Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 08.04.2022
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Forme e punti di forza farmaceutici
GLYXAMBI è una combinazione di empagliflozin e linagliptin. GLYXAMBI è disponibile nelle seguenti forme di dosaggio e dosaggi:
- Le compresse di empagliflozin 10 mg / linagliptin 5 mg sono compresse rivestite con film di colore giallo chiaro, arcuate, a faccia piatta, smussate. Un lato è impresso con il simbolo dell'azienda Boehringer Ingelheim; l'altro lato è impresso con "10/5".
- Le compresse di empagliflozin 25 mg / linagliptin 5 mg sono compresse rivestite con film rosa pallido, arcuate, a faccia piatta, smussate. Un lato è impresso con il simbolo dell'azienda Boehringer Ingelheim; l'altro lato è impresso con "25/5".
Conservazione e gestione
GLYXAMBI (empagliflozin e linagliptin) Le compresse sono disponibili in 10 mg / 5 mg e 25 mg / 5 mg di rinforzo segue:
10 mg / 5 mg compresse: compresse rivestite con film di colore giallo chiaro, arcuato, a faccia piatta, smussate. Un lato è impresso con il simbolo dell'azienda Boehringer Ingelheim; l'altro lato è impresso con "10/5".
Bottiglie 30 (NDR 0597-0182-30)
Bottiglie di 90 (NDR 0597-0182-90)
Scatole con 3 blistercardsof 10 compresse (3 x 10) (NDR0597-0182-39), pacchetto istituzionale.
25 mg / 5 mg compresse: compresse rivestite con film rosa pallido, arcuate, a faccia piatta, smussate. Un lato è in rilievo con il simbolo dell'azienda Boehringer Ingelheim; l'altro lato è impresso con "25/5".
Bottiglie di 30 (NDC 0597-0164-30)
Bottiglie di 90 (NDR 0597-0164-90)
Scatole con 3 blistercardsof 10 compresse (3 x 10) (NDR0597-0164-39), pacchetto istituzionale.
Se è necessario il riconfezionamento, digitare un contenitore stretto come definito in USP
Conservazione
Negozio a 25 ° C (77 ° F); Escursioni fino a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) Conservare in un luogo sicuro fuori dalla portata dei bambini.
Distribuito da: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA. Revisionato: dicembre 2017
GLYXAMBI è una combinazione di empagliflozin e linagliptin, che è indicata come integratore per la dieta e l'esercizio fisico, per migliorare il controllo della glicemia negli adulti con diabete mellito di tipo 2 quando il trattamento con empagliflozin e linagliptin è appropriato.
Empagliflozin è indicato per ridurre il rischio di morte cardiovascolare negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari stabilite. Tuttavia, l'efficacia di GLYXAMBI nella riduzione del rischio di morte cardiovascolare negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari non è stata stabilita.
Restrizioni all'uso
GLYXAMBI non è raccomandato per i pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
GLYXAMBI non è stato studiato in pazienti con anamnesi di pancreatite. Non è noto se i pazienti con anamnesi di pancreatite abbiano un aumentato rischio di sviluppare pancreatite durante l'uso di GLYXAMBI .
Dosaggio raccomandato
La dose raccomandata di GLYXAMBI è di 10 mg di empagliflozin / 5 mg di linagliptin una volta al giorno al mattino con o senza cibo. Nei pazienti che tollerano GLYXAMBI, la dose può essere aumentata a 25 mg di empagliflozin / 5 mg di linagliptin una volta al giorno.
Nei pazienti con mancanza di volume, si consiglia di correggere questa condizione prima di iniziare GLYXAMBI .
Non sono stati condotti studi specifici per studiare la sicurezza e l'efficacia di GLYXAMBI in pazienti precedentemente trattati con altri agenti antiiperglicemici orali e passati a GLYXAMBI. Qualsiasi cambiamento nella terapia del diabete di tipo 2 deve essere effettuato con cura e un adeguato monitoraggio poiché possono verificarsi cambiamenti nel controllo della glicemia.
Pazienti con insufficienza renale
La valutazione della funzionalità renale è raccomandata prima dell'inizio di GLYXAMBI e periodicamente in seguito.
GLYXAMBI deve essere in pazienti con un eGFR inferiore a 45 ml / min / 1,73 m2
non essere avviatoIn pazienti con un eGFR maggiore o uguale a 45 ml / min / 1,73 m2
non è necessario alcun aggiustamento della doseGLYXAMBI deve essere impostato quando l'eGFR è permanentemente inferiore a 45 ml / min / 1,73 m2.
GLYXAMBI è controindicato nei pazienti con :
- Grave disfunzione renale, malattia renale allo stadio terminale o dialisi.
- una storia di gravi reazioni di ipersensibilità all'empagliflozina, alla linagliptina o ad uno qualsiasi degli eccipienti di GLYXAMBI come anafilassi, angioedema, malattie della pelle esfoliative, orticaria o iperattività bronchiale.
AVVERTENZE
Contenuto come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Pancreatite
Ci sono state segnalazioni post-marketing di pancreatite acuta, inclusa la pancreatite fatale, in pazienti in trattamento con linagliptin. Prestare attenzione ai possibili segni e sintomi della pancreatite. Se si sospetta la pancreatite, è necessario interrompere immediatamente l'assunzione di GLYXAMBI e iniziare un trattamento appropriato. Non è noto se i pazienti con anamnesi di pancreatite abbiano un aumentato rischio di sviluppare pancreatite durante l'uso di GLYXAMBI
Insufficienza cardiaca
Una relazione tra il trattamento con inibitori del DPP-4 e l'insufficienza cardiaca è stata osservata negli studi cardiovascolari con altri due membri della classe inibitori del DPP-4. Questi studi hanno esaminato pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari aterosclerotiche.
Considerare i rischi e i benefici di GLYXAMBI prima di iniziare il trattamento in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca, ad es. storia di pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca e anamnesi di disfunzione renale e monitorare questi pazienti per segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante la terapia. Informare i pazienti sui sintomi caratteristici dell'insufficienza cardiaca e segnalare immediatamente tali sintomi. Quando si sviluppa l'insufficienza cardiaca, valutala e gestirla secondo gli attuali standard di cura e considera di fermare GLYXAMBI .
Ipotensione
L'empagliflozina provoca una contrazione del volume intravascolare. L'ipotensione sintomatica può verificarsi dopo l'inizio dell'empagliflozina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale, negli anziani, nei pazienti con bassa pressione sistolica e nei pazienti con diuretici. Prima di avviare GLYXAMBI, controllare la contrazione del volume e correggere lo stato del volume se specificato. Monitorare segni e sintomi di ipotensione dopo l'inizio della terapia e aumentare il monitoraggio in situazioni cliniche in cui è prevista la contrazione del volume.
Chetoazidosi
I rapporti sulla chetoacidosi, una grave condizione pericolosa per la vita che richiede un ricovero urgente, sono stati identificati nella sorveglianza post-marketing in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2 che hanno co-trasportatore-2 di glucosio sodico (SGLT2) - Inibitori, inclusa l'empagliflozina. Casi fatali di chetoacidosi sono stati riportati in pazienti in trattamento con empagliflozina. GLYXAMBI non è indicato per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 1.
I pazienti trattati con GLYXAMBI che hanno segni e sintomi coerenti con l'acidosi metabolica grave devono essere testati per la chetoacidosi indipendentemente dal loro livello di zucchero nel sangue, poiché la chetoacidosi associata a GLYXAMBI può anche essere presente se il livello di zucchero nel sangue è inferiore a 250 mg / dL. Se si sospetta che la chetoacidosi, GLYXAMBI deve essere sospeso, esaminato pazientemente e avviato il trattamento immediato. Il trattamento della chetoacidosi può richiedere la sostituzione di insulina, liquidi e carboidrati.
