Avandia

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アバンディア®はチアゾリジンジオン抗糖尿病薬です glycemic制御を改善するために食事療法し、練習するために付加物として示される 2型糖尿病の成人。

使用の重要な制限

• その作用機械のために、AVANDIAは以下の場所でのみ有効です 内因性インスリンの存在。 従って、AVANDIAは使用されるべきではないです タイプ1の糖尿病を持つまたは糖尿病性の処置のための患者 ケトアシドーシス
• Avandiaおよびインシュリンの管理はありません おすすめです。

AVANDIAは4mgの開始の線量で管理されるかもしれません 単一の毎日の線量としてまたは2つの分けられた線量のどちらか。 対応してくれる患者さんへ 減少によって定められるように不十分に処置の8から12週に続いて、 空腹時血漿グルコース（FPG）では、用量を毎日8mgに増加させることができる。 AVANDIAの用量の増加には注意深い監視が伴うべきである 体液貯留に関連する有害事象について。 AVANDIAは食糧の有無にかかわらず取られるかもしれません。

アバンディアの総日用量は8mgを超えてはならない。

他を伴ってAVANDIAを受け取っている患者 hypoglycemic代理店はのhypoglycemiaおよび減少の危険がある状態にあるかもしれません 付随する薬剤の用量が必要であり得る。

特定の患者集団

腎障害

適量の調節はAVANDIAがように使用されるとき必要ではないです 腎障害を有する患者における単独療法。 メトホルミンは そのような患者には禁忌であり、メトホルミンの同時投与および AVANDIAは腎障害を有する患者にも禁忌である。

肝障害

レバー酵素は始める前に測定されるべきです AVANDIAによる治療。 AVANDIAとの療法は始められるべきではないです 患者は活動的な肝臓病または増加された血清の臨床証拠を表わします トランスアミナーゼレベル（ALT>治療開始時の正常値の2.5倍の上限）。 AVANDIAの開始の後で、レバー酵素はあたり周期的に監視されるべきです 医療専門家の臨床判断。

小児科

データは小児科の使用をの推薦して不十分です アバンディア

• 新しい人のアバンディアの開店 クラスIIIIまたはIV不全無全は人である .
• 過敏症の病歴を有する患者における使用 ロシグリタゾンまたは製品の成分のいずれかに対する反応。

警告

の一部として含まれている 注意事項 セクション。

注意事項

心不全

AVANDIA、単独で他のthiazolidinedionesのような、または 他の抗糖尿病薬との組み合わせは、体液貯留を引き起こす可能性があります。 心不全を悪化させるか、または導くかもしれません。 患者は徴候のために観察されるべきです そして心不全の徴候。 これらの徴候および症状が発症すると、心臓 障害は、現在のケア基準に従って管理する必要があります。 さらに, ロシグリタゾンの中止または用量の減少を考慮する必要があります。

うっ血性心不全（CHF）NYHAクラスI患者 そしてAVANDIAと扱われるIIに心血管のでき事の高められた危険があります. A 52週、二重盲検、placebocontroled、心エコー検査の試験は行われました 224型糖尿病およびNYHAクラスIまたはII CHFを有する患者において、2型糖尿病および バックグラウンド抗糖尿病およびCHF療法について（駆出率<45％）. アン 独立委員会は、流体に関連するイベントの盲目の評価を行いました （うっ血性心不全を含む）および心血管入院 あらかじめ定義された基準に従って（裁定). とは別に、 裁定、他の心血管の不利なでき事はによって報告されました 調査員. のベースラインからの変更の処置の相違がないが 駆出画分が観察され、より多くの心血管有害事象があった avandiaとの観察された続く処置はの間に偽薬と比較しました 52週間のトライアル. （表1参照.)

表1:患者における緊急性心血管の有害事象 うっ女性性不全（NYHAクラスIおよびII）をアバンジアまたはアバンジアで育った場合 プラセボ（抗抗薬およびCHF法に加えて)

長期的には、心血管アウトカムトライアル（レコード）で 2型糖尿病の患者は、心不全の発生率は、治療された患者で高かったです アバンディア[2.7%(61/2,220)アクティブコントロールと比較して1.3%(29/2,227),HR 2.10(95%CI:1.35,3.27)]。

確立されたNYHA患者におけるAVANDIAの開始 クラスIIIまたはIV心不全は禁忌である。 AVANDIAは推奨されていません 症候性心不全の患者。

急性冠動脈症候群を経験している患者は、 対照臨床試験で研究されている。 の可能性を考慮して 急性冠動脈事象を有する患者における心不全の発症, 急性冠動脈を経験している患者には、AVANDIAの開始は推奨されません この激しい段階の間のAVANDIAのでき事および中断はあるべきです 考えられる。

NYHAクラスIIIおよびIVの心臓状態を有する患者（ またはCHFなし）は、対照臨床試験で研究されていない。 アバンディアは NYHAクラスIIIおよびIV心臓状態の患者には推奨されない。

の同時投与の間のうっ血性心不全 インスリンとアバンディア

アバンディアがインスリンに加えられた試験では、アバンディア うっ血性心不全のリスクを増加させた。 アバンディアとの共同管理 インスリンは推奨されません。

7つの制御された、ランダム化された、二重盲検試験で 16週間から26週間の期間があり、メタ分析に含まれていました , タイプ2の糖尿病の患者はの共投与にランダム化されました AVANDIAおよびインシュリン（N=1,018）またはインシュリン（N=815). これらの7つの試験では, インスリンにアバンディアを加えた. これらの試験には長年の患者が含まれていました 糖尿病（12年の中央値の期間）および既存の高い有病率 周辺ニューロパシー、網膜症、虚血性心疾患を含む病状 心臓病、血管疾患、およびうっ血性心不全. 総数 緊急性うっ血性心不全の患者のうち、23人であった（2.3%)と8(1).0%) グループの受AVANDIAプラスインスリンのインスリングループ, それぞれ

高齢者の観察研究における心不全 ピオグリタゾンとアバンジアを比較する糖尿病患者

高齢糖尿病患者における三つの観察研究 （年齢65歳以上）アバンディアが統計的に有意に の使用と比較される入院させた心不全の危険を高めました ピオグリタゾン 平均年齢54歳の患者を対象としたもう一つの観察研究 また、65以上の患者の亜集団における分析を含む年 年齢の年は、緊急事態の統計的に有意な増加を発見しませんでした と扱われる患者の心不全のための部門の訪問か入院 AVANDIAはより古いサブグループのpioglitazoneと比較しました。

