Glumin (+Glipizide)

glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin HCl) Tabletten ist als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-diabetes mellitus zu verbessern.

Allgemeine Überlegungen

die Dosierung von Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) muss sowohl auf der Grundlage der Wirksamkeit als auch der Verträglichkeit individualisiert werden, wobei die empfohlene Tagesdosis von 20 mg Glipizid/2000 mg metformin nicht überschritten wird. Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) sollte zu den Mahlzeiten verabreicht werden und sollte in einer niedrigen Dosis mit allmählicher dosiseskalation wie unten beschrieben eingeleitet werden, um Hypoglykämie (hauptsächlich aufgrund von Glipizid) zu vermeiden, GI-Nebenwirkungen (hauptsächlich aufgrund von metformin) zu reduzieren und die Bestimmung der minimalen wirksamen Dosis für eine angemessene Kontrolle des Blutzuckers für den einzelnen Patienten zu ermöglichen.

Bei der Erstbehandlung und während der dosistitration sollte eine geeignete blutzuckerüberwachung verwendet werden, um das therapeutische ansprechen auf Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) zu bestimmen und die minimale wirksame Dosis für den Patienten zu ermitteln. Danach sollte HbA1c in Abständen von ungefähr 3 Monaten gemessen werden, um die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Das therapeutische Ziel bei allen Patienten mit Typ-2-diabetes ist es, FPG, PPG und HbA1c auf normal oder so nahe wie möglich zu senken. Idealerweise sollte das ansprechen auf die Therapie mit HbA1c bewertet werden, einem besseren Indikator für eine langfristige Blutzuckerkontrolle als FPG allein.

Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen speziell die Sicherheit und Wirksamkeit der Umstellung auf Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) - Therapie bei Patienten untersucht wurde, die gleichzeitig Glipizid (oder andere sulfonylharnstoffe) plus metformin einnehmen. Veränderungen der Blutzuckerkontrolle können bei solchen Patienten auftreten, wobei entweder Hyperglykämie oder Hypoglykämie möglich sind. Jede änderung der Therapie von Typ-2-diabetes sollte mit Sorgfalt und angemessener überwachung durchgeführt werden.

Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) bei Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle über Ernährung und Bewegung Allein

Für Patienten mit Typ-2-diabetes, deren Hyperglykämie mit Diät und Bewegung allein nicht zufriedenstellend behandelt werden kann, beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2.5 mg / 250 mg einmal täglich zu einer Mahlzeit. Für Patienten, deren FPG 280 mg/dL bis 320 mg / dL beträgt eine Anfangsdosis von Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2.5 mg/500 mg zweimal täglich sollten in Betracht gezogen werden. Die Wirksamkeit von Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) bei Patienten, deren FPG 320 mg/dL überschreitet, wurde nicht nachgewiesen. Dosiserhöhungen zur Erzielung einer angemessenen Blutzuckerkontrolle sollten in Schritten von 1 Tablette pro Tag alle 2 Wochen bis maximal 10 mg / 1000 mg oder 10 mg / 2000 mg Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) pro Tag in geteilten Dosen erfolgen. In klinischen Studien mit Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) als Ersttherapie gab es keine Erfahrung mit täglichen gesamtdosen > 10 mg/2000 mg pro Tag.

Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) bei Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle eines Sulfonylharnstoffs und / oder metformins

Bei Patienten, die weder mit Glipizid (oder einem anderen Sulfonylharnstoff) noch mit metformin allein ausreichend kontrolliert wurden, beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2, 5 mg/500 mg oder 5 mg/500 mg zweimal täglich zu den morgen-und Abendmahlzeiten. Um eine Hypoglykämie zu vermeiden, sollte die Anfangsdosis von Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) die bereits eingenommenen Tagesdosen von Glipizid oder metformin nicht überschreiten. Die Tagesdosis sollte in Schritten von nicht mehr als 5 mg/500 mg bis zur minimalen wirksamen Dosis titriert werden, um eine ausreichende Kontrolle des Blutzuckers oder eine maximale Dosis von 20 mg/2000 mg pro Tag zu erreichen.

Patienten, die zuvor mit einer Kombinationstherapie mit Glipizid (oder einem anderen Sulfonylharnstoff) plus metformin behandelt wurden, können auf Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) umgestellt werden..5 mg / 500 mg oder 5 mg / 500 mg; die Anfangsdosis sollte die tägliche Dosis von Glipizid (oder einer äquivalenten Dosis eines anderen sulfonylharnstoffs) und metformin, die bereits eingenommen wurden, nicht überschreiten. Die Entscheidung, auf die nächste äquivalentdosis umzusteigen oder zu Titrieren, sollte auf klinischem Urteilsvermögen beruhen. Die Patienten sollten nach einem solchen Wechsel genau auf Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie überwacht werden, und Die glumindosis (+Glipizid) (Glipizid und metformin) sollte wie oben beschrieben titriert werden, um eine angemessene Kontrolle des Blutzuckers zu erreichen.

Spezifische Patientenpopulationen

Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) wird nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft oder bei pädiatrischen Patienten empfohlen. Die anfangs - und Erhaltungsdosis von Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) sollte bei Patienten im fortgeschrittenen Alter aufgrund des Potenzials einer verminderten Nierenfunktion in dieser population konservativ sein. Jede Dosisanpassung erfordert eine sorgfältige Beurteilung der Nierenfunktion. Im Allgemeinen sollten ältere, geschwächte und unterernährte Patienten nicht auf Die maximale glumindosis (+Glipizid) (Glipizid und metformin) titriert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu vermeiden. Die überwachung der Nierenfunktion ist notwendig, um die Prävention von metformin-assoziierter Laktatazidose, insbesondere bei älteren Menschen, zu unterstützen. (Siehe WARNUNGEN.)

Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) ist kontraindiziert bei Patienten mit:

1. Nierenerkrankung oder Nierenfunktionsstörung (Z. B. wie durch serumkreatininspiegel vorgeschlagen & ge; 1.5 mg / dL [Männchen], ≥ 1.4 mg / dL [1] oder eine abnormale Kreatinin-clearance), die auch auf Erkrankungen wie kardiovaskulären Kollaps (Schock), akuten Myokardinfarkt und Septikämie zurückzuführen sein kann (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN).
2. Bekannte überempfindlichkeit gegen Glipizid oder metforminhydrochlorid.
3. Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma. Diabetische Ketoazidose sollte mit insulin behandelt werden.

Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) sollte bei Patienten, die sich radiologischen Studien mit intravaskulärer Verabreichung von jodierten Kontrastmitteln Unterziehen, vorübergehend abgesetzt werden, da die Verwendung solcher Produkte zu einer akuten Veränderung der Nierenfunktion führen kann. (Siehe auch VORSICHTSMAßNAHMEN.)