In molti rapporti post-marketing, e specialmente in pazienti con diabete di tipo 1, la presenza di chetoacidosi non è stata immediatamente riconosciuta e l'inizio del trattamento è stato ritardato perché il livello di zucchero nel sangue era inferiore ai valori normalmente previsti per la chetoacidosi diabetica (spesso inferiore a 250 mg / dL). Segni e sintomi alla presentazione erano coerenti con la disidratazione e la grave acidosi metabolica e includevano nausea, vomito, dolore addominale, malessere generale e mancanza di respiro. In alcuni casi, ma non in tutti, fattori predisponenti alla chetoacidosi, come riduzione della dose di insulina, malattia febbrile acuta, riduzione dell'apporto calorico a causa di malattia o chirurgia, disturbi del pancreas che indicano carenza di insulina (ad es., Diabete di tipo 1, storia di pancreatite o chirurgia pancreatica) e abuso di alcol identificato.
Prima di iniziare GLYXAMBI, considerare i fattori di storia del paziente che possono predisporre alla chetoacidosi, inclusa qualsiasi causa di carenza di insulina pancreatica, restrizione calorica e abuso di alcol. I pazienti trattati con GLYXAMBI devono prendere in considerazione il monitoraggio della chetoacidosi e interrompere temporaneamente GLYXAMBI in situazioni cliniche note per predisporre alla chetoacidosi (ad es. digiuno prolungato a causa di malattia acuta o intervento chirurgico) .
Lesione renale acuta e compromissione della funzionalità renale
L'empagliflozina provoca una contrazione del volume intravascolare e può portare a disfunzione renale. Sono stati segnalati casi post-marketing di lesioni renali acute, alcune delle quali richiedono ricovero e dialisi, in pazienti in trattamento con inibitori SGLT2, inclusa l'empagliflozina; alcuni rapporti riguardavano pazienti di età inferiore ai 65 anni.
Prima di iniziare GLYXAMBI, considerare i fattori che possono predisporre i pazienti a danni ai reni acuti, tra cui ipovolemia, insufficienza renale cronica, insufficienza cardiaca congestizia e farmaci concomitanti (diuretici, ACE-inibitori, ARB, FANS). Prendere in considerazione l'interruzione temporanea di GLYXAMBI con riduzione dell'assunzione orale (come malattia acuta o digiuno) o perdita di liquido (come malattia gastrointestinale o eccessiva esposizione al calore); monitorare i pazienti per segni e sintomi di lesioni renali acute. Se si verifica una lesione renale acuta, interrompere immediatamente GLYXAMBI e iniziare il trattamento.
Empagliflozin aumenta la creatinina sierica e riduce l'EGFR. I pazienti con ipovolemia possono essere più sensibili a questi cambiamenti. Anomalie di renalfunzionamento possono verificarsi dopo l'avvio di GLYXAMBI. La funzione renale deve essere valutata prima dell'inizio di GLYXAMBI e quindi monitorata periodicamente. Un monitoraggio più frequente della funzionalità renale viene utilizzato in pazienti con un eGFR inferiore a 60 ml / min / 1,73 m2 l'uso di GLYXAMBI non è raccomandato se l'eGFR è permanentemente inferiore a 45 ml / min / 1,73 m2 e in pazienti con un eGFR inferiore a 30 ml / min / 1,73 m2è controindicato.
Urosepsi e pielonefrite
Sono stati segnalati casi post-marketing di gravi infezioni del tratto urinario, tra cui urosi e pielonefrite, che richiedono il ricovero in ospedale in pazienti in trattamento con inibitori SGLT2, inclusa l'empagliflozina. Il trattamento con inibitori SGLT2 aumenta il rischio di infezioni del tratto urinario. Valutare i pazienti per segni e sintomi di infezioni del tratto urinario e trattarli immediatamente se indicato.
Ipoglicemia se usato in concomitanza con secretagoghi di insulina e insulina
I secretagoghi di insulina e insulina sono noti per causare ipoglicemia. L'uso di empagliflozin o linagliptin in combinazione con la secrezione di insulina (ad es. sulfonilurea) o insulina sono state associate a un tasso ipoglicemico più elevato rispetto al placebo in uno studio clinico. Pertanto, può essere necessaria una dose più bassa di secretagogo di insulina o insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia in associazione con GLYXAMBI
Infezioni micotiche genitali
Empagliflozin aumenta il rischio di infezioni micotiche genitali. I pazienti con una storia di infezioni micotiche genitali croniche o ricorrenti hanno sviluppato infezioni micotiche genitali più comuni. Monitorare e trattare se necessario.
reazioni di ipersensibilità
Sono stati segnalati post-marketing di gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con linagliptin (uno dei componenti di GLYXAMBI). Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e malattie esfoliative della pelle. Queste reazioni sono iniziate entro i primi 3 mesi dall'inizio del trattamento con linagliptin, con alcuni rapporti dopo la prima dose.
L'angioedema è stato anche riportato con altri inibitori della dipeptidilpeptidasi-4 (DPP-4). Non è noto se si tratti di una cautela in un paziente con vonangioedema ahistorical in un altro inibitore del DPP-4 se tali pazienti sono predisposti all'angioedema con GLYXAMBI
Sono stati segnalati post-marketing di gravi reazioni di ipersensibilità (ad es. angioedema) in pazienti trattati con empaglifozina (uno dei componenti di GLYXAMBI).
Se si verifica una reazione di ipersensibilità, interrompere GLYXAMBI, trattarlo secondo lo standard di trattamento e monitorarlo fino alla scomparsa di segni e sintomi. GLYXAMBI è controindicato nei pazienti con una precedente reazione di ipersensibilità grave a linagliptin o empagliflozin.
Aumento del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C)
Gli aumenti di LDL-C possono verificarsi con empagliflozin. Monitorare e trattare se necessario.
Artralgia grave e invalidante
Sono stati segnalati casi post-marketing di artralgia grave e invalidante in pazienti in trattamento con inibitori del DPP-4. Il tempo necessario per i sintomi dopo l'inizio della terapia farmacologica variava da un giorno all'anno. I pazienti hanno manifestato sollievo dai sintomi dopo l'interruzione del farmaco. Un sottogruppo di pazienti ha manifestato ricorrenza dei sintomi quando ha riavviato lo stesso farmaco o altri inibitori del DPP-4. Se necessario, fermare la causa impossibile di Considera di forti dolori articolari e droghe.
Pemphigoid bolloso
Con inibitore DPP-4 sono stati segnalati casi di pemfigoide bullo che richiedono il ricovero in ospedale. Nei casi segnalati, i pazienti in genere si sono ripresi con il trattamento immunosoppressivo topico o sistemico e l'interruzione dell'inibitore DPP-4. Indicare ai pazienti di segnalare lo sviluppo della vescica o dell'erosione durante la ricezione di GLYXAMBI. Se si sospetta un pemfigoide nullo, GLYXAMBI deve essere sospeso e indirizzato a un dermatologo per la diagnosi e il trattamento appropriato.
Risultati macrovascolari
Non ci sono stati studi clinici che forniscono prove conclusive della riduzione del rischio macrovascolare con GLYXAMBI
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichetta del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci ).