主な有害心血管イベント

長期的、将来的、無作為化され、制御されたデータからのデータ AVANDIAの臨床試験は対metforminまたはsulfonylureas、特にa 心血管アウトカムトライアル（記録）、全体的に差は認められなかった 死亡率または主要な有害心血管イベント（MACE）およびその成分において。 主に短期試験のメタアナリシスでは、以下のリスクの増加が示唆されています プラセボと比較してAVANDIAによる心筋梗塞。

大規模な、長期的な、将来の心血管イベント, アバンディアの無作為化比較試験

レコード、前向きに設計された心血管の結果 トライアル（平均フォローアップ5.5年、4,447人の患者）、の付加を比較しました MetforminへのAVANDIAか対照グループが付いているsulfonylurea（N=2,220）の メトホルミンプラススルホニル尿素（N=2,227）2型糖尿病患者における. 劣等感がなかった 第一次終点、心血管の入院のために示されるまたは コントロールと比較してAVANDIAの心血管死亡[HR0.99(95%CI:0.85, 1.16)]心血管の罹患率の全面的な高められた危険をまたは示さない 死亡率. 総死亡率およびメイスのハザード比は、以下と一致していた プライマリエンドポイントと95％CIは同様にリスクの20％増加を除外しました アバンディア用. メイスのコンポーネントのハザード比は0でした.72(95%CI: 0.49, 1.06)ストローク用、1.14(95%CI:0.80, 1.63）心筋梗塞のために, そして0.84(95%CI:0.59, 1.18)心血管の死のため

レコードの結果は、以下の調査結果と一致しています 2以前の長期、前向き、ランダム化、対照臨床試験（それぞれ トライアル>3年間の期間、合計9,620人の患者）（図1参照). で 耐糖能障害を有する患者（夢の試験）は、発生率があるものの、 心血管のでき事のランダム化された主題の間でより高かったです ラミプリルに無作為化された被験者の間でよりもラミプリルと組み合わせてアバンディア 単独では、maceおよびその統計学的に有意な差は観察されなかった アバンディアとプラセボの間の成分. あった2型糖尿病患者で 経口剤単独療法（治験）開始、統計的に有意なものはない メイスとその成分について、AVANDIAとAVANDIAの間で違いが観察された メトホルミンまたはスルホニル尿素

図1:メイスのリスクに対するハザード比, コントロールと比較してアバンディアと心筋梗塞、および総死亡率 長期試験のグループ

52の臨床試験のグループにおける心血管イベント

52の二重盲検のメタ分析では、無作為化されました, タイプのグルコース低下効果を評価するために設計された対照臨床試験 2糖尿病（平均期間6ヶ月）、統計的に有意なリスク増加 プールされたコンパレータ対アバンディアと心筋梗塞の観察されました [0.4%対0.3％、または1.8,(95%CI:1.03, 3.25)]. アイスクリーム メイスの非有意な増加リスクは、プール対AVANDIAで観察されました コンパレータ（または1.44,95%CI:0.95, 2.20). プラセボ対照試験では、 心筋梗塞のリスクが統計的に有意に増加[0.対4％ 0.2％、または2.23(95%CI:1.14, 4.64)]および統計的に有意でない増加 メイスのリスク[0.7%対0.5％、または1.53(95%CI:0.94, 2.54)]アバンディアとは、 観察された. 能動対照試験では、以下のリスクの増加はなかった 心筋梗塞またはメイス

AVANDIAの観察研究における死亡率と比較した ピオグリタゾン

高齢糖尿病患者における三つの観察研究 （年齢65歳以上）アバンディアが統計的に有意に ピオグリタゾンの使用と比較して全原因死亡のリスクを増加させた. ワン 平均年齢54歳の患者を対象とした観察研究では、差は認められなかった と比較されるAVANDIAと扱われる患者間の全原因死亡率で ピオグリタゾンおよび患者の亜集団における同様の結果を報告した >65歳. 一つの追加の小さな、前向き、観察研究 CV死亡率および全原因について統計的に有意な差は認められなかった ピオグリタゾンと比較したアバンジアで治療された患者の死亡率

浮腫

AVANDIAは患者で慎重にとの使用されるべきです 浮腫。 アバンディアの8mgを受け取った健康なボランティアの臨床試験で 8週間毎日一度、統計的に重要な増加がありました プラセボと比較した血漿量の中央値。

ロシグリタゾンを含むチアゾリジンジオンは、 原因の流体保持できるが悪化することに繋が倦 失敗、AVANDIAは中心のために危険がある状態に患者で慎重に使用されるべきです 失敗だ 患者は心不全の印そして徴候のために監視されるべきです .

タイプ2の患者の制御された臨床試験で 浮腫を緩和する穏やかな糖尿病はAVANDIAと扱われた患者で報告されました, そして関連する線量かもしれません。 進行中の浮腫の患者は持つために本当らしかったです 併用療法で開始された場合の浮腫に関連する有害事象 インスリンとアバンディア

体重増加

用量関連の体重増加は単独でAVANDIAと見られました 他の血糖降下剤と組み合わせて（表2）。 のメカニズム 体重増加は不明であるが、おそらく体液貯留の組み合わせを含む そして脂肪の蓄積。

市販後の経験では、の報告がありました 重量の異常に急速な増加およびそれを超える増加は一般に 臨床試験で観察される。 そのような増加を経験する患者は 流体の蓄積および過剰などの体積関連イベントについて評価しました 浮腫およびうっ血性心不全。

表2:一点でのベースラインからの重量変化(kg) 臨床試験の間に

4年から6年にかけて、単独療法、比較試験（ADOPT）を実施しています。) 最近2型糖尿病と診断された患者では、以前に治療されていない 抗糖尿病薬、ベースラインからの中央値の体重変化（25番目、75番目のパーセンタイル）で 4年はアバンディアで3.5kg（0.0、8.1）、グリブリドで2.0kg（-1.0、4.8）であった。, そしてmetforminのための-2.4kg（-5.4、0.5）。

小児患者における24週間の試験では、10歳から17歳までの小児患者における 毎日AVANDIA4から8mgと扱われる年、2.8kg（25th）の中央の体重増加 、75パーセンタイル：0.0、5.8）が報告された。

