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Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 10.04.2022
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Le compresse di Dibimet Plus (glipizide e metformina HCl) sono indicate come aggiunte alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.
Considerazioni generali
Il dosaggio di Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere personalizzato sulla base dell'efficacia e della tolleranza, senza superare la dose giornaliera massima raccomandata di 20 mg di glipizide / 2000 mg di metformina. Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere somministrato durante i pasti e deve essere iniziato a basso dosaggio, con graduale escalation della dose come descritto di seguito, al fine di evitare l'ipoglicemia (in gran parte a causa della glipizide) ridurre gli effetti collaterali delle IG (in gran parte a causa della metformina) e consentire la determinazione della dose minima efficace per un adeguato controllo della glicemia per il singolo paziente.
Con il trattamento iniziale e durante la titolazione della dose, è necessario utilizzare un adeguato monitoraggio della glicemia per determinare la risposta terapeutica a Dibimet Plus (glipizide e metformina) e per identificare la dose minima efficace per il paziente. Successivamente, HbA1c deve essere misurato ad intervalli di circa 3 mesi per valutare l'efficacia della terapia. L'obiettivo terapeutico in tutti i pazienti con diabete di tipo 2 è ridurre FPG, PPG e HbA1c al normale o il più vicino possibile al normale. Idealmente, la risposta alla terapia dovrebbe essere valutata usando HbA1c, che è un indicatore migliore del controllo glicemico a lungo termine rispetto al solo FPG.
Non sono stati condotti studi specifici per esaminare la sicurezza e l'efficacia del passaggio alla terapia con Dibimet Plus (glipizide e metformina) in pazienti che assumono concomitante glipizide (o altra sulfonilurea) più metformina. In tali pazienti possono verificarsi cambiamenti nel controllo glicemico, con iperglicemia o ipoglicemia possibili. Qualsiasi cambiamento nella terapia del diabete di tipo 2 deve essere effettuato con cura e monitoraggio adeguato.
Dibimet Plus (glipizide e metformina) in pazienti con controllo glicemico inadeguato su dieta ed esercizio fisico da solo
Per i pazienti con diabete di tipo 2 la cui iperglicemia non può essere gestita in modo soddisfacente con la sola dieta ed esercizio fisico, la dose iniziale raccomandata di Dibimet Plus (glipizide e metformina) è di 2,5 mg / 250 mg una volta al giorno durante un pasto. Per i pazienti il cui FPG è compreso tra 280 mg / dL e 320 mg / dL, deve essere presa in considerazione una dose iniziale di Dibimet Plus (glipizide e metformina) 2,5 mg / 500 mg due volte al giorno. L'efficacia di Dibimet Plus (glipizide e metformina) in pazienti il cui FPG supera i 320 mg / dL non è stata stabilita. Gli aumenti del dosaggio per ottenere un adeguato controllo glicemico devono essere effettuati con incrementi di 1 compressa al giorno ogni 2 settimane fino a un massimo di 10 mg / 1000 mg o 10 mg / 2000 mg Dibimet Plus (glipizide e metformina) al giorno somministrati in dosi divise. Negli studi clinici su Dibimet Plus (glipizide e metformina) come terapia iniziale, non si è verificata esperienza con dosi giornaliere totali> 10 mg / 2000 mg al giorno.
Dibimet Plus (glipizide e metformina) in pazienti con controllo glicemico inadeguato su solfonilurea e / o metformina
Per i pazienti non adeguatamente controllati con glipizide (o un'altra sulfonilurea) o solo con metformina, la dose iniziale raccomandata di Dibimet Plus (glipizide e metformina) è di 2,5 mg / 500 mg o 5 mg / 500 mg due volte al giorno con i pasti del mattino e della sera. Al fine di evitare l'ipoglicemia, la dose iniziale di Dibimet Plus (glipizide e metformina) non deve superare le dosi giornaliere di glipizide o metformina già assunte. La dose giornaliera deve essere titolata con incrementi non superiori a 5 mg / 500 mg fino alla dose minima efficace per ottenere un controllo adeguato della glicemia o ad una dose massima di 20 mg / 2000 mg al giorno.
