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Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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Diaben®は、2型糖尿病の成人の血糖コントロールを改善するための食事と運動の補助として示されるチアゾリジンジオン抗糖尿病薬です。.
重要な使用制限。
- 作用機序により、ディアベンは内因性インスリンの存在下でのみ有効です。. したがって、Diabenは1型糖尿病患者や糖尿病性ケトアシドーシスの治療には使用しないでください。.
- ディアベンとインスリンの同時投与は推奨されません。.
ジアベンは、1日1回の投与として、または2回の分割投与で、4 mgの開始用量で投与することができます。. 空腹時血漿グルコース(FPG)の減少によって決定される、8〜12週間の治療後に不十分に反応する患者の場合、用量を毎日8 mgに増やすことができます。. ディアベンの用量の増加は、体液貯留に関連する有害事象の注意深いモニタリングを伴うべきである。. ディアベンは、食事の有無にかかわらず服用できます。.
ディアベンの1日の総投与量は8 mgを超えてはなりません。.
他の血糖降下薬と組み合わせてディアベンを投与されている患者は、低血糖のリスクがある可能性があり、併用薬の用量の削減が必要になる場合があります。.
特定の患者集団。
腎障害。
腎障害のある患者の単剤療法としてディアベンを使用する場合、用量調整は必要ありません。. そのような患者ではメトホルミンは禁 ⁇ であるため、腎障害のある患者ではメトホルミンとディアベンの併用投与も禁 ⁇ です。.
肝障害。
肝臓酵素は、ディアベンによる治療を開始する前に測定する必要があります。. 患者が活動性肝疾患または血清トランスアミナーゼレベルの上昇の臨床的証拠を示している場合、ディアベンによる治療を開始すべきではありません(ALT>治療開始時の正常値の上限の2.5倍)。. ディアベンの開始後、医療専門家の臨床判断に従って、肝酵素を定期的に監視する必要があります。.
小児。
ディアベンの小児科での使用を推奨するにはデータが不十分です。.
- 確立されたニューヨーク心臓協会(NYHA)のクラスIIIまたはIV心不全の患者におけるディアベンの開始は禁 ⁇ です。.
- ロシグリタゾンまたは製品の成分のいずれかに対する過敏反応の病歴がある患者での使用。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
心不全。
ジアベンは、他のチアゾリジンジオネと同様に、単独で、または他の抗糖尿病薬と組み合わせて、体液貯留を引き起こし、悪化したり、心不全を引き起こす可能性があります。. 心不全の兆候と症状がないか患者を観察する必要があります。. これらの兆候や症状が発生した場合は、現在の治療基準に従って心不全を管理する必要があります。. さらに、ロシグリタゾンの中止または減量を検討する必要があります。.
うっ血性心不全(CHF)の患者ディアベンで治療されたNYHAクラスIおよびIIは、心血管イベントのリスクが高くなります。. 52週間の二重盲検プラセボ対照心エコー検査は、バックグラウンド抗糖尿病およびCHF療法で2型糖尿病およびNYHAクラスIまたはII CHF(駆出率<45%)の224人の患者を対象に実施されました。. 独立した委員会は、事前定義された基準(裁定)に従って、体液関連のイベント(うっ血性心不全を含む)と心血管入院の盲検評価を実施しました。. 裁定とは別に、他の心血管有害事象が調査員によって報告された。. 駆出率のベースラインからの変化に治療の違いは観察されませんでしたが、52週間の試験中にプラセボと比較して、ディアベンによる治療後に心血管の有害事象がさらに観察されました。. (表1を参照してください。.)。
表1:うっ血性心不全(NYHAクラスIおよびII)の患者における、ディアベンまたはプラセボで治療された(背景抗糖尿病およびCHF療法に加えて)緊急心血管有害事象。
| イベント。 | ディアベン。 N = 110。 n(%)。 | プラセボ。 N = 114。 n(%)。 |
| 裁定。 | ||
| 心血管死。 | 5(5%)。 | 4(4%)。 |
| CHFが悪化しています。 | 7(6%)。 | 4(4%)。 |
| 一晩入院。 | 5(5%)。 | 4(4%)。 |
| 一晩入院なし。 | 2(2%)。 | 0(0%)。 |
| 新規または悪化する浮腫。 | 28(25%)。 | 10(9%)。 |
| 新規または悪化する呼吸困難。 | 29(26%)。 | 19(17%)。 |
| CHF薬の増加。 | 36(33%)。 | 20(18%)。 |
| 心血管入院。a | 21(19%)。 | 15(13%)。 |
| 捜査官が報告し、裁定されていない。 | ||
| 虚血性の有害事象。 | 10(9%)。 | 5(4%)。 |
| 心筋 ⁇ 塞。 | 5(5%)。 | 2(2%)。 |
| アンジーナ。 | 6(5%)。 | 3(3%)。 |
| a 心血管系の理由による入院が含まれます。. | ||
2型糖尿病患者を対象とした長期心血管転帰試験(RECORD)では、心不全の発生率は、Diabenで治療された患者の方がアクティブコントロール1.3%(29 / 2,227)と比較して高かった[2.7%(61 / 2,220) )、HR 2.10(95%CI:1.35]、3.27.
NYHAクラスIIIまたはIVの心不全が確立された患者でのディアベンの開始は禁 ⁇ です。. 糖尿病は、症候性心不全の患者には推奨されません。.
急性冠症候群を経験している患者は、対照臨床試験で研究されていません。. 急性冠動脈イベントを有する患者の心不全の発症の可能性を考慮して、急性冠イベントを経験している患者にはディアベンの開始は推奨されず、この急性期中のディアベンの中止を検討する必要があります。.
NYHAクラスIIIおよびIVの心臓病の状態(CHFの有無にかかわらず)の患者は、対照臨床試験で研究されていません。. ディアベンは、NYHAクラスIIIおよびIVの心臓病の状態の患者には推奨されません。.
ディアベンとインスリンの同時投与中のうっ血性心不全。
ディアベンがインスリンに追加された試験では、ディアベンはうっ血性心不全のリスクを高めました。. ジアベンとインスリンの同時投与は推奨されません。.
16〜26週間の期間があり、メタ分析に含まれていた7つの対照無作為化二重盲検試験では、2型糖尿病の患者が無作為に割り付けられ、ディアベンとインスリン(N = 1,018)またはインスリンが同時投与されました(N = 815)。. これらの7つの試験では、Diabenがインスリンに追加されました。. これらの試験には、長期にわたる糖尿病(12年間の中央値)の患者と、末 ⁇ 神経障害、網膜症、虚血性心疾患、血管疾患、うっ血性心不全などの既存の病状の高い有病率が含まれていました。. 発がん性心不全の患者の総数は、Diabenとインスリンおよびインスリン群をそれぞれ投与されたグループで23(2.3%)および8(1.0%)でした。.