肝臓の効果

レバー酵素は開始前に測定されるべきです すべての患者のそして周期的にその後ごとのAVANDIAとの療法の 医療専門家の臨床判断. AVANDIAとの療法はべきです ベースライン肝酵素レベル（ALT）が増加した患者では開始されない >2.通常の5倍上限). 軽度に上昇した肝酵素を有する患者 （ALTレベル№2.ベースライン時または治療中の通常の5倍の上限） AVANDIAでは、肝酵素の原因を特定するために評価する必要があります 標高. 患者におけるアバンディアによる治療の開始または継続 軽度の肝酵素の上昇では、慎重に進み、近いものを含める必要があります 臨床フォローアップ、定めるレバー酵素の監視を含んで、かどうか レバー酵素の上昇は解決するか、または悪化し. いつでもALTレベルが上がれば AVANDIA、肝臓による治療を受けている患者の正常値の上限を>3倍にする 酵素のレベルはできるだけ早く再確認されるべきです. ALTレベルが残っている場合 >3xは常態、AVANDIAとの療法の上限中止されるべきです

どの患者でも肝臓を提案する徴候を開発すれば 原因不明の吐き気、嘔吐、腹痛を含むことができる機能不全, 疲労、食欲不振および/または暗い尿、肝臓酵素をチェックする必要があります。 これは、 AVANDIAによる治療を継続するかどうかの決定は次のとおりであるべきである 臨床判断保留中の実験室の評価によって導かれる。 黄疸がある場合 観察され、薬物療法は中止されるべきである。

黄斑浮腫

黄斑浮腫は、市販後に報告されています AVANDIAまたは別のものを取っていた何人かの糖尿病患者の経験 チアゾリジンジオン. 一部の患者さんた香は減少し 視力、しかし何人かの患者はルーチンで診断されたようです 眼科検査. 当時、ほとんどの患者は末梢浮腫を有していた 黄斑浮腫と診断された. 何人かの患者は彼らの黄斑で改善がありました チアゾリジンジオン中止後の浮腫. 糖尿病の患者さん ケアの基準に従って、眼科医による定期的な眼の検査を持っている必要があります アメリカ糖尿病協会の. さらに、レポートするすべての糖尿病 あらゆる種類の視覚徴候は眼科医にすみやかに参照されるべきです, 患者の基礎となる薬物または他の身体的所見にかかわらず.

骨折

長期試験（ADOPTおよびRECORD）は増加したことを示します 患者、取る特に女性の患者の骨折の発生 アバンディア. この増加した発生率は、治療の最初の年の後に認められ、 裁判の過程で永続化しました. の骨折の大部分は、 アバンディアを受けた女性は、上腕、手、足に発生しました. これら 骨折の部位は、通常、以下に関連する部位とは異なる 閉経後骨osteoporosisしょう症（.g.、ヒップまたは脊柱). その他の試験では、 このリスクは男性にも適用されますが、女性の骨折のリスクは男性にも適用されます 男性のそれよりも高く表示されます. 骨折のリスクを考慮する必要があります AVANDIAで治療された患者のケア、および評価に与えられた注意 そして、現在のケア基準に従って骨の健康を維持する

血液学的効果

平均ヘモグロビンおよびヘマトクリット値の減少は、 AVANDIAで治療された成人患者における用量関連のファッション。 観測された 変化は、治療で観察された血漿量の増加に関連している可能性がある アバンディアと

糖尿病および血ブドウ糖制御

他と組み合わせてAVANDIAを受け取っている患者 hypoglycemic代理店はのhypoglycemiaおよび減少の危険がある状態にあるかもしれません 付随する薬剤の用量が必要であり得る。

定期的な空腹時血ブドウ糖およびHbA1c測定 治療応答を監視するために行われるべきである。

排卵

AVANDIAとの療法は、他のthiazolidinedionesのように、かもしれません いくつかの閉経前無排卵女性における排卵の結果。 その結果、これらの AVANDIAを服用している間、患者は妊娠のリスクが高くなる可能性があります。 したがって, 閉経前女性における適切な避妊が推奨されるべきである。 この 可能な効果は臨床試験で特に調査されていません, したがって、この発生の頻度は知られていない。

ホルモンの不均衡がpreclinicalで見られたが 研究 , この所見の臨床的意義は分かっていない。 予期しない月経があれば 機能不全が起こり、AVANDIAによる継続的な治療の利点は次のとおりであるべきである レビュー済み。

患者カウンセリング情報

FDA読者を読むように読者に聞してください ラベリング（薬ガイド）。

タイプ2を治療するために利用可能な複数の薬があります 糖尿病です 利用できる各糖尿病の薬物の利点そして危険はべきです aのための特定の糖尿病の薬物を選ぶとき考慮に入れられて下さい 与えられた患者。

患者は次のことを知らされるべきです:

• AVANDIAは私の患者のためにされません！ 心不全
• ほとんどの短期試験のメタ分析は、 と比較されるAVANDIAのための高められた曲。 AVANDIAと他の抵抗値の長文からのデータ （メトホルミンまたはスルホニル尿素）、心血管アウトカムトライアルを含む （レコード）、全死亡率または主要な有害性に差は認められなかった 心血管イベント（メイス）とそのコンポーネント。
• AVANDIAは取っている患者のためにされません！ インスリン
• 2型糖尿病の管理には食事が含まれるべきです コントロール 熱の制限、減量および練習はのために必要です 彼らはインスリンを改善するのに役立つので、糖尿病患者の適切な治療 感度。 これは、タイプ2の一次治療だけでなく、重要です 糖尿病、しかし薬物療法の有効性を維持することにある。
• 食事の指示に従うことが重要です。 定期的に血糖とグリコシル化ヘモグロビンをテストしてください。 それは2 血ブドウ糖の減少を見る週および完全を見る2かから3か月 アバンディアの効果。
• 血はレバー機能を前に点検するために引かれます 治療開始までおよびその後定期的に臨床判断に従って 医療専門家の。 吐き気の原因不明の症状を有する患者, 嘔吐、腹痛、疲労、食欲不振、または暗い尿はすぐにする必要があります これらの症状を医師に報告してください。
• 異常に急速な増加を経験する患者 体重または浮腫または息切れまたは心臓の他の症状を発症する人 AVANDIAで失敗はにすぐにこれらの徴候を報告するべきである間、彼らの ドクター
• AVANDIAは私の無にかかわらず取ることができます。
• AVANDIAを他の低価格化と組み合わせて使用する場合 エージェント、低血糖のリスク、その症状と治療、および条件 その発達の素因は、患者およびその患者に説明されるべきである 家族のメンバー。
• AVANDIAとの治療法は、他のチアゾリジンジオンのように、かもしれません いくつかの閉経前無排卵女性における排卵の結果。 その結果、これらの AVANDIAを利用している間、利用者は人のリスクが高くなる可能性があります。 したがって, 閉経前女性における適切な避妊が推奨されるべきである。 この 可能な効果は臨床試験でとりわけ調査されませんでしたそう この発生の頻度は不明です。