Pazienti precedentemente trattati con terapia di associazione di glipizide (o un'altra sulfonilurea) più metformina può essere commutata in Dibimet Plus (glipizide e metformina) 2,5 mg / 500 mg o 5 mg / 500 mg; la dose iniziale non deve superare la dose giornaliera di glipizide (o dose equivalente di un'altra sulfonilurea) e metformina già presa. La decisione di passare alla dose equivalente più vicina o di titolare deve basarsi sul giudizio clinico. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ipoglicemia a seguito di tale interruttore e la dose di Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere titolata come descritto sopra per ottenere un controllo adeguato della glicemia.
Popolazioni specifiche del paziente
Dibimet Plus (glipizide e metformina) non è raccomandato per l'uso durante la gravidanza o per l'uso in pazienti pediatrici. La dose iniziale e di mantenimento di Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere conservativa nei pazienti con età avanzata, a causa del potenziale di riduzione della funzionalità renale in questa popolazione. Qualsiasi aggiustamento del dosaggio richiede un'attenta valutazione della funzionalità renale. Generalmente, i pazienti anziani, debilitati e malnutriti non devono essere titolati alla dose massima di Dibimet Plus (glipizide e metformina) per evitare il rischio di ipoglicemia. Il monitoraggio della funzionalità renale è necessario per aiutare a prevenire l'acidosi lattica associata alla metformina, in particolare negli anziani. (Vedere AVVERTENZE.)
Dibimet Plus (glipizide e metformina) è controindicato nei pazienti con :
- Malattia renale o disfunzione renale (ad es. Come suggerito dai livelli sierici di creatinina ≥ 1,5 mg / dL [maschi], ≥ 1,4 mg / dL [femmine] o clearance anormale della creatinina) che può anche derivare da condizioni come collasso cardiovascolare (shock), infarto miocardico acuto e setticemia (vedi AVVERTENZE e PRECAUZIONI).
- Ipersensibilità nota alla glipizide o alla metformina cloridrato.
- Acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa la chetoacidosi diabetica, con o senza coma. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina.
Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere temporaneamente sospeso nei pazienti sottoposti a studi radiologici che coinvolgono la somministrazione intravascolare di materiali di contrasto iodati, poiché l'uso di tali prodotti può provocare un'alterazione acuta della funzionalità renale. (Vedi anche PRECAUZIONI.)
AVVERTENZE
Metformina cloridrato
Acidosi lattica
L'acidosi lattica è una complicazione metabolica rara, ma grave, che può verificarsi a causa dell'accumulo di metformina durante il trattamento con compresse di Dibimet Plus (glipizide e metformina) (glipizide e metformina HCl); quando si verifica, è fatale in circa il 50% dei casi. L'acidosi lattica può anche verificarsi in associazione con una serie di condizioni patofisiologiche, incluso il diabete mellito, e ogni volta che si verificano significative ipoperfusione e ipossiemia dei tessuti. L'acidosi lattica è caratterizzata da livelli elevati di lattato nel sangue (> 5 mmol / L), riduzione del pH del sangue, disturbi elettrolitici con un aumento del gap anionico e un aumento del rapporto lattato / piruvato. Quando la metformina è implicata come causa dell'acidosi lattica, si trovano generalmente livelli plasmatici di metformina> 5 μg / mL.
