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Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 31.03.2022
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le compresse di glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina HCl) sono indicate come integratore per la dieta e l'esercizio fisico per migliorare il controllo della glicemia negli adulti con diabete mellito di tipo 2.
Considerazioni generali
il dosaggio di glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) deve essere personalizzato sulla base dell'efficacia e della tollerabilità, per cui la dose giornaliera raccomandata di 20 mg di glipizide / 2000 mg di metformina non viene superata. Glimet (Glipizide_metformin hydrochloride) (Glipicida e metformina) deve essere somministrato ai pasti e deve essere iniziato a una dose bassa con un graduale ridimensionamento della dose come descritto di seguito, per ipoglicemia (principalmente a causa della glipizide) evitare, Effetti collaterali gastrointestinali (principalmente a causa della metformina) ridurre e consentire di determinare la dose minima efficace per un adeguato controllo della glicemia per ciascun paziente..
Durante il trattamento iniziale deve essere utilizzato un adeguato monitoraggio della glicemia e durante la titolazione della dose per determinare la risposta terapeutica al glimet (glipicidal_metformina cloridrato) (glipicida e metformina) e per determinare la dose minima efficace per il paziente. Successivamente, HbA1c deve essere misurato ad intervalli di circa 3 mesi per valutare l'efficacia della terapia. L'obiettivo terapeutico in tutti i pazienti con diabete di tipo 2 è ridurre FPG, PPG e HbA1c al normale o il più vicino possibile. Idealmente, dovrebbe essere valutato affrontare la terapia con HbA1c, che è un indicatore migliore del controllo a lungo termine della glicemia rispetto al solo FPG.
Non sono stati condotti studi specifici per studiare la sicurezza e l'efficacia del passaggio alla terapia con glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) in pazienti che assumono glipizide (o altre sulfoniluree) più metformina allo stesso tempo. In tali pazienti possono verificarsi cambiamenti nel controllo della glicemia, con iperglicemia o ipoglicemia. Qualsiasi cambiamento nella terapia del diabete di tipo 2 deve essere effettuato con cura e monitoraggio adeguato.
Glimet (glipicide_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) in pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla nutrizione e solo sull'esercizio fisico
Per i pazienti con diabete di tipo 2 la cui iperglicemia non può essere trattata in modo soddisfacente con la sola dieta ed esercizio fisico, la dose iniziale raccomandata di glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) è di 2,5 mg / 250 mg una volta al giorno con un pasto. Per i pazienti il cui FPG è compreso tra 280 mg / dL e 320 mg / dL, deve essere presa in considerazione una dose iniziale di glimet (glipicidal_metformina cloridrato) (glipicida e metformina) 2,5 mg / 500 mg due volte al giorno. L'efficacia di glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) in pazienti il cui FPG supera i 320 mg / dL non è stata stabilita. Gli aumenti della dose per ottenere un adeguato controllo della glicemia devono essere di 1 compressa al giorno ogni 2 settimane fino a un massimo di 10 mg / 1000 mg o 10 mg / 2000 mg glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) al giorno in dosi divise. Negli studi clinici con glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) come prima terapia, non si è verificata esperienza con dosi giornaliere totali> 10 mg / 2000 mg al giorno.
Glimet (glipicide_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) in pazienti con controllo glicemico inadeguato di una sulfonilurea e / o metformina
Nei pazienti che non sono stati adeguatamente controllati con glipizide (o qualsiasi altra sulfonilurea) o solo metformina, la dose iniziale raccomandata di glimet (glipicidal_metformina cloridrato) (glipizide e metformina) è di 2,5 mg / 500 mg o 5 mg / 500 mg due volte al giorno al mattino e la sera. Al fine di evitare l'ipoglicemia, la dose iniziale di glimet (glipizide_metformina cloridrato) (glipizide e metformina) non deve superare le dosi giornaliere di glipizide o metformina già assunte. La dose giornaliera deve essere titolata con incrementi non superiori a 5 mg / 500 mg alla dose minima efficace al fine di ottenere un adeguato controllo della glicemia o fino a una dose massima di 20 mg / 2000 mg al giorno.
I pazienti precedentemente trattati con terapia di associazione con glipizide (o un'altra sulfonilurea) più metformina possono passare al glimet (glipicidal_metformina cloridrato) (glipizide e metformina).0,5 mg / 500 mg o 5 mg / 500 mg; la dose iniziale non deve superare la dose giornaliera di glipizide (o una dose equivalente di un'altra sulfonilurea) e metformina che è già stata assunta. La decisione di passare alla dose equivalente o al titolo successivo deve basarsi sul giudizio clinico. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ipoglicemia dopo tale cambiamento e la dose di glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) deve essere titolata come descritto sopra per ottenere un adeguato controllo della glicemia.
Popolazioni specifiche del paziente
Glimet (glipicide_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) non è raccomandato per l'uso durante la gravidanza o in pazienti pediatrici. La dose iniziale e di mantenimento di glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) deve essere conservativa nei pazienti di età avanzata a causa del potenziale di riduzione della funzionalità renale in questa popolazione. Qualsiasi aggiustamento della dose richiede un'attenta valutazione della funzionalità renale. In generale, i pazienti anziani, indeboliti e malnutriti non devono essere titolati alla dose massima di glimet (glipicidal_metformina cloridrato) (glipicida e metformina) per evitare il rischio di ipoglicemia. Il monitoraggio della funzionalità renale è necessario per supportare la prevenzione dell'acidosi lattica associata alla metformina, specialmente negli anziani. (Vedere AVVERTENZE.)
Glimet (glipicide_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) è controindicato nei pazienti con :
- Malattia renale o disfunzione renale (ad es. a causa di livelli sierici di creatinina ≥ 1,5 mg / dL [maschi], ≥ 1,4 mg / dL [1] o clearance anormale della creatinina), che colpisce anche malattie come il collasso cardiovascolare (shock), l'infarto miocardico acuto e la setticemia. può essere attribuito ( AVVERTENZE e PRECAUZIONI).
- Ipersensibilità nota alla glipizide o alla metformina cloridrato.
- Acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa la chetoacidosi diabetica, con o senza coma. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina.
Glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) deve essere temporaneamente sospeso nei pazienti sottoposti a studi radiologici con somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati, poiché l'uso di tali prodotti può portare a un cambiamento acuto nella funzionalità renale. (Vedi anche PRECAUZIONI.)