ディアベンとピオグリタゾンを比較した高齢糖尿病患者の観察研究における心不全。
高齢の糖尿病患者(65歳以上)を対象とした3つの観察研究では、ディアベンはピオグリタゾンの使用と比較して入院心不全のリスクを統計的に有意に増加させたことがわかりました。. 平均年齢が54歳の患者を対象としたもう1つの観察研究。, これには、65歳以上の患者の亜集団の分析も含まれています。, 古いサブグループのピオグリタゾンと比較して、ディアベンで治療された患者の救急科の訪問または心不全の入院に統計的に有意な増加は見られませんでした。.
主要な有害な心血管イベント。
ディアベンとメトホルミンまたはスルホニル尿素の長期、前向き、無作為化比較臨床試験のデータ、特に心血管転帰試験(RECORD)では、全体的な死亡率や主要な心血管イベント(MACE)とそのコンポーネントに違いはありませんでした。. 主に短期試験のメタ分析は、プラセボと比較して、ディアベンによる心筋 ⁇ 塞のリスクの増加を示唆しました。.
ディアベンの大規模、長期、見込み、無作為化、管理された試験における心血管イベント。
前向きに設計された心血管転帰試験(平均追跡5.5年、4,447人の患者)であるレコードは、メトホルミンまたはスルホニル尿素(N = 2,220)へのディアベンの追加を、メトホルミンとスルホニル尿素(N = 2,227)の対照グループと比較しました。 )2型糖尿病患者。. 劣後性は、Diabenのプライマリエンドポイント、心血管入院または心血管死で、対照[HR 0.99(95%CI:0.85、1.16)]と比較して実証され、心血管の ⁇ 患率または死亡率における全体的なリスクの増加は見られませんでした。. 総死亡率とMACEのハザード比は主要評価項目と一致しており、95%CIも同様にディアベンのリスクの20%の増加を除外しました。. MACEのコンポーネントのハザード比は、脳卒中の場合は0.72(95%CI:0.49、1.06)、心筋 ⁇ 塞の場合は1.14(95%CI:0.80、1.63)、心血管系の場合は0.84(95%CI:0.59、1.18)でした。死。.
RECORDの結果は、2つの初期の長期、前向き、無作為化対照臨床試験(各試験> 3年、合計9,620人の患者)の結果と一致しています(図1を参照)。. 耐糖能障害のある患者。 (ドリーム裁判。) 心血管イベントの発生率は、ラミプリルのみに無作為化された被験者よりも、ラミプリルと組み合わせてディアベンに無作為化された被験者の方が高かった。, ディアベンとプラセボの間でMACEとその成分について統計的に有意な差は観察されませんでした。. 経口剤単剤療法(ADOPT試験)を開始していた2型糖尿病患者では、MACEとその成分について、ディアベンとメトホルミンまたはスルホニル尿素との間に統計的に有意な差は観察されませんでした。.
図1:長期試験での対照群と比較した、DiabenによるMACE、心筋 ⁇ 塞、および総死亡率のリスクのハザード比。
52件の臨床試験のグループにおける心血管イベント。
2型糖尿病のグルコース低下効果を評価するために設計された52の二重盲検無作為化対照臨床試験のメタ分析(平均期間6か月)では、ディアベンとプールされたコンパレーターによる心筋 ⁇ 塞の統計的に有意な増加リスクが観察されました[ 0.4%対0.3%; OR 1.8(95%CI:1.0). ディアベンとプールされたコンパレーターで、統計的に有意でないMACEのリスクの増加が観察されました(OR 1.44、95%CI:0.95、2.20)。. プラセボ対照試験では、心筋 ⁇ 塞の統計的に有意なリスクの増加[0.4%対0.2%、または2.23(95%CI:1.14、4.64)]および統計的に有意でないMACEのリスクの増加[0.7%対0.5 %、OR 1.53(95%CI:0。. アクティブコントロール試験では、心筋 ⁇ 塞またはMACEのリスクは増加しませんでした。
ディアベンの観察研究における死亡率は、ピオグリタゾンと比較した。
高齢の糖尿病患者(65歳以上)を対象とした3つの観察研究では、ディアベンはピオグリタゾンの使用と比較して全原因死亡のリスクを統計的に有意に増加させたことがわかりました。. 平均年齢54歳の患者を対象とした1つの観察研究では、ピオグリタゾンと比較して、ディアベンで治療された患者の全原因死亡率に違いはなく、65歳以上の患者の亜集団で同様の結果が報告されました。. 1つの追加の小さな前向き観察研究では、ピオグリタゾンと比較して、ディアベンで治療された患者のCV死亡率と全原因死亡率に統計的に有意な差は見られませんでした。.
浮腫。
糖尿病患者には、ディアベンを注意して使用する必要があります。. 8 mgのディアベンを1日1回8週間投与した健康なボランティアの臨床試験では、プラセボと比較して血漿中の中央値が統計的に有意に増加しました。.
ロシグリタゾンを含むチアゾリジンジオネは体液貯留を引き起こし、うっ血性心不全を悪化または引き起こす可能性があるため、心不全のリスクがある患者ではディアベンを注意して使用する必要があります。. 患者は心不全の兆候と症状がないか監視する必要があります。.
2型糖尿病患者の対照臨床試験では、軽度から中等度の浮腫がディアベンで治療された患者で報告され、用量に関連している可能性があります。. インスリンとディアベンとの併用療法を開始した場合、進行中の浮腫の患者は、浮腫に関連する有害事象を起こす可能性が高くなります。.
ウェイトゲイン。
用量関連の体重増加は、ディアベンのみで、他の血糖降下薬と組み合わせて見られました(表2)。. 体重増加のメカニズムは不明ですが、おそらく体液貯留と脂肪蓄積の組み合わせが関係しています。.
市販後の経験では、異常に急速な体重の増加と、臨床試験で一般的に観察されるものを超える増加の報告があります。. このような増加を経験した患者は、体液の蓄積や、過度の浮腫やうっ血性心不全などのボリューム関連のイベントについて評価する必要があります。.