Istruzioni
Indicare ai pazienti di leggere la guida ai farmaci prima di iniziare la terapia con GLYXAMBI e rileggerla ogni volta che la prescrizione viene rinnovata. Indicare ai pazienti di informare il medico o il farmacista se si sta sviluppando un sintomo insolito o se un sintomo noto persiste o peggiora.
Informare i pazienti sui potenziali rischi e benefici di GLYXAMBI e opzioni di terapia alternativa. Informare inoltre i pazienti sull'importanza di aderire alle istruzioni nutrizionali, regolare attività fisica, monitoraggio regolare della glicemia e test HbA1c, rilevazione e trattamento dell'ipoglicemia e dell'iperglicemia e valutazione delle complicanze del diabete. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente un medico in situazioni stressanti come febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, poiché la necessità di farmaci può cambiare.
Indicare ai pazienti di assumere GLYXAMBI solo come prescritto. Se si dimentica una dose, deve essere assunta non appena il paziente la ricorda. Consigliare ai pazienti di non raddoppiare la dose successiva.
Consigliare alle donne in gravidanza e alle donne il potenziale riproduttivo del potenziale rischio per un feto trattato con GLYXAMBI. Indicare alle donne con potenziale riproduttivo di segnalare al più presto gravidanze ai medici.
Consigliare alle donne che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con GLYXAMBI .
Pancreatite
Informi i pazienti che è stata segnalata pancreatite acuta durante l'uso post-marketing di linagliptin. Informi i pazienti che il dolore addominale grave persistente, che a volte può irradiarsi nella parte posteriore ed essere accompagnato da vomito o meno, è il sintomo caratteristico della pancreatite acuta. Indicare ai pazienti di interrompere immediatamente GLYXAMBI e contattare il medico in caso di dolore addominale grave persistente.
Insufficienza cardiaca
Informare i pazienti sui segni e sui sintomi dell'insufficienza cardiaca. Prima di iniziare GLYXAMBI, ai pazienti deve essere richiesta una storia di insufficienza cardiaca o altri fattori di rischio per insufficienza cardiaca, inclusa una compromissione renale da moderata a grave. Indicare ai pazienti di contattare il medico il prima possibile se compaiono sintomi di insufficienza cardiaca, tra cui aumento della mancanza di respiro, rapido aumento di peso o gonfiore dei piedi.
Ipoglicemia
Informi i pazienti che l'incidenza di ipoglicemia è aumentata quando empagliflozina, linagliptin o GLYXAMBI viene aggiunto alla sulfonilurea o all'insulina e che può essere necessaria una dose più bassa di sulfonilurea o insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia.
Ipotensione
Informi i pazienti che GLYXAMBI potrebbe manifestare ipotensione e consigliare di contattare il medico se si verificano tali sintomi. Informi i pazienti che la disidratazione può aumentare il rischio di ipotensione e avere un adeguato apporto di liquidi.
Chetoazidosi
Informi i pazienti che la chetoacidosi è una grave condizione pericolosa per la vita. Casi di chetoacidosi sono stati segnalati durante l'uso di empagliflozin. Indicare ai pazienti di controllare i chetoni (se possibile) se si verificano sintomi che corrispondono alla chetoacidosi, anche se la glicemia non è aumentata. Se compaiono sintomi di chetoacidosi (inclusi nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento e mancanza di respiro), informare i pazienti di interrompere l'assunzione di GLYXAMBI e consultare immediatamente un medico.
Lesione renale acuta
Informi i pazienti che sono state riportate lesioni renali acute durante l'uso di empagliflozin. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente un medico se hanno ridotto l'assunzione orale (ad es. a causa di malattie acute o digiuno) o aumento della perdita di liquido (ad es. a causa di vomito, diarrea o calore eccessivo), a seconda dei casi, è di interrompere temporaneamente l'uso di GLYXAMBI in queste impostazioni.
Gravi infezioni del tratto urinario
Informare i pazienti sul potenziale di infezioni del tratto urinario che può essere grave. Fornisci informazioni sui sintomi delle infezioni del tratto urinario. Consiglia di consultare un medico se si verificano tali sintomi.
Infezioni micotiche genitali nelle donne (ad es. vulvovaginite)
Informi le pazienti che possono verificarsi infezioni vaginali del lievito e fornire loro informazioni sui segni e sintomi di infezioni vaginali del lievito. Consulenza sulle opzioni di trattamento e quando consultare un medico .
Infezioni micotiche genitali negli uomini (ad es. balanite o balanopostite)
Informare i pazienti maschi che l'infezione del lievito del pene (ad es. può verificarsi balanite o balanopostite), specialmente nel caso di Uomini e pazienti non circoncisi con infezioni croniche e ricorrenti. Ti fornisce informazioni sul Segni e sintomi di balanite e balanopostite (eruzione cutanea o arrossamento del glande o del prepuzio del pene). Consulenza sulle opzioni di trattamento e quando consultare un medico.
reazioni di ipersensibilità
Informi i pazienti che gravi reazioni allergiche come l'anafilassi, angioedema e malattie esfoliative della pelle sono stati segnalati durante l'uso post-marketing di linagliptin o empagliflozin, componenti di GLYXAMBI. Se sintomi di reazioni allergiche (come eruzione cutanea, forfora o peeling, orticaria, gonfiore della pelle o gonfiore del viso, labbra, lingua e gola, che può causare difficoltà respiratorie o deglutizioni) si verificano, i pazienti devono interrompere l'assunzione di GLYXAMBI e consultare immediatamente un medico .
Artralgia grave e invalidante
Informi i pazienti che in questa classe di farmaci possono verificarsi dolori articolari gravi e invalidanti. Il tempo ai sintomi può variare da un giorno all'altro. Indicare ai pazienti di consultare un medico in caso di forte dolori articolari.
Pemphigoid bolloso
Informi i pazienti che questa classe di farmaci può causare brutti pemfigoidi. Indicare ai pazienti di consultare un medico se manifestano vesciche o erosioni.
Test di laboratorio
Informare i pazienti che la funzionalità renale deve essere valutata prima dell'inizio di GLYXAMBI e monitorata regolarmente in seguito.
Informi i pazienti che GLYXAMBI dovrebbe avere un aumento del glucosio nell'analisi delle urine.
Informare i pazienti che la risposta a tutte le terapie diabetiche deve essere monitorata mediante misurazioni periodiche del sangue Livelli di glucosio e HbA1c, con l'obiettivo di abbassare questi valori nella direzione dell'intervallo normale. L'emoglobina A1c è particolarmente utile per valutare il controllo glicemico a lungo termine.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
GLYXAMBI
Non sono stati condotti esperimenti su animali con la combinazione di empagliflozina e linagliptin per valutare la carcinogenesi, la mutagenesi o il deterioramento della fertilità. Sono stati condotti studi di tossicità generale su ratti fino a 13 settimane con i componenti combinati. Questi studi hanno dimostrato che nessuna tossicità additiva è causata dalla combinazione di empagliflozina e linagliptin.
Empagliflozin
La carcinogenesi è stata studiata in studi di 2 anni su topi CD-1 e ratti Wistar. Empagliflozin non ha aumentato l'incidenza di tumori nei ratti femmine trattati con 100, 300 o 700 mg / kg / die (fino a 72 volte l'esposizione dalla dose clinica massima di 25 mg). Nei ratti maschi, gli emangiomi dei linfonodi mesenterici sono stati significativamente aumentati a 700 mg / kg / die o circa 42 volte l'esposizione da una dose clinica di 25 mg. Empagliflozin non ha aumentato l'incidenza di tumori nei topi femmine trattati con 100, 300 o 1000 mg / kg / die (fino a 62 volte l'esposizione da una dose clinica di 25 mg). Adenomi e carcinomi del tubulo renale sono stati osservati nei topi maschi a 1000 mg / kg / die, che è circa 45 volte la dose clinica massima di 25 mg. Questi tumori possono essere associati a una via metabolica che è prevalentemente presente nel rene del topo maschio.