L'incidenza riportata di acidosi lattica nei pazienti in trattamento con metformina cloridrato è molto bassa (circa 0,03 casi / 1000 anni-paziente, con circa 0,015 casi fatali / 1000 anni-paziente). In oltre 20.000 anni-paziente di esposizione alla metformina negli studi clinici, non sono stati segnalati casi di acidosi lattica. Casi segnalati si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con significativa insufficienza renale, tra cui sia la malattia renale intrinseca che l'ipoperfusione renale, spesso nella definizione di molteplici problemi medico / chirurgici concomitanti e più farmaci concomitanti. I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che richiedono una gestione farmacologica, in particolare quelli con insufficienza cardiaca congestizia instabile o acuta a rischio di ipoperfusione e ipossiemia, sono ad aumentato rischio di acidosi lattica. Il rischio di acidosi lattica aumenta con il grado di disfunzione renale e l'età del paziente. Il rischio di acidosi lattica può pertanto essere significativamente ridotto mediante un monitoraggio regolare della funzionalità renale nei pazienti che assumono metformina e mediante l'uso della dose minima efficace di metformina. In particolare, il trattamento degli anziani deve essere accompagnato da un attento monitoraggio della funzionalità renale. Il trattamento con Dibimet Plus (glipizide e metformina) non deve essere iniziato in pazienti di età ≥ 80 anni a meno che la misurazione della clearance della creatinina non dimostri che la funzionalità renale non è ridotta, poiché questi pazienti sono più sensibili allo sviluppo dell'acidosi lattica. Inoltre, Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere prontamente trattenuto in presenza di qualsiasi condizione associata a ipossiemia, disidratazione o sepsi. Poiché una compromissione della funzionalità epatica può limitare significativamente la capacità di eliminare il lattato, Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere generalmente evitato in pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica. I pazienti devono essere avvertiti contro l'assunzione eccessiva di alcol, acuta o cronica, durante l'assunzione di Dibimet Plus (glipizide e metformina), poiché l'alcol potenzia gli effetti della metformina cloridrato sul metabolismo del lattato. Inoltre, Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere temporaneamente sospeso prima di qualsiasi studio intravascolare di radiocontrollo e per qualsiasi procedura chirurgica (vedere anche PRECAUZIONI).
L'inizio dell'acidosi lattica è spesso sottile e accompagnato solo da sintomi non specifici come malessere, mialgie, difficoltà respiratoria, aumento della sonnolenza e angoscia addominale non specifica. Potrebbero esserci ipotermia associata, ipotensione e bradiaritmie resistenti con acidosi più marcata. Il paziente e il medico del paziente devono essere consapevoli della possibile importanza di tali sintomi e il paziente deve essere istruito a informare immediatamente il medico se si verificano (vedere anche PRECAUZIONI). Dibimet Plus (glipizide e metformina) dovrebbe essere ritirato fino a quando la situazione non sarà chiarita. Possono essere utili elettroliti sierici, chetoni, glucosio nel sangue e, se indicato, pH del sangue, livelli di lattato e persino livelli di metformina nel sangue. Una volta che un paziente è stabilizzato a qualsiasi livello di dose di Dibimet Plus (glipizide e metformina), è improbabile che i sintomi gastrointestinali, che sono comuni durante l'inizio della terapia con metformina, siano correlati al farmaco. Il verificarsi successivo di sintomi gastrointestinali potrebbe essere dovuto all'acidosi lattica o ad altre malattie gravi.
Livelli di lattato plasmatico venoso a digiuno al di sopra del limite superiore del normale ma inferiore a 5 mmol / L nei pazienti che assumono Dibimet Plus (glipizide e metformina) non indicare necessariamente l'acidosi lattica imminente e può essere spiegabile con altri meccanismi, come diabete scarsamente controllato o obesità, vigorosa attività fisica, o problemi tecnici nella gestione dei campioni. (Vedi anche PRECAUZIONI.)
L'acidosi lattica deve essere sospettata in qualsiasi paziente diabetico con acidosi metabolica privo di evidenza di chetoacidosi (chetonuria e ketonemia).
L'acidosi lattica è un'emergenza medica che deve essere trattata in un ambiente ospedaliero. In un paziente con acidosi lattica che sta assumendo Dibimet Plus (glipizide e metformina), il farmaco deve essere immediatamente sospeso e devono essere prontamente istituite misure generali di supporto. Poiché la metformina cloridrato è dializzabile (con una clearance fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche), si raccomanda una pronta emodialisi per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata. Tale gestione comporta spesso una rapida inversione dei sintomi e del recupero. (Vedi anche CONTRAINDICAZIONI e PRECAUZIONI.)
AVVERTENZA SPECIALE SUL RISCHIO AUMENTATO DELLA MORTALITÀ CARDIOVASCOLARE
È stato riportato che la somministrazione di farmaci ipoglicemizzanti orali è associata ad un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto al trattamento con la sola dieta o dieta più insulina. Questo avvertimento si basa sullo studio condotto dal University Group Diabetes Program (UGDP), uno studio clinico prospettico a lungo termine progettato per valutare l'efficacia dei farmaci per abbassare il glucosio nella prevenzione o nel ritardo delle complicanze vascolari nei pazienti con diabete non insulino-dipendente . Lo studio ha coinvolto 823 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a 1 su 4 gruppi di trattamento (Diabete 19 (Suppl. 2): 747-830, 1970).