非臨床毒性学

発癌、突然変異誘発、生殖能力の障害

発癌

チャールズで2年間の発癌性研究が行われました River CD-1マウスは、食事中0.4、1.5、および6mg/kg/日の用量で（最高用量）投与された。 最大推奨ヒトAUCで約12倍のヒトAUCに相当します 毎日の線量）。 Sprague-Dawleyラットは、用量で経口gavageによって2年間投与されました 0.05、0.3、および2mg/kg/日の（およそ10と同等の最高線量および 男性のための最高の推薦された人間の毎日の線量の20倍の人間AUC 雌ラット、それぞれ）。

ロシグリタゾンはマウスでは発癌性を示さなかった。 そこに 用量≥1.5でマウスにおける脂肪過形成の発生率の増加でした mg/kg/日（最大推奨ヒトで約2倍のヒトAUC 毎日の線量）。 ラットでは、以下の発生率が有意に増加した。 用量≥0.3mg/kg/日で良性脂肪組織腫瘍（脂肪腫） （最大推奨ヒト日用量で約2倍のヒトAUC）。 両方の種のこれらの増殖の変更はが原因で考慮されます 脂肪組織の持続的な薬理学的過刺激。

突然変異誘発

ロシグリタゾンはinにおいて変異原性またはクラストゲン性ではなかった 遺伝子の突然変異のためのビトロの細菌の試金、 インビトロ 染色体異常 人間のリンパ球、生体内のマウスの小核テスト、およびでテストして下さい ヴィヴォ/インビトロ ラットUDSアッセイ。 の小さな（約2倍の）増加がありました における突然変異 インビトロ 代謝の存在下でのマウスリンパ腫アッセイ アクティブ化。

不妊治療の障害

Rosiglitazoneはの合うか、または豊饒に対する効果をもたらさなかった 40mg/kg/日まで与えられるオスのラット（およそ116回の人間AUCの 最高の推薦された人間の毎日の線量). ロシグリタゾン （2mg/kg/日）およびメスのラットの減らされた豊饒（40mg/kg/日） プロゲステロンおよびestradiolのより低い血しょうレベルの連合 （最大推奨ヒトで約20倍と200倍のヒトAUC 毎日の線量、それぞれ). このような効果は0で認められなかった.2mg/kg/日 （最大推奨ヒト日用量で約3倍のヒトAUC). 年齢の27日から性の成熟まで投薬される若年性のラットでは（までで 40mg/kg/日）、男性の生殖性能に対する、または効果がありませんでした 女性の発情の周期性、合う性能または妊娠の発生（およそ 最高の推薦された人間の毎日の線量の68回の人間AUC). モンキーズでは, ロシグリタゾン(0.6および4.6mg/kg/日、およそ3および15回の人間AUCの 最高の推薦された人間の毎日の線量は、それぞれ）減少しました の必然的な減少を用いる血清のestradiolの小嚢段階の上昇 黄体形成ホルモンのサージ、より低い黄体段階のプロゲステロンのレベル、および 無月経. これらのࡅ

副作用

以下の有害反応については、詳細に説明します ラベリングの他の場所の詳細:

• 心不全
• 主な有害心血管イベント
• 浮腫
• 体重増加
• 肝臓の効果
• 黄斑浮腫
• 骨折
• 血液学的効果
• オーブル-アティ-オン

治験経験

臨床試験は広く行われているので さまざまな条件、aの臨床試験で観察される不利な反作用レート 薬剤は別のものの臨床試験の率と直接比較することができません 薬物は、実際に観察された速度を反映していない可能性があります。

アダルト

臨床試験では、およそ9,900人の患者との タイプ2の糖尿病はAVANDIAと扱われました。

単語法としてのAVANDIAの曲および 他の血糖降下剤との組み合わせ: 発生およびタイプの 単独療法としてAVANDIAの短期臨床試験で報告される不利なでき事 表3に示す。

表3：有害事象（いずれの治療においても≧5％ グループ）短期の患者さんによる報告^a 単語法としてAVANDIAを用いた二重検索

全体的に、有害反応の種類に関係なく AVANDIAがsulfonylureaを伴ってまたは使用されたときに報告される因果関係 metforminはAVANDIAとの単独療法の間にそれらに類似していました。

貧血や浮腫のイベントがより報告される傾向がありました 頻繁に大量服用で、および重大度で一般に穏やかから緩和しました 通常、AVANDIAによる治療の中止を必要としなかった。

二重盲検の試験では、貧血症は1.9%での報告されました 単剤療法としてAVANDIAを受け取っている患者は偽薬の0.7%と比較される、0.6% スルホニル尿素、およびメトホルミンに2.2％である。 貧血の報告はより大きかった AVANDIAおよびmetformin（7.1%）の組合せとaと扱われる患者 と比較されるmetformin（6.7%）とavandiaそしてsulfonylureaの組合せ AVANDIAによる単独療法またはスルホニル尿素（2.3％）との組み合わせ。 より低い に登録されている患者の前処理のヘモグロビン/ヘマトクリットのレベル metforminの組合せの臨床試験はにより高いの貢献するかもしれません これらの試験における貧血の報告率。

臨床試験では、浮腫は4.8%での報告されました 単剤療法としてAVANDIAを受け取っている患者は偽薬の1.3%と比較される、1.0% スルホニル尿素、およびメトホルミンに2.2％である。 浮腫の報告率はより高かった 他と比較されるsulfonylureaの組合せ（12.4%）のAVANDIA8mgのため 組み合わせ,インスリンを除いて. 浮腫は14.7%での報告されました インスリン併用試験においてアバンディアを投与された患者は5.4% インスリンだけで。 うっ血性心臓の新たな発症または増悪の報告 失敗は単独でインシュリンのための1%、および2%（4mg）および3%（8mg）のレートで起こりました) AVANDIAを伴うインシュリンのため。

制御された併用療法の試験では、 線量であるようであるhypoglycemic徴候を緩和するために穏やかなsulfonylureas、 関連、報告された. 少数の患者は低血糖のために撤回された（<1%) そして低血糖の少数のエピソードは厳しいと考慮されました（<1%). 低血糖は、固定用量で最も頻繁に報告された有害事象であった インスリン併用試験、低血糖のために撤退した患者はほとんどいないが（4 インシュリンとAVANDIAのための408のおよび単独でインシュリンのための1の203). の料金 毛細血管血ブドウ糖の集中≥50によって確認されるhypoglycemia mg/dLは、単独でインスリンのための6%および12%（4mg）およびインスリンのための14%（8mg）でした アバンディアとの組み合わせ.