WARNHINWEISE

metforminhydrochlorid

Laktatazidose

Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, die aufgrund einer metforminakkumulation während der Behandlung mit Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) (Glipizid und metformin HCl) Tabletten auftreten kann; wenn es Auftritt, ist es in etwa 50% der Fälle tödlich. Laktatazidose kann auch in Verbindung mit einer Reihe von pathophysiologischen Zuständen auftreten, einschließlich diabetes mellitus, und Wann immer es signifikante gewebehypoperfusion und Hypoxämie gibt. Laktatazidose ist durch erhöhte laktatspiegel im Blut gekennzeichnet ( > 5 mmol / L), verminderter Blut-pH-Wert, Elektrolytstörungen mit erhöhtem anionenabstand und erhöhtem Laktat / Pyruvat-Verhältnis. Wenn metformin als Ursache für Laktatazidose in Verbindung gebracht wird, metformin Plasmaspiegel > 5 μg/mL sind in der Regel gefunden.

die berichtete Inzidenz von Laktatazidose bei Patienten, die metforminhydrochlorid erhalten, ist sehr gering (ungefähr 0.03-Fälle/1000 Patienten-Jahre, mit etwa 0.015 tödliche Fälle / 1000 patientenjahre). In mehr als 20.000 patientenjahren Exposition gegenüber metformin in klinischen Studien gab es keine Berichte über Laktatazidose. Gemeldete Fälle traten hauptsächlich bei Diabetikern mit signifikanter Niereninsuffizienz auf, einschließlich sowohl intrinsischer Nierenerkrankungen als auch renaler hypoperfusion, Häufig bei multiplen begleitenden medizinischen / chirurgischen Problemen und mehreren begleitmedikamenten. Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, die eine pharmakologische Behandlung erfordern, insbesondere Patienten mit instabiler oder akuter kongestiver Herzinsuffizienz, bei denen das Risiko einer hypoperfusion und Hypoxämie besteht, haben ein erhöhtes Risiko für eine Laktatazidose. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung und dem Alter des Patienten. Das Risiko einer Laktatazidose kann daher durch regelmäßige überwachung der Nierenfunktion bei Patienten, die metformin einnehmen, und durch Verwendung der mindestdosis an metformin signifikant verringert werden. Insbesondere sollte die Behandlung älterer Menschen von einer sorgfältigen überwachung der Nierenfunktion begleitet werden. Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) die Behandlung sollte bei Patienten im Alter von 80 Jahren nicht eingeleitet werden, es sei denn, die Messung der Kreatinin-clearance zeigt, dass die Nierenfunktion nicht beeinträchtigt ist, da diese Patienten anfälliger für die Entwicklung einer Laktatazidose sind. Darüber hinaus sollte Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) bei vorliegen eines mit Hypoxämie, Dehydratation oder sepsis verbundenen Zustands unverzüglich zurückgehalten werden. Da eine beeinträchtigte Leberfunktion die Fähigkeit zur laktatreinigung erheblich einschränken kann, sollte Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) im Allgemeinen bei Patienten mit klinischen oder Laboruntersuchungen von Lebererkrankungen vermieden werden. Patienten sollten bei der Einnahme von Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) vor übermäßigem akuten oder chronischen Alkoholkonsum gewarnt werden, da Alkohol die Auswirkungen von metforminhydrochlorid auf den laktatstoffwechsel potenziert. Darüber hinaus sollte Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) vor jeder intravaskulären radiokontraststudie und für jeden chirurgischen Eingriff vorübergehend abgesetzt werden (siehe auch VORSICHTSMAßNAHMEN).

der Beginn der Laktatazidose ist oft subtil und wird nur von unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein, myalgien, Atemnot, Zunehmender Somnolenz und unspezifischer Bauchschmerzen begleitet. Es kann zu Hypothermie, Hypotonie und resistenten bradyarrhythmien mit ausgeprägter Azidose kommen. Die Patientin und der patient physician müssen sich bewusst sein, der möglichen Bedeutung solcher Symptome, sollte der patient angewiesen werden, Benachrichtigen Sie den Arzt sofort, wenn Sie auftreten (siehe auch VORSICHTSMAßNAHMEN). Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) sollte zurückgezogen werden, bis die situation geklärt ist. Serumelektrolyte, ketone, Blutzucker und, falls angezeigt, Blut-pH-Wert, laktatspiegel und sogar blutmetforminspiegel können nützlich sein. Sobald ein patient auf einer beliebigen Dosis Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) stabilisiert ist, ist es unwahrscheinlich, dass gastrointestinale Symptome, die zu Beginn der Therapie mit metformin auftreten, medikamentös bedingt sind. Späteres auftreten von gastrointestinalen Symptomen kann auf Laktatazidose oder andere schwere Erkrankungen zurückzuführen sein.

Spiegel von nüchternem venösem plasmalactat oberhalb der Obergrenze von normal, jedoch weniger als 5 mmol / L bei Patienten, die Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) einnehmen, weisen nicht unbedingt auf eine bevorstehende Laktatazidose hin und können durch andere Mechanismen wie schlecht kontrollierter diabetes oder Fettleibigkeit, starke körperliche Aktivität oder technische Probleme bei der Probenhandhabung erklärt werden. (Siehe auch VORSICHTSMAßNAHMEN.)

bei jedem Diabetiker mit metabolischer Azidose ohne Anzeichen einer Ketoazidose (ketonurie und ketonämie) sollte eine Laktatazidose vermutet werden.

Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall, der in einem Krankenhaus behandelt werden muss. Bei einem Patienten mit Laktatazidose, der Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) einnimmt, sollte das Arzneimittel sofort abgesetzt und Allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Da metforminhydrochlorid dialysierbar ist (mit einer clearance von bis zu 170 mL / min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine sofortige Hämodialyse empfohlen, um die Azidose zu korrigieren und das angesammelte metformin zu entfernen. Ein solches management führt oft zu einer sofortigen Umkehrung der Symptome und Genesung. (Siehe auch KONTRAINDIKATIONEN und VORSICHTSMAßNAHMEN.)

Besondere WARNUNG VOR ERHÖHTEM KARDIOVASKULÄREN MORTALITÄTSRISIKO

es wurde berichtet, dass die Verabreichung von oralen hypoglykämischen Arzneimitteln im Vergleich zur Behandlung mit Diät allein oder Diät plus insulin mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität verbunden ist. Diese Warnung basiert auf der Studie des University Group Diabetes Program (UGDP), einer prospektiven Langzeitstudie zur Bewertung der Wirksamkeit von glukosesenkenden Arzneimitteln zur Vorbeugung oder Verzögerung vaskulärer Komplikationen bei Patienten mit nicht insulinabhängigem diabetes. Die Studie umfasste 823 Patienten, die zufällig einer von 4 Behandlungsgruppen zugeordnet wurden (Diabetes 19 (Suppl. 2):747-830, 1970).