Empagliflozin era nel in vitro Saggio di mutagenicità batterica di Ames, il in vitro L5178Y <+/- test delle cellule del linfoma del topo e unoin vivo test del micronucleo nei ratti non mutageni o clastogenici con o senza attivazione metabolica.
Empagliflozin non ha avuto alcun effetto sull'accoppiamento, sulla fertilità o sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti maschi o femmine trattati fino alla dose elevata di 700 mg / kg / giorno (circa 155 volte la dose clinica di 25 mg negli uomini o.
Linagliptin
Linagliptin non ha aumentato l'incidenza di tumori nei ratti maschi e femmine in uno studio di 2 anni a dosi di 6, 18 e 60 mg / kg. La dose massima di 60 mg / kg è circa 418 volte la dose clinica di 5 mg / die in base all'esposizione all'auc. Linagliptin ha aumentato l'incidenza dei tumori nei topi in uno studio di 2 anni non a dosi fino a 80 mg / kg (uomini) e 25 mg / kg (donne) o circa 35 e 270 volte la dose clinica basata sull'esposizione all'auc. Dosi più elevate di linagliptin nei topi femmine (80 mg / kg) hanno aumentato l'incidenza del linfoma a circa 215 volte la dose clinica in base all'esposizione all'auc.
Linagliptin era nel test di mutagenicità batterica di Ames, un test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani e uno in vivo - Saggio del micronucleo non mutageno o clastogenico con o senza attivazione metabolica.
Negli studi sulla fertilità nei ratti, linagliptin non ha avuto effetti avversi sullo sviluppo embrionale precoce, sull'accoppiamento, sulla fertilità o sull'uso di giovani vivi fino alla dose massima di 240 mg / kg (circa 943 volte la dose clinica basata sull'esposizione all'auc).
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Panoramica dei rischi
Sulla base di dati sugli animali che mostrano effetti renali avversi dell'empagliflozina, GLYXAMBI non è raccomandato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza.
I dati limitati disponibili con GLYXAMBI, linagliptin o empagliflozin in donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare un rischio correlato al farmaco di gravi difetti alla nascita e aborti spontanei. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a diabete scarsamente controllato durante la gravidanza (vedi Considerazioni cliniche).
Negli esperimenti sugli animali, sono stati osservati cambiamenti avversi ai reni nei ratti quando l'empagliflozina è stata somministrata durante un periodo di sviluppo renale che corrispondeva al secondo e terzo trimestre della gravidanza umana. Dosi circa 13 volte la dose clinica massima hanno causato dilatazioni reversibili del bacino renale e del tubulo. Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando la combinazione di linagliptin ed empagliflozin è stata somministrata a ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi ad un'esposizione di circa 253 e 353 volte l'esposizione clinica (vedere - Dati).
Il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita è del 6-10% nelle donne con diabete gestazionale con HbA1c> 7 ed è stato riportato fino al 20-25% nelle donne con HbA1c> 10. Il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo per la popolazione specificata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita e aborti spontanei in gravidanze clinicamente riconosciute è del 2-4% o.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e / o embrionale : Il diabete scarsamente controllato durante la gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica, pre-eclampsia, aborto spontaneo, parto prematuro, parto morto e complicanze del parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale di gravi difetti alla nascita, nati morti e morbilità correlata alla macrosomia.
Dati
Dati sugli animali
I componenti combinati somministrati durante l'organogenesi non erano teratogeni nei ratti fino a una dose combinata di 700 mg / kg / die di empagliflozina e 140 mg / kg / die di linagliptin, 253 e 353 volte la frode dell'esposizione clinica. Uno studio di sviluppo prenatale e postnatale non è stato condotto con i componenti combinati di GLYXAMBI
Empagliflozin : Empagliflozin, direttamente ai ratti giovani dal giorno postnatale (PND) Da 21 a PND 90 in dosi di 1, 10, Sono stati dosati 30 e 100 mg / kg / die, ha causato un aumento del peso renale e tubulare e beck dilatazione a 100 mg / kg / die, che è 13 volte la dose clinica massima di 25 mg in base all'AUC. Questi risultati non sono stati osservati dopo un periodo di recupero senza farmaci di 13 settimane. Questi risultati si sono verificati nell'esposizione ai farmaci durante i periodi di sviluppo renale nei ratti che corrispondono al secondo e terzo trimestre tardivo dello sviluppo renale umano.
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli, l'empagliflozina è stata somministrata per intervalli che coincidono con il primo periodo trimestrale di organogenesi nell'uomo. Dosi fino a 300 mg / kg / die, che corrispondevano circa 48 volte (ratti) e 128 volte (conigli) alla dose clinica massima di 25 mg (basata sull'AUC), non hanno portato a effetti avversi sullo sviluppo. Nei ratti, dosi più elevate di empagliflozina, che hanno causato tossicità materna, le malformazioni delle ossa degli arti nei feti sono aumentate di 700 mg / kg / die o 154 volte la dose clinica massima di 25 mg. L'empagliflozina attraversa la placenta e raggiunge il tessuto fetale nei ratti. Nei conigli, dosi più elevate di empagliflozina hanno determinato tossicità materna e feto a 700 mg / kg / die o 139 volte la dose clinica massima di 25 mg.
Negli studi sullo sviluppo pre e postnatale in ratti in gravidanza, l'empagliflozin è stata sviluppata dal sesto giorno di gravidanza al ventesimo. giorno di allattamento (svezzamento) somministrato fino a 100 mg / kg / giorno (circa 16 volte la dose clinica massima di 25 mg) senza tossicità materna. Nella prole è stato osservato un peso corporeo ridotto superiore o uguale a 30 mg / kg / die (circa quattro volte la dose clinica massima di 25 mg).
Linagliptin: quando linagliptin viene somministrato a ratti Wistar-Han in gravidanza e conigli dell'Himalaya durante il periodo di organogenesi in dosi fino a 240 mg / kg / die o. Non sono stati osservati comitati di sviluppo avversi per 150 mg / kg / giorno. Queste dosi rappresentano circa 943 volte (ratti) e 1943 volte (conigli) la dose clinica massima di 5 mg in base all'esposizione. Non ci sono stati risultati avversi funzionali, comportamentali o riproduttivi nella prole dopo la somministrazione di linagliptin ai ratti Wistar Han dal sesto giorno di gravidanza al 21. l'allattamento al seno in una dose ha osservato 49 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base all'esposizione.
Linagliptin attraversa la placenta nel feto dopo somministrazione orale in ratti e conigli in gravidanza.
Allattamento al seno
Panoramica dei rischi
Non ci sono informazioni disponibili sulla presenza di GLYXAMBI o dei suoi singoli componenti nel latte materno, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Empagliflozin e linagliptin sono contenuti nel latte di ratto (vedi - Dati). Perché la maturazione del rene umano in utero e nei primi 2 anni di vita in cui può verificarsi l'esposizione all'allattamento, potrebbe esserci un rischio per lo sviluppo del rene umano.
A causa del potenziale di gravi effetti collaterali in un bambino allattato al seno, inclusa la possibilità che l'empagliflozina influisca sullo sviluppo renale postnatale, si consiglia ai pazienti che GLYXAMBI non deve essere usato durante l'allattamento.