単独療法としてのアバンディアの長期試験: A4-to 6年間の試験（ADOPT）はAVANDIA（n=1,456）の使用を比較しました、glyburide（n= 1,441）、および最近診断された患者における単独療法としてのメトホルミン（n=1,454） 以前に抗糖尿病薬で治療されていなかった2型糖尿病 薬だ 表4は、因果関係に関係なく有害反応を示しています, 率は100人の患者年(PY)の露出ごとに説明するために表現されます 3つの治療グループにわたる試験薬物への曝露の違い。

アドプトでは、骨折は、より多くの数で報告されました と比較されるAVANDIA（9.3%、2.7/100患者年）と扱われる女性 グリブリド（3.5％、1.3/100患者年）またはメトホルミン（5.1％、1.5/100 患者-年）。 ロシグリタゾンを受けた女性の骨折の大部分 上腕、手、および足に報告された。 のための骨折の観察された発生率 男性患者は3つの治療群間で類似していた。

表4:治療上の有害事象[№5イベント/100 報告された人の人における患者数（py）] 単語法としてAVANDIAの4から6月の頃では（利用して下さい)

併用療法としてのアバンディアの長期試験 （レコード): レコード（ロシグリタゾンは、心臓の転帰のために評価し、 糖尿病における血糖の調節）は、多施設無作為化された、オープンラベルでした, 2型糖尿病患者における非劣性試験 メトホルミンまたはスルホニル尿素（グリブリド、グリクラジド、または グリメピリド）を組み合わせた心血管エンドポイントに到達するまでの時間を比較する 心臓血管の死または患者の間の心臓血管の入院の AVANDIAの付加に対metforminまたはsulfonylurea無作為化される. これは、 試験には、メトホルミンまたはスルホニル尿素単独療法に失敗した患者が含まれていました。 誰がメトホルミン（n=2,222）を失敗したとしてAVANDIAのいずれかを受信するために無作為化されました アドオン療法（n=1,117）またはアドオンスルホニル尿素（n=1,105）、およびそれら 失敗したスルホニル尿素（n=2,225）は、AVANDIAのいずれかを次のように受け取るために無作為化されました アドオン療法（n=1,103）またはアドオンメトホルミン（n=1,122). 患者は 試験中のHbA1c≥7%を目標とするために扱われる

この試験における患者の平均年齢は58歳、52歳であった% 男性であり、フォローアップの平均期間は5.5年であった。 アバンディア の主要評価項目のための活動的な制御に示された非劣等 心臓血管入院または心臓血管死亡（HR0.99、95%CI: 0.85-1.16). 二次のグループ間に有意差はなかった うっ血性心不全を除くエンドポイント（表5参照）。 これは、 うっ血性心不全の発生率は患者の間で有意に大きかった アバンディアにランダム化された

表5:レコードの血管(cv)の結果 トライアル

被験者の骨折の発生率が増加しました と比較されるmetforminかsulfonylureaに加えるAVANDIAに無作為化される メトホルミンプラススルホニル尿素に無作為化されたもの（8.3％対5.3％）。 マジョリティ 骨折のうち、上肢および遠位下肢に報告された。 リスク 骨折のうち、コントロールに対して女性の方が高いように見えました（11.5％対 コントロールに対する男性の相対よりも6.3％（5.3％対4.3％）。 追加データ 骨折のリスクが高いかどうかを判断する必要があります フォローアップのより長い期間の後の男性。

小児科

AVANDIAは単一の安全のために評価されました, 2型糖尿病の小児患者を対象としたアクティブコントロール試験において、99 AVANDIAと扱われ、101はmetforminと扱われました。 最も一般的な AVANDIAのための因果関係に関係なく不利な反作用（>10%）または メトホルミンは頭痛（17％対14％）、吐き気（4％対11％）であった。%), 鼻咽頭炎（3％対12％）、および下痢（1％対13％）。 この裁判では, 糖尿病性ケトアシドーシスの一つの症例がメトホルミン群で報告された。 で さらに、FPGを持っていたrosiglitazoneグループの3人の患者がありました およそ300mg/dL、2つのケトン尿症および高い陰イオンのギャップ。

実験室の異常

ヘマトロジック

平均ヘモグロビンおよびヘマトクリット値の減少は、 AVANDIAで治療された成人患者における用量関連ファッション（平均減少 個人トライアルは1回限り.0g/dLのヘモグロビンおよび3多く.3% ヘマトクリット). 変更は、主に次の最初の3ヶ月の間に発生しました AVANDIAによる治療の開始またはAVANDIAの用量増加に続く. この 減少の時間コースそして大きさはaと扱われる患者で類似していました AVANDIAおよび他の血糖降下剤または単独療法の組み合わせ アバンディア. ヘモグロビンおよびヘマトクリットの前処理のレベルはより低かった metforminの組合せの試験の患者はにより高いの貢献し、かもしれません 貧血の報告率. 小児患者における単一の試験では、 ヘモグロビンおよびヘマトクリット値（平均0.29g/dLおよび0.それぞれ95％) 報告されました. ヘモグロビンおよびヘマトクリットの小さい減少はまた AVANDIAと扱われる小児科の患者で報告される. 白血球数 またAVANDIAと扱われる成人患者でわずかに減りました. の減少 血液学的パラメータは、以下で観察される血漿量の増加に関連する可能性がある アバンディアによる治療

脂質

血清脂質の変化は、以下のように観察されている 成人におけるAVANDIAによる治療。 血清脂質パラメータの小さな変化が報告されました アバンディアで24週間治療された子供たち。