UGDP berichtete, dass Patienten, die 5 bis 8 Jahre lang mit Diät plus einer festen Dosis tolbutamid behandelt wurden (1.5 Gramm pro Tag) hatte eine rate der kardiovaskulären Mortalität etwa 2½ mal, dass der Patienten mit Diät allein behandelt. Ein signifikanter Anstieg der gesamtmortalität wurde nicht beobachtet, aber die Anwendung von tolbutamid wurde aufgrund des Anstiegs der kardiovaskulären Mortalität abgebrochen, wodurch die Möglichkeit für die Studie begrenzt wurde, einen Anstieg der gesamtmortalität zu zeigen. Trotz kontroversen über die interpretation dieser Ergebnisse bieten die Ergebnisse der UGDP-Studie eine angemessene Grundlage für diese Warnung. Der patient sollte über die potenziellen Risiken und Vorteile von Glipizid und alternative Therapiemöglichkeiten informiert werden.

Obwohl nur 1 Arzneimittel der sulfonylharnstoffklasse (tolbutamid) in diese Studie einbezogen wurde, ist es aus Sicherheitsgründen ratsam zu berücksichtigen, dass diese Warnung angesichts Ihrer engen ähnlichkeiten in der Wirkungsweise und chemischen Struktur auch für andere hypoglykämische Arzneimittel dieser Klasse gelten kann.

VORSICHTSMAßNAHMEN

allgemein

Makrovaskuläre Ergebnisse

Es gab keine klinischen Studien, die schlüssige Beweise für eine Verringerung des makrovaskulären Risikos mit Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) oder einem anderen Antidiabetikum belegen.

Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin)

Hypoglykämie

Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) ist in der Lage, Hypoglykämie zu produzieren; daher sind die richtige Patientenauswahl, Dosierung und Anweisungen wichtig, um mögliche hypoglykämische Episoden zu vermeiden. Das Risiko einer Hypoglykämie ist erhöht, wenn die Kalorienaufnahme mangelhaft ist, wenn anstrengendes Training nicht durch kalorienergänzung ausgeglichen wird oder wenn gleichzeitig andere glukosesenkende Mittel oder ethanol verwendet werden. Niereninsuffizienz kann erhöhte arzneimittelspiegel von Glipizid und metforminhydrochlorid verursachen. Leberinsuffizienz kann den arzneimittelspiegel von Glipizid erhöhen und auch die glukoneogene Kapazität verringern, die beide das Risiko von hypoglykämischen Reaktionen erhöhen. Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten und Patienten mit Nebennieren - oder hypophyseninsuffizienz oder alkoholintoxikation sind besonders anfällig für hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie kann bei älteren Menschen und Menschen, die beta-adrenerge blockierende Medikamente einnehmen, schwer zu erkennen sein.

Glipizid

Nieren-und Lebererkrankungen

Der Stoffwechsel und die Ausscheidung von Glipizid können bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-und/oder Leberfunktion verlangsamt werden. Wenn bei solchen Patienten eine Hypoglykämie auftreten sollte, kann diese verlängert werden und ein angemessenes management sollte eingeleitet werden.

Hämolytische Anämie

Die Behandlung von Patienten mit glucose-6-Phosphat-dehydrogenase (G6PD) - Mangel mit sulfonylharnstoffen kann zu hämolytischer Anämie führen. Da Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) zur Klasse der sulfonylharnstoffe gehört, sollte bei Patienten mit G6PD-Mangel Vorsicht geboten und eine nicht-Sulfonylharnstoff-alternative in Betracht gezogen werden. In postmarketing-berichten wurde auch über hämolytische Anämie bei Patienten berichtet, bei denen kein G6PD-Mangel bekannt war.

metforminhydrochlorid

Überwachung der Nierenfunktion

Es ist bekannt, dass Metformin wesentlich über die Niere ausgeschieden wird, und das Risiko einer metforminakkumulation und Laktatazidose steigt mit dem Grad der Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Daher sollten Patienten mit serumkreatininspiegeln über der für Ihr Alter normalen Obergrenze kein Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) erhalten). Bei Patienten im fortgeschrittenen Alter sollte Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) sorgfältig titriert werden, um die mindestdosis für eine ausreichende glykämische Wirkung festzulegen, da das Altern mit einer verminderten Nierenfunktion verbunden ist. Bei älteren Patienten, insbesondere im Alter von ≥ 80 Jahren, sollte die Nierenfunktion regelmäßig überwacht werden, und im Allgemeinen sollte Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) nicht auf die maximale Dosis titriert werden (siehe WARNHINWEISE und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Vor Beginn der Glumin (+Glipizid) - Therapie (Glipizid und metformin) und mindestens jährlich danach sollte die Nierenfunktion als normal beurteilt und überprüft werden. Bei Patienten, bei denen eine Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung erwartet wird, sollte die Nierenfunktion häufiger beurteilt und Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) abgesetzt werden, wenn Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung vorliegen.

Verwendung von begleitmedikamenten, die die Nierenfunktion oder die metformin-disposition beeinflussen können

Begleitmedikamente, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder zu einer signifikanten hämodynamischen Veränderung führen oder die disposition von metformin beeinträchtigen können, wie kationische Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion eliminiert werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN), sollten mit Vorsicht angewendet werden.

Radiologische Untersuchungen unter Verwendung von intravaskulären jodierten Kontrastmitteln (Z. B. intravenöses urogramm, intravenöse Cholangiographie, Angiographie und Computertomographie (CT) mit intravaskulären Kontrastmitteln)

Intravaskuläre kontraststudien mit jodierten Materialien können zu einer akuten Veränderung der Nierenfunktion führen und wurden bei Patienten, die metformin erhielten, mit einer Laktatazidose in Verbindung gebracht (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Daher sollte Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) bei Patienten, bei denen eine solche Studie geplant ist, zum Zeitpunkt oder vor dem Eingriff vorübergehend abgesetzt und 48 Stunden nach dem Eingriff zurückgehalten und erst wieder hergestellt werden, nachdem die Nierenfunktion neu bewertet und als normal befunden wurde.

Hypoxische Zustände

Kardiovaskulärer Kollaps (Schock) aus welcher Ursache auch immer, akute Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt und andere durch Hypoxämie gekennzeichnete Zustände wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und können auch prerenale azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse bei Patienten mit Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) - Therapie auftreten, sollte das Arzneimittel unverzüglich abgesetzt werden.

Chirurgische Eingriffe

Die Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) - Therapie sollte für jeden chirurgischen Eingriff vorübergehend ausgesetzt werden (mit Ausnahme geringfügiger Eingriffe, die nicht mit einer eingeschränkten Aufnahme von Nahrungsmitteln und Flüssigkeiten verbunden sind) und sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn die orale Aufnahme des Patienten wieder aufgenommen wurde und die Nierenfunktion als normal bewertet wurde.

