Roglin

Roglinは、4 mgの開始用量で、1日1回の用量として、または2回の分割用量で投与できます。. 治療の8〜12週間後に十分に反応しない患者では、空腹時血漿グルコース(FPG)を低下させることによって決定されるように、用量を毎日8 mgに増やすことができます。. Roglinの用量の増加には、体液貯留に関連する有害事象の注意深いモニタリングが伴う必要があります。. Roglinは、食事の有無にかかわらず服用できます。.

Roglinの1日の総投与量は8 mgを超えてはなりません。.

他の血糖降下薬と組み合わせてログリンを投与されている患者は、低血糖のリスクがある可能性があり、ケア製品の用量の減少が必要になる場合があります。.

特定の患者集団。

腎障害。

腎障害のある患者の単独療法としてRoglinを使用する場合、用量調整は必要ありません。. そのような患者ではメトホルミンは禁 ⁇ であるため、腎障害のある患者ではメトホルミンとログリンの併用投与も禁 ⁇ です。.

肝障害。

肝臓酵素は、ログリン治療を開始する前に測定する必要があります。. 活動性肝疾患または血清トランスアミナーゼレベルの増加の患者の臨床的証拠(ALT>治療開始時の正常値の上限の2.5倍)の場合、Roglinによる治療を開始すべきではありません。. ログリンの開始後、医療専門家の臨床判断に従って、肝酵素を定期的に監視する必要があります。.

子供達。

データは、ログリンの小児科での使用を推奨するには十分ではありません。.

以下の副作用は、ラベルの他の場所で説明されています。

• 心不全。
• 深刻な心血管イベント。
• 浮腫。
• 体重増加。
• 肝臓への影響。
• 黄斑浮腫。
• 骨折。
• 血液学的影響。
• 排卵。

臨床試験の経験。

臨床試験は非常に異なる条件下で行われるため、ある薬物の臨床試験で観察された副作用率は、別の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.

大人。

臨床試験では、2型糖尿病の約9,900人の患者がRoglinで治療されました。.

単独療法として、および他の血糖降下薬と組み合わせて、ログリンを使用した短期研究。: Roglinを使用した短期臨床試験で単剤療法として報告された有害事象の頻度と種類を表3に示します。.

表3:短期的に患者が報告した副作用(各治療グループで5%以上)。_a 単独療法としてのログリンを使用した二重盲検臨床試験。

全体として、因果関係に関係なく、Roglinがスルホニル尿素またはメトホルミンと組み合わせて使用 されたときに報告された副作用の種類は、Roglin単剤療法中のものと同様でした。.

貧血および浮腫のイベントは、高用量でより頻繁に報告される傾向があり、一般に軽度から中等度であり、通常、ログリンによる治療を中止する必要はありませんでした。.

貧血は、プラセボで0.7%、スルホニル尿素で0.6%、メトホルミンで2.2%と比較して、ログリンを単剤療法として投与された患者の1.9%で二重盲検試験で報告されました。. 貧血の報告は、ログリンの単剤療法と比較されるか、ログリンとメトホルミンの組み合わせ(7.1%)で治療され、ログリンとスルホニル尿素とメトホルミン(6.7%)とスルホニル尿素(2.3%)の組み合わせで治療された患者と組み合わせて比較されました。. メトホルミンの組み合わせで臨床試験に参加した患者の治療前のヘモグロビン/ヘマトクリットレベルの低下は、これらの研究におけるアンテレム報告率の向上に貢献した可能性があります。.

臨床試験では、プラセボで1.3%、スルホニル尿素で1.0%、メトホルミンで2.2%と比較して、ログリンを単剤療法として投与された患者の4.8%で浮腫が報告されました。. 浮腫の報告率は、インスリンを除いて、スルホニル尿素の組み合わせでは他の組み合わせよりもログリン8 mgの方が高かった(12.4%)。. ログリンを投与された患者の14.7%で、インスリン単独での5.4%と比較して、インスリン併用試験で浮腫が報告されました。. 心不全の新たな発症または悪化の報告は、インスリン単独では1%、ログリンと組み合わせたインスリンでは2%(4 mg)および3%(8 mg)で発生しました。.