Dati
Empagliflozin era presente nei tessuti fetali del ratto dopo una singola dose orale sulle dighe il giorno della gravidanza a basso livello 18 °. Nel latte di ratto, il rapporto medio del plasma di latte era compreso tra 0,634 e 5 ed era maggiore di una delle 2-24 ore dopo la dose. Il rapporto massimo medio del plasma di latte di 5 si è verificato a 8 ore dopo la dose, il che indica un accumulo di empagliflozina nel latte. I ratti giovani direttamente esposti all'empagliflozin hanno mostrato un rischio per il rene in via di sviluppo (pelli del rene e dilatazioni tubolari) durante la maturazione.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di GLYXAMBI nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.
Applicazione geriatrica
GLYXAMBI
Empagliflozin è associato alla diuresi osmotica, che può influenzare lo stato di idratazione dei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.
Empagliflozin
Non è raccomandato alcun cambiamento nel dosaggio di empagliflozin a seconda dell'età. Un totale di 2721 (32%) pazienti trattati con empagliflozina avevano 65 anni e più e 491 (6%) avevano 75 anni e più. Empagliflozin dovrebbe essere meno efficace negli anziani con insufficienza renale. Il rischio di effetti collaterali associati alla riduzione del volume è salito al 2,1%, 2,3% e 4,4% per empagliflozin 10 mg di placebo e e empagliflozin 25 mg in pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Il rischio di infezioni del tratto urinario è aumentato al 10,5%, al 15,7% e al 15,1% nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni rispetto al placebo, empagliflozin 10 mg ed empagliflozin 25 mg.
Linagliptin
C'erano 4040 pazienti diabetici di tipo 2 trattati con linagliptin 5 mg da 15 studi clinici con linagliptin; 1085 (27%) avevano 65 anni e più, mentre 131 (3%) avevano 75 anni e più. Di questi pazienti, 2566 sono stati arruolati in 12 studi in doppio cieco controllati con placebo; 591 (23%) avevano 65 anni e più, mentre 82 (3%) avevano 75 anni e più. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza o efficacia tra pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti più giovani. Pertanto, l'aggiustamento della dose non è raccomandato negli anziani. Mentre gli studi clinici con linagliptin non hanno riscontrato differenze nella risposta tra pazienti anziani e giovani, non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcune persone anziane.
Insufficienza renale
Empagliflozin
L'efficacia e la sicurezza dell'empagliflozin non sono state stabilite in pazienti con grave insufficienza renale, ESRD o dialisi. Empagliflozin non dovrebbe essere efficace in queste popolazioni di pazienti .
L'uso di empagliflozin 25 mg per abbassare il glucosio è diminuito nei pazienti con peggioramento della funzionalità renale. Il rischio di disfunzione renale, effetti collaterali di riduzione del volume ed effetti collaterali correlati all'infezione del tratto urinario aumenta con il peggioramento della funzionalità renale.
Compromissione epatica
GLYXAMBI può essere usato in pazienti con compromissione epatica.
Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica con GLYXAMBI; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli componenti di GLYXAMBI (empagliflozin e linagliptin).
Empagliflozin
valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche
in vitro I dati suggeriscono che la principale via metabolica dell'empagliflozina nell'uomo è la glucuronidazione da uridina-5'-difosfo-glucuronosiltransferasi UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9. Empagliflozin non inibisce, inattiva o induce isoforme del CYP450. Anche l'empagliflozin non inibisce l'UGT1A1. Pertanto, non è previsto alcun effetto dell'empagliflozin sui medicinali concomitanti che sono substrati delle più importanti isoforme del CYP450 o UGT1A1. L'effetto dell'induzione UGT (ad es. l'induzione da parte della rifampicina o di un altro induttore enzimatico UGT) sull'esposizione all'empagliflozina non è stata studiata.
Empagliflozin è un substrato per la glicoproteina P (P-gp) e la proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), ma non inibisce questi trasportatori di efflusso in dosi terapeutiche. Basato su in vitro - È improbabile che gli studi siano indistinti per interagire con farmaci che sono substrati di P-gp. Empagliflozin è un substrato dei trasportatori riceventi umani OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, ma non OAT1 e OCT2. L'empagliflozina non inibisce nessuno di questi trasportatori di assunzione umana a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti e pertanto non si prevede alcun effetto dell'empagliflozina sui medicinali concomitanti che sono substrati di questi trasportatori di assunzione.
Valutazione in vivo delle interazioni farmacologiche
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di empagliflozin quando somministrato con medicinali comunemente prescritti sulla base dei risultati degli studi di farmacocinetica descritti. La farmacocinetica di empagliflozin era con e senza somministrazione simultanea di metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril e simvastatina in volontari sani e con o senza somministrazione simultanea di idroclorotiazide e torsemide in pazienti con diabete di tipo 2 simile (vedi. Gli aumenti osservati nell'esposizione totale (AUC) di empagliflozina dopo somministrazione simultanea di gemfibrozil, rifampicina o probenecid non sono clinicamente rilevanti. Nei soggetti con normale funzionalità renale, la somministrazione concomitante di empagliflozina con probenecid ha determinato una riduzione del 30% della frazione urinaria di empagliflozina senza alcun effetto sull'escrezione di glucosio 24 ore nelle urine. La rilevanza di questa osservazione per i pazienti con insufficienza renale non è nota.
Figura 1: Effetto di vari farmaci sulla farmacocinetica dell'empagliflozina e intervallo di confidenza al 90% dei rapporti geometrici medi di auc e Cmax [le linee di riferimento mostrano il 100% (80% -125%)]
Empagliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, digossina, ramipril, simvastatina, idroclorotiazide, torsemide e contraccettivi orali quando somministrati a volontari sani (vedere Figura 2).
Figura 2: Effetto dell'empagliflozin sulla farmacocinetica di vari farmaci e intervallo di confidenza al 90% dei rapporti geometrici medi di auc e Cmax [le linee di riferimento mostrano il 100% (80% -125%)]
aempagliflozin, 50 mg una volta al giorno; bempagliflozin, 25 mg una volta al giorno; cempagliflozin, 25 mg una volta al giorno; dempagliflozin, 10 mg, una volta al giorno |
Linagliptin
valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche
Linagliptin è un inibitore da debole a moderato dell'isozima CYP CYP3A4, ma non inibisce altri isociti CYP e non è un induttore di isocitimi CYP, inclusi CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 4A1.
Linagliptin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e inibisce il trasporto di digossina mediato dalla P-gp in alte concentrazioni. Basato su questi risultati e in vivo studi di interazione farmacologica, è improbabile che linagliptin interagisca con altri substrati di P-gp a concentrazioni terapeutiche.
Valutazione in vivo delle interazioni farmacologiche
Forti induttori di CYP3A4 o P-gp (ad es., rifampicina) ha ridotto l'esposizione a linagliptin a concentrazioni subterapeutiche e probabilmente inefficaci. Un'alternativa a linagliptin è fortemente raccomandata per i pazienti che devono assumere tali farmaci. in vivo Gli studi hanno dimostrato una bassa tendenza alle interazioni farmacologiche con substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp e trasportatore cationico organico (PTOM). Sulla base dei risultati degli studi di farmacocinetica descritti, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di linagliptin.