AVVERTENZE
metformina cloridrato
Acidosi lattica
L'acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave che può verificarsi a causa dell'accumulo di metformina durante il trattamento con compresse di Glimet (metformina cloridrato glipicida) (glipicida e metformina) (glipicida e metformina HCl); se si verifica, è fatale in circa il 50% dei casi. L'acidosi lattica può anche verificarsi in combinazione con una serie di condizioni patofisiologiche, incluso il diabete mellito, e ogni volta che si verificano significative ipoperfusione e ipossiemia dei tessuti. L'acidosi lattica è caratterizzata da un aumento dei livelli di lattato nel sangue (> 5 mmol / L), riduzione del pH del sangue, disturbi elettrolitici con aumento della distanza anionica e aumento del rapporto lattato / piruvato. Quando la metformina è associata come causa dell'acidosi lattica, si trovano solitamente livelli plasmatici di metformina> 5 μg / mL.
l'incidenza riportata di acidosi lattica nei pazienti in trattamento con metformina cloridrato è molto bassa (circa 0,03 casi / 1000 anni paziente, con circa 0,015 casi fatali / 1000 anni paziente). Non sono stati segnalati casi di acidosi lattica in oltre 20.000 anni di esposizione alla metformina negli studi clinici. Casi segnalati si sono verificati principalmente in diabetici con significativa insufficienza renale, tra cui sia la malattia renale intrinseca che l'ipoperfusione renale, spesso con molteplici problemi medici / chirurgici di accompagnamento e diversi farmaci di accompagnamento. I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che richiedono un trattamento farmacologico, in particolare i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia instabile o acuta a rischio di ipoperfusione e ipossiemia, sono ad aumentato rischio di acidosi lattica. Il rischio di acidosi lattica aumenta con il grado di disfunzione renale e l'età del paziente. Il rischio di acidosi lattica può quindi essere significativamente ridotto monitorando regolarmente la funzionalità renale nei pazienti che assumono metformina e utilizzando la dose minima di metformina. In particolare, il trattamento delle persone anziane deve essere accompagnato da un attento monitoraggio della funzionalità renale. Il trattamento con Glimet (glipicide_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) non deve essere iniziato in pazienti di età pari a 80 anni a meno che la misurazione della clearance della creatinina non mostri che la funzionalità renale non è compromessa in quanto questi pazienti sono più sensibili allo sviluppo dell'acidosi lattica. Inoltre, glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) devono essere mantenuti immediatamente se esiste una condizione associata a ipossiemia, disidratazione o sepsi. Poiché una compromissione della funzionalità epatica può limitare significativamente la capacità di purificazione del lattato, il glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) deve essere generalmente evitato nei pazienti con test clinici o di laboratorio di malattie del fegato. I pazienti devono essere avvertiti del consumo eccessivo di alcol acuto o cronico durante l'assunzione di glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) perché l'alcol potenzia gli effetti della metformina cloridrato sul metabolismo del lattato. Inoltre, il glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) deve essere temporaneamente sospeso prima di ogni studio intravascolare di radiocontrollo e per ogni procedura chirurgica (vedere anche PRECAUZIONI).
l'insorgenza dell'acidosi lattica è spesso sottile ed è accompagnata solo da sintomi non specifici come malessere, mialgia, mancanza di respiro, aumento della sonnolenza e dolore addominale non specifico. Possono verificarsi ipotermia, ipotensione e bradiaritmie resistenti con acidosi pronunciata. Il paziente e il medico del paziente devono essere consapevoli della possibile importanza di tali sintomi, qualora il paziente venga istruito, informare immediatamente il medico se si verifica (vedere anche PRECAUZIONI). Glimet (glipicide_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) deve essere ritirato fino a quando la situazione non viene risolta. Possono essere utili elettroliti sierici, chetoni, zucchero nel sangue e, se indicato, livelli di pH del sangue, lattato e persino metformina nel sangue. Una volta che un paziente è stabilizzato a qualsiasi livello di dose di glimet (glipizide_metformina cloridrato) (glipizide e metformina), è improbabile che i sintomi gastrointestinali che si verificano frequentemente durante l'inizio della terapia con metformina siano correlati al farmaco. Successivamente, i sintomi gastrointestinali possono essere dovuti a acidosi lattica o altre malattie gravi.
Valori del lattato plasmatico quasi venoso al di sopra del limite superiore della normalità, tuttavia inferiore a 5 mmol / L nei pazienti, il glimet (Glipicidal_metformin hydrochloride) (Glipicida e metformina) prendere, non indicare necessariamente un'imminente acidosi lattica e può essere controllata da altri meccanismi come il diabete o l'obesità scarsamente controllati, è possibile spiegare una forte attività fisica o problemi tecnici nella gestione dei campioni. (Vedi anche PRECAUZIONI.)
L'acidosi lattica deve essere sospettata in qualsiasi diabetico con acidosi metabolica senza segni di chetoacidosi (chetonuria e ketonemia).
L'acidosi lattica è un'emergenza medica che deve essere trattata in ospedale. In un paziente con acidosi lattica che assume glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina), il farmaco deve essere immediatamente sospeso e devono essere avviate misure generali di supporto. Poiché la metformina cloridrato è dializzabile (con una clearance fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche), si raccomanda l'emodialisi immediata per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata. Tale gestione porta spesso a un'inversione immediata dei sintomi e al recupero. (Vedi anche CONTRAINDICAZIONI e PRECAUZIONI.)
AVVERTENZA speciale PRIMA DEL RISCHIO DI MORTALITÀ CARDIOVASCOLARE AUMENTATO
È stato riportato che i farmaci ipoglicemizzanti orali sono associati ad un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto alla sola dieta o alla dieta più l'insulina. Questo avvertimento si basa sullo studio del University Group Diabetes Program (UGDP), uno studio prospettico a lungo termine per valutare l'efficacia dei farmaci per abbassare il glucosio per prevenire o ritardare le complicanze vascolari nei pazienti con diabete non insulino-dipendente. Lo studio ha incluso 823 pazienti che sono stati assegnati a uno dei 4 gruppi di trattamento (diabete 19 (Suppl. 2): 747-830, 1970).
UGDP ha riferito che i pazienti trattati con dieta più una dose fissa di tolbutamide per 5-8 anni (1,5 grammi al giorno) avevano un tasso di mortalità cardiovascolare circa 2 volte e mezzo che il paziente era trattato da solo con una dieta. Non è stato osservato alcun aumento significativo della mortalità complessiva, ma l'uso di tolbutamide è stato interrotto a causa dell'aumento della mortalità cardiovascolare, che ha limitato la possibilità per lo studio di mostrare un aumento della mortalità complessiva. Nonostante l'interpretazione controversa di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e benefici della glipizide e delle opzioni terapeutiche alternative.
Sebbene in questo studio sia stato incluso solo 1 medicinale di classe sulfonilurea (tolbutamide), è consigliabile per motivi di sicurezza che questo avvertimento possa applicarsi ad altri medicinali ipoglicemizzanti in questa classe data la loro stretta somiglianza in modalità di azione e struttura chimica.
PRECAUZIONI
generale
Risultati macrovascolari
Non sono stati condotti studi clinici che dimostrino prove conclusive di una riduzione del rischio macrovascolare con glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) o qualsiasi altro antidiabetico.
Glimet (glipicide_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina)
Ipoglicemia
Glimet (glipicide_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) è in grado di produrre ipoglicemia; pertanto, la corretta selezione, dosaggio e istruzioni del paziente sono importanti per evitare possibili episodi ipoglicemici. Il rischio di ipoglicemia è aumentato se l'apporto calorico è scarso, se l'allenamento faticoso non è compensato dall'integrazione calorica o se vengono utilizzati contemporaneamente altri agenti ipolipemizzanti o etanolo. L'insufficienza renale può causare livelli aumentati di glipizide e metformina cloridrato. L'insufficienza epatica può aumentare il livello di farmaci nel glipizide e anche ridurre la capacità gluconeogenica, entrambi i quali aumentano il rischio di reazioni ipoglicemiche. I pazienti anziani, indeboliti o malnutriti e i pazienti con ghiandole surrenali - o insufficienza ipofisaria o intossicazione da alcol sono particolarmente sensibili agli effetti ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia può essere difficile da rilevare negli anziani e nelle persone che assumono farmaci beta-adrenergici bloccanti.