表2:臨床試験中のエンドポイントのベースラインからの体重変化(kg)。
| 単剤療法。 | 期間。 | コントロールグループ。 | ディアベン4 mg。 | ディアベン8 mg。 | |
| 中央値。 (25パーセンタイル、75パーセンタイル)。 | 中央値。 (25パーセンタイル、75パーセンタイル)。 | 中央値。 (25パーセンタイル、75パーセンタイル)。 | |||
| 26週間。 | プラセボ。 | -0.9。 (-2.8、0.9)。 N = 210。 | 1.0。 (-0.9、3.6)。 N = 436。 | 3.1。 (1.1、5.8)。 N = 439。 | |
| 52週間。 | スルホニル尿素。 | 2.0。 (0、4.0)。 N = 173。 | 2.0。 (-0.6、4.0)。 N = 150。 | 2.6。 (0、5.3)。 N = 157。 | |
| 併用療法。 | |||||
| スルホニル尿素。 | 24〜26週間。 | スルホニル尿素。 | 0 (-1.0、1.3)。 N = 1,155。 | 2.2。 (0.5、4.0)。 N = 613。 | 3.5。 (1.4、5.9)。 N = 841。 |
| メトホルミン。 | 26週間。 | メトホルミン。 | -1.4。 (-3.2、0.2)。 N = 175。 | 0.8。 (-1.0、2.6)。 N = 100。 | 2.1。 (0、4.3)。 N = 184。 |
| インスリン。 | 26週間。 | インスリン。 | 0.9。 (-0.5、2.7)。 N = 162。 | 4.1。 (1.4、6.3)。 N = 164。 | 5.4。 (3.4、7.3)。 N = 150。 |
| スルホニル尿素+メトホルミン。 | 26週間。 | スルホニル尿素+メトホルミン。 | 0.2。 (-1.2、1.6)。 N = 272。 | 2.5。 (0.8、4.6)。 N = 275。 | 4.5。 (2.4、7.3)。 N = 276。 |
4〜6年。, 単剤療法。, 比較試験。 (ADOPT。) 以前に抗糖尿病薬で治療されていない2型糖尿病と最近診断された患者。 , 体重中央値の変化。 (25日。, 75パーセンタイル。) 4年間のベースラインから3.5 kgでした。 (0.0。, 8.1。) ディアベンのために。, 2.0 kg。 (-1.0。, 4.8。) グリブリドのため。, -2.4 kg。 (-5.4。, 0.5。) メトホルミンのために。.
1日4〜8 mgのDiabenで治療された10〜17歳の小児患者を対象とした24週間の試験では、体重増加の中央値が2.8 kg(25、75パーセンタイル:0.0、5.8)と報告されました。.
肝効果。
肝酵素は、すべての患者でディアベンによる治療を開始する前に、その後定期的に医療専門家の臨床判断に従って測定する必要があります。. ディアベンによる治療は、ベースラインの肝酵素レベルが上昇している患者では開始しないでください(ALT> 2.5X正常上限)。. ベースライン時またはディアベンによる治療中に軽度に上昇した肝酵素(ALTレベル≤2.5X正常上限)の患者を評価して、肝酵素上昇の原因を特定する必要があります。. 軽度の肝酵素上昇のある患者におけるディアベンによる治療の開始または継続は、慎重に進め、肝酵素モニタリングを含む綿密な臨床フォローアップを含めて、肝酵素の上昇が解消または悪化するかどうかを判断する必要があります。. いつでもALTレベルがDiabenによる治療を受けている患者の正常値の上限の3倍以上に増加した場合、肝酵素レベルをできるだけ早く再チェックする必要があります。. ALTレベルが正常の上限の3倍を超える場合は、ディアベンによる治療を中止する必要があります。.
原因不明の吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労、食欲不振、および/または暗い尿を含む可能性がある肝機能障害を示唆する症状が現れた場合は、肝酵素を確認する必要があります。. ディアベンによる治療を継続するかどうかの決定は、臨床検査が保留されている臨床判断によって導かれるべきです。. 黄 ⁇ が観察された場合、薬物療法を中止する必要があります。.
黄斑浮腫。
黄斑浮腫は、Diabenまたは別のチアゾリジンジオンを服用していた一部の糖尿病患者の市販後の経験で報告されています。. 一部の患者は視力障害または視力の低下を示しましたが、一部の患者は定期的な眼科検査で診断されたようです。. ほとんどの患者は、黄斑浮腫が診断されたときに末 ⁇ 性浮腫を持っていました。. 一部の患者は、チアゾリジンジオンの中止後に黄斑浮腫が改善しました。. 糖尿病患者は、米国糖尿病協会の標準治療に従って、眼科医による定期的な眼科検査を受ける必要があります。. さらに、患者の根本的な薬物やその他の身体的所見に関係なく、あらゆる種類の視覚症状を報告する糖尿病患者は、直ちに眼科医に紹介されるべきです。.
骨折。
長期試験(ADOPTおよびRECORD)は、ディアベンを服用している患者、特に女性患者の骨折の発生率の増加を示しています。. この発生率の増加は、治療の最初の年の後に認められ、試験の過程で持続しました。. ディアベンを受けた女性の骨折の大部分は、上腕、手、足で発生しました。. これらの骨折部位は、閉経後の骨粗しょう症に通常関連する部位とは異なります(例:.、腰または脊椎)。. 他の試験では、このリスクは男性にも当てはまる可能性があることを示唆していますが、女性の骨折のリスクは男性のそれよりも高いようです。. 骨折のリスクは、ディアベンで治療された患者のケアで考慮されるべきであり、現在のケアの基準に従って骨の健康を評価および維持することに注意が払われるべきです。.
血液学的影響。
平均ヘモグロビンとヘマトクリットの減少は、ディアベンで治療された成人患者で用量に関連した方法で発生しました。. 観察された変化は、ディアベンによる治療で観察された血漿量の増加に関連している可能性があります。.
糖尿病と血糖コントロール。
他の血糖降下薬と組み合わせてディアベンを投与されている患者は、低血糖のリスクがある可能性があり、併用薬の用量の削減が必要になる場合があります。.
治療反応を監視するために、定期的な空腹時血糖値とHbA1c測定を行う必要があります。.
排卵。
他のチアゾリジンジオンと同様に、ディアベンによる治療は、閉経前の無排卵女性の一部に排卵をもたらす可能性があります。. その結果、これらの患者はディアベンを服用している間、妊娠のリスクが高くなる可能性があります。. したがって、閉経前の女性の適切な避妊が推奨されるべきである。. この考えられる影響は、臨床試験では特に調査されていません。したがって、この発生の頻度は不明です。.
ホルモンの不均衡は前臨床試験で見られましたが、この発見の臨床的意義は不明です。. 予期しない月経機能障害が発生した場合、ディアベンによる継続的な治療の利点を確認する必要があります。.
患者カウンセリング情報。
FDA承認の患者ラベル(薬ガイド)を読むように患者にアドバイスします。.
2型糖尿病の治療に利用できる複数の薬があります。. 特定の患者に特定の糖尿病薬を選択するときは、利用可能な各糖尿病薬の利点とリスクを考慮する必要があります。.