UGDP ha riferito che i pazienti trattati per 5-8 anni con dieta più una dose fissa di tolbutamide (1,5 grammi al giorno) avevano un tasso di mortalità cardiovascolare circa 2 volte e mezzo rispetto ai pazienti trattati con la sola dieta. Non è stato osservato un aumento significativo della mortalità totale, ma l'uso della tolbutamide è stato sospeso in base all'aumento della mortalità cardiovascolare, limitando così l'opportunità per lo studio di mostrare un aumento della mortalità complessiva. Nonostante le controversie sull'interpretazione di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e benefici della glipizide e delle modalità alternative di terapia.
Sebbene in questo studio sia stato incluso solo 1 farmaco nella classe sulfonilurea (tolbutamide), è prudente dal punto di vista della sicurezza considerare che questo avvertimento può applicarsi anche ad altri farmaci ipoglicemizzanti in questa classe, alla luce delle loro strette somiglianze in modalità di azione e struttura chimica.
PRECAUZIONI
Generale
Risultati macrovascolari
Non sono stati condotti studi clinici che stabiliscano prove conclusive di riduzione del rischio macrovascolare con Dibimet Plus (glipizide e metformina) o qualsiasi altro farmaco antidiabetico.
Dibimet Plus (glipizide e metformina)
Ipoglicemia
Dibimet Plus (glipizide e metformina) è in grado di produrre ipoglicemia; pertanto, un'adeguata selezione, dosaggio e istruzioni del paziente sono importanti per evitare potenziali episodi ipoglicemici. Il rischio di ipoglicemia è aumentato quando l'apporto calorico è carente, quando l'esercizio faticoso non è compensato dall'integrazione calorica o durante l'uso concomitante con altri agenti ipolipemizzanti o etanolo. L'insufficienza renale può causare livelli elevati di farmaco sia di glipizide che di metformina cloridrato. L'insufficienza epatica può aumentare i livelli di farmaco del glipizide e può anche diminuire la capacità gluconeogenica, entrambi i quali aumentano il rischio di reazioni ipoglicemiche. I pazienti anziani, debilitati o malnutriti e quelli con insufficienza surrenalica o ipofisaria o intossicazione da alcol sono particolarmente sensibili agli effetti ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e nelle persone che assumono farmaci beta-adrenergici bloccanti.
Glipizide
Malattia renale ed epatica
Il metabolismo e l'escrezione di glipizide possono essere rallentati nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e / o epatica. Se in tali pazienti si deve verificare ipoglicemia, può essere prolungata e deve essere istituita una gestione appropriata.
Anemia emolitica
Il trattamento di pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) con agenti sulfonilurea può portare all'anemia emolitica. Poiché Dibimet Plus (glipizide e metformina) appartiene alla classe degli agenti sulfonilurea, si deve usare cautela nei pazienti con deficit di G6PD e si deve prendere in considerazione un'alternativa non solfonilurea. Nei rapporti post-marketing, l'anemia emolitica è stata segnalata anche in pazienti che non avevano conosciuto deficit di G6PD.
Metformina cloridrato
Monitoraggio della funzionalità renale
È noto che la metformina viene sostanzialmente escreta dal rene e il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica aumenta con il grado di compromissione della funzionalità renale. Pertanto, i pazienti con livelli sierici di creatinina superiori al limite superiore della normalità per la loro età non devono ricevere Dibimet Plus (glipizide e metformina). Nei pazienti con età avanzata, Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere attentamente titolato per stabilire la dose minima per un adeguato effetto glicemico, poiché l'invecchiamento è associato a una ridotta funzionalità renale. Nei pazienti anziani, in particolare quelli di età ≥ 80 anni, la funzionalità renale deve essere monitorata regolarmente e, in generale, Dibimet Plus (glipizide e metformina) non deve essere titolato alla dose massima (vedere AVVERTENZE e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE). Prima di iniziare la terapia con Dibimet Plus (glipizide e metformina) e almeno una volta all'anno in seguito, la funzionalità renale deve essere valutata e verificata come di consueto. Nei pazienti in cui è previsto lo sviluppo della disfunzione renale, la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente e Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere sospeso se è presente evidenza di insufficienza renale.