Glipizide
Malattie renali e epatiche
Il metabolismo e l'escrezione di glipizide possono essere rallentati nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e / o epatica. Se in tali pazienti si deve verificare ipoglicemia, può essere estesa e deve essere avviata una gestione adeguata.
Anemia emolitica
Trattamento di pazienti con glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) - la carenza di sulfoniluree può portare all'anemia emolitica. Poiché il glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) appartiene alla classe delle sulfoniluree, si deve usare cautela nei pazienti con deficit di G6PD e deve essere presa in considerazione un'alternativa non solfonilurea. I rapporti post-marketing hanno anche riportato anemia emolitica in pazienti che non erano noti per avere deficit di G6PD.
metformina cloridrato
Monitoraggio della funzione renale
È noto che la metformina viene escreta significativamente attraverso il rene e il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica aumenta con il grado di insufficienza renale. Pertanto, i pazienti con livelli sierici di creatinina al di sopra del normale limite superiore per la loro età non devono ricevere glimet (glipicidi_metformina cloridrato) (glipicida e metformina)). Nei pazienti di età avanzata, il glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) deve essere attentamente titolato per determinare la dose minima per sufficienti effetti glicemici, poiché l'invecchiamento è associato a una ridotta funzionalità renale. La funzione renale deve essere monitorata regolarmente nei pazienti anziani, in particolare quelli di età ≥ 80 anni, e in generale il glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) non deve essere titolato alla dose massima (vedere AVVERTENZE e DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE). Prima di iniziare la terapia con glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) e almeno una volta all'anno in seguito, la funzione renale deve essere valutata e controllata normalmente. Nei pazienti che dovrebbero sviluppare insufficienza renale, la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente e il glimet (glipicide_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) deve essere interrotto se vi sono segni di insufficienza renale.
Uso di farmaci di accompagnamento che possono influenzare la funzionalità renale o la disposizione della metformina
Farmaci concomitanti che influenzano la funzionalità renale o causano cambiamenti emodinamici significativi o possono influenzare la disposizione della metformina, come i farmaci cationici che vengono eliminati dalla secrezione tubulare renale (vedere PRECAUZIONI: EFFETTI DEL CAMBIAMENTO MEDICINALE) deve essere usato con cautela.
Esami radiologici con agenti di contrasto iodati intravascolari (ad es. urogramma endovenoso, colangiografia endovenosa, angiografia e tomografia computerizzata (CT) con agenti di contrasto intravascolare)
Gli studi di contrasto intravascolare con materiali iodati possono portare a un cambiamento acuto nella funzionalità renale e sono stati associati all'acidosi lattica in pazienti in trattamento con metformina (vedere CONTRAINDICAZIONI). Perciò, glimet (glipizide_metformin cloridrato) (glipizide e metformina) deve essere temporaneamente sospeso al momento o prima della procedura nei pazienti che stanno pianificando tale studio e conservato per 48 ore dopo la procedura e ripristinato solo dopo che la funzionalità renale è stata rivalutata e trovata normale.
Condizioni ipossiche
Il collasso cardiovascolare (shock) per qualsiasi causa, insufficienza cardiaca acuta, infarto miocardico acuto e altre condizioni caratterizzate da ipossiemia sono stati associati ad acidosi lattica e possono anche causare azotemia prenale. Se tali eventi si verificano in pazienti con terapia glimetrica (glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina), il medicinale deve essere immediatamente sospeso.
Interventi chirurgici
Terapia del glimet (Glipizide_metformin hydrochloride) (Glipicida e metformina) deve essere temporaneamente sospeso per ogni intervento chirurgico (ad eccezione di interventi minori, che non sono associati a alimenti limitati e assunzione di liquidi) e dovrebbe essere ripreso solo, quando l'assunzione orale del paziente è ripresa e la funzionalità renale è stata valutata come normale.
Consumo di alcol
L'alcol è noto per potenziare gli effetti della metformina sul metabolismo del lattato. I pazienti devono quindi essere avvertiti del consumo eccessivo di alcol acuto o cronico durante il trattamento con glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina). A causa del suo effetto sulla capacità gluconeogenica del fegato, l'alcol può anche aumentare il rischio di ipoglicemia.
Compromissione della funzionalità epatica
Poiché la compromissione della funzionalità epatica è stata associata ad alcuni casi di acidosi lattica, il glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) deve essere generalmente evitato nei pazienti con test clinici o di laboratorio sulle malattie del fegato.
Livello di vitamina B12
In studi clinici controllati con metformina della durata di 29 settimane, è stata osservata una riduzione dei livelli subnormali di siervitamina B12 precedentemente normale senza manifestazioni cliniche in circa il 7% dei pazienti. Tuttavia, una tale riduzione, probabilmente dovuta a un disturbo dell'assorbimento di B12 dal complesso del fattore intrinseco B12, è molto raramente associata all'anemia e sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della metformina o l'integrazione di vitamina B12. Si raccomanda la misurazione annuale dei parametri ematologici nei pazienti che assumono metformina e tutte le anomalie evidenti devono essere adeguatamente studiate e trattate (vedere PRECAUZIONI: Test di laboratorio).
Alcune persone (persone con insufficiente vitamina B12 o assorbimento o assorbimento del calcio) sembrano essere predisposte allo sviluppo di livelli subnormali di vitamina B12. In questi pazienti possono essere utili misurazioni della vitamina B12 sierica di routine ad intervalli da 2 a 3 anni.
Variazione dello stato clinico dei pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato
Un paziente con diabete di tipo 2 che è stato precedentemente ben controllato con metformina e sviluppa anomalie di laboratorio o malattie cliniche (in particolare malattie vaghe e mal definite) deve essere esaminato immediatamente per segni di chetoacidosi o acidosi lattica. La valutazione dovrebbe includere elettroliti e chetoni sierici, zucchero nel sangue e, se indicato, pH del sangue, lattato, piruvato e livelli di metformina. Se l'acidosi si verifica in entrambe le forme, il glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) deve essere immediatamente arrestato e devono essere avviate altre misure correttive adeguate (vedere anche AVVERTENZE).
Informazioni per i pazienti
Glimet (glipicidi_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina)
I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici del glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) e delle opzioni di trattamento alternative. Dovresti anche essere informato dell'importanza di aderire alle istruzioni nutrizionali, un programma di allenamento regolare; e test regolari di zucchero nel sangue, emoglobina glicosilata, funzionalità renale e parametri ematologici.
I rischi di acidosi lattica associati alla terapia con metformina, i sintomi e le condizioni che predispongono al tuo sviluppo, come indicato nelle sezioni AVVERTENZE e PRECAUZIONI, devono essere spiegati al paziente. I pazienti devono essere informati di interrompere immediatamente il glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) e di informare immediatamente il proprio medico se si verificano iperventilazioni inspiegabili, mialgia, malessere, sonnolenza insolita o altri sintomi non specifici. Una volta che un paziente è stabilizzato a qualsiasi livello di dose di glimet (glipizide_metformin cloridrato) (glipizide e metformina), è improbabile che i sintomi gastrointestinali che si verificano spesso durante l'inizio della terapia con metformina siano correlati al farmaco. Successivamente, i sintomi gastrointestinali possono essere dovuti a acidosi lattica o altre malattie gravi.
I rischi di ipoglicemia, sintomi e trattamento e condizioni predisposte al tuo sviluppo devono essere spiegati ai pazienti e ai familiari responsabili.