スルホニル尿素を用いた対照併用療法研究では、用量依存的であると思われる軽度から中等度の低血糖症状が報告されています。. 低血糖症(<1%)と低血糖症の一部のエピソード(<1%)について深刻であると考えられている患者はほとんどいません。. 低血糖は固定用量のインスリン併用試験で最も一般的に報告された有害事象でしたが、低血糖のために離脱した患者はほとんどいませんでした(Roglinとインスリンの場合は408人中4人、インスリン単独の場合は203人中1人)。. 毛細血管の血糖濃度≤50 mg / dLで確認された低血糖率は、インスリン単独では6%、ログリンと組み合わせたインスリンでは12%(4 mg)および14%(8 mg)でした。.

単独療法としてのログリンによる長期研究。: 4〜6年の研究(ADOPT)では、最近-2型糖尿病の患者の単剤療法として、ログリン(n = 1,456)、グリブリド(n = 1,441)、メトホルミン(n = 1,454)の使用を比較しました。以前は抗糖尿病薬で治療されていませんでした。. 表4は、因果関係に関係なく副作用を示しています。率は、3つの治療グループにおける治験薬への曝露の違いを考慮に入れるために、100患者年(PY)の曝露ごとに表されます。.

さらに、グリブリド(3.5%、1.3 / 100患者年)またはメトホルミン(5.1%、1.5 /)と比較して、ログリン(9.3%、2.7 / 100患者年)で治療された女性の数が多いことが骨折で報告されています患者年)。. ロシグリタゾンを受けた女性の骨折の大部分は、上腕、手、足で報告されました。. 男性患者で観察された骨折の発生率は、3つの治療グループで同様でした。.

表4:治療中の有害事象[患者100年あたり5以上の事象(PY)]各治療グループでのログリンの4〜6年の臨床試験で単剤療法(ADDED)として報告。

併用療法としてのログリンによる長期研究(RECORD)。: レコード。 (ロシグリタゾンは、糖尿病における血糖値の心臓の結果と調節を調べました。) マルチセンターでした。, 無作為化。, 開いた。, 2型糖尿病患者の劣等研究はありません。, メトホルミンまたはスルホニル尿素の最大用量には不十分。 (グリブリッド。, グリクラジドまたはグリメピリド。) チェックされました。, 患者間の心血管死または心血管入院の結合された心血管エンドポイントに到達するまでに、メトホルミンまたはスルホニル尿素に対するログリンの追加に無作為化。. 研究には患者が含まれていた。, メトホルミンまたはスルホニル尿素の単剤療法が失敗した場合。; それら。, ここでメトホルミン。 (n = 2,222。) 失敗した。, 無作為化されました。, アドオン療法としていずれかのログリンに。 (n = 1,117。) またはアドオンスルホニル尿素。 (n = 1,105。) 取得する。, そしてそれら。, そのスルホニル尿素。 (n = 2,225。) 失敗した。, 追加療法としていずれかのログリンを受けるように無作為化されました。 (n = 1,103。) またはアドオンメトホルミン。 (n = 1,122。).)。. 患者は、研究全体を通じてHbA1c≤7%を標的とするように治療されました。.

この研究の患者の平均年齢は58歳、52%は男性、平均追跡期間は5.5歳でした。. Roglinは、心血管の入院または心血管死の主要評価項目について、アクティブコントロールよりも劣っていました(HR 0.99、95%CI:0.85-1.16)。. うっ血性心不全以外の二次エンドポイントのグループ間に有意差はありませんでした(表5を参照)。. うっ血性心不全の発生率は、ログリンの無作為化患者で有意に高かった。.

表5:RECORD研究の心血管(CV)の結果。

メトホルミンとスルホニル尿素に無作為化された被験者と比較して、メトホルミンまたはスルホニル尿素に加えてログリンに無作為化された被験者の骨折の発生率が増加しました(8.3%vs. 5.3%)。. 骨折の大部分は上肢と遠位下肢で報告されました。. 骨折のリスクは、対照と比較して女性で高く(11.5%対6.3%)、対照と比較して男性よりも高かった(5.3%対4.3%)。. より長いフォローアップ期間後に男性の骨折のリスクが高いかどうかを判断するには、追加のデータが必要です。.