Alkoholkonsum

Es ist bekannt, dass Alkohol die Wirkung von metformin auf den laktatstoffwechsel potenziert. Patienten sollten daher vor übermäßigem akuten oder chronischen Alkoholkonsum gewarnt werden, während Sie Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) erhalten. Aufgrund seiner Wirkung auf die glukoneogene Kapazität der Leber kann Alkohol auch das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Da eine beeinträchtigte Leberfunktion mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht wurde, sollte Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) im Allgemeinen bei Patienten mit klinischen oder Laboruntersuchungen von Lebererkrankungen vermieden werden.

Vitamin B12-Spiegel

In kontrollierten klinischen Studien mit metformin von 29 Wochen Dauer wurde bei etwa 7% der Patienten eine Abnahme auf subnormale Spiegel von zuvor normalem serumvitamin B12 ohne klinische Manifestationen beobachtet. Eine solche Abnahme, möglicherweise aufgrund einer Störung der B12-absorption aus dem B12-intrinsischen faktorkomplex, ist jedoch sehr selten mit Anämie verbunden und scheint mit absetzen der metformin-oder vitamin-B12-Supplementierung schnell reversibel zu sein. Die jährliche Messung hämatologischer Parameter wird bei Patienten unter metformin empfohlen, und alle offensichtlichen Anomalien sollten angemessen untersucht und behandelt werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: Labortests).

Bestimmte Personen (Personen mit unzureichender vitamin-B12-oder Kalziumaufnahme oder-absorption) scheinen prädisponiert zu sein, subnormale vitamin-B12-Spiegel zu entwickeln. Bei diesen Patienten können routinemäßige Serum-vitamin-B12-Messungen im Abstand von 2 bis 3 Jahren nützlich sein.

Veränderung des klinischen status von Patienten mit zuvor kontrolliertem Typ-2-diabetes

Ein patient mit Typ-2-diabetes, der zuvor gut mit metformin kontrolliert wurde und laboranomalien oder klinische Erkrankungen (insbesondere vage und schlecht definierte Erkrankungen) entwickelt, sollte unverzüglich auf Anzeichen von Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden. Die Bewertung sollte serumelektrolyte und ketone, Blutzucker und, falls angezeigt, Blut-pH -, Laktat -, Pyruvat-und metforminspiegel umfassen. Wenn eine Azidose einer der beiden Formen Auftritt, muss Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) sofort abgesetzt und andere geeignete Korrekturmaßnahmen eingeleitet werden (siehe auch WARNHINWEISE).

Informationen für Patienten

Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin)

Die Patienten sollten über die potenziellen Risiken und Vorteile von Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) und alternativen Therapieformen informiert werden. Sie sollten auch über die Wichtigkeit der Einhaltung der ernährungsanweisungen informiert werden.ein regelmäßiges Trainingsprogramm; und regelmäßige Tests von Blutzucker, glykosyliertem Hämoglobin, Nierenfunktion und hämatologischen Parametern.

Die mit der metformintherapie verbundenen Risiken einer Laktatazidose, Ihre Symptome und Zustände, die für Ihre Entwicklung prädisponieren, wie in den Abschnitten WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN angegeben, sollten den Patienten erklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) sofort abzubrechen und Ihren Arzt unverzüglich zu Benachrichtigen, wenn unerklärliche hyperventilation, Myalgie, Unwohlsein, ungewöhnliche Somnolenz oder andere unspezifische Symptome auftreten. Sobald ein patient auf einer beliebigen Dosis Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) stabilisiert ist, ist es unwahrscheinlich, dass gastrointestinale Symptome, die während der Einleitung der metformintherapie auftreten, medikamentös bedingt sind. Späteres auftreten von gastrointestinalen Symptomen kann auf Laktatazidose oder andere schwere Erkrankungen zurückzuführen sein.

Die Risiken einer Hypoglykämie, Ihre Symptome und Behandlung sowie die Bedingungen, die für Ihre Entwicklung prädisponieren, sollten Patienten und Verantwortlichen Familienmitgliedern erklärt werden.

Patienten sollten während der Einnahme von Glumin (+Glipizid) gegen übermäßigen akuten oder chronischen Alkoholkonsum abgeraten werden. (Siehe PATIENTENINFORMATION.)

Labortests

Regelmäßige Nüchternblutzucker - (FBG) und HbA1c-Messungen sollten durchgeführt werden, um das therapeutische ansprechen zu überwachen.

Die anfängliche und periodische überwachung der hämatologischen Parameter (Z. B. Hämoglobin/Hämatokrit und Indizes der roten Blutkörperchen) und der Nierenfunktion (serumkreatinin) sollte mindestens jährlich durchgeführt werden. Während bei der metformintherapie selten eine megaloblastenanämie beobachtet wurde, sollte bei Verdacht ein vitamin-B12-Mangel ausgeschlossen werden.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Tierversuche mit den kombinierten Produkten in Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Erkenntnissen aus Studien, die mit den einzelnen Produkten durchgeführt wurden.

Glipizid

Eine 20-monatige Studie an Ratten und eine 18-monatige Studie an Mäusen in Dosen bis zum 75-fachen der maximalen menschlichen Dosis zeigten keine Hinweise auf arzneimittelbedingte Karzinogenität. Bakterielle und in-vivo-mutagenitätstests waren einheitlich negativ. Studien an Ratten beiderlei Geschlechts in Dosen bis zum 75-fachen der menschlichen Dosis zeigten keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.

metforminhydrochlorid

Langfristige karzinogenitätsstudien wurden mit metformin allein an Ratten (dosierungsdauer 104 Wochen) und Mäusen (dosierungsdauer 91 Wochen) in Dosen bis einschließlich 900 mg/kg/Tag bzw.. Diese Dosen sind beide ungefähr das vierfache der empfohlenen maximalen menschlichen Tagesdosis (MRHD) von 2000 mg der metforminkomponente von Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) basierend auf der Körperoberfläche.. Es wurden weder bei männlichen noch bei weiblichen Mäusen Hinweise auf eine Karzinogenität mit metformin allein gefunden. In ähnlicher Weise wurde bei männlichen Ratten kein tumoriges Potenzial mit metformin allein beobachtet. Es gab jedoch eine erhöhte Inzidenz von gutartigen Stroma-uteruspolypen bei weiblichen Ratten, die mit 900 mg/kg/Tag metformin allein behandelt wurden.

Es gab keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von metformin allein in den folgenden in vitro - tests: Ames-test (S. typhimurium), genmutationstest (mauslymphomzellen) oder chromosomenaberrationstest (menschliche Lymphozyten). Die Ergebnisse im in-vivo-Maus-mikronukleustest waren ebenfalls negativ.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen-Schwangerschaftskategorie C

Jüngste Informationen deuten stark darauf hin, dass abnormale Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft mit einer höheren Inzidenz angeborener Anomalien verbunden sind. Die meisten Experten empfehlen, insulin während der Schwangerschaft zu verwenden, um den Blutzucker so normal wie möglich zu halten. Da tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen Vorhersagen, sollte Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. (Siehe unten.)