I pazienti devono essere avvertiti del consumo eccessivo di alcol acuto o cronico durante l'assunzione di glimet (glipicidal_metformin hydrochloride). (Vedere INFORMAZIONI PAZIENTI).
Test di laboratorio
Le misurazioni regolari di zucchero nel sangue a digiuno (FBG) e HbA1c devono essere eseguite per monitorare la risposta terapeutica.
Il monitoraggio iniziale e periodico dei parametri ematologici (ad es. emoglobina / ematocrito e indici dei globuli rossi) e la funzionalità renale (creatinina sierica) devono essere eseguite almeno una volta all'anno. Mentre l'anemia megaloblast è stata osservata raramente nella terapia con metformina, se si sospetta si deve escludere la carenza di vitamina B12.
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti esperimenti su animali con i prodotti combinati in glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina). I seguenti dati si basano sui risultati di studi condotti con i singoli prodotti.
Glipizide
Uno studio di 20 mesi su ratti e uno studio di 18 mesi su topi in dosi fino a 75 volte la dose massima nell'uomo non hanno mostrato evidenza di cancerogenicità correlata al farmaco. I test di mutagenicità batterica e in vivo sono stati costantemente negativi. Gli studi sui ratti di entrambi i sessi in dosi fino a 75 volte la dose umana non hanno mostrato effetti sulla fertilità.
metformina cloridrato
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine con la sola metformina nei ratti (durata della dose 104 settimane) e nei topi (durata della dose 91 settimane) in dosi fino a 900 mg / kg / die inclusi o.. Queste dosi sono entrambe circa quattro volte la dose massima giornaliera umana raccomandata (MRHD) di 2000 mg del componente metformina del glimet (metalformina cloridrato glipicida) (glipicida e metformina) in base alla superficie corporea.. Nessuna prova di cancerogenicità con la sola metformina è stata trovata nei topi maschi o femmine. Allo stesso modo, nei ratti maschi non è stato osservato alcun potenziale tumorale con sola metformina. Tuttavia, vi è stata una maggiore incidenza di polipi uterici stromali benigni nei ratti femmine trattati con 900 mg / kg / die di sola metformina.
Non c'erano prove di un potenziale mutageno della metformina solo nel seguito in vitro - test: test di Ames (S. typhimurium), test di mutazione genica (cellule del linfoma del topo) o test di aberrazione cromosomica (linfociti umani). Anche i risultati del test del micronucleo di topo in vivo sono stati negativi.
La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla sola metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg / kg / die, che è circa 3 volte la dose di MRHD del componente metformina del glimet (glipicidi_metformina cloridrato) (glipicida e metformina) in base a confronti della superficie corporea.
Gravidanza
Categoria di gravidanza effetti teratogeni C
Informazioni recenti suggeriscono fortemente che livelli anormali di zucchero nel sangue durante la gravidanza sono associati a una maggiore incidenza di anomalie congenite. La maggior parte degli esperti raccomanda di usare insulina durante la gravidanza per mantenere la glicemia il più normale possibile. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non prevedono sempre la risposta umana, glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) non devono essere usati durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. (Vedere sotto.)
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza con glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) o sui suoi singoli componenti. Non sono stati condotti esperimenti su animali con i prodotti combinati in glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina). I seguenti dati si basano sui risultati di studi condotti con i singoli prodotti.
Glipizide
Glipizide è risultato leggermente fetotossico in tutte le dosi (5-50 mg / kg) negli studi sulla riproduzione dei ratti. Questa fetotossicità è stata trovata in modo simile in altre sulfoniluree come tolbutamide e tolazamide. L'effetto è perinatale ed è direttamente correlato agli effetti farmacologici (ipoglicemici) della glipizide. Non sono stati trovati effetti teratogeni negli studi su ratti e conigli.
metformina cloridrato
La sola metformina non era teratogena nei ratti o nei conigli a dosi fino a 600 mg / kg / die. Ciò corrisponde a un'esposizione di circa 2 e 6 volte la dose di MRHD di 2000 mg del componente metformina di glimet (glipicidi_metformina cloridrato) (glipicida e metformina) sulla base di confronti della superficie corporea per ratti o. La determinazione delle concentrazioni fetali ha mostrato una barriera parziale della placenta contro la metformina.
Effetti non teratogeni
Ipoglicemia grave persistente (4-10 giorni) è stata segnalata nei neonati nati da madri che hanno ricevuto farmaci sulfonilurea al momento del parto. Questo è stato riportato più frequentemente quando si utilizzano emivite estese. Non è consigliabile utilizzare glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) durante la gravidanza. Tuttavia, se utilizzato, il glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) deve essere sospeso almeno 1 mese prima della data di consegna prevista. (Vedere Gravidanza: Effetti teratogeni: Categoria di gravidanza C.)
Madri che allattano al seno
Sebbene non sia noto se la glipizide sia escreta nel latte materno, è noto che alcune sulfoniluree vengono escrete nel latte materno. Gli studi sui ratti in allattamento mostrano che la metformina viene escreta nel latte e raggiunge valori comparabili a quelli nel plasma. Studi simili non sono stati condotti su madri che allattano. Poiché può esistere il potenziale di ipoglicemia nei lattanti, si dovrebbe decidere, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre, se la cura deve essere interrotta o glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) deve essere interrotto. Se il glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) viene sospeso e la sola dieta è insufficiente per controllare la glicemia, si deve prendere in considerazione la terapia insulinica.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di glimet (glipicide_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Applicazione geriatrica
Dei 345 pazienti che hanno ricevuto glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) 2,5 mg / 250 mg e 2,5 mg / 500 mg nel primo studio terapeutico, 67 (19,4%) avevano 65 anni e più, mentre 5 (1,4%) avevano 75 anni. Degli 87 pazienti che hanno ricevuto glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) nello studio di terapia di seconda linea, 17 (19,5%) avevano 65 anni e più, mentre 1 (1,1%) aveva almeno 75 anni. Non sono state osservate differenze generali di efficacia o sicurezza tra questi pazienti e i pazienti più giovani nel primo studio di terapia o nello studio di terapia di seconda linea, e altre esperienze cliniche riportate non hanno riscontrato differenze di risposta tra pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcune persone anziane non può essere esclusa.
È noto che la metformina cloridrato viene escreta essenzialmente attraverso il rene e poiché il rischio di gravi effetti collaterali del farmaco è maggiore nei pazienti con insufficienza renale, il glimet (glipicidal_metformina cloridrato) (glipicida e metformina) deve essere usato solo nei pazienti con normale funzionalità renale (vedi CONTRAINDICAZIONI, AVVERTENZE e FARMACOLOGIA CLINICA: Farmacocinetica). Poiché l'invecchiamento è associato a una ridotta funzionalità renale, glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) deve essere usato con cautela con l'aumentare dell'età. Si deve usare cautela quando si seleziona la dose e deve basarsi su un attento e regolare monitoraggio della funzionalità renale. In generale, i pazienti anziani non devono essere titolati alla dose massima di glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) (vedere anche AVVERTENZE e DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE).
Glimet (glipicide_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina)
In uno studio clinico in doppio cieco di 24 settimane con glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) come prima terapia, un totale di 172 pazienti hanno ricevuto glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) 2,5 mg / 250 mg, 173. Gli effetti collaterali clinici più comuni in questi gruppi di trattamento sono elencati nella Tabella 4.