患者には次のことを通知する必要があります。
- ジアベンは症候性心不全の患者には推奨されません。.
- 主に短期試験のメタ分析は、プラセボと比較して、ディアベンによる心筋 ⁇ 塞のリスクの増加を示唆しました。. 心臓血管転帰試験(RECORD)を含む、他の抗糖尿病薬(メトホルミンまたはスルホニル尿素)に対する糖尿病の長期臨床試験のデータでは、全体的な死亡率や主要な心血管イベント(MACE)とその成分に違いはありませんでした。.
- ジアベンは、インスリンを服用している患者には推奨されません。.
- 2型糖尿病の管理には、食事管理を含める必要があります。. 糖尿病患者の適切な治療には、カロリー制限、減量、運動が不可欠です。これは、インスリン感受性の向上に役立つためです。. これは、2型糖尿病のプライマリ治療だけでなく、薬物療法の効果を維持する上で重要です。.
- 食事の指示に従い、定期的に血糖値とグリコシル化ヘモグロビンを検査することが重要です。. 血糖値の低下を確認するには2週間、ディアベンの完全な効果を確認するには2〜3か月かかります。.
- 血液は、治療開始前、その後定期的に医療専門家の臨床判断に従って、肝機能をチェックするために引き出されます。. 吐き気、 ⁇ 吐、腹痛、疲労、食欲不振、または暗い尿の原因不明の症状がある患者は、これらの症状を直ちに医師に報告する必要があります。.
- ディアベンにいる間、体重や浮腫が異常に急速に増加したり、息切れや心不全の他の症状を発症した患者は、直ちにこれらの症状を医師に報告する必要があります。.
- ディアベンは食事の有無にかかわらず服用できます。.
- Diabenを他の血糖降下薬と組み合わせて使用 する場合、低血糖のリスク、その症状と治療、およびその発症にかかりやすい状態を患者とその家族に説明する必要があります。.
- 他のチアゾリジンジオンと同様に、ディアベンによる治療は、閉経前の無排卵女性の一部に排卵をもたらす可能性があります。. その結果、これらの患者はディアベンを服用している間、妊娠のリスクが高くなる可能性があります。. したがって、閉経前の女性の適切な避妊が推奨されるべきである。. この考えられる影響は臨床試験で具体的に調査されていないため、この発生の頻度は不明です。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
発がん。
チャールズリバーCD-1マウスで2年間の発がん性試験が0.4、1.5、6 mg / kg /日の食事で実施されました(最大推奨ヒト1日量でヒトAUCの約12倍に相当する最高用量)。. Sprague-Dawleyラットは、0.05、0.3、および2 mg / kg /日の用量で経口強制経口投与により2年間投与されました(雄および雌の最大推奨ヒト1日量でヒトAUCの約10および20倍に相当する最高用量)ラット)。.
ロシグリタゾンはマウスでは発がん性がありませんでした。. 1.5 mg / kg /日以上の用量でマウスの脂肪過形成の発生率が増加しました(推奨される最大のヒト1日量でヒトAUCの約2倍)。. ラットでは、0.3 mg / kg /日以上の用量で良性脂肪組織腫瘍(脂肪腫)の発生率が有意に増加しました(推奨される最大のヒト1日量でヒトAUCの約2倍)。. 両方の種におけるこれらの増殖性の変化は、脂肪組織の持続的な薬理学的過剰刺激のために考慮されます。.
変異誘発。
ロシグリタゾンは、遺伝子変異のin vitro細菌アッセイで変異原性または染色体異常誘発性ではなかった。 in vitro。 ヒトリンパ球の染色体異常試験、in vivoマウス小核試験、およびin vivo /。in vitro。 ラットUDSアッセイ。. 変異のわずかな(約2倍)増加がありました。 in vitro。 代謝活性化の存在下でのマウスリンパ腫アッセイ。.
不妊症。
ロシグリタゾンは、40 mg / kg /日まで投与された雄ラットの交尾または生殖能力に影響を与えませんでした(推奨される最大のヒト1日量でヒトAUCの約116倍)。. ロシグリタゾンは、プロゲステロンとエストラジオールの血漿レベルが低いことに関連して、雌ラットの発情周期(2 mg / kg /日)と生殖能力の低下(40 mg / kg /日)(推奨される最大のヒト1日量でヒトAUCの約20および200倍) 、それぞれ)。. 0.2 mg / kg /日でそのような影響は認められなかった(最大推奨ヒト1日量でヒトAUCの約3倍)。. 27日から性的成熟まで投与された幼若ラット。 (最大40 mg / kg /日。) 男性の生殖能力への影響はありませんでした。, または発情周期について。, 女性の交尾能力または妊娠発生率。 (最大推奨ヒト1日量でヒトAUCの約68倍。). サルでは、ロシグリタゾン(0.6および4.6 mg / kg /日、それぞれ推奨される人間の最大日用量で人間のAUCの約3および15倍)により、血清エストラジオールの卵胞相の上昇が減少し、黄体形成ホルモンの急増が減少し、黄体位相プロゲステロンレベル、および無月経。. これらの影響のメカニズムは、卵巣ステロイド産生の直接阻害であると思われます。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーC .
すべての妊娠は、薬物曝露に関係なく、先天性欠損症、喪失、またはその他の有害な結果のバックグラウンドリスクがあります。. このバックグラウンドリスクは、高血糖症によって複雑な妊娠で増加し、良好な代謝制御により減少する可能性があります。. 糖尿病または妊娠糖尿病の病歴のある患者は、受胎前および妊娠中ずっと良好な代謝コントロールを維持することが不可欠です。. そのような患者には、ブドウ糖コントロールの注意深いモニタリングが不可欠です。. ほとんどの専門家は、血糖値をできるだけ正常に維持するために、妊娠中にインスリン単剤療法を使用することを推奨しています。.
個人データ。
ロシグリタゾンは人間の胎盤を通過し、胎児組織で検出可能であると報告されています。. これらの所見の臨床的意義は不明です。. 妊娠中の女性を対象とした適切で適切に管理された試験はありません。. 潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、ディアベンは妊娠中に使用されるべきです。.