Uso di farmaci concomitanti che possono influenzare la funzionalità renale o la disposizione della metformina
Farmaci concomitanti che possono influenzare la funzionalità renale o provocare cambiamenti emodinamici significativi o interferire con la disposizione della metformina, come i farmaci cationici che vengono eliminati dalla secrezione tubulare renale (vedere PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI), deve essere usato con cautela.
Studi radiologici che prevedono l'uso di materiali di contrasto iodati intravascolari (ad esempio urogrammi endovenosi, colangiografia endovenosa, angiografia e scansioni di tomografia computerizzata (CT) con materiali di contrasto intravascolare)
Studi di contrasto intravascolare con materiali iodati possono portare ad un'alterazione acuta della funzionalità renale e sono stati associati all'acidosi lattica in pazienti in trattamento con metformina (vedere CONTRAINDICAZIONI). Perciò, nei pazienti in cui è pianificato tale studio, Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere temporaneamente sospeso al momento o prima della procedura, e trattenuto per 48 ore dopo la procedura e ripristinato solo dopo che la funzionalità renale è stata rivalutata e trovata normale.
Stati ipossici
Il collasso cardiovascolare (shock) da qualsiasi causa, l'insufficienza cardiaca congestizia acuta, l'infarto miocardico acuto e altre condizioni caratterizzate dall'ipossiemia sono state associate all'acidosi lattica e possono anche causare azotemia prenale. Quando si verificano tali eventi in pazienti in terapia con Dibimet Plus (glipizide e metformina), il farmaco deve essere prontamente sospeso.
Procedure chirurgiche
La terapia con Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere temporaneamente sospesa per qualsiasi procedura chirurgica (tranne le procedure minori non associate all'assunzione limitata di alimenti e liquidi) e non deve essere riavviata fino alla ripresa dell'assunzione orale del paziente e la funzionalità renale è stata valutata come normale .
Assunzione di alcol
L'alcol è noto per potenziare l'effetto della metformina sul metabolismo del lattato. I pazienti, pertanto, devono essere avvertiti contro l'assunzione eccessiva di alcol, acuta o cronica, durante il trattamento con Dibimet Plus (glipizide e metformina). A causa del suo effetto sulla capacità gluconeogenica del fegato, l'alcol può anche aumentare il rischio di ipoglicemia.
Compromissione della funzionalità epatica
Poiché la compromissione della funzionalità epatica è stata associata ad alcuni casi di acidosi lattica, Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere generalmente evitato in pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica.
Livelli di vitamina B12
Negli studi clinici controllati con metformina della durata di 29 settimane, è stata osservata una riduzione ai livelli subnormali della vitamina B12 sierica precedentemente normale, senza manifestazioni cliniche, in circa il 7% dei pazienti. Tale riduzione, probabilmente dovuta all'interferenza con l'assorbimento di B12 dal complesso del fattore intrinseco B12, è tuttavia molto raramente associata all'anemia e sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della metformina o l'integrazione di vitamina B12. La misurazione dei parametri ematologici su base annuale è consigliata nei pazienti trattati con metformina e qualsiasi anomalia apparente deve essere adeguatamente studiata e gestita (vedere PRECAUZIONI: Test di laboratorio).
Alcuni individui (quelli con inadeguata vitamina B12 o assunzione o assorbimento di calcio) sembrano essere predisposti allo sviluppo di livelli subnormali di vitamina B12. In questi pazienti, possono essere utili misurazioni sieriche di routine della vitamina B12 a intervalli di 2-3 anni.