血清トランスアミナーゼ値

治療された4,598人の患者における承認前臨床試験で AVANDIAを使って（露出の3,600患者年）そして長期4-から6年 アバンディアで治療された1,456人の患者における試験（患者年間暴露4,954人), 薬物誘発性肝毒性の証拠はなかった。

承認前比較試験では、患者の0.2％ AVANDIAと扱われてALT>3xの高度を正常の上限持っていました 偽薬の0.2%および活動的なコンパレーターの0.5%と比較される。 ザ-アルト アバンジアで治療された患者の上昇は可逆的であった。 高ビリルビン血症 AVANDIAと扱われる患者の0.3%に扱われる0.9%と比較された見つけられました アクティブコンパレータで治療された患者ではプラセボおよび1％で。 で 承認前臨床試験では、特異的薬物の症例はなかった 肝不全につながる反応。

4年から6年にかけての試験において、以下のような治療を受けた患者は、 アバンディア(4,954患者-年暴露)、グリブリド(4,244患者-年暴露 露出）、またはmetformin（4,906の患者年の露出）は、単独療法として、持っていました ALTの同じ率は正常の>3X上限に増加します（0.3/100 患者年の露出）。

レコード試験では、患者はアバンディアに無作為化されました metforminまたはsulfonylurea（10,849の患者年の露出）への付加およびへの メトホルミンプラススルホニル尿素（10,209 あたり約3倍の通常の上限0.2と0.3まで増加 それぞれ100人の患者年の露出。

マーケティング後の経験

臨床から報告された副作用に加えて 試験では、以下に記載されているイベントは、承認後に同定されています アバンディアのご利用について これらのイベントは人口から自発的に報告されるため それらの頻度を確実に推定することはできないか、または未知のサイズの 常に薬物暴露との因果関係を確立する。

チアゾリジンジオン療法を受けている患者では、深刻な 致命的な結果の有無にかかわらず有害事象,潜在的にボリュームに関連します 拡張（例えば、うっ血性心不全、肺水腫、および胸膜 滲出液）が報告されている。

のAVANDIAとの市販後のレポートがあります 型肝炎、肝酵素の上昇を3倍以上の上限にすることによって、 致命的な結果の有無にかかわらず、正常な、および肝不全、因果関係が 確立されていません。

発疹のAVANDIAとの市販後のレポートがあります, 掻痒、じんましん、血管性浮腫、アナフィラキシー反応、スティーブンス-ジョンソン シンドローム。

薬物相互作用

CYP2C8阻害剤およびインデューサー

CYP2C8の阻害剤（例えば、ゲムフィブロジル）は、増加する可能性があります ロシグリタゾンのAUCおよびCYP2C8の誘導物質（例えば、リファンピン）は減少する可能性がある ロシグリタゾンのAUC。 したがって、CYP2C8の阻害剤または誘導物質が ロシグリタゾン、糖尿病の変化による治療中に開始または停止 処置は臨床応答に基づいて必要であるかもしれません。

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以下の有害反応については、詳細に説明します ラベリングの他の場所の詳細:

• 心不全
• 主な有害心血管イベント
• 浮腫
• 体重増加
• 肝臓の効果
• 黄斑浮腫
• 骨折
• 血液学的効果
• オーブル-アティ-オン

治験経験

臨床試験は広く行われているので さまざまな条件、aの臨床試験で観察される不利な反作用レート 薬剤は別のものの臨床試験の率と直接比較することができません 薬物は、実際に観察された速度を反映していない可能性があります。

アダルト

臨床試験では、およそ9,900人の患者との タイプ2の糖尿病はAVANDIAと扱われました。

単語法としてのAVANDIAの曲および 他の血糖降下剤との組み合わせ: 発生およびタイプの 単独療法としてAVANDIAの短期臨床試験で報告される不利なでき事 表3に示す。

表3：有害事象（いずれの治療においても≧5％ グループ）短期の患者さんによる報告^a 単語法としてAVANDIAを用いた二重検索

全体的に、有害反応の種類に関係なく AVANDIAがsulfonylureaを伴ってまたは使用されたときに報告される因果関係 metforminはAVANDIAとの単独療法の間にそれらに類似していました。

貧血や浮腫のイベントがより報告される傾向がありました 頻繁に大量服用で、および重大度で一般に穏やかから緩和しました 通常、AVANDIAによる治療の中止を必要としなかった。

二重盲検の試験では、貧血症は1.9%での報告されました 単剤療法としてAVANDIAを受け取っている患者は偽薬の0.7%と比較される、0.6% スルホニル尿素、およびメトホルミンに2.2％である。 貧血の報告はより大きかった AVANDIAおよびmetformin（7.1%）の組合せとaと扱われる患者 と比較されるmetformin（6.7%）とavandiaそしてsulfonylureaの組合せ AVANDIAによる単独療法またはスルホニル尿素（2.3％）との組み合わせ。 より低い に登録されている患者の前処理のヘモグロビン/ヘマトクリットのレベル metforminの組合せの臨床試験はにより高いの貢献するかもしれません これらの試験における貧血の報告率。

臨床試験では、浮腫は4.8%での報告されました 単剤療法としてAVANDIAを受け取っている患者は偽薬の1.3%と比較される、1.0% スルホニル尿素、およびメトホルミンに2.2％である。 浮腫の報告率はより高かった 他と比較されるsulfonylureaの組合せ（12.4%）のAVANDIA8mgのため 組み合わせ,インスリンを除いて. 浮腫は14.7%での報告されました インスリン併用試験においてアバンディアを投与された患者は5.4% インスリンだけで。 うっ血性心臓の新たな発症または増悪の報告 失敗は単独でインシュリンのための1%、および2%（4mg）および3%（8mg）のレートで起こりました) AVANDIAと組み合わせたインスリンのために。

制御された併用療法の試験では、 線量であるようであるhypoglycemic徴候を緩和するために穏やかなsulfonylureas、 関連、報告された. 少数の患者は低血糖のために撤回された（<1%) そして低血糖の少数のエピソードは厳しいと考慮されました（<1%). 低血糖は、固定用量で最も頻繁に報告された有害事象であった インスリン併用試験、低血糖のために撤退した患者はほとんどいないが（4 インシュリンとAVANDIAのための408のおよび単独でインシュリンのための1の203). の料金 毛細血管血ブドウ糖の集中≥50によって確認されるhypoglycemia mg/dLは、単独でインスリンのための6%および12%（4mg）およびインスリンのための14%（8mg）でした アバンディアとの組み合わせ.