Tabella 4: Effetti collaterali clinici> 5% in ciascun gruppo di trattamento, per termine primario, nel primo studio di terapia
Evento indesiderato | Numero (%) di pazienti | |||
Glipizide 5 mg compresse N = 170 | Metformina 500 mg compresse N = 177 | Glimet (glipicidi_metformin cloridrato) 2,5 mg / 250 mg compresse N = 172 | Glimet (glipicidi_metformin cloridrato) 2,5 mg / 500 mg compresse N = 173 | |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 12 (7.1) | 15 (8.5) | 17 (9.9) | 14 (8.1) |
< | 8 (4.7) | 15 (8.5) | 4 (2.3) | 9 (5.2) |
< | 9 (5.3) | 2 (1.1) | 3 (1.7) | 9 (5.2) |
< | 17 (10.0) | 10 (5.6) | 5 (2.9) | 6 (3.5) |
Nausea / vomito | 6 (3.5) | 9 (5.1) | 1 (0,6) | 3 (1.7) |
In uno studio clinico in doppio cieco di 18 settimane con glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) come terapia di seconda linea, un totale di 87 pazienti hanno ricevuto glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina), 84 hanno ricevuto glipizide e 75 metformina. Gli effetti collaterali clinici più comuni in questo studio clinico sono elencati nella Tabella 5.
Tabella 5: Effetti collaterali clinici> 5% in ciascun gruppo di trattamento, per termine primario, nello studio di terapia di seconda linea
evento indesiderabile | Numero (%) di pazienti | ||
Glipizide 5 mg compressea N = 84 | Metformina 500 mg compressea N = 75 | glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) 5 mg / 500 mg compressea N = 87 | |
Diarrea | 11 (13.1) | 13 (17.3) | 16 (18.4) |
< | 5 (6.0) | 4 (5.3) | 11 (12.6) |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 11 (13.1) | 8 (10.7) | 9 (10.3) |
Dolore muscoloscheletrico | 6 (7.1) | 5 (6.7) | 7 (8.0) |
Nausea / vomito | 5 (6.0) | 6 (8.0) | 7 (8.0) |
Dolore addominale | 7 (8.3) | 5 (6.7) | 5 (5.7) |
UTI | 4 (4.8) | 6 (8.0) | 1 (1.1) |
a la dose di glipizide è stata fissata a 30 mg al giorno; Le dosi di metformina e glimet (glipicidi_metformina cloridrato) sono state titolate. |
Ipoglicemia
In un primo studio di terapia controllato con Glimet (Glipizide_metformin hydrochloride) (Glipicida e metformina) 2,5 mg / 250 mg e 2,5 mg / 500 mg il numero di pazienti con ipoglicemia, attraverso i sintomi (come vertigini, tremare, Sudorazione e fame) e sono state documentate una misurazione della glicemia a levetta ≤ 50 mg / dL, Frode 5 (2,9%) per glipizide, 0 (0%) per metformina, 13 (7,6%) per glimet (Glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) 2,5 mg / 250 mg e 16 (9,3%) per glimet (Glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) 2,5 mg / 500 mg. Nei pazienti che glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) 2,5 mg / 250 mg o glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) 2,5 mg / 500 mg, 9 (2,6%) pazienti Gaben Glimet. In uno studio di terapia a due linee controllato con Glimet (Glipizide_metformin hydrochloride) (Glipicida e metformina) 5 mg / 500 mg era il numero di pazienti con ipoglicemia documentati da sintomi e una misurazione della glicemia a bastoncino e # 38; le; 50 mg / dL erano 0 (0%) per glipizide, 1 (1,3%) per metformina e 11 (12,6%) per glimet (Glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina). Uno (1,1%) del paziente ha interrotto la terapia con glimet (glipizide_metformina cloridrato) (glipizide e metformina) a causa di sintomi ipoglicemici e non ha richiesto un intervento medico a causa dell'ipoglicemia. (Vedere PRECAUZIONI).
Reazioni gastrointestinali
Gli effetti collaterali clinici più comuni nel primo studio di terapia includevano diarrea e nausea / vomito; la frequenza di questi eventi era inferiore sia nei dosaggi di glimet (glipicidi_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) sia nella terapia con metformina. Nel primo studio terapeutico sono stati 4 (1,2%) pazienti in cui la terapia con glimet (glipizide_metformin hydrochloride) (glipizide e metformina) è stata interrotta a causa di effetti collaterali gastrointestinali (GI). I sintomi gastrointestinali di diarrea, nausea / vomito e dolore addominale erano comparabili in glimet (glipizide_metformina cloridrato) (glipizide e metformina), glipizide e metformina nella terapia di seconda linea. Ci sono stati 4 (4,6%) pazienti in terapia di seconda linea che hanno interrotto la terapia con glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) a causa di altri eventi avversi.
Glipizide
Reazioni gastrointestinali
Forme colestatiche ed epatocellulari di danno epatico associate a ittero sono state raramente riportate con glipizide; Glimet (glipicidal_metformin hydrochloride) (glipicida e metformina) deve essere sospeso in questo caso.
Glipizide
Il sovradosaggio di sulfoniluree, incluso glipizide, può portare a ipoglicemia. Lievi sintomi ipoglicemizzanti, senza perdita di coscienza o risultati neurologici, devono essere trattati in modo aggressivo con glucosio orale e aggiustamenti della dose di farmaci e / o del modello alimentare. Un monitoraggio accurato dovrebbe continuare fino a quando il medico non è sicuro che il paziente sia fuori pericolo.
Raramente si verificano gravi reazioni ipoglicemiche con coma, convulsioni o altri disturbi neurologici, ma sono emergenze mediche che richiedono un ricovero immediato. Se viene diagnosticato o sospettato un coma ipoglicemico, al paziente deve essere somministrata una rapida iniezione endovenosa di soluzione concentrata di glucosio (50%). Una soluzione di glucosio più diluita (10%) deve essere continuamente infusa a una velocità che mantiene la glicemia a un livello superiore a 100 mg / dL. I pazienti devono essere attentamente monitorati per almeno 24-48 ore, poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un evidente recupero clinico. La clearance della glipizide plasmatica sarebbe prolungata nelle persone con malattie del fegato. A causa dell'ampio legame proteico della glipizide, è improbabile che si utilizzi la dialisi.
metformina cloridrato
Si è verificato un sovradosaggio di metformina cloridrato, incluso l'assunzione di quantità> 50 G. L'ipoglicemia è stata segnalata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna relazione causale con metformina cloridrato. L'acidosi lattica è stata segnalata in circa il 32% dei casi di sovradosaggio di metformina (vedere AVVERTENZE). La metformina può essere dializzata in buone condizioni emodinamiche con una distanza fino a 170 ml / min. Pertanto, può essere utile l'emodialisi per rimuovere il farmaco da pazienti sospettati di avere un sovradosaggio di metformina.
ÜBERDOSIERUNG
Glipizid
Eine überdosierung von sulfonylharnstoffen, einschließlich Glipizid, kann zu Hypoglykämie führen. Leichte hypoglykämische Symptome, ohne Bewusstlosigkeit oder neurologische Befunde, sollten aggressiv mit oraler Glukose und Anpassungen der Medikamentendosis und/oder des essensmusters behandelt werden. Die genaue überwachung sollte fortgesetzt werden, bis der Arzt sicher ist, dass der patient außer Gefahr ist.
Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Krampfanfällen oder anderen neurologischen Beeinträchtigungen treten selten auf, stellen jedoch medizinische Notfälle dar, die einen sofortigen Krankenhausaufenthalt erfordern. Wenn ein hypoglykämisches Koma diagnostiziert oder vermutet wird, sollte dem Patienten eine schnelle intravenöse Injektion von konzentrierter (50%) glucoselösung verabreicht werden. Es sollte eine kontinuierliche infusion einer verdünnteren (10%) glukoselösung mit einer Geschwindigkeit erfolgen, die den Blutzucker auf einem Niveau über 100 mg/dL hält. Die Patienten sollten für mindestens 24 bis 48 Stunden engmaschig überwacht werden, da Hypoglykämie nach offensichtlicher klinischer Genesung wieder auftreten kann. Die Clearance von Glipizid aus plasma würde bei Personen mit Lebererkrankungen verlängert. Aufgrund der umfangreichen proteinbindung von Glipizid ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse von nutzen ist.
metforminhydrochlorid
Eine überdosierung von metforminhydrochlorid ist aufgetreten, einschließlich der Einnahme von Mengen > 50 G. Hypoglykämie wurde in etwa 10% der Fälle berichtet, aber es wurde kein kausaler Zusammenhang mit metforminhydrochlorid festgestellt. Laktatazidose wurde in etwa 32% der Fälle von metformin-überdosierung berichtet (siehe WARNHINWEISE). Metformin ist unter guten hämodynamischen Bedingungen mit einer clearance von bis zu 170 mL/min dialysierbar. Daher kann eine Hämodialyse zur Entfernung des Arzneimittels von Patienten nützlich sein, bei denen der Verdacht auf eine metformin-überdosierung besteht.
GEGENANZEIGEN
Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Nierenerkrankung oder Nierenfunktionsstörung (Z. B. durch serumkreatininspiegel ≥ 1.5 mg / dL [Männchen], ≥ 1.4 mg / dL [1] oder eine abnormale Kreatinin-clearance), die auch auf Erkrankungen wie kardiovaskulären Kollaps (Schock), akuten Myokardinfarkt und Septikämie zurückzuführen sein kann (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN).
- Bekannte überempfindlichkeit gegen Glipizid oder metforminhydrochlorid.
- Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma. Diabetische Ketoazidose sollte mit insulin behandelt werden.
Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) sollte bei Patienten, die sich radiologischen Studien mit intravaskulärer Verabreichung von jodierten Kontrastmitteln Unterziehen, vorübergehend abgesetzt werden, da die Verwendung solcher Produkte zu einer akuten Veränderung der Nierenfunktion führen kann. (Siehe auch VORSICHTSMAßNAHMEN.)
Klinische PharmakologieKLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Glimet (Glipizide_metforminhydrochlorid) kombiniert Glipizid und metforminhydrochlorid, 2 antihyperglykämische Mittel mit komplementären Wirkmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-diabetes zu verbessern.
Glipizid scheint den Blutzucker akut zu senken, indem es die Freisetzung von insulin aus der Bauchspeicheldrüse stimuliert, eine Wirkung, die von funktionierenden Betazellen in den pankreasinseln abhängt. Extrapankreatische Wirkungen können eine Rolle im Wirkungsmechanismus von oralen Sulfonylharnstoff-hypoglykämischen Arzneimitteln spielen. Der Mechanismus, durch den Glipizid den Blutzucker während der langzeitverabreichung senkt, wurde nicht eindeutig nachgewiesen. Beim Menschen ist die stimulation der Insulinsekretion durch Glipizid als Reaktion auf eine Mahlzeit zweifellos von großer Bedeutung. Der nüchterninsulinspiegel ist selbst bei langfristiger Glipizid-Verabreichung nicht erhöht, aber die postprandiale insulinreaktion wird nach mindestens 6-monatiger Behandlung weiter verstärkt.
Metforminhydrochlorid ist ein antihyperglykämisches Mittel, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Typ-2-diabetes verbessert und sowohl die basale als auch die postprandiale plasmaglukose senkt. Metforminhydrochlorid verringert die Glukoseproduktion in der Leber, verringert die intestinale glukoseabsorption und verbessert die Insulinsensitivität durch Erhöhung der peripheren Glukoseaufnahme und-Verwertung.
Pharmakokinetik
Resorption und Bioverfügbarkeit
Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin)
In einer einzeldosisstudie an gesunden Probanden waren die Glipizid-und metforminkomponenten von Glimet (Glipizide_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) 5 mg/500 mg bioäquivalent zu coadministriertem GLUCOTROL® und GLUCOPHAGE®. Nach Verabreichung eines einzelnen Glimet (Glipizide_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) 5 mg/500 mg Tablette bei gesunden Probanden mit entweder einer 20% igen glucoselösung oder einer 20% igen glucoselösung mit Nahrung gab es eine geringe Wirkung von Lebensmitteln auf die spitzenplasmakonzentration (Cmax) und keine Wirkung von Lebensmitteln auf die Fläche unter der Kurve (AUC) der glipizidkomponente. Die Zeit bis zum Höhepunkt der Plasmakonzentration (Tmax) für die glipizidkomponente wurde 1 Stunde mit Nahrung im Verhältnis zur gleichen tablettenstärke verzögert, die mit einer 20% igen glucoselösung verabreicht wurde. Die Cmax für die metforminkomponente wurde durch Lebensmittel um etwa 14% reduziert, während die AUC nicht betroffen war. Tmax für metformin-Komponente verzögert wurde 1 Stunde nach dem Essen.
Glipizid
Die gastrointestinale absorption von Glipizid ist gleichmäßig, schnell und im wesentlichen vollständig. Spitzenplasmakonzentrationen treten 1 bis 3 Stunden nach einer oralen Einzeldosis auf. Glipizid Reichert sich bei wiederholter oraler Verabreichung nicht im plasma an. Die gesamtabsorption und-disposition einer oralen Dosis wurde bei normalen Freiwilligen von der Nahrung nicht beeinflusst, die Resorption verzögerte sich jedoch um etwa 40 Minuten.
metforminhydrochlorid
Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg metforminhydrochlorid-Tablette, die unter fastenbedingungen verabreicht wird, beträgt etwa 50% bis 60%. Studien mit oralen Einzeldosen von metformintabletten von 500 mg und 1500 mg und 850 mg bis 2550 mg weisen darauf hin, dass bei zunehmenden Dosen die dosisproportionalität fehlt, was eher auf eine verminderte absorption als auf eine Veränderung der elimination zurückzuführen ist. Lebensmittel verringern das Ausmaß und verzögern die Resorption von metformin geringfügig, wie etwa eine 40% niedrigere spitzenkonzentration und eine 25% niedrigere AUC im plasma und eine 35-minütige Verlängerung der Zeit bis zur spitzenplasmakonzentration nach Verabreichung einer einzelnen 850-mg-Tablette metformin mit Nahrung im Vergleich zu der gleichen Tablette mit verabreichtem Fasten gezeigt. Die klinische Relevanz dieser Abnahmen ist unbekannt.