動物研究。
ラットの妊娠初期にはロシグリタゾン治療による着床や胚への影響はありませんでしたが、妊娠中期期の治療は、ラットとウサギの両方で胎児の死と成長遅延と関連していました。. 催奇形性は、ラットで3 mg / kg、ウサギで100 mg / kgまでの用量では観察されなかった(最大推奨ヒト1日用量で、ヒトAUCのそれぞれ約20および75倍)。. ロシグリタゾンはラットで胎盤病理学を引き起こした(3 mg / kg /日)。. 妊娠中のラットの授乳による治療は、同腹児のサイズ、新生児の生存率、出産後の成長を低下させ、思春期後に成長遅延を可逆的にしました。. 胎盤、胚/胎児、および子孫への影響については、無影響量はラットで0.2 mg / kg /日、ウサギで15 mg / kg /日でした。. これらの無影響レベルは、人間の最大推奨日用量で人間のAUCの約4倍です。. ロシグリタゾンは、27歳から性的成熟まで、雌ラットの幼生を40 mg / kg /日で治療した場合、子宮着床数と生きている子孫の数を減らしました(最大推奨日用量でヒトAUCの約68倍)。. 影響なしレベルは2 mg / kg /日でした(推奨される最大1日量でヒトAUCの約4倍)。. 出生前または出生後の生存または成長への影響はありませんでした。.
労働と配達。
ロシグリタゾンが人間の分 ⁇ と分 ⁇ に及ぼす影響は不明です。.
授乳中の母親。
薬物関連物質は、授乳中のラットの乳 ⁇ 中に検出されました。. ディアベンが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. 多くの薬物は母乳中に排 ⁇ されるため、母親にとっての薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、ディアベンを中止するかを決定する必要があります。.
小児用。
ダイエットカウンセリングを含むプラセボ慣らしの後。, 2型糖尿病の子供。, 10〜17歳で、ベースライン平均ボディマス指数。 (BMI。) 33 kg / m。 , 1日2回2 mgのDiabenによる治療に無作為化されました。 (n = 99。) またはメトホルミンの1日2回500 mg。 (n = 101。) 24週間で。, 二重盲検臨床試験。. 予想通り、FPGは糖尿病治療にナイーブな患者(n = 104)で減少し、慣らし期間中に以前の投薬(通常はメトホルミン)(n = 90)から撤退した患者で増加しました。. 少なくとも8週間の治療後。, ディアベンで治療された患者の49%とメトホルミン治療を受けた患者の55%は、FPG> 126 mg / dLの場合、用量が2倍になりました。治療意図の集団全体。, 24週目。, HbA1cのベースラインからの平均変化は、Diabenで-0.14%、メトホルミンで-0.49%でした。. この試験では、これらの観察された平均治療効果が類似しているか異なっているかを統計的に確立するには、患者の数が不十分でした。. 治療効果は、抗糖尿病薬による治療が無経験な患者と、以前に抗糖尿病療法で治療された患者で異なりました(表6)。.
表6:24週目のFPGとHbA1cベースラインからの変更最終観察-ベースラインHbA1c> 6.5%の子供で繰り越されます。
| パラメータ。 | 素朴な患者。 | 以前に治療された患者。 | ||
| メトホルミン。 N = 40。 | ロシグリタゾン。 N = 45。 | メトホルミン。 N = 43。 | ロシグリタゾン。 N = 32。 | |
| FPG(mg / dL)。 | ||||
| ベースライン(平均)。 | 170。 | 165。 | 221。 | 205。 |
| ベースラインからの変化(平均)。 | -21。 | -11。 | -33。 | -5 |
| 調整された治療の違い。a (ロシグリタゾンメトホルミン)。b (95%CI)。 | 8(-15、30)。 | 21(-9、51)。 | ||
| 30 mg / dL以上の患者の割合はベースラインから減少します。 | 43%。 | 27%。 | 44%。 | 28%。 |
| HbA1c(%)。 | ||||
| ベースライン(平均)。 | 8.3。 | 8.2。 | 8.8。 | 8.5。 |
| ベースラインからの変化(平均)。 | -0.7。 | -0.5。 | -0.4。 | 0.1。 |
| 調整された治療の違い。a (ロシグリタゾンメトホルミン)。b (95%CI)。 | 0.2(-0.6、0.9)。 | 0.5(-0.2、1.3)。 | ||
| 0.7%以上の患者の割合はベースラインから減少します。 | 63%。 | 52%。 | 54%。 | 31%。 |
| a ベースラインからの変化は、ベースラインHbA1c、性別、および地域を調整する最小二乗平均です。. b差の正の値はメトホルミンを支持します。. | ||||
治療の違いはベースラインのBMIまたは体重に依存していたため、ディアベンとメトホルミンの効果は、より重い患者の間でより密接に比較できるように見えました。. 体重増加の中央値は、ロシグリタゾンで2.8 kg、メトホルミンで0.2 kgでした。. ロシグリタゾンで治療された患者の54%とメトホルミンで治療された患者の32%が2 kg以上増加し、ロシグリタゾンで治療された患者の33%とメトホルミンで治療された患者の7%が試験で5 kg以上増加しました。.
この試験で観察された有害事象については、以下で説明します。 逆の反応。.
図2:小児患者におけるディアベンとメトホルミンの24週間試験における時間の経過に伴う平均HbAlc —薬物療法サブグループ。
老人用。
母集団薬物動態分析の結果は、年齢がロシグリタゾンの薬物動態に大きな影響を与えないことを示しました。. したがって、高齢者の投与量調整は必要ありません。. 対照臨床試験では、高齢(65歳以上)と若年(65歳未満)の患者の間の安全性と有効性の全体的な違いは観察されませんでした。.
以下の副作用については、ラベルの他の場所で詳しく説明します。
- 心不全。
- 主要な有害な心血管イベント。
- 浮腫。
- ウェイトゲイン。
- 肝効果。
- 黄斑浮腫。
- 骨折。
- 血液学的影響。
- Ovul ati on。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
大人。
臨床試験では、2型糖尿病の約9,900人の患者がDiabenで治療されています。.
単剤療法および他の血糖降下薬との併用におけるディアベンの短期試験。: 単剤療法としてディアベンの短期臨床試験で報告された有害事象の発生率と種類を表3に示します。.
表3:患者が短期的に報告した有害事象(治療グループでは5%以上)。a 単剤療法としてのディアベンによる二重盲検臨床試験。
| 優先用語。 | 単剤療法としてのディアベンの臨床試験。 | |||
| ディアベン単剤療法。 N = 2,526%。 | プラセボ。 N = 601%。 | メトホルミン。 N = 225%。 | スルホニル尿素。b N = 626%。 | |
| 上気道感染症。 | 9.9。 | 8.7。 | 8.9。 | 7.3。 |
| けが。 | 7.6。 | 4.3。 | 7.6。 | 6.1。 |
| 頭痛。 | 5.9。 | 5.0。 | 8.9。 | 5.4。 |
| 腰痛。 | 4.0。 | 3.8。 | 4.0。 | 5.0。 |
| 高血糖。 | 3.9。 | 5.7。 | 4.4。 | 8.1。 |
| 疲労。 | 3.6。 | 5.0。 | 4.0。 | 1.9。 |
| 副鼻腔炎。 | 3.2。 | 4.5。 | 5.3。 | 3.0。 |
| 下 ⁇ 。 | 2.3。 | 3.3。 | 15.6。 | 3.0。 |
| 低血糖。 | 0.6。 | 0.2。 | 1.3。 | 5.9。 |
| a 短期試験は8週間から1年の範囲でした。. b グリブリド(N = 514)、グリクラジド(N = 91)、またはグリピジド(N = 21)を投与されている患者が含まれます。. |
全体として、ジアベンがスルホニル尿素またはメトホルミンと組み合わせて使用 されたときに報告された因果関係に関係なく報告された副作用の種類は、ディアベンとの単剤療法中のものと同様でした。.