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen mit Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) oder seinen einzelnen Komponenten. Es wurden keine Tierversuche mit den kombinierten Produkten in Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Erkenntnissen aus Studien, die mit den einzelnen Produkten durchgeführt wurden.

Glipizid

Es wurde festgestellt, dass Glipizid in reproduktionsstudien an Ratten bei allen Dosierungen (5 - 50 mg/kg) leicht fetotoxisch ist. Diese fetotoxizität wurde in ähnlicher Weise bei anderen sulfonylharnstoffen wie tolbutamid und tolazamid festgestellt. Die Wirkung ist perinatal und steht in direktem Zusammenhang mit der pharmakologischen (hypoglykämischen) Wirkung von Glipizid. In Studien an Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen gefunden.

metforminhydrochlorid

Metformin allein war bei Ratten oder Kaninchen in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag nicht teratogen. Dies entspricht einer Exposition von etwa dem 2 - und 6-fachen der MRHD-Dosis von 2000 mg der metforminkomponente von Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) basierend auf körperoberflächenvergleichen für Ratten bzw. Die Bestimmung der fetalen Konzentrationen zeigte eine partielle plazentaschranke gegen metformin.

Nichtteratogene Wirkungen

Bei Neugeborenen, die Müttern geboren wurden, die zum Zeitpunkt der Entbindung ein Sulfonylharnstoff-Medikament erhielten, wurde über eine anhaltende schwere Hypoglykämie (4-10 Tage) berichtet. Dies wurde häufiger bei der Verwendung von Mitteln mit verlängerten Halbwertszeiten berichtet. Es wird nicht empfohlen, Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) während der Schwangerschaft zu verwenden. Wenn es jedoch angewendet wird, sollte Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) mindestens 1 Monat vor dem erwarteten Liefertermin abgesetzt werden. (Siehe Schwangerschaft: Teratogene Wirkungen: Schwangerschaft Kategorie C.)

Stillende Mütter

Obwohl nicht bekannt ist, ob Glipizid in die Muttermilch ausgeschieden wird, ist bekannt, dass einige sulfonylharnstoffe in die Muttermilch ausgeschieden werden. Studien an laktierenden Ratten zeigen, dass metformin in die Milch ausgeschieden wird und Werte erreicht, die mit denen im plasma vergleichbar sind. Ähnliche Studien wurden nicht bei stillenden Müttern durchgeführt. Da das Potenzial für eine Hypoglykämie bei stillenden Säuglingen bestehen kann, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden , ob die Pflege abgebrochen oder Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) abgesetzt werden soll. Wenn Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) abgesetzt wird und wenn die Ernährung allein zur Kontrolle des Blutzuckers nicht ausreicht, sollte eine Insulintherapie in Betracht gezogen werden.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Von den 345 Patienten, die Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) erhielten, 2.5 mg/250 mg und 2.5 mg/500 mg in der ersten Therapie-Studie, 67 (19.4%) waren 65 Jahre und älter, während 5 (1.4%) waren 75 Jahre und älter. Von den 87 Patienten, die Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) in der zweitlinientherapie erhielten, 17 (19.5%) waren 65 Jahre und älter, während 1 (1.1%) mindestens 75 Jahre alt war. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten entweder in der ersttherapiestudie oder in der zweitlinientherapiestudie beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Es ist bekannt, dass metforminhydrochlorid im wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird, und da das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen des Arzneimittels bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer ist, sollte Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) nur bei Patienten mit normaler Nierenfunktion angewendet werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN, WARNUNGEN und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE: Pharmakokinetik). Da das Altern mit einer verminderten Nierenfunktion einhergeht, sollte Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) mit zunehmendem Alter mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist bei der dosisauswahl geboten und sollte auf einer sorgfältigen und regelmäßigen überwachung der Nierenfunktion beruhen. Im Allgemeinen sollten ältere Patienten nicht auf Die maximale glumindosis (+Glipizid) titriert werden (siehe auch WARNHINWEISE und DOSIERUNG und VERABREICHUNG).

Glumin (+ glipizide) (glipizide e metformina)

In uno studio clinico in doppio cieco di 24 settimane con glumina (+ glipizide) (glipizide e metformina) come prima terapia, un totale di 172 pazienti hanno ricevuto glumina (+ glipizide) (glipizide e metformina) 2,5 mg / 250 mg, 173 ricevuto glumina (+ glipizide). Gli effetti collaterali clinici più comuni in questi gruppi di trattamento sono elencati nella Tabella 4.

Tabella 4: Effetti collaterali clinici> 5% in ciascun gruppo di trattamento, per termine primario, nel primo studio di terapia

In uno studio clinico in doppio cieco di 18 settimane con glumina (+ glipizide) (glipizide e metformina) come terapia di seconda linea, un totale di 87 pazienti hanno ricevuto glumina (+ glipizide) (glipizide e metformina), 84 hanno ricevuto glipizide e 75 hanno ricevuto metformina. Gli effetti collaterali clinici più comuni in questo studio clinico sono elencati nella Tabella 5.

Tabella 5: Effetti collaterali clinici> 5% in ciascun gruppo di trattamento, secondo il termine primario, nello studio di terapia di seconda linea

 Ipoglicemia

In un primo studio di terapia controllato con glumina (+ Glipizide) (Glipicida e metformina) 2,5 mg / 250 mg e 2,5 mg / 500 mg il numero di pazienti con ipoglicemia, attraverso i sintomi (come vertigini, tremare, Sudorazione e fame) e sono state documentate una misurazione della glicemia a levetta ≤ 50 mg / dL, Frode 5 (2,9%) per glipizide, 0 (0%) per metformina, 13 (7,6%) per il glumin (+ Glipizide) (Glipicida e metformina) 2,5 mg / 250 mg e 16 (9,3%) per il glumin (+ Glipizide) (Glipicida e metformina) 2,5 mg / 500 mg. Nei pazienti che assumono glumina (+ glipizide) (glipizide e metformina) 2,5 mg / 250 mg o glumina (+ glipizide) (glipizide e metformina richieste) 2,5 mg / 500 mg, 9 (2,6%) pazienti che danno glumina (+ glipizide) (. In uno studio di terapia a due linee controllato con glumina (+ Glipizide) (Glipicida e metformina) 5 mg / 500 mg, il numero di pazienti con ipoglicemia è stato documentato da sintomi e una misurazione della glicemia a levetta e # 38; le; 50 mg / dL erano 0 (0%) per glipizide, 1 (1,3%) per metformina e 11 (12,6%) per il glumin (+ Glipizide) (Glipicida e metformina). Uno (1,1%) del paziente ha interrotto la terapia con glumina (+ glipizide) (glipizide e metformina) a causa di sintomi ipoglicemici e non ha richiesto un intervento medico a causa dell'ipoglicemia. (Vedere PRECAUZIONI).