単独療法としてのアバンディアの長期試験: A4-to 6年間の試験（ADOPT）はAVANDIA（n=1,456）の使用を比較しました、glyburide（n= 1,441）、および最近診断された患者における単独療法としてのメトホルミン（n=1,454） 以前に抗糖尿病薬で治療されていなかった2型糖尿病 薬だ 表4は、因果関係に関係なく有害反応を示しています, 率は100人の患者年(PY)の露出ごとに説明するために表現されます 3つの治療グループにわたる試験薬物への曝露の違い。

アドプトでは、骨折は、より多くの数で報告されました と比較されるAVANDIA（9.3%、2.7/100患者年）と扱われる女性 グリブリド（3.5％、1.3/100患者年）またはメトホルミン（5.1％、1.5/100 患者-年）。 ロシグリタゾンを受けた女性の骨折の大部分 上腕、手、および足に報告された。 のための骨折の観察された発生率 男性患者は3つの治療群間で類似していた。

表4:治療上の有害事象[№5イベント/100 報告された人の人における患者数（py）] 単語法としてAVANDIAの4から6月の頃では（利用して下さい)

併用療法としてのアバンディアの長期試験 （レコード): レコード（ロシグリタゾンは、心臓の転帰のために評価し、 糖尿病における血糖の調節）は、多施設無作為化された、オープンラベルでした, 2型糖尿病患者における非劣性試験 メトホルミンまたはスルホニル尿素（グリブリド、グリクラジド、または グリメピリド）を組み合わせた心血管エンドポイントに到達するまでの時間を比較する 心臓血管の死または患者の間の心臓血管の入院の AVANDIAの付加に対metforminまたはsulfonylurea無作為化される. この 試験には、メトホルミンまたはスルホニル尿素単独療法に失敗した患者が含まれていました。 誰がメトホルミン（n=2,222）を失敗したとしてAVANDIAのいずれかを受信するために無作為化されました アドオン療法（n=1,117）またはアドオンスルホニル尿素（n=1,105）、およびそれら 失敗したスルホニル尿素（n=2,225）は、AVANDIAのいずれかを次のように受け取るために無作為化されました アドオン療法（n=1,103）またはアドオンメトホルミン（n=1,122). 患者は 試験中のHbA1c≥7%を目標とするために扱われる

この試験における患者の平均年齢は58歳、52歳であった% 男性であり、フォローアップの平均期間は5.5年であった。 アバンディア の主要評価項目のための活動的な制御に示された非劣等 心臓血管入院または心臓血管死亡（HR0.99、95%CI: 0.85-1.16). 二次のグループ間に有意差はなかった うっ血性心不全を除くエンドポイント（表5参照）。 この うっ血性心不全の発生率は患者の間で有意に大きかった アバンディアにランダム化された

表5:レコードの血管(cv)の結果 トライアル

被験者の骨折の発生率が増加しました と比較されるmetforminかsulfonylureaに加えるAVANDIAに無作為化される メトホルミンプラススルホニル尿素に無作為化されたもの（8.3％対5.3％）。 マジョリティ 骨折のうち、上肢および遠位下肢に報告された。 リスク 骨折のうち、コントロールに対して女性の方が高いように見えました（11.5％対 コントロールに対する男性の相対よりも6.3％（5.3％対4.3％）。 追加データ 骨折のリスクが高いかどうかを判断する必要があります フォローアップのより長い期間の後の男性。

小児科

AVANDIAは単一の安全のために評価されました, 2型糖尿病の小児患者を対象としたアクティブコントロール試験において、99 AVANDIAと扱われ、101はmetforminと扱われました。 最も一般的な AVANDIAのための因果関係に関係なく不利な反作用（>10%）または メトホルミンは頭痛（17％対14％）、吐き気（4％対11％）であった。%), 鼻咽頭炎（3％対12％）、および下痢（1％対13％）。 この裁判では, 糖尿病性ケトアシドーシスの一つの症例がメトホルミン群で報告された。 で さらに、FPGを持っていたrosiglitazoneグループの3人の患者がありました およそ300mg/dL、2つのケトン尿症および高い陰イオンのギャップ。

実験室の異常

ヘマトロジック

平均ヘモグロビンおよびヘマトクリット値の減少は、 AVANDIAで治療された成人患者における用量関連ファッション（平均減少 個人トライアルは1回限り.0g/dLのヘモグロビンおよび3多く.3% ヘマトクリット). 変更は、主に次の最初の3ヶ月の間に発生しました AVANDIAによる治療の開始またはAVANDIAの用量増加に続く. これは、 減少の時間コースそして大きさはaと扱われる患者で類似していました AVANDIAおよび他の血糖降下剤または単独療法の組み合わせ アバンディア. ヘモグロビンおよびヘマトクリットの前処理のレベルはより低かった metforminの組合せの試験の患者はにより高いの貢献し、かもしれません 貧血の報告率. 小児患者における単一の試験では、 ヘモグロビンおよびヘマトクリット値（平均0.29g/dLおよび0.それぞれ95％) 報告されました. ヘモグロビンおよびヘマトクリットの小さい減少はまた AVANDIAと扱われる小児科の患者で報告される. 白血球数 またAVANDIAと扱われる成人患者でわずかに減りました. の減少 血液学的パラメータは、以下で観察される血漿量の増加に関連する可能性がある アバンディアによる治療

脂質

血清脂質の変化は、以下のように観察されている 成人におけるAVANDIAによる治療。 血清脂質パラメータの小さな変化が報告されました アバンディアで24週間治療された子供たち。

血清トランスアミナーゼ値

治療された4,598人の患者における承認前臨床試験で AVANDIAを使って（露出の3,600患者年）そして長期4-から6年 アバンディアで治療された1,456人の患者における試験（患者年間暴露4,954人), 薬物誘発性肝毒性の証拠はなかった。

承認前比較試験では、患者の0.2％ AVANDIAと扱われてALT>3xの高度を正常の上限持っていました 偽薬の0.2%および活動的なコンパレーターの0.5%と比較される。 ザ-アルト アバンジアで治療された患者の上昇は可逆的であった。 高ビリルビン血症 AVANDIAと扱われる患者の0.3%に扱われる0.9%と比較された見つけられました アクティブコンパレータで治療された患者ではプラセボおよび1％で。 で 承認前臨床試験では、特異的薬物の症例はなかった 肝不全につながる反応。