Variazione dello stato clinico dei pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato
Un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente ben controllato su metformina che sviluppa anomalie di laboratorio o malattie cliniche (in particolare malattie vaghe e mal definite) deve essere valutato prontamente per l'evidenza di chetoacidosi o acidosi lattica. La valutazione dovrebbe includere elettroliti e chetoni sierici, glucosio nel sangue e, se indicato, pH del sangue, lattato, piruvato e livelli di metformina. Se si verifica un'acidosi di entrambe le forme, Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere immediatamente arrestato e devono essere avviate altre misure correttive appropriate (vedere anche AVVERTENZE).
Informazioni per i pazienti
Dibimet Plus (glipizide e metformina)
I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici di Dibimet Plus (glipizide e metformina) e delle modalità alternative di terapia. Dovrebbero anche essere informati dell'importanza dell'adesione alle istruzioni dietetiche; un programma di esercizi regolari; e test regolari di glucosio nel sangue, emoglobina glicosilata, funzionalità renale e parametri ematologici.
I rischi di acidosi lattica associati alla terapia con metformina, i suoi sintomi e le condizioni che predispongono al suo sviluppo, come osservato nelle sezioni AVVERTENZE e PRECAUZIONI, devono essere spiegati ai pazienti. I pazienti devono essere informati di interrompere Dibimet Plus (glipizide e metformina) immediatamente e tempestivamente avvisare il proprio medico se si verificano iperventilazioni inspiegabili, mialgia, malessere, sonnolenza insolita o altri sintomi non specifici. Una volta che un paziente è stabilizzato a qualsiasi livello di dose di Dibimet Plus (glipizide e metformina), è improbabile che i sintomi gastrointestinali, che sono comuni durante l'inizio della terapia con metformina, siano correlati al farmaco. Il verificarsi successivo di sintomi gastrointestinali potrebbe essere dovuto all'acidosi lattica o ad altre malattie gravi.
I rischi di ipoglicemia, i suoi sintomi e trattamenti e le condizioni che predispongono al suo sviluppo devono essere spiegati ai pazienti e ai familiari responsabili.
I pazienti devono essere informati dell'assunzione eccessiva di alcol, acuta o cronica, durante il trattamento con Dibimet Plus. (Vedere INFORMAZIONI PAZIENTI.)
Test di laboratorio
Le misurazioni periodiche della glicemia a digiuno (FBG) e HbA1c devono essere eseguite per monitorare la risposta terapeutica.
Il monitoraggio iniziale e periodico dei parametri ematologici (ad es. Emoglobina / ematocrito e indici dei globuli rossi) e della funzionalità renale (creatinina sierica) deve essere eseguito, almeno su base annuale. Mentre l'anemia megaloblastica è stata osservata raramente con la terapia con metformina, se si sospetta, la carenza di vitamina B12 dovrebbe essere esclusa.
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi sugli animali con i prodotti combinati in Dibimet Plus (glipizide e metformina). I seguenti dati si basano sui risultati degli studi condotti con i singoli prodotti.
Glipizide
Uno studio di 20 mesi su ratti e uno studio di 18 mesi su topi a dosi fino a 75 volte la dose massima nell'uomo non hanno rivelato alcuna evidenza di cancerogenicità correlata al farmaco. I test di mutagenicità batterica e in vivo erano uniformemente negativi. Gli studi sui ratti di entrambi i sessi a dosi fino a 75 volte la dose umana non hanno mostrato effetti sulla fertilità.
Metformina cloridrato
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine con la sola metformina nei ratti (durata di dosaggio di 104 settimane) e nei topi (durata di dosaggio di 91 settimane) a dosi fino a 900 mg / kg / die inclusi e 1500 mg / kg / die, rispettivamente. Queste dosi sono entrambe circa 4 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 2000 mg del componente metformina di Dibimet Plus (glipizide e metformina) in base al confronto della superficie corporea. Nessuna prova di cancerogenicità con la sola metformina è stata trovata nei topi maschi o femmine. Allo stesso modo, non è stato osservato alcun potenziale tumorigenico con la sola metformina nei ratti maschi. Vi è stata, tuttavia, una maggiore incidenza di polipi uterini stromali benigni nei ratti femmine trattati con 900 mg / kg / die di sola metformina.