Reazioni gastrointestinali

Gli effetti collaterali clinici più comuni nel primo studio di terapia includevano diarrea e nausea / vomito; la frequenza di questi eventi era inferiore per entrambe le dosi di glumina (+ glipizide) (glipizide e metformina) rispetto alla terapia con metformina. Nel primo studio terapeutico sono stati 4 (1,2%) pazienti in cui la terapia con glumina (+ glipizide) (glipizide e metformina) è stata interrotta a causa di effetti collaterali gastrointestinali (GI). I sintomi gastrointestinali di diarrea, nausea / vomito e dolore addominale erano comparabili in glumina (+ glipizide) (glipizide e metformina), glipizide e metformina nello studio di terapia di seconda linea. Ci sono stati 4 (4,6%) pazienti in terapia di seconda linea che hanno interrotto la terapia con glumina (+ glipizide) (glipizide e metformina) a causa di effetti collaterali gastrointestinali.

Glipizide

Reazioni gastrointestinali

Forme colestatiche ed epatocellulari di lesioni epatiche associate a ittero sono state raramente riportate con glipizide; La glumina (+ glipizide) (glipizide e metformina) deve essere interrotta in questo caso.

Glipizide

Il sovradosaggio di sulfoniluree, incluso glipizide, può portare a ipoglicemia. Lievi sintomi ipoglicemizzanti, senza perdita di coscienza o risultati neurologici, devono essere trattati in modo aggressivo con glucosio orale e aggiustamenti della dose di farmaci e / o del modello alimentare. Un monitoraggio accurato dovrebbe continuare fino a quando il medico non è sicuro che il paziente sia fuori pericolo.

Raramente si verificano gravi reazioni ipoglicemiche con coma, convulsioni o altri disturbi neurologici, ma sono emergenze mediche che richiedono un ricovero immediato. Se viene diagnosticato o sospettato un coma ipoglicemico, al paziente deve essere somministrata una rapida iniezione endovenosa di soluzione concentrata di glucosio (50%). Una soluzione di glucosio più diluita (10%) deve essere continuamente infusa a una velocità che mantiene la glicemia a un livello superiore a 100 mg / dL. I pazienti devono essere attentamente monitorati per almeno 24-48 ore, poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un evidente recupero clinico. La clearance della glipizide plasmatica sarebbe prolungata nelle persone con malattie del fegato. A causa dell'ampio legame proteico della glipizide, è improbabile che si utilizzi la dialisi.

metformina cloridrato

Si è verificato un sovradosaggio di metformina cloridrato, incluso l'assunzione di quantità> 50 G. L'ipoglicemia è stata segnalata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna relazione causale con metformina cloridrato. L'acidosi lattica è stata segnalata in circa il 32% dei casi di sovradosaggio di metformina (vedere AVVERTENZE). La metformina può essere dializzata in buone condizioni emodinamiche con una distanza fino a 170 ml / min. Pertanto, può essere utile l'emodialisi per rimuovere il farmaco da pazienti sospettati di avere un sovradosaggio di metformina.

ÜBERDOSIERUNG

Glipizid

Eine überdosierung von sulfonylharnstoffen, einschließlich Glipizid, kann zu Hypoglykämie führen. Leichte hypoglykämische Symptome, ohne Bewusstlosigkeit oder neurologische Befunde, sollten aggressiv mit oraler Glukose und Anpassungen der Medikamentendosis und/oder des essensmusters behandelt werden. Die genaue überwachung sollte fortgesetzt werden, bis der Arzt sicher ist, dass der patient außer Gefahr ist.

Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Krampfanfällen oder anderen neurologischen Beeinträchtigungen treten selten auf, stellen jedoch medizinische Notfälle dar, die einen sofortigen Krankenhausaufenthalt erfordern. Wenn ein hypoglykämisches Koma diagnostiziert oder vermutet wird, sollte dem Patienten eine schnelle intravenöse Injektion von konzentrierter (50%) glucoselösung verabreicht werden. Es sollte eine kontinuierliche infusion einer verdünnteren (10%) glukoselösung mit einer Geschwindigkeit erfolgen, die den Blutzucker auf einem Niveau über 100 mg/dL hält. Die Patienten sollten für mindestens 24 bis 48 Stunden engmaschig überwacht werden, da Hypoglykämie nach offensichtlicher klinischer Genesung wieder auftreten kann. Die Clearance von Glipizid aus plasma würde bei Personen mit Lebererkrankungen verlängert. Aufgrund der umfangreichen proteinbindung von Glipizid ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse von nutzen ist.

metforminhydrochlorid

Eine überdosierung von metforminhydrochlorid ist aufgetreten, einschließlich der Einnahme von Mengen > 50 G. Hypoglykämie wurde in etwa 10% der Fälle berichtet, aber es wurde kein kausaler Zusammenhang mit metforminhydrochlorid festgestellt. Laktatazidose wurde in etwa 32% der Fälle von metformin-überdosierung berichtet (siehe WARNHINWEISE). Metformin ist unter guten hämodynamischen Bedingungen mit einer clearance von bis zu 170 mL/min dialysierbar. Daher kann eine Hämodialyse zur Entfernung des Arzneimittels von Patienten nützlich sein, bei denen der Verdacht auf eine metformin-überdosierung besteht.

GEGENANZEIGEN

Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) ist kontraindiziert bei Patienten mit:

1. Nierenerkrankung oder Nierenfunktionsstörung (Z. B. wie durch serumkreatininspiegel vorgeschlagen & ge; 1.5 mg / dL [Männchen], ≥ 1.4 mg / dL [1] oder eine abnormale Kreatinin-clearance), die auch auf Erkrankungen wie kardiovaskulären Kollaps (Schock), akuten Myokardinfarkt und Septikämie zurückzuführen sein kann (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN).
2. Bekannte überempfindlichkeit gegen Glipizid oder metforminhydrochlorid.
3. Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma. Diabetische Ketoazidose sollte mit insulin behandelt werden.

Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) sollte bei Patienten, die sich radiologischen Studien mit intravaskulärer Verabreichung von jodierten Kontrastmitteln Unterziehen, vorübergehend abgesetzt werden, da die Verwendung solcher Produkte zu einer akuten Veränderung der Nierenfunktion führen kann. (Siehe auch VORSICHTSMAßNAHMEN.)

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Glumin (+Glipizid) kombiniert Glipizid und metforminhydrochlorid, 2 antihyperglykämische Mittel mit komplementären Wirkmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-diabetes zu verbessern.