子供達。

Roglinは、2型糖尿病の小児患者を対象とした単一の積極的に管理された研究で安全性についてテストされました。99人がRoglinで治療され、101人がメトホルミンで治療されました。. ログリンまたはメトホルミンの因果関係に関係なく、最も一般的な副作用(> 10%)は頭痛(17%対14%)、吐き気(4%対11%)、鼻 ⁇ 頭炎(3%対12%)および下 ⁇ (1 %対13%)。. この研究では、メトフォーミング群の糖尿病性ケトアシドーシスの症例が報告されました。. ロシグリタゾン群には、FPGが約300 mg / dL、2+ケトン尿症、陰イオンギャップの増加が見られた3人の患者もいました。.

実験室の異常。

血液学。

平均ヘモグロビンとヘマトクリットの用量依存的な減少は、ログリンで治療された成人患者で発生しました(1.0 g / dLまでのヘモグロビンおよび3.3%ものヘマトクリットまでの個々の研究での平均減少)。. 変化は主にログリン療法を開始してから最初の3か月、またはログリン投与量の増加後に発生しました。. 減少の経過と程度は、ログリンと他の血糖降下薬またはログリン単剤療法の併用で治療された患者で類似していた。. ヘモグロビンとヘマトクリットの治療前のレベルは、メトホルミン併用試験の患者では低く、貧血の報告率の上昇に寄与した可能性があります。. 小児患者を対象とした単一の研究では、ヘモグロビンとヘマトクリットが減少します(0.29 g / dLと0.95%の平均減少または。.)が報告されました。. ヘモグロビンとヘマトクリットのわずかな減少は、ログリンで治療された小児患者でも報告されています。. ログリンで治療された患者と同様に、白血球の数は成人ではわずかに減少しました。. 血液学的パラメータの減少は、ログリンによる治療で観察された血漿量の増加に関連している可能性があります。.

脂質。

血清脂質の変化は、ログリンによる治療後の成人で観察されています。. 血清脂質パラメータの小さな変化が、24週間ログリンで治療された子供で報告されています。.

血清トランスアミナーゼレベル。

Roglinで治療された4,598人の患者を対象とした承認前の臨床試験(3,600患者年の曝露)、およびRoglinで治療された1,456人の患者を対象とした4〜6年の長期試験(4,954患者年の曝露)では、薬物関連の肝毒性の証拠。.

承認前の対照試験では、Roglinで治療された患者の0.2%がALT> 3Xの正常値の増加を示したのに対し、プラセボでは0.2%、アクティブコンパレータでは0.5%でした。. Roglinで治療された患者のALT増加は可逆的でした。. 高ビリルビン血症は、ログリン治療を受けた患者の0.3%で見られました。これに対し、プラセボで治療された0.9%、アクティブコンパレータで治療された患者では1%でした。. 事前承認の臨床試験では、肝不全につながる特異な薬物反応の症例はありませんでした。.

4〜6年のADOPT研究では、ログリン(4,954患者年の曝露)、グリブリド(4,244患者年の曝露)、またはメトホルミン(4,906患者年の曝露)で治療された患者は、単剤療法と同じALT増加率でした。 > 3X正常上限(10あたり0.3)。.

REKORDSTUDIEでは、メトホルミンまたはスルホニル尿素(10,849患者年の曝露)に加えて、ログリンとメトホルミンとスルホニル尿素(10,209患者年の曝露)に無作為化された患者のALT増加率は、正常値の3倍以上の上限でした。 0、2、または。. 100患者年の曝露あたり0.3。.

ポストマーケティングの経験。

臨床試験から報告された副作用に加えて、以下に説明するイベントは、承認後のRoglinの使用中に特定されました。. これらのイベントは未知のサイズの母集団から自発的に報告されるため、頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を常に確立したりすることはできません。.

致命的な結果の有無にかかわらず、重 ⁇ な有害事象が、チアゾリジンジオン療法を受けている患者で報告されています。. 心不全、肺水腫および胸水)。.

因果関係は発見されていませんが、肝炎、肝酵素の上昇から正常値の上限の3倍または複数へのログリンの市販後報告と致命的な結果の有無にかかわらず肝不全があります。.

発疹、そう ⁇ 、じんま疹、血管性浮腫、アナフィラキシー反応、スティーブンス・ジョンソン症候群によるログリンの市販後報告があります。.

脂質異常のある患者は、ログリンの臨床試験から除外されていません。. 推奨される用量範囲にわたるすべての26週間の対照試験で、単剤療法としてのログリンは、総コレステロール、LDLおよびHDLの増加と遊離脂肪酸の減少と関連していました。. これらの変化は、プラセボまたはグリブリド対照と統計的に有意に異なりました(表7)。.