貧血と浮腫のイベントは、高用量でより頻繁に報告される傾向があり、一般に重症度は軽度から中程度であり、通常、ディアベンによる治療の中止を必要としませんでした。.
二重盲検試験では、貧血が単独療法としてディアベンを投与された患者の1.9%で報告され、プラセボでは0.7%、スルホニル尿素では0.6%、メトホルミンでは2.2%でした。. 貧血の報告は、ディアベンとメトホルミンの組み合わせ(7.1%)とディアベンとスルホニル尿素とメトホルミンの組み合わせ(6.7%)で治療された患者で、ディアベンとの単剤療法またはスルホニル尿素(2.3%)との併用と比較して高かった。. メトホルミン併用臨床試験に登録された患者の治療前のヘモグロビン/ヘマトクリットレベルが低いことが、これらの試験での貧血の報告率の上昇に貢献した可能性があります。.
臨床試験では、プラセボで1.3%、スルホニル尿素で1.0%、メトホルミンで2.2%と比較して、単独療法としてディアベンを投与された患者の4.8%で浮腫が報告されました。. 浮腫の報告率は、インスリンを除いて、他の組み合わせと比較して、スルホニル尿素の組み合わせのディアベン8 mg(12.4%)の方が高かった。. 浮腫は、インスリン単独の5.4%と比較して、インスリン併用試験でディアベンを投与された患者の14.7%で報告されました。. うっ血性心不全の新たな発症または悪化の報告は、インスリン単独では1%、ディアベンと組み合わせたインスリンでは2%(4 mg)および3%(8 mg)の割合で発生しました。.
スルホニル尿素を用いた対照併用療法試験では、用量に関連していると思われる軽度から中等度の血糖降下症状が報告されました。. 低血糖のために離脱した患者はほとんどおらず(<1%)、低血糖のエピソードはほとんどない(<1%)。. 低血糖は固定用量のインスリン併用試験で最も頻繁に報告された有害事象でしたが、低血糖症のために離脱した患者はほとんどいませんでした(Diabenとインスリンの場合は408のうち4つ、インスリンのみの場合は203のうち1つ)。. 毛細血管血糖濃度≤50 mg / dLで確認された低血糖率は、インスリン単独では6%、ディアベンと組み合わせたインスリンでは12%(4 mg)および14%(8 mg)でした。.
単剤療法としてのディアベンの長期試験。: 4〜6年の試験(ADOPT)では、最近2型糖尿病と診断された患者の単剤療法として、ディアベン(n = 1,456)、グリブリド(n = 1,441)、およびメトホルミン(n = 1,454)の使用を比較しました。以前に抗糖尿病薬で治療されていません。. 表4は、因果関係を考慮しない副作用を示しています。率は、3つの治療グループ全体での治験薬への曝露の違いを説明するために、100患者年(PY)の曝露ごとに表されます。.
ADOPTでは、グリブリド(3.5%、1.3 / 100患者年)またはメトホルミン(5.1%、1.5 / 100患者年)と比較して、ディアベン(9.3%、2.7 / 100患者年)で治療された女性の数が骨折が報告されました患者年)。. ロシグリタゾンを受けた女性の骨折の大部分は、上腕、手、足で報告されました。. 男性患者の骨折の観察された発生率は、3つの治療グループ間で類似していた。.
表4:治療中の有害事象[≥5イベント/ 100患者年(PY)]は、単剤療法としてのディアベンの4〜6年の臨床試験(ADOPT)で報告されました。
| 優先用語。 | ディアベン。 N = 1,456。 PY = 4,954。 | グリブリド。 N = 1,441。 PY = 4,244。 | メトホルミン。 N = 1,454。 PY = 4,906。 |
| 鼻 ⁇ 頭炎。 | 6.3。 | 6.9。 | 6.6。 |
| 腰痛。 | 5.1。 | 4.9。 | 5.3。 |
| 関節痛。 | 5.0。 | 4.8。 | 4.2。 |
| 高血圧。 | 4.4。 | 6.0。 | 6.1。 |
| 上気道感染症。 | 4.3。 | 5.0。 | 4.7。 |
| 低血糖。 | 2.9。 | 13.0。 | 3.4。 |
| 下 ⁇ 。 | 2.5。 | 3.2。 | 6.8。 |
併用療法としてのディアベンの長期試験(RECORD)。: レコード。 (糖尿病における血糖値の心臓の結果と調節のために評価されたロシグリタゾン。) 多施設でした。, 無作為化。, オープンラベル。, 2型糖尿病の被験者を対象とした非劣性試験で、メトホルミンまたはスルホニル尿素の最大用量の制御が不十分である。 (グリブリド。, グリクラジド。, またはグリメピリド。) ディアベンとメトホルミンまたはスルホニル尿素の併用に無作為化された患者間で、心血管死または心血管入院の結合された心血管エンドポイントに到達する時間を比較する。. 試験には、メトホルミンまたはスルホニル尿素単剤療法に失敗した患者が含まれていました。; メトホルミンに失敗した人。 (n = 2,222。) 追加療法としてDiabenのいずれかを受けるように無作為化されました。 (n = 1,117。) またはアドオンスルホニル尿素。 (n = 1,105。) そしてスルホニル尿素に失敗した人々。 (n = 2,225。) 追加療法としてDiabenのいずれかを受けるように無作為化されました。 (n = 1,103。) またはアドオンメトホルミン。 (n = 1,122。). 患者は、試験全体を通じてHbA1c≤7%を標的とするように治療されました。.
この試験での患者の平均年齢は58歳、52%は男性、フォローアップの平均期間は5.5歳でした。. ディアベンは、心血管の入院または心血管死の主要評価項目について、アクティブコントロールの非劣性を示しました(HR 0.99、95%CI:0.85-1.16)。. うっ血性心不全を除いて、二次エンドポイントのグループ間に有意差はありませんでした(表5を参照)。. うっ血性心不全の発生率は、ディアベンに無作為化された患者の間で有意に高かった。.