Glipizid scheint den Blutzucker akut zu senken, indem es die Freisetzung von insulin aus der Bauchspeicheldrüse stimuliert, eine Wirkung, die von funktionierenden Betazellen in den pankreasinseln abhängt. Extrapankreatische Wirkungen können eine Rolle im Wirkungsmechanismus von oralen Sulfonylharnstoff-hypoglykämischen Arzneimitteln spielen. Der Mechanismus, durch den Glipizid den Blutzucker während der langzeitverabreichung senkt, wurde nicht eindeutig nachgewiesen. Beim Menschen ist die stimulation der Insulinsekretion durch Glipizid als Reaktion auf eine Mahlzeit zweifellos von großer Bedeutung. Der nüchterninsulinspiegel ist selbst bei langfristiger Glipizid-Verabreichung nicht erhöht, aber die postprandiale insulinreaktion wird nach mindestens 6-monatiger Behandlung weiter verstärkt.

Metforminhydrochlorid ist ein antihyperglykämisches Mittel, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Typ-2-diabetes verbessert und sowohl die basale als auch die postprandiale plasmaglukose senkt. Metforminhydrochlorid verringert die Glukoseproduktion in der Leber, verringert die intestinale glukoseabsorption und verbessert die Insulinsensitivität durch Erhöhung der peripheren Glukoseaufnahme und-Verwertung.

Pharmakokinetik

Resorption und Bioverfügbarkeit

Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin)

In einer einzeldosisstudie an gesunden Probanden waren die Glipizid-und metforminkomponenten von Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 5 mg/500 mg bioäquivalent zu coadministriertem GLUCOTROL® und GLUCOPHAGE®. Nach Verabreichung eines einzelnen Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 5 mg/500 mg Tablette bei gesunden Probanden mit entweder einer 20% igen glucoselösung oder einer 20% igen glucoselösung mit Lebensmitteln kam es zu einer geringen Wirkung von Lebensmitteln auf die spitzenplasmakonzentration (Cmax) und keine Wirkung von Lebensmitteln auf die Fläche unter der Kurve (AUC) der glipizidkomponente. Die Zeit bis zum Höhepunkt der Plasmakonzentration (Tmax) für die glipizidkomponente wurde 1 Stunde mit Nahrung im Verhältnis zur gleichen tablettenstärke verzögert, die mit einer 20% igen glucoselösung verabreicht wurde. Die Cmax für die metforminkomponente wurde durch Lebensmittel um etwa 14% reduziert, während die AUC nicht betroffen war. Tmax für metformin-Komponente verzögert wurde 1 Stunde nach dem Essen.

Glipizid

Die gastrointestinale absorption von Glipizid ist gleichmäßig, schnell und im wesentlichen vollständig. Spitzenplasmakonzentrationen treten 1 bis 3 Stunden nach einer oralen Einzeldosis auf. Glipizid Reichert sich bei wiederholter oraler Verabreichung nicht im plasma an. Die gesamtabsorption und-disposition einer oralen Dosis wurde bei normalen Freiwilligen von der Nahrung nicht beeinflusst, die Resorption verzögerte sich jedoch um etwa 40 Minuten.

metforminhydrochlorid

Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg metforminhydrochlorid-Tablette, die unter fastenbedingungen verabreicht wird, beträgt etwa 50% bis 60%. Studien mit oralen Einzeldosen von metformintabletten von 500 mg und 1500 mg und 850 mg bis 2550 mg weisen darauf hin, dass bei zunehmenden Dosen die dosisproportionalität fehlt, was eher auf eine verminderte absorption als auf eine Veränderung der elimination zurückzuführen ist. Lebensmittel verringern das Ausmaß und verzögern die Resorption von metformin geringfügig, wie etwa eine 40% niedrigere spitzenkonzentration und eine 25% niedrigere AUC im plasma und eine 35-minütige Verlängerung der Zeit bis zur spitzenplasmakonzentration nach Verabreichung einer einzelnen 850-mg-Tablette metformin mit Nahrung im Vergleich zu der gleichen Tablette mit verabreichtem Fasten gezeigt. Die klinische Relevanz dieser Abnahmen ist unbekannt.

Verteilung

Glipizid

Die proteinbindung wurde im serum von Freiwilligen untersucht, die entweder orales oder intravenöses Glipizid erhielten und 1 Stunde nach jedem verabreichungsweg 98% bis 99% erreichten. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Glipizid nach intravenöser Verabreichung Betrug 11 Liter, was auf eine Lokalisation innerhalb des extrazellulären flüssigkeitsfachs hinweist. Bei Mäusen waren weder im Gehirn oder Rückenmark von Männern oder Frauen noch in den Föten schwangerer Frauen autoradiographisch Glipizid oder Metaboliten nachweisbar. In einer anderen Studie wurden jedoch sehr geringe Mengen an Radioaktivität in den Föten von Ratten nachgewiesen, denen das Medikament verabreicht wurde.

metforminhydrochlorid

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von metformin nach oralen Einzeldosen von 850 mg Betrug durchschnittlich 654±358 L. Metformin ist vernachlässigbar an Plasmaproteine gebunden. Metformin teilt sich in Erythrozyten, höchstwahrscheinlich als Funktion der Zeit. Bei üblichen klinischen Dosen und dosierungsschemata von metformin werden die stationären Plasmakonzentrationen von metformin innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und sind im Allgemeinen < 1 μg/mL. Während kontrollierter klinischer Studien überstiegen die maximalen metforminplasmaspiegel 5 μg/mL auch bei maximalen Dosen nicht.

Stoffwechsel und Elimination

Glipizid

Der Metabolismus von Glipizid ist umfangreich und tritt hauptsächlich in der Leber auf. Die primären Metaboliten sind inaktive hydroxylierungsprodukte und polare Konjugate und werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Weniger als 10% unverändertes Glipizid wird im Urin gefunden. Die Halbwertszeit der elimination reicht bei normalen Probanden von 2 bis 4 Stunden, unabhängig davon, ob Sie intravenös oder oral verabreicht werden. Die metabolischen und ausscheidungsmuster sind mit den 2 verabreichungswegen ähnlich, was darauf hinweist, dass der first-pass-Stoffwechsel nicht signifikant ist.

metforminhydrochlorid

Intravenöse Einzeldosis-Studien an normalen Probanden zeigen, dass metformin 4 unverändert im Urin ausgeschieden wird und keinen Leberstoffwechsel durchläuft (beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert) oder eine gallenausscheidung. Die renale clearance (siehe Tabelle 1) beträgt ungefähr 3.5-mal größer als die Kreatinin-clearance, was darauf hinweist, dass die tubuläre Sekretion der Hauptweg der metformin-elimination ist. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des resorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden über den nierenweg eliminiert, wobei die Halbwertszeit der plasmabesonderung etwa 6 beträgt.2 Stunden. Im Blut ist die eliminationshalbwertszeit ungefähr 17.6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die erythrozytenmasse ein Kompartiment der Verteilung sein kann.

spezielle Populationen

Patienten mit Typ-2-Diabetes

Bei normaler Nierenfunktion gibt es keine Unterschiede zwischen der Einzel - oder mehrfachdosis-Pharmakokinetik von metformin zwischen Patienten mit Typ-2-diabetes und normalen Probanden (siehe Tabelle 1), noch gibt es eine Akkumulation von metformin in beiden Gruppen in üblichen klinischen Dosen.