Tabella 3: Effetto dei medicinali non registrati sull'esposizione sistemica di linagliptin
aempagliflozin, 50 mg una volta al giorno; bempagliflozin, 25 mg una volta al giorno; cempagliflozin, 25 mg, dose singola; dsomministrato come simvastatina; esomministrato come miscela racemica warfarin; fsomministrato come microgynon®; Gsomministrato come ramipril |
- Dà droghe | Dosaggio del farmaco somministrato in concomitanzaa | Dosaggio di linagliptina | Rapporto medio geometrico (Rapporto con / senza coadminereddrug) Nessun effetto = 1.0 |
||
AUCc | Cmax | ||||
Non sono richiesti aggiustamenti della dose per linagliptin quando somministrato con i seguenti medicinali somministrati in concomitanza: | |||||
Metformina | 850 mg TID | 10 mg QD | 1.20 | 1.03 | |
Glyburides | 1,75 mgb | 5 mg QD | 1.02 | 1.01 | |
Pioglitazone | 45 mg QD | 10 mg QD | 1.13 | 1.07 | |
Ritonavir | 200 mg di GEBOT | 5 mgb | 2.01 | 2.96 | |
l'efficacia di linagliptin può essere ridotta se viene somministrato in associazione con forti induttori di CYP3A4 o P-gp (e)., Rifampicina). L'uso di trattamenti alternativi è fortemente raccomandato. | |||||
Rifampin | 600 mg QD | 5 mg QD | 0.60 | 0.max.0 | |
AUCc | Cmax | ||||
non sono richiesti aggiustamenti della dose per i seguenti medicinali non registrati : | |||||
Metformina | 850 mg TID | 10 mg QD | metformina | 1.01 | 0,89 |
Glyburides | 1,75 mgb | 5 mg QD | gliburide | 0,86 | 0,86 |
Pioglitazone | 45 mg QD | 10 mg QD | Pioglitazone | 0,94 | 0,86 |
Metabolita M-III | 0,98 | 0,96 | |||
Metabolita M-IV | 1.04 | 1.05 | |||
Digoxin | 0,25 mg QD | 5 mg QD | digossina | 1.02 | 0,94 |
Simvastatina | 40 mg QD | 10 mg QD | simvastatina | 1.34 | 1.10 |
acido simvastatinico | 1.33 | 1.21 | |||
Warfarin | 10 mgb | 5 mg QD | R-warfarin | 0,99 | 1.00 |
S-warfarin | 1.03 | 1.01 | |||
INR | 0,93d | 1.04d | |||
PT | 1.03d | 1.15d | |||
Etinilestradiolo e levonorgestrel | etinilestradiolo 0,03 mg e levonorgestrel 0,150 mg QD | 5 mg QD | etinilestradiolo | 1.01 | 1.08 |
levonorgestrel | 1.09 | 1.13 | |||
aDose multipla (condizione stazionaria) se non diversamente indicato bDose singola cAUC = AUC (INF) per trattamenti monodose e AUC = AUC (TAU) per trattamenti a dosi multiple dAUC = AUC (0-168) e Cmax = Emax per endpoint farmacodinamici INR = Rapporto internazionale normalizzato PT = tempo di protrombina QD = una volta al giorno TID = tre volte al giorno |
Panoramica dei rischi
Sulla base di dati sugli animali che mostrano effetti renali avversi dell'empagliflozina, GLYXAMBI non è raccomandato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza.
I dati limitati disponibili con GLYXAMBI, linagliptin o empagliflozin in donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare un rischio correlato al farmaco di gravi difetti alla nascita e aborti spontanei. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a diabete scarsamente controllato durante la gravidanza (vedi Considerazioni cliniche).
Negli esperimenti sugli animali, sono stati osservati cambiamenti avversi ai reni nei ratti quando l'empagliflozina è stata somministrata durante un periodo di sviluppo renale che corrispondeva al secondo e terzo trimestre della gravidanza umana. Dosi circa 13 volte la dose clinica massima hanno causato dilatazioni reversibili del bacino renale e del tubulo. Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando la combinazione di linagliptin ed empagliflozin è stata somministrata a ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi ad un'esposizione di circa 253 e 353 volte l'esposizione clinica (vedere - Dati).
Il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita è del 6-10% nelle donne con diabete gestazionale con HbA1c> 7 ed è stato riportato fino al 20-25% nelle donne con HbA1c> 10. Il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo per la popolazione specificata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita e aborti spontanei in gravidanze clinicamente riconosciute è del 2-4% o.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e / o embrionale : Il diabete scarsamente controllato durante la gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica, pre-eclampsia, aborto spontaneo, parto prematuro, parto morto e complicanze del parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale di gravi difetti alla nascita, nati morti e morbilità correlata alla macrosomia.
Dati
Dati sugli animali
I componenti combinati somministrati durante l'organogenesi non erano teratogeni nei ratti fino a una dose combinata di 700 mg / kg / die di empagliflozina e 140 mg / kg / die di linagliptin, 253 e 353 volte la frode dell'esposizione clinica. Uno studio di sviluppo prenatale e postnatale non è stato condotto con i componenti combinati di GLYXAMBI
Empagliflozin : Empagliflozin, direttamente ai ratti giovani dal giorno postnatale (PND) Da 21 a PND 90 in dosi di 1, 10, Sono stati dosati 30 e 100 mg / kg / die, ha causato un aumento del peso renale e tubulare e beck dilatazione a 100 mg / kg / die, che è 13 volte la dose clinica massima di 25 mg in base all'AUC. Questi risultati non sono stati osservati dopo un periodo di recupero senza farmaci di 13 settimane. Questi risultati si sono verificati nell'esposizione ai farmaci durante i periodi di sviluppo renale nei ratti che corrispondono al secondo e terzo trimestre tardivo dello sviluppo renale umano.
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli, l'empagliflozina è stata somministrata per intervalli che coincidono con il primo periodo trimestrale di organogenesi nell'uomo. Dosi fino a 300 mg / kg / die, che corrispondevano circa 48 volte (ratti) e 128 volte (conigli) alla dose clinica massima di 25 mg (basata sull'AUC), non hanno portato a effetti avversi sullo sviluppo. Nei ratti, dosi più elevate di empagliflozina, che hanno causato tossicità materna, le malformazioni delle ossa degli arti nei feti sono aumentate di 700 mg / kg / die o 154 volte la dose clinica massima di 25 mg. L'empagliflozina attraversa la placenta e raggiunge il tessuto fetale nei ratti. Nei conigli, dosi più elevate di empagliflozina hanno determinato tossicità materna e feto a 700 mg / kg / die o 139 volte la dose clinica massima di 25 mg.
Negli studi sullo sviluppo pre e postnatale in ratti in gravidanza, l'empagliflozin è stata sviluppata dal sesto giorno di gravidanza al ventesimo. giorno di allattamento (svezzamento) somministrato fino a 100 mg / kg / giorno (circa 16 volte la dose clinica massima di 25 mg) senza tossicità materna. Nella prole è stato osservato un peso corporeo ridotto superiore o uguale a 30 mg / kg / die (circa quattro volte la dose clinica massima di 25 mg).
Linagliptin: quando linagliptin viene somministrato a ratti Wistar-Han in gravidanza e conigli dell'Himalaya durante il periodo di organogenesi in dosi fino a 240 mg / kg / die o. Non sono stati osservati comitati di sviluppo avversi per 150 mg / kg / giorno. Queste dosi rappresentano circa 943 volte (ratti) e 1943 volte (conigli) la dose clinica massima di 5 mg in base all'esposizione. Non ci sono stati risultati avversi funzionali, comportamentali o riproduttivi nella prole dopo la somministrazione di linagliptin ai ratti Wistar Han dal sesto giorno di gravidanza al 21. l'allattamento al seno in una dose ha osservato 49 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base all'esposizione.