LDLの成長は主にログリン療法の最初の1〜2か月の間に発生し、LDLレベルは研究全体を通じてベースラインを上回っていました。. 対照的に、HDLは時間とともに上昇し続けました。. その結果、LDL / HDL比は2か月の治療後にピークに達し、その後時間とともに減少したように見えました。. 脂質の変化の一時的な性質のため、52週間のグリクリド対照研究は、脂質に対する長期的な影響を評価するために最も関連があります。. ベースライン時の26週目と52週目では、1日2回のRoglin 4 mgの平均LDL / HDL比は3.1、3.2、3.0でした。. グリブリドの対応する値は3.2、3.1、2.9でした。. 52週目のRoglinとグリブリドの間のベースラインからの変化の違いは統計的に有意でした。.

他の血糖降下薬と組み合わせたログリン療法後のLDLとHDLの変化のパターンは、単剤療法ではログリンと一般的に類似していた。.

ログリンによる治療中のトリグリセリドの変化は変動し、一般にプラセボまたはグリブリド対照と統計的に差はありませんでした。最大1 17.5 17.9 26.4 26.4 26.9 26.6ベースラインからの変化(平均)+ 0.2%-7.8%-14.7%-2.4%-4.7%-20 LDL。   N 190 400 374 175 160 161 133ベースライン(平均)%123.7 126.8 125.3 142.7 141.9 142.1 142.1ベースラインからの変化(平均)+ 4.8%+ 14.6%。 HDL。    N 208 429 436 184 170 170 145ベースライン(平均)%44.1 44.4 43.0 47.2 47.7 48.4 48.3ベースラインからの変化(平均)+ 8.0%+ 11.4%+ 14.2 _a グループは1日に1回、1日に2回グループ化されました。.

ロシグリタゾンの最大血漿濃度(Cmax)とカーブの下の面積(AUC)は、治療用量範囲を超える用量に比例して増加します(表8)。. 排 ⁇ 半減期は3〜4時間で、用量とは無関係です。.

表8:経口単回投与によるロシグリタゾンの平均(SD)薬物動態パラメーター(N = 32)。

吸収。

ロシグリタゾンの絶対バイオアベイラビリティは99%です。. ピーク血漿濃度は、投与後約1時間で観察されます。. ロシグリタゾンの食物投与は総暴露量(AUC)を変更しませんでしたが、Cmaxが約28%減少し、Tmaxが遅れました(1.75時間)。. これらの変化はおそらく臨床的に重要ではありません。したがって、ログリンは食事の有無にかかわらず投与できます。.

分布。

ロシグリタゾンの平均(30%)経口分布量(Vss / F)は、薬物動態集団分析に基づいて約17.6(30%)リットルです。. ロシグリタゾンの99.8%は血漿タンパク質、主にアルブミンに結合しています。.

代謝。

ロシグリタゾンは、変化のない薬物が尿中に排 ⁇ されることなく、主に代謝されます。. 代謝の主な経路は、N-脱メチル化とヒドロキシル化であり、その後、硫酸塩とグルクロン酸との結合が続きました。. すべての循環代謝物は親よりもはるかに強力ではないため、ロシグリタゾンのインスリン感受性活性に寄与することは期待されていません。.

In vitroデータは、ロシグリタゾンが主にチトクロームP450(CYP)アイソザイム2c8によって代謝され、CYP2C9が側道として寄与することを示しています。.

除去。

[の経口または静脈内投与後。₁₄C]マレイン酸ロシグリタゾンは約64%または. [の血漿半減期。₁₄C]関連資料の範囲は103〜158時間です。.

集団薬物動態2型糖尿病患者。

2型糖尿病(35〜80歳)の男性642人と女性405人を含む3つの大規模な臨床試験の母集団薬物動態分析では、ロシグリタゾンの薬物動態は年齢、人種、喫煙、またはアルコール摂取の影響を受けないことが示されました。. 体重の増加に伴い、経口クリアランス(CL / F)と経口定常分布量(Vss / F)の両方が増加することが示されています。. 予測されたCL / FおよびVss / F値の範囲は、これらの分析で観察された重量範囲にわたって<1.7倍および<2.3倍変化しました。.. さらに、ロシグリタゾンCL / Fは体重と性別の両方に影響され、女性患者では低いことが示されています(約15%)。 .