Leberinsuffizienz

Der Stoffwechsel und die Ausscheidung von Glipizid können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verlangsamt werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN). Bei Patienten mit Leberinsuffizienz für metformin wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Niereninsuffizienz

Der Stoffwechsel und die Ausscheidung von Glipizid können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlangsamt werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion (basierend auf Kreatinin-clearance) ist die plasma-und bluthalbwertszeit von metformin verlängert und die renale clearance ist proportional zur Abnahme der Kreatinin-clearance verringert (siehe Tabelle 1; siehe auch WARNUNGEN).

Geriatrie

Es gibt keine Informationen über die Pharmakokinetik von Glipizid bei älteren Patienten.

Begrenzte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit metformin bei gesunden älteren Probanden legen nahe, dass die gesamtplasmaclearance verringert, die Halbwertszeit verlängert und die Cmax im Vergleich zu gesunden Jungen Probanden erhöht ist. Aus diesen Daten geht hervor, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von metformin mit zunehmendem Alter hauptsächlich auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist (siehe Tabelle 1). Metformin-Behandlung sollte nicht bei Patienten begonnen werden ≥ 80 Jahre alt, es sei denn Messung der Kreatinin-clearance zeigt, dass die Nierenfunktion nicht reduziert ist.

Tabelle 1: Wählen Sie den Mittelwert (±SD) der pharmakokinetischen Parameter von Metformin Nach einmaliger oder mehrfacher oraler Dosierung von Metformin

Pädiatrie

Für Glipizid liegen keine Daten aus pharmakokinetischen Studien an pädiatrischen Probanden vor.

Nach Verabreichung einer einzelnen oralen GLUCOPHAGE 500 mg Tablette mit Nahrung unterschieden sich die mittleren metformin Cmax und AUC < 5% zwischen pädiatrischen Typ-2-Diabetikern (12-16 Jahre) und Geschlechts - und gewichtsabhängigen gesunden Erwachsenen (20-45 Jahre), alle mit normaler Nierenfunktion.

Geschlecht

Es gibt keine Informationen über die Wirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Glipizid.

Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin unterschieden sich bei Probanden mit oder ohne Typ-2-diabetes nicht signifikant, wenn Sie nach Geschlecht analysiert wurden (Männer=19, Frauen=16). In ähnlicher Weise war die antihyperglykämische Wirkung von metformin in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-diabetes bei Männern und Frauen vergleichbar.

Rennen

Es liegen keine Informationen zu rassenunterschieden in der Pharmakokinetik von Glipizid vor.

Es wurden keine Studien zu pharmakokinetischen Parametern von metformin nach Rasse durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit metformin bei Patienten mit Typ-2-diabetes war die antihyperglykämische Wirkung bei weißen (n=249), schwarzen (n=51) und Hispanics (n=24) vergleichbar.

Klinische Studien

Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle über Ernährung und Bewegung Allein

In einer 24-wöchigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multizentrischen internationalen klinischen Studie Patienten mit Typ-2-diabetes, deren Hyperglykämie mit Diät und Bewegung allein nicht ausreichend kontrolliert wurde (Hämoglobin A1c [HbA1c] > 7.5% und ≤ 12%, und Fasten plasmaglukose [FPG] < 300 mg / dL) wurden randomisiert, um eine Ersttherapie mit Glipizid 5 mg, metformin 500 mg, Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2 zu erhalten.5 mg / 250 mg oder Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2.5 mg/500 mg. Nach 2 Wochen wurde die Dosis schrittweise (bis zum 12-wöchigen Besuch) auf maximal 4 Tabletten täglich in geteilten Dosen erhöht, um eine mittlere tägliche zielglukose (MDG) von 130 mg/dL zu erreichen. - Studie nach 24 Wochen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Aktiv Kontrollierte Studie mit Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) bei Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle über Ernährung und Bewegung Allein: Zusammenfassung der Studiendaten nach 24 Wochen

Nach 24 Wochen führte die Behandlung mit Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2,5 mg/250 mg und 2,5 mg/500 mg zu einer signifikant stärkeren Reduktion des HbA1c im Vergleich zur Glipizid-und metformintherapie. Auch Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2,5 mg/250 mg Therapie führte zu signifikanten Reduktionen der FPG im Vergleich zur metformin-Therapie.

Erhöhungen über dem nüchternzucker - und Insulinspiegel wurden zu Studienbeginn und letzten Studienbesuchen durch Messung von plasmaglukose und insulin für 3 Stunden nach einer standardgemischten flüssigen Mahlzeit bestimmt. Die Behandlung mit Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) senkte die 3-stündige postprandiale glucose-AUC im Vergleich zum Ausgangswert signifikant stärker als die Glipizid-und metformin-Therapien. Im Vergleich zum Ausgangswert verbesserte Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) die postprandiale insulinreaktion, beeinflusste jedoch den nüchterninsulinspiegel nicht signifikant.

Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in den Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für alle lipidparameter zwischen Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) Therapie und entweder metformin Therapie oder Glipizid Therapie. Die angepassten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert des Körpergewichts waren: Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2,5 mg/250 mg, -0,4 kg; Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2,5 mg/500 mg, -0,5 kg; Glipizid, -0,2 kg; und metformin, -1,9 kg. Der Gewichtsverlust war bei metformin größer als bei Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin).

Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle der Sulfonylharnstoffmonotherapie

In einem 18-wöchigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten U.R. klinische Studie, insgesamt 247 Patienten mit Typ-2-diabetes nicht ausreichend kontrolliert (HbA1c ≥ 7.5% und ≤ 12% und FPG < 300 mg / dL) während der Behandlung mit mindestens der Hälfte der maximal markierten Dosis eines sulfonylharnstoffs (Z. B. 10 mg glyburid, 20 mg Glipizid) randomisiert wurden, um Glipizid (Feste Dosis, 30 mg), metformin (500 mg) oder Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) zu erhalten 5 mg / 500 mg. Die Dosen von metformin und Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) wurden (bis zum 8-wöchigen Besuch) auf maximal 4 Tabletten täglich titriert, um MDG ≤ 130 mg/dL zu erreichen. Testdaten nach 18 Wochen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) bei Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle von Sulfonylharnstoff Allein: Zusammenfassung der Versuchsdaten nach 18 Wochen

Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in den Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für alle lipidparameter zwischen Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) Therapie und entweder metformin Therapie oder Glipizid Therapie. Die angepassten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert des Körpergewichts waren: Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 5 mg/500 mg,-0,3 kg; Glipizid, -0,4 kg; und metformin, -2,7 kg. Der Gewichtsverlust war bei metformin größer als bei Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin).