（約1％-約15％）およびデュタステリド関連代謝産物として40％（約2％-約90％）があった%). 尿中には微量の変化しないデュタステリドのみが見出された（<1%). したがって、平均して、約55％（範囲：5％から97％）のために行方不明の線量%). Dutasterideの末端の除去の半減期は定常状態におよそ5週です. 平均定常状態血清デュタステリド濃度は40ng/mL以下0であった.5年のためのmg/日1. 毎日の投薬の後で、dutasterideの血清の集中は65%を達成します1か月後に定常状態の集中のおよそ90%および3か月後に. Dutasterideの長い半減期が原因で、血清の集中は探索可能に残ります（大きいより0.1ng/mL）治療中止後4-6ヶ月まで

タムスロシン

健康なボランティア4人にタムスロシンの放射性標識用量を投与すると、投与された放射能の97％が回復し、尿（76％）は糞便（21％）と比較して168時間にわたって排泄

即時放出製剤の静脈内または経口投与の後、血漿中のタムスロシンの除去半減期は5-7時間の範囲である。 塩酸タムスロシンカプセルによる吸収速度制御の薬物動態のために、タムスロシンの見かけの半減期は、健康なボランティアでは約9-13時間、標的集団では14-15時間である。

タムスロシンは、比較的低い全身クリアランス（2.88L/h）で、ヒトにおいて制限的なクリアランスを受ける。