表5:RECORDトライアルでの心血管(CV)の結果。
| 主要エンドポイント。 | ディアベン。 N = 2,220。 | アクティブコントロー。 l N = 2,227。 | ハザード比。 | 95%CI。 |
| CV死亡またはCV入院。 | 321。 | 323。 | 0.99。 | 0.85-1.16。 |
| 二次エンドポイント。 | ||||
| すべての原因の死。 | 136。 | 157。 | 0.86。 | 0.68-1.08。 |
| CV死。 | 60 | 71 | 0.84。 | 0.59-1.18。 |
| 心筋 ⁇ 塞。 | 64 | 56 | 1.14。 | 0.80-1.63。 |
| ストローク。 | 46 | 63 | 0.72。 | 0.49-1.06。 |
| CV死、心筋 ⁇ 塞、または脳卒中。 | 154。 | 165。 | 0.93。 | 0.74-1.15。 |
| 心不全。 | 61 | 29 | 2.10。 | 1.35-3.27。 |
メトホルミンとスルホニル尿素に無作為化された被験者と比較して、メトホルミンまたはスルホニル尿素に加えて、ディアベンに無作為化された被験者の骨折の発生率が増加しました(8.3%対5.3%)。. 骨折の大部分は上肢と遠位下肢で報告されました。. 骨折のリスクは、対照と比較して女性で高く(11.5%対6.3%)、対照と比較して男性で高い(5.3%対4.3%)。. より長い追跡期間の後に男性の骨折のリスクが高いかどうかを判断するには、追加のデータが必要です。.
小児。
ディアベンは、99がディアベンで治療され、101がメトホルミンで治療された2型糖尿病の小児患者を対象とした単一のアクティブコントロール試験で安全性が評価されています。. ディアベンまたはメトホルミンの因果関係に関係なく最も一般的な副作用(> 10%)は、頭痛(17%対14%)、吐き気(4%対11%)、鼻 ⁇ 頭炎(3%対12%)、および下 ⁇ でした( 1%対13%)。. この試験では、糖尿病性ケトアシドーシスの1例がメトホルミングループで報告されました。. さらに、ロシグリタゾン群には、FPGが約300 mg / dL、2+ケトン尿症、および陰イオンギャップの上昇が見られた3人の患者がいました。.
実験室の異常。
血液学。
平均ヘモグロビンとヘマトクリットの減少は、ディアベンで治療された成人患者で用量に関連した方法で発生しました(個々の試験では、1.0 g / dLヘモグロビンおよび3.3%ものヘマトクリットと平均減少)。. 変化は主にディアベンによる治療の開始後、またはディアベンの増量後の最初の3か月間に発生しました。. タイムコースと減少の大きさは、ディアベンと他の血糖降下薬の組み合わせまたはディアベンとの単剤療法で治療された患者で類似していた。. ヘモグロビンとヘマトクリットの治療前のレベルは、メトホルミン併用試験の患者では低く、貧血の報告率の上昇に寄与した可能性があります。. 小児患者を対象とした単一の試験では、ヘモグロビンとヘマトクリットの減少(それぞれ0.29 g / dLと0.95%の平均減少)が報告されました。. ヘモグロビンとヘマトクリットのわずかな減少は、ディアベンで治療された小児患者でも報告されています。. 白血球数も、ディアベンで治療された成人患者でわずかに減少しました。. 血液学的パラメータの減少は、ディアベンによる治療で観察された血漿量の増加に関連している可能性があります。.
脂質。
成人のディアベンによる治療後、血清脂質の変化が観察されています。. 血清脂質パラメータの小さな変化が、ディアベンで24週間治療された子供で報告されました。.
血清トランスアミナーゼレベル。
ディアベンで治療された4,598人の患者を対象とした承認前の臨床試験(3,600患者年の曝露)、およびディアベンで治療された1,456人の患者を対象とした長期4〜6年試験(4,954患者年の曝露)では、薬による肝毒性の証拠。.
承認前の対照試験では、Diabenで治療された患者の0.2%がALTの上昇が正常の上限の3倍を超えていたのに対し、プラセボでは0.2%、アクティブコンパレータでは0.5%でした。. ディアベンで治療された患者のALT上昇は可逆的でした。. 高ビリルビン血症は、Diabenで治療された患者の0.3%で見つかりましたが、プラセボで治療された0.9%とアクティブコンパレータで治療された患者では1%でした。. 事前承認の臨床試験では、肝不全につながる特異な薬物反応の症例はありませんでした。.
4〜6年のADOPT試験では、単剤療法として、ディアベン(4,954患者年の曝露)、グリブリド(4,244患者年の曝露)、またはメトホルミン(4,906患者年の曝露)で治療された患者は、同じ割合でしたALTの増加が正常の上限の3倍を超える(100患者年あたり0.3).
RECORD試験では、メトホルミンまたはスルホニル尿素(10,849患者年の曝露)およびメトホルミンとスルホニル尿素(10,209患者年の曝露)に加えて、ディアベンに無作為化された患者のALT増加率は、約0.2の正常の上限の3倍以上に増加しました。そして、それぞれ100患者年の曝露あたり0.3。.
市販後の経験。
臨床試験から報告された副作用に加えて、以下に説明するイベントは、Diabenの承認後の使用中に特定されています。. これらのイベントは未知のサイズの母集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を常に確立したりすることはできません。.
チアゾリジンジオン療法を受けている患者では、致命的な結果の有無にかかわらず、深刻な有害事象であり、体積の拡大に関連している可能性があります(例:.、うっ血性心不全、肺水腫、胸水)が報告されています。.
因果関係は確立されていませんが、肝炎のディアベン、肝酵素の上昇が正常の上限の3倍以上になり、肝不全が致命的な結果の有無にかかわらず発生するという市販後の報告があります。.
発疹、そう ⁇ 、じんま疹、血管性浮腫、アナフィラキシー反応、スティーブンス・ジョンソン症候群のディアベンとの市販後報告があります。.
ヒトの過剰摂取に関するデータは限られています。. ボランティアでの臨床試験では、Diabenは最大20 mgの単回経口投与で投与されており、忍容性は良好でした。. 過剰摂取の場合、患者の臨床状態に応じて適切な支持療法を開始する必要があります。.
脂質異常のある患者は、ディアベンの臨床試験から除外されませんでした。. 26週間のすべての対照試験で、推奨される用量範囲全体で、単剤療法としてのディアベンは、総コレステロール、LDL、およびHDLの増加と遊離脂肪酸の減少と関連していました。. これらの変化は、プラセボまたはグリブリド対照とは統計的に有意に異なっていました(表7)。.