4年から6年にかけての試験において、以下のような治療を受けた患者は、 アバンディア(4,954患者-年暴露)、グリブリド(4,244患者-年暴露 露出）、またはmetformin（4,906の患者年の露出）は、単独療法として、持っていました ALTの同じ率は正常の>3X上限に増加します（0.3/100 患者年の露出）。

レコード試験では、患者はアバンディアに無作為化されました metforminまたはsulfonylurea（10,849の患者年の露出）への付加およびへの メトホルミンプラススルホニル尿素（10,209 あたり約3倍の通常の上限0.2と0.3まで増加 それぞれ100人の患者年の露出。

マーケティング後の経験

臨床から報告された副作用に加えて 試験では、以下に記載されているイベントは、承認後に同定されています アバンディアのご利用について これらのイベントは人口から自発的に報告されるため それらの頻度を確実に推定することはできないか、または未知のサイズの 常に薬物暴露との因果関係を確立する。

チアゾリジンジオン療法を受けている患者では、深刻な 致命的な結果の有無にかかわらず有害事象,潜在的にボリュームに関連します 拡張（例えば、うっ血性心不全、肺水腫、および胸膜 滲出液）が報告されている。

のAVANDIAとの市販後のレポートがあります 型肝炎、肝酵素の上昇を3倍以上の上限にすることによって、 致命的な結果の有無にかかわらず、正常な、および肝不全、因果関係が 確立されていません。

発疹のAVANDIAとの市販後のレポートがあります, 掻痒、じんましん、血管性浮腫、アナフィラキシー反応、スティーブンス-ジョンソン シンドローム。

限られたデータはoverdosageに関して利用できます 人間だ ボランティアの臨床試験では、AVANDIAはで管理されました 最大20mgの単回経口用量であり、耐容性が良好であった。 のイベントでは、 過量投与の適切な支援処理が開始されるべきとしては珍 患者の臨床状態。

脂質異常を有する患者は、 アバンディアの臨床試験。 すべての26週の比較された試験では、渡って 推薦された線量の範囲、単独療法としてAVANDIAは増加と関連付けられました 総コレステロール、LDLおよびHDLおよび遊離脂肪酸の減少。 これら 変化は、プラセボまたはグリブリドと統計的に有意に異なっていた コントロール(表7)。

LDLの増加は最初の1の間に主にに起こりました AVANDIAおよびLDLのレベルとの療法の2か月は上で上げられて残りました 試験を通してベースライン. 対照的に、HDLは時間の経過とともに上昇し続けました. その結果、LDL/HDL比は、治療の2ヶ月後にピークに達し、その後 登場した時間が経つにつれて減少. 脂質の時間的性質のために 変更、52週、グリブリド対照試験は、評価するために最も適切です 脂質に対する長期的な影響. ベースライン、第26週、および第52週において、平均LDL/HDL 比は3.1, 3.2、および3.0、それぞれ、AVANDIAのために4mgは毎日二度. これは、 グリブリドの対応する値は3であった.2, 3.1、および2.9. の違い 第52週のAVANDIAとglyburide間のベースラインからの変更はありました 統計的に有意である

LDLおよびHDLのパターンは療法の後でとの変わります 他のhypoglycemicエージェントを伴うAVANDIAは一般に類似していましたに 単独療法のAVANDIAと見られるそれら。

AVANDIAによる治療中のトリグリセリドの変化 変数であり、一般に偽薬から統計的に異なっていませんでしたまたは グリブリドコントロール。

表7:26週における平均脂質変化の概要, プラセボ対照および52週、グリブリド対照単独療法の試験

最大血漿濃度（Cmax）およびその下の領域 用量比例した方法のrosiglitazoneの増加のカーブ(AUC) 治療用量範囲（表8）。 除去の半減期は3から4時間です そして線量の独立者です。

表8:のための平均（SD）生物動態態パラメータ クロシグリタゾン（N=32)

吸収

ロシグリタゾンの絶対バイオアベイラビリティは99％である。 ピーク血漿濃度は、投与後約1時間観察される。 管理 食糧が付いているrosiglitazoneの全面的な露出(AUC)の変更で起因しませんでした、しかし Cmaxのおよそ28%の減少およびTmaxの遅れがありました（1.75 時間）。 従ってこれらの変更は臨床的に重要であって本当らしくないです, AVANDIAは食糧の有無にかかわらず管理されるかもしれません。

配布

の平均（CV％）経口分布容積（Vss/F） ロシグリタゾンは、人口に基づいて約17.6（30％）リットルである 薬物動態分析。 ロシグリタゾンは血漿に約99.8％結合している タンパク質、主にアルブミン。

メタボ

Rosiglitazoneはと広く新陳代謝しません 尿中に排泄された未変化の薬物。 代謝の主なルートは次のとおりです 硫酸塩との共役に先行しているN脱メチル化およびヒドロキシル化、 グルクロン酸 すべての循環代謝産物はかなり少なく有効です 親よりも、したがって、に貢献することが期待されていません ロシグリタゾンのインスリン感作活性。

生体外データはrosiglitazoneがあることを示します 主にシトクロムP450(CYP)アイソザイム2C8、CYP2C9によって代謝 マイナーな道として貢献している。

排泄

経口または静脈内投与の後 [¹⁴C]ロシグリタゾン 線量のマレイン酸塩、およそ64%および23%は尿で除去されました 糞便中では、それぞれ。 のプラズマ半減期 [¹⁴C]関連 材料は103から158時間の範囲であった。

タイプ2の患者の人口のPharmacokinetics 糖尿病

3つの大きな臨床からの集団薬物動態分析 642人の人および405人のタイプ2の糖尿病を持つ女性を含む試験（35から80老化させました 年）はrosiglitazoneのpharmacokineticsが影響を及ぼされないことを示しました 年齢、人種、喫煙、またはアルコール消費. 口腔クリアランス（CL/F）と口腔の両方 定常状態分布容積（Vss/F）は増加とともに増加することが示された 体重で. これらの分析で観察された重量範囲（50から150 kg)、予測されたCL/FおよびVss/F値の範囲は、<1変化しました.7つ折りと < 2.それぞれ3つ折り. さらに、rosiglitazone CL/Fはあるために示されていました 体重と性別の両方の影響を受け、女性の方が低い（約15％） 患者さん

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