Linagliptin attraversa la placenta nel feto dopo somministrazione orale in ratti e conigli in gravidanza.
I seguenti importanti effetti indesiderati sono descritti di seguito e altrove nell'etichetta:
- Pancreatite
- Insufficienza cardiaca
- Ipotensione
- Chetoazidosi
- Lesione renale acuta e insufficienza renale
- Urosepsi e pielonefrite
- Ipoglicemia se usato in concomitanza con secretagoghi di insulina e insulina
- Infezioni micotiche genitali
- Reazioni di ipersensibilità
- Aumento del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C)
- Artralgia grave e invalidante
- Pemphigoid bolloso
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Empagliflozin e linagliptin
La sicurezza dell'empagliflozin concomitante (dose giornaliera 10 mg o 25 mg) e linagliptin (dose giornaliera 5 mg) è stata studiata su un totale di 1363 pazienti con diabete di tipo 2 che sono stati trattati per un massimo di 52 settimane in studi clinici attivamente controllati. Gli effetti indesiderati più comuni quando si usano empagliflozin e linagliptin contemporaneamente, sulla base di un'analisi aggregata di questi studi, sono mostrati nella Tabella 1.
Tabella 1: effetti collaterali in ≥5% dei pazienti trattati con empagliflozin e linagliptin
Empagliflozin
Effetti collaterali, che si è verificato in ≥2% dei pazienti, ha ricevuto l'empagliflozin, e più spesso che nei pazienti, a cui è stato somministrato placebo (10 mg, 25 mg e placebo): Infezioni del tratto urinario (9,3%, 7,6% e 7,6%) infezioni micotiche genitali femminili (5,4%, 6,4% e 1,5%) Infezioni del tratto respiratorio superiore (3,1%, 4,0% e 3,8%) aumento della minzione (3,4%, 3,2% e 1,0%) Dislipidemia (3,9%, 2,9% e 3,4%) Artralgia (3,9%, 2,4%, 2,3% e 2,2%) infezioni micotiche genitali maschili (3,1%, 1,6% e 0,4%) e nausea (2,3%, 1,1% e 1,4%).
La sete (compresa la polidipsia) è stata riportata nello 0%, 1,7% e 1,5% per placebo, empagliflozin 10 mg ed empagliflozin 25 mg.
L'empagliflozina provoca una diuresi osmotica, che può portare a contrazione del volume intravascolare ed effetti collaterali in relazione ad un aumento del volume.
Linagliptin
Gli effetti collaterali riportati in ≥2% dei pazienti trattati con linagliptin 5 mg e più spesso rispetto ai pazienti trattati con placebo sono stati: rinofaringite (7,0% e 6,1%), diarrea (3,3% e 3,0%) e tosse (2,1% e 1,4%) .
Altri effetti indesiderati riportati negli studi clinici con linagliptin in monoterapia sono stati ipersensibilità (ad es. orticaria, angioedema, peeling della pelle localizzato o iperattività bronchiale) e mialgia.
Nel programma di sperimentazione clinica, la pancreatite è stata segnalata in 15, 2 casi per 10.000 pazienti all'anno mentre era trattata con linagliptin, rispetto a 3,7 casi per 10.000 esposizione del paziente trattata con un comparatore (placebo e comparatore attivo, sulfonilurea). Altri tre casi di pancreatite sono stati riportati dopo l'ultima dose di linagliptin.
Ipoglicemia
La tabella 2 riassume i rapporti di ipoglicemia con empagliflozina e linagliptin per un periodo di trattamento di 52 settimane.
Tabella 2: incidenza del totalea e quelli pesantib reazioni ipoglicemiche
GLYXAMBI 10 mg / 5 mg n = 272 |
GLYXAMBI 25 mg / 5 mg n = 273 |
|
n (%) | n (%) | |
Infezione del tratto urinarioa | 34 (12.5) | 31 (11.4) |
Nasofaringite | 16 (5.9) | 18 (6.6) |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 19 (7.0) | 19 (7.0) |
aRaggruppamento predefinito di eventi avversi, inclusi ma non limitati a infezioni del tratto urinario, batteriuria asintomatica, cistite |
Test di laboratorio
Empagliflozin e linagliptin
I cambiamenti nei risultati di laboratorio nei pazienti trattati con la combinazione di empagliflozina e linagliptin includevano un aumento del colesterolo e dell'ematocrito rispetto al basale.
Empagliflozin
Aumento del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) : In pazienti trattati con empagliflozin sono stati osservati aumenti correlati alla dose di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C). LDL-C è aumentato del 2,3%, 4,6% e 6,5% nei pazienti con empagliflozin 10 mg e empagliflozin 25 mg, rispettivamente. L'intervallo dei valori basali medi di LDL-C era compreso tra 90,3 e 90,6 mg / dL tra i gruppi di trattamento.
Aumento dell'ematocrito : L'ematocrito mediano è diminuito dell'1,3% nel placebo e aumentato del 2,8% nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg e con empagliflozin 25 mg. Alla fine del trattamento prati 0,6%, 2,7% e 3,5% dei pazienti con ematocrisen che inizialmente si trovavano all'interno dell'intervallo di riferimento, valori al di sopra del limite superiore dell'intervallo di riferimento con placebo, empagliflozin 10 mg ed empagliflozin 25 mg.
Linagliptin
Aumento dell'acido urico : I cambiamenti nei valori di laboratorio più comuni nel gruppo linagliptin e ≥1% in più rispetto al gruppo placebo sono stati aumenti dell'acido urico (1,3% nel gruppo placebo, 2,7% nel gruppo linagliptin).
Aumento della lipasi :In uno studio clinico controllato con placebo con linagliptin in pazienti diabetici di tipo 2 con micro o macroalbuminuria, è stato osservato un aumento medio delle concentrazioni di lipasi dal 30% dal basale a 24 settimane in linea bassa rispetto a una riduzione media del 2% in il braccio placebo . Livelli di lipasi al di sopra del limite superiore di 3 volte della norma sono osservati nell'8,2% rispetto all'1,7% dei pazienti nei bracci di theliagliptin e placebo, rispettivamente.
Esperienza post marketing
Ulteriori effetti indesiderati sono stati identificati con l'uso post-approvazione di linagliptin ed empagliflozin. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
- Pancreatite acuta, inclusa pancreatite fatale
- Chetoazidosi
- rosepsi e pielonefrite
- reazioni di ipersensibilità tra cui anafilassi, angioedema e malattie esfoliative della pelle
- Artralgia grave e invalidante
- Pemphigoid bolloso
- Reazioni cutanee (ad es., Eruzione cutanea, orticaria)
- Ulcere alla bocca, stomatite
Componente aggiuntivo alla metformina (52 settimane) |
GLYXAMBI 10 mg / 5 mg (n = 136) |
GLYXAMBI 25 mg / 5 mg (n = 137) |
Totale (%) | 2,2% | 3,6% |
Grave (%) | 0% | 0% |
aEventi ipoglicemici generali: glucosio plasmatico o capillare inferiore o uguale a 70 mg / dLor, che richiedono supporto BGravi eventi ipoglicemici: necessita di supporto indipendentemente dalla glicemia |
in caso di sovradosaggio con GLYXAMBI, contattare il centro antiveleni. Utilizzare le consuete misure di supporto (ad es. rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, utilizzare il monitoraggio clinico e condurre un trattamento di supporto) come prescritto dallo stato clinico del paziente. La rimozione della linagliflozina mediante emodialisi non è stata studiata ed è improbabile la rimozione della linagliptin mediante emodialisi o dialisi peritoneale.