Verteilung
Glipizid
Die proteinbindung wurde im serum von Freiwilligen untersucht, die entweder orales oder intravenöses Glipizid erhielten und 1 Stunde nach jedem verabreichungsweg 98% bis 99% erreichten. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Glipizid nach intravenöser Verabreichung Betrug 11 Liter, was auf eine Lokalisation innerhalb des extrazellulären flüssigkeitsfachs hinweist. Bei Mäusen waren weder im Gehirn oder Rückenmark von Männern oder Frauen noch in den Föten schwangerer Frauen autoradiographisch Glipizid oder Metaboliten nachweisbar. In einer anderen Studie wurden jedoch sehr geringe Mengen an Radioaktivität in den Föten von Ratten nachgewiesen, denen das Medikament verabreicht wurde.
metforminhydrochlorid
Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von metformin nach oralen Einzeldosen von 850 mg Betrug durchschnittlich 654±358 L. Metformin ist vernachlässigbar an Plasmaproteine gebunden. Metformin teilt sich in Erythrozyten, höchstwahrscheinlich als Funktion der Zeit. Bei üblichen klinischen Dosen und dosierungsschemata von metformin werden die stationären Plasmakonzentrationen von metformin innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und sind im Allgemeinen < 1 μg/mL. Während kontrollierter klinischer Studien überstiegen die maximalen metforminplasmaspiegel 5 μg/mL auch bei maximalen Dosen nicht.
Stoffwechsel und Elimination
Glipizid
Der Metabolismus von Glipizid ist umfangreich und tritt hauptsächlich in der Leber auf. Die primären Metaboliten sind inaktive hydroxylierungsprodukte und polare Konjugate und werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Weniger als 10% unverändertes Glipizid wird im Urin gefunden. Die Halbwertszeit der elimination reicht bei normalen Probanden von 2 bis 4 Stunden, unabhängig davon, ob Sie intravenös oder oral verabreicht werden. Die metabolischen und ausscheidungsmuster sind mit den 2 verabreichungswegen ähnlich, was darauf hinweist, dass der first-pass-Stoffwechsel nicht signifikant ist.
metforminhydrochlorid
Intravenöse Einzeldosis-Studien an normalen Probanden zeigen, dass metformin 4 unverändert im Urin ausgeschieden wird und keinen Leberstoffwechsel durchläuft (beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert) oder eine gallenausscheidung. Die renale clearance (siehe Tabelle 1) beträgt ungefähr 3.5-mal größer als die Kreatinin-clearance, was darauf hinweist, dass die tubuläre Sekretion der Hauptweg der metformin-elimination ist. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des resorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden über den nierenweg eliminiert, wobei die Halbwertszeit der plasmabesonderung etwa 6 beträgt.2 Stunden. Im Blut ist die eliminationshalbwertszeit ungefähr 17.6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die erythrozytenmasse ein Kompartiment der Verteilung sein kann.
spezielle Populationen
Patienten mit Typ-2-Diabetes
Bei normaler Nierenfunktion gibt es keine Unterschiede zwischen der Einzel - oder mehrfachdosis-Pharmakokinetik von metformin zwischen Patienten mit Typ-2-diabetes und normalen Probanden (siehe Tabelle 1), noch gibt es eine Akkumulation von metformin in beiden Gruppen in üblichen klinischen Dosen.
Leberinsuffizienz
Der Stoffwechsel und die Ausscheidung von Glipizid können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verlangsamt werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN). Bei Patienten mit Leberinsuffizienz für metformin wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Niereninsuffizienz
Der Stoffwechsel und die Ausscheidung von Glipizid können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlangsamt werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).
Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion (basierend auf Kreatinin-clearance) ist die plasma-und bluthalbwertszeit von metformin verlängert und die renale clearance ist proportional zur Abnahme der Kreatinin-clearance verringert (siehe Tabelle 1; siehe auch WARNUNGEN).
Geriatrie
Es gibt keine Informationen über die Pharmakokinetik von Glipizid bei älteren Patienten.
Begrenzte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit metformin bei gesunden älteren Probanden legen nahe, dass die gesamtplasmaclearance verringert, die Halbwertszeit verlängert und die Cmax im Vergleich zu gesunden Jungen Probanden erhöht ist. Aus diesen Daten geht hervor, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von metformin mit zunehmendem Alter hauptsächlich auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist (siehe Tabelle 1). Metformin-Behandlung sollte nicht bei Patienten begonnen werden ≥ 80 Jahre alt, es sei denn Messung der Kreatinin-clearance zeigt, dass die Nierenfunktion nicht reduziert ist.
Tabelle 1: Wählen Sie den Mittelwert (±SD) der pharmakokinetischen Parameter von Metformin Nach einmaliger oder mehrfacher oraler Dosierung von Metformin
Subjektgruppen: metformindosis a(Anzahl der Subjekte) | Cmaxb (μg/mL) | Tmax c(hrs) | Renal Clearance (Ml/min) |
gesunde, nichtdiabetische Erwachsene: | |||
500 mg SDd (24) | 1.03 (±0.33) | 2.75 (±0.81) | 600 (±132) |
850 mg SD (74)e | 1.60 (±0.38) | 2.64 (±0.82) | 552 (±139) |
850 mg t.ich.d. für 19 Dosenf (9) | 2.01 (±0.42) | 1.79 (±0.94) | 642 (±173) |
Erwachsene mit Typ-2-Diabetes: | |||
850 mg SD (23) | 1.48 (±0.5) | 3.32 (±1.08) | 491 (±138) |
850 mg t.ich.d. für 19 Dosenf (9) | 1.90 (±0.62) | 2.01 (±1.22) | 550 (±160) |
Elderlyg, Gesunden Diabetischen Erwachsenen: | |||
850 mg SD (12) | 2.45 (±0.70) | 2.71 (±1.05) | 412 (±98) |
Nierenfunktion-eingeschränkte Erwachsene: 850 mg SD | |||
Milder (CRCLh 61-90 mL/min) (5) | 1.86 (±0.52) | 3.20 (±0.45) | 384 (±122) |
Mittelschwerer (CRCL 31-60 mL/min) (4) | 4.12 (±1.83) | 3.75 (±0.50) | 108 (±57) |
Schwerer (CRCL 10-30 mL/min) (6) | 3.93 (±0.92) | 4.01 (±1.10) | 130 (±90) |
a alle verabreichten Dosen Fasten mit Ausnahme der ersten 18 Dosen der mehrfachdosisstudien b spitzenplasmakonzentration c Zeit bis zur spitzenplasmakonzentration d SD=Einzeldosis e > kombinierte Ergebnisse (durchschnittsmittel) von 5 Studien: Durchschnittsalter 32 Jahre (Bereich 23-59 Jahre) f kinetische Studie nach Dosis 19, gegeben Fasten G ältere Probanden, Durchschnittsalter 71 Jahre (Bereich 65-81 Jahre) hCLCR =Kreatinin-clearance normalisiert auf Körperoberfläche von 1.73 m² |
Pädiatrie
Für Glipizid liegen keine Daten aus pharmakokinetischen Studien an pädiatrischen Probanden vor.
Nach Verabreichung einer einzelnen oralen GLUCOPHAGE 500 mg Tablette mit Nahrung unterschieden sich die mittleren metformin Cmax und AUC < 5% zwischen pädiatrischen Typ-2-Diabetikern (12-16 Jahre) und Geschlechts - und gewichtsabhängigen gesunden Erwachsenen (20-45 Jahre), alle mit normaler Nierenfunktion.
Geschlecht
Es gibt keine Informationen über die Wirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Glipizid.
Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin unterschieden sich bei Probanden mit oder ohne Typ-2-diabetes nicht signifikant, wenn Sie nach Geschlecht analysiert wurden (Männer=19, Frauen=16). In ähnlicher Weise war die antihyperglykämische Wirkung von metformin in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-diabetes bei Männern und Frauen vergleichbar.
Rennen
Es liegen keine Informationen zu rassenunterschieden in der Pharmakokinetik von Glipizid vor.