Non ci sono prove di un potenziale mutageno della sola metformina in seguito in vitro test: test di Ames (S. typhimurium), test di mutazione genica (cellule di linfoma del topo) o test di aberrazioni cromosomiche (linfociti umani). Anche i risultati del test del micronucleo di topo in vivo sono stati negativi.
La fertilità di ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla sola metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg / kg / die, che è circa 3 volte la dose di MRHD del componente metformina di Dibimet Plus (glipizide e metformina) in base alla superficie corporea confronti.
Gravidanza
Effetti teratogeni - Categoria di gravidanza C
Informazioni recenti suggeriscono fortemente che livelli anormali di glucosio nel sangue durante la gravidanza sono associati a una maggiore incidenza di anomalie congenite. La maggior parte degli esperti raccomanda di utilizzare l'insulina durante la gravidanza per mantenere la glicemia il più vicino possibile alla normalità. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, Dibimet Plus (glipizide e metformina) non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. (Vedere sotto.)
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza con Dibimet Plus (glipizide e metformina) o i suoi singoli componenti. Non sono stati condotti studi sugli animali con i prodotti combinati in Dibimet Plus (glipizide e metformina). I seguenti dati si basano sui risultati degli studi condotti con i singoli prodotti.
Glipizide
Glipizide è risultato leggermente fetotossico negli studi sulla riproduzione dei ratti a tutti i livelli di dose (5-50 mg / kg). Questa fetotossicità è stata notata in modo simile con altre sulfoniluree, come tolbutamide e tolazamide. L'effetto è perinatale e si ritiene che sia direttamente correlato all'azione farmacologica (ipoglicemica) della glipizide. Negli studi su ratti e conigli non sono stati trovati effetti teratogeni.
Metformina cloridrato
La sola metformina non era teratogena nei ratti o nei conigli a dosi fino a 600 mg / kg / die. Ciò rappresenta un'esposizione di circa 2 e 6 volte la dose di MRHD di 2000 mg del componente metformina di Dibimet Plus (glipizide e metformina) in base al confronto della superficie corporea per ratti e conigli, rispettivamente. La determinazione delle concentrazioni fetali ha dimostrato una barriera placentare parziale alla metformina.
Effetti non teratogeni
Ipoglicemia grave prolungata (4-10 giorni) è stata segnalata nei neonati nati da madri che stavano ricevendo un farmaco sulfonilurea al momento del parto. Questo è stato riportato più frequentemente con l'uso di agenti con emivite prolungate. Non è consigliabile utilizzare Dibimet Plus (glipizide e metformina) durante la gravidanza. Tuttavia, se utilizzato, Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere sospeso almeno 1 mese prima della data di consegna prevista. (Vedere Gravidanza: Effetti teratogeni: Gravidanza Categoria C.)
Madri infermieristiche
Sebbene non sia noto se la glipizide sia escreta nel latte materno, è noto che alcuni farmaci sulfonilurea vengono escreti nel latte materno. Gli studi sui ratti in allattamento mostrano che la metformina viene escreta nel latte e raggiunge livelli comparabili a quelli nel plasma. Studi simili non sono stati condotti su madri che allattano. Poiché può esistere il potenziale di ipoglicemia nei lattanti, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere Dibimet Plus (glipizide e metformina), tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. Se Dibimet Plus (glipizide e metformina) viene sospeso e se la sola dieta è inadeguata per il controllo della glicemia, si deve prendere in considerazione la terapia insulinica.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Dibimet Plus (glipizide e metformina) nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Dei 345 pazienti che hanno ricevuto Dibimet Plus (glipizide e metformina) 2,5 mg / 250 mg e 2,5 mg / 500 mg nello studio iniziale di terapia, 67 (19,4%) avevano 65 anni e più mentre 5 (1,4%) avevano 75 anni e più vecchio. Degli 87 pazienti che hanno ricevuto Dibimet Plus (glipizide e metformina) nello studio di terapia di seconda linea, 17 (19,5%) avevano 65 anni e più mentre 1 (1,1%) aveva almeno 75 anni. Non sono state osservate differenze generali di efficacia o sicurezza tra questi pazienti e i pazienti più giovani nello studio iniziale di terapia o nello studio di terapia di seconda linea, e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze di risposta tra pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa.
È noto che