Empagliflozin
Escrezione di glucosio nelle urine
Nei pazienti con diabete di tipo 2, l'escrezione di glucosio nelle urine è aumentata immediatamente dopo una dose di empagliflozina ed è stata alla fine di un periodo di trattamento di 4 settimane con una media di circa 64 grammi al giorno con 10 mg di empagliflozina e 78 grammi al giorno con 25 mg di empagliflozina mantenuta una volta al giorno.
Volume urinario
In uno studio di 5 giorni, l'aumento medio del volume di urina di 24 ore rispetto al basale 341 ml il giorno 1 e 135 ml il giorno 5 di empagliflozin 25 mg una volta al giorno il trattamento era fraudolento.
Ercelectrofisiologia
In uno studio randomizzato, controllato con placebo, attivo e comparatore, crossover con 30 volontari sani una singola dose orale di empagliflozin 25 mg, empagliflozin 200 mg (8 volte la dose massima raccomandata) moxifloxacina e placebo. Non è stato osservato alcun aumento del QTc con 25 mg o 200 mg di empagliflozin.
Linagliptin
Linagliptin si lega a DPP-4 in una chiave reversibile e aumenta le concentrazioni di ormoni di incretina. Linagliptin glucosio-dipendente aumenta la secrezione di insulina e riduce la secrezione di glucagone, portando a una migliore regolazione dell'omeostasi del glucosio. Linagliptin si lega selettivamente a DPP-4 e inibisce selettivamente l'attività di DPP-4, ma non l'attività di DPP-8 o DPP-9 in vitro a concentrazioni che si avvicinano alle esposizioni terapeutiche.
Ercelectrofisiologia
In uno studio randomizzato a crossover a 4 vie controllato con placebo con un comparatore attivo, 36 volontari sani hanno ricevuto una singola dose orale di linagliptin 5 mg, linagliptin 100 mg (20 volte la dose raccomandata), moxifloxacina e placebo. Non è stato osservato alcun aumento del QTc alla dose raccomandata di 5 mg o alla dose di 100 mg. Alla dose di 100 mg, le concentrazioni plasmatiche di picco di linagliptin dopo una dose di 5 mg erano circa 38 volte superiori alle concentrazioni di picco.
GLYXAMBI
I risultati dello studio sulla bioequivalenza in volontari sani hanno mostrato che le compresse di associazione glixambi (empagliflozin 25 mg / linagliptin 5 mg) sono bioequivalenti alla somministrazione simultanea di dosi appropriate di empagliflozin e linagliptin in compresse singole. La somministrazione della combinazione a dose fissa con alimenti non ha modificato l'esposizione totale di empagliflozina o linagliptin; tuttavia, l'esposizione di picco è stata del 39% o. Questi cambiamenti sono considerati clinicamente significativi.
Assorbimento
Empagliflozin
La farmacocinetica dell'empagliflozin è stata caratterizzata in volontari sani e pazienti con diabete di tipo 2 e non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti tra le due popolazioni. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco di empagliflozina sono state raggiunte a 1,5 ore dopo la dose. Le concentrazioni plasmatiche sono quindi diminuite in due fasi con una fase di distribuzione rapida e una fase finale relativamente lenta. La frode media di AUC e Cmax plasmatica allo stato stazionario 1870 nmol & middot; h / L e 259 nmol / L con 10 mg di empagliflozin una volta al giorno e 4740 nmol · h / L e 687 nmol / L con 25 mg di empagliflozin una volta al giorno. L'esposizione sistemica all'empagliflozina è aumentata in proporzione alla dose nell'intervallo di dosi terapeutiche. I parametri farmacocinetici per dose singola e stato stazionario di empagliflozina erano simili, indicando la farmacocinetica lineare nel tempo.
La somministrazione di 25 mg di empagliflozina dopo aver assunto un pasto ricco di grassi e ad alto contenuto calorico ha portato a un'esposizione leggermente inferiore; l'AUC è diminuita di circa il 16% e la Cmax è diminuita di circa il 37% rispetto al digiuno. L'effetto osservato degli alimenti sulla farmacocinetica dell'empagliflozin non è stato considerato clinicamente rilevante e l'empagliflozin può essere somministrato con o senza cibo.
Linagliptin
La biodisponibilità assoluta di linagliptin è di circa il 30%. Il pasto ricco di grassi ha ridotto la Cmax del 15% e ha aumentato l'AUC del 4%; questo effetto non è clinicamente rilevante. Linagliptin può essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
Empagliflozin
Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è stato stimato a 73,8 L sulla base di una popolazione analisi farmacocinetica. Dopo somministrazione di un orale [14C] soluzione di empagliflozin a volontari sani il partizionamento delle frodi sui globuli rossi è circa del 36,8% e il legame con le proteine plasmatiche dell'86,2%.
Linagliptin
Il volume medio apparente di distribuzione allo stato stazionario dopo una singola dose endovenosa di 5 mg di linagliptin a volontari sani è di circa 1110 L, indicando che linagliptin è ampiamente distribuito attraverso il tessuto. Il legame con le proteine plasmatiche di linagliptin dipende dalla concentrazione e diminuisce da circa il 99% in 1 nmol / L al 75% in ≥30 nmol / L, il che riflette la saturazione del legame con DPP-4 con una crescente concentrazione di linagliptin. Ad alte concentrazioni in cui il DPP-4 è completamente saturo, dal 70% all'80% di linagliptin rimane legato alle proteine plasmatiche e dal 20% al 30% non è legato al plasma. Il controllo del plasma non viene modificato nei pazienti con disfunzione renale o epatica.
Metabolismo
Empagliflozin
Non sono stati rilevati metaboliti principali di empagliflozina nel plasma umano e i metaboliti più comuni erano tre coniugati glucuronidici (2-O, 3-O e 6-O-glucuronide). L'esposizione sistemica di ciascuna frode del metabolita inferiore al 10% del materiale totale correlato al farmaco. in vitro Gli studi suggeriscono che la principale via metabolica dell'empagliflozina nell'uomo è la glucuronidazione da uridina-5'-difosfo-glucuronosiltransferasi UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.
Linagliptin
Dopo somministrazione orale, la maggior parte (circa il 90%) di linagliptin viene escreta invariata, indicando che il metabolismo è una via di eliminazione minore. Una piccola parte del linagliptin assorbito viene metabolizzata in un metabolita farmacologicamente inattivo che ha un'esposizione allo stato stazionario del 13,3% a linagliptin.
Eliminazione
Empagliflozin
L'emivita apparente di eliminazione terminale dell'empagliflozina è stata stimata in 12,4 ore e l'apparente frode orale di clearance 10,6 L / h sulla base dell'analisi farmacocinetica della popolazione. Dopo una singola dose giornaliera, è stato osservato un accumulo fino al 22% rispetto all'AUC plasmatica allo stato stazionario, che corrispondeva all'emivita dell'empagliflozina. Dopo somministrazione di un orale [14C] -empagliflozin soluzione in volontari sani circa il 95,6% della radioattività dei farmaci è stata eliminata nelle feci (41,2%) o nelle urine (54,4%). La maggior parte della radioattività correlata al farmaco recuperata nelle feci era una medicina madre invariata e circa la metà della radioattività correlata al farmaco escreta nelle urine era una medicina madre invariata.
Linagliptin
Dopo somministrazione di un orale [14C] -linagliptin dose in volontari sani, circa l'85% della radioattività somministrata è stata eliminata attraverso il sistema enteroepatico (80%) o urina (5%) entro 4 giorni dalla somministrazione. La clearance renale nella frode allo stato stazionario di circa 70 ml / min.