Es wurden keine Studien zu pharmakokinetischen Parametern von metformin nach Rasse durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit metformin bei Patienten mit Typ-2-diabetes war die antihyperglykämische Wirkung bei weißen (n=249), schwarzen (n=51) und Hispanics (n=24) vergleichbar.
Klinische Studien
Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle über Ernährung und Bewegung Allein
In einer 24-wöchigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multizentrischen internationalen klinischen Studie Patienten mit Typ-2-diabetes, deren Hyperglykämie mit Diät und Bewegung allein nicht ausreichend kontrolliert wurde (Hämoglobin A1c [HbA1c] > 7.5% und ≤ 12%, und Fasten plasmaglukose [FPG] < 300 mg / dL) wurden randomisiert, um eine Ersttherapie mit Glipizid 5 mg, metformin 500 mg, Glimet (Glipizide_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) 2 zu erhalten.5 mg / 250 mg oder Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) 2.5 mg/500 mg. Nach 2 Wochen wurde die Dosis schrittweise (bis zum 12-wöchigen Besuch) auf maximal 4 Tabletten täglich in geteilten Dosen erhöht, um eine mittlere tägliche zielglukose (MDG) von 130 mg/dL zu erreichen. - Studie nach 24 Wochen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Aktiv Kontrollierte Studie mit Glimet (Glipizide_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) bei Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle über Ernährung und Bewegung Allein: Zusammenfassung der Versuchsdaten nach 24 Wochen
Glipizid 5 mg Tabletten | Metformin 500 mg Tabletten | Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) 2.5 mg/250 mg Tabletten | Glimet (Glipizide_metforminhydrochlorid) 2.5 mg/500 mg Tabletten | |
Mittlere Enddosis | 16.7 mg | 1749 mg | 7.9 mg/791 mg | 7.4 mg/1477 mg |
Hämoglobin A1c (%) | N=168 | N=171 | N=166 | N=163 |
Baseline Bedeuten | 9.17 | 9.15 | 9.06 | 9.10 |
Endmittel | 7.36 | 7.67 | 6.93 | 6.95 |
die Bereinigte Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | -1.77 | -1.46 | -2.15 | -2.14 |
Unterschied von Glipizide | -0.38a | -0.37a | ||
Unterschied von Metformin | -0.70a | -0.69a | ||
% Patienten mit Endgültigem HbA1c < 7% | 43.5% | 35.1% | 59.6% | 57.1% |
Fasten Plasmaglukose (mg/dL) | N=169 | N=176 | N=170 | N=169 |
Baseline Bedeuten | 210.7 | 207.4 | 206.8 | 203.1 |
Endgültiges Mittel | 162.1 | 163.8 | 152.1 | 148.7 |
die Bereinigte Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | -46.2 | -42.9 | -54.2 | -56.5 |
Unterschied von Glipizide | -8.0 | -10.4 | ||
Unterschied von Metformin | -11.3 | -13.6 | ||
a p < 0.001 |
Nach 24 Wochen führte die Behandlung mit Glimet (Glipizide_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) 2,5 mg/250 mg und 2,5 mg/500 mg zu einer signifikant stärkeren Reduktion des HbA1c im Vergleich zur Glipizid-und metformintherapie. Auch Glimet (Glipizide_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) 2,5 mg/250 mg Therapie führte zu signifikanten Reduktionen der FPG im Vergleich zur metformin-Therapie.
Erhöhungen über dem nüchternzucker - und Insulinspiegel wurden zu Studienbeginn und letzten Studienbesuchen durch Messung von plasmaglukose und insulin für 3 Stunden nach einer standardgemischten flüssigen Mahlzeit bestimmt. Die Behandlung mit Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) senkte die 3-stündige postprandiale glucose-AUC im Vergleich zum Ausgangswert signifikant stärker als die Glipizid-und metformin-Therapien. Im Vergleich zum Ausgangswert verbesserte Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) die postprandiale insulinreaktion, beeinflusste jedoch den nüchterninsulinspiegel nicht signifikant.
Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in den Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für alle lipidparameter zwischen der Glimet-Therapie (Glipizide_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) und der metformin-Therapie oder der Glipizid-Therapie. Die angepassten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert des Körpergewichts waren: Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) 2.5 mg/250 mg, -0.4 kg; Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) 2.5 mg/500 mg, -0.5 kg; Glipizid, -0.2 kg; und metformin, -1.9 kg. Der Gewichtsverlust war bei metformin größer als bei Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin).
Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle der Sulfonylharnstoffmonotherapie
In einem 18-wöchigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten U.R. klinische Studie, insgesamt 247 Patienten mit Typ-2-diabetes nicht ausreichend kontrolliert (HbA1c ≥ 7.5% und ≤ 12% und FPG < 300 mg / dL) während der Behandlung mit mindestens der Hälfte der maximal markierten Dosis eines sulfonylharnstoffs (Z. B. glyburid 10 mg, Glipizid 20 mg) randomisiert wurden, um Glipizid (Feste Dosis, 30 mg), metformin (500 mg) oder Glimet (Glipizide_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) 5 mg/500 mg zu erhalten.. Die Dosen von metformin und Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) wurden (bis zum 8-wöchigen Besuch) auf maximal 4 Tabletten täglich titriert, um MDG ≤ 130 mg/dL zu erreichen. Testdaten nach 18 Wochen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) bei Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle von Sulfonylharnstoff Allein: Zusammenfassung der Versuchsdaten nach 18 Wochen
Glipizid 5 mg Tabletten | Metformin 500 mg Tabletten | Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) 5 mg/500 mg Tabletten | |
Mittlere Enddosis | 30.0 mg | 0 mg | 17.5 mg/ 1747 mg |
Hämoglobin A1c (%) | N=79 | N=71 | N=80 |
Baseline Bedeuten | 8.87 | 8.61 | 8.66 |
8.45 | 8.36 | 7.39 | |
Unterschied von Glipizide | -1.06a | ||
Unterschied von Metformin | -0.98a | ||
% Patienten mit Endgültigem HbA1c < 7% | 8.9% | 9.9% | 36.3% |
nüchtern-Plasma-Glukose (mg/dL) | N=82 | N=75 | N=81 |
Baseline Bedeuten | 203.6 | 191.3 | 194.3 |
die Bereinigte Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | 7.0 | 6.7 | -30.4 |
Unterschied von Glipizide | -37.4 | ||
Unterschied von Metformin | -37.2 | ||
a p < 0.001 |
Nach 18 Wochen führte die Behandlung mit Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) in Dosen von bis zu 20 mg/2000 mg pro Tag zu einem signifikant niedrigeren mittleren endgültigen HbA1c und einer signifikant höheren mittleren Verringerung der FPG im Vergleich zur Glipizid-und metformintherapie. Die Behandlung mit Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) senkte die 3-stündige postprandiale glucose-AUC im Vergleich zum Ausgangswert signifikant stärker als die Glipizid-und metformin-Therapien. Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) beeinflusste den nüchterninsulinspiegel nicht signifikant.
Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in den Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für alle lipidparameter zwischen der Glimet-Therapie (Glipizide_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) und der metformin-Therapie oder der Glipizid-Therapie. Die angepassten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert des Körpergewichts waren: Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin) 5 mg/500 mg,-0,3 kg; Glipizid, -0,4 kg; und metformin, -2,7 kg. Der Gewichtsverlust war bei metformin größer als bei Glimet (Glipizid_metforminhydrochlorid) (Glipizid und metformin).