LDLの増加は、主にDiabenによる治療の最初の1〜2か月の間に発生し、LDLレベルは試験全体を通じてベースラインを上回ったままでした。. 対照的に、HDLは時間とともに上昇し続けました。. その結果、LDL / HDL比は2か月の治療後にピークに達し、その後時間とともに減少するように見えました。. 脂質の変化の一時的な性質のため、52週間のグリブリド対照試験は、脂質に対する長期的な影響を評価するのに最も適切です。. ベースライン、26週目と52週目では、Diaben 4 mgを1日2回投与した場合、平均LDL / HDL比はそれぞれ3.1、3.2、および3.0でした。. グリブリドの対応する値は3.2、3.1、および2.9でした。. 52週目のディアベンとグリブリドの間のベースラインからの変化の違いは統計的に有意でした。.
他の血糖降下薬と組み合わせたディアベンによる治療後のLDLおよびHDLの変化のパターンは、単剤療法でディアベンで見られたものと一般的に同様でした。.
ディアベンによる治療中のトリグリセリドの変化は変動しやすく、一般にプラセボまたはグリブリド対照と統計的に差はありませんでした。.
表7:26週間、プラセボ対照および52週間、グリブリド対照単剤療法試験における平均脂質変化の概要。
| パラメータ。 | プラセボ対照試験第26週。 | グリブリド対照のトライアルウィーク26およびウィーク52。 | |||||
| プラセボ。 | ディアベン。 | グリブリド滴定。 | ディアベン8 mg。 | ||||
| 1日4 mg。a | 1日8 mg。a | 第26週。 | 第52週。 | 第26週。 | 第52週。 | ||
| 遊離脂肪酸。 | |||||||
| N | 207。 | 428。 | 436。 | 181。 | 168。 | 166。 | 145。 |
| ベースライン(平均)%。 | 18.1。 | 17.5。 | 17.9。 | 26.4。 | 26.4。 | 26.9。 | 26.6。 |
| ベースラインからの変化(平均)。 | + 0.2%。 | -7.8%。 | -14.7%。 | -2.4%。 | -4.7%。 | -20.8%。 | -21.5%。 |
| LDL。 | |||||||
| N | 190。 | 400。 | 374。 | 175。 | 160。 | 161。 | 133。 |
| ベースライン(平均)%。 | 123.7。 | 126.8。 | 125.3。 | 142.7。 | 141.9。 | 142.1。 | 142.1。 |
| ベースラインからの変化(平均)。 | + 4.8%。 | + 14.1%。 | + 18.6%。 | -0.9%。 | -0.5%。 | + 11.9%。 | + 12.1%。 |
| HDL。 | |||||||
| N | 208。 | 429。 | 436。 | 184。 | 170。 | 170。 | 145。 |
| ベースライン(平均)%。 | 44.1。 | 44.4。 | 43.0。 | 47.2。 | 47.7。 | 48.4。 | 48.3。 |
| ベースラインからの変化(平均)。 | + 8.0%。 | + 11.4%。 | + 14.2%。 | + 4.3%。 | + 8.7%。 | + 14.0%。 | + 18.5%。 |
| a 1日1回と1日2回の投与グループが組み合わされました。. | |||||||
ロシグリタゾンの最大血漿濃度(Cmax)とカーブ下面積(AUC)は、治療用量範囲にわたって用量比例的に増加します(表8)。. 排 ⁇ 半減期は3〜4時間で、用量とは無関係です。.
表8:単回経口投与後のロシグリタゾンの平均(SD)薬物動態パラメーター(N = 32)。
| パラメータ。 | 1 mg断食。 | 2 mg断食。 | 8 mg断食。 | 8 mg Fed。 |
| AUC0-inf(ng.h/mL)。 | 358(112)。 | 733(184)。 | 2,971(730)。 | 2,890(795)。 |
| Cmax(ng / mL)。 | 76(13)。 | 156(42)。 | 598(117)。 | 432(92)。 |
| T½(h)。 | 3.16(0.72)。 | 3.15(0.39)。 | 3.37(0.63)。 | 3.59(0.70)。 |
| CL / F(L / h)。 | 3.03(0.87)。 | 2.89(0.71)。 | 2.85(0.69)。 | 2.97(0.81)。 |
| AUC =曲線の下の領域。 Cmax =最大濃度。 T½=終末半減期。 CL / F =経口クリアランス。. |
吸収。
ロシグリタゾンの絶対バイオアベイラビリティは99%です。. ピーク血漿濃度は、投与後約1時間で観察されます。. ロシグリタゾンを食物とともに投与しても、全体的な曝露(AUC)に変化はありませんでしたが、Cmaxが約28%減少し、Tmaxが遅れました(1.75時間)。. これらの変化は臨床的に重要であるとは考えられません。したがって、Diabenは食事の有無にかかわらず投与できます。.
分布。
集団薬物動態分析に基づくと、ロシグリタゾンの平均(CV%)経口分布量(Vss / F)は約17.6(30%)リットルです。. ロシグリタゾンは血漿タンパク質、主にアルブミンに約99.8%結合しています。.
代謝。
ロシグリタゾンは広範囲に代謝され、尿中に変化のない薬物が排 ⁇ されます。. 代謝の主な経路は、N-脱メチル化とヒドロキシル化であり、その後、硫酸塩とグルクロン酸との結合が続きました。. すべての循環代謝物は親よりもかなり効力が低いため、ロシグリタゾンのインスリン感受性活性に寄与することは期待されていません。.
In vitroデータは、ロシグリタゾンが主にチトクロームP450(CYP)アイソザイム2C8によって代謝され、CYP2C9がマイナーな経路として寄与することを示しています。.
排 ⁇ 。
[の経口または静脈内投与後。14マレイン酸ロシグリタゾン、用量の約64%および23%が、それぞれ尿および ⁇ 便から排出されました。. [の血漿半減期。14C]関連資料の範囲は103〜158時間です。.
2型糖尿病患者の集団薬物動態。
2型糖尿病(35〜80歳)の男性642人と女性405人を含む3つの大規模臨床試験の母集団薬物動態分析では、ロシグリタゾンの薬物動態は年齢、人種、喫煙、またはアルコール摂取の影響を受けないことが示されました。. 経口クリアランス(CL / F)と経口定常状態分布量(Vss / F)の両方が、体重の増加とともに増加することが示されました。. これらの分析で観察された重量範囲(50〜150 kg)で、予測されたCL / FおよびVss / F値の範囲は、それぞれ1.7倍未満および2.3倍未満変化しました。. さらに、ロシグリタゾンCL / Fは体重と性別の両方に影響され、女性患者では低い(約15%)ことが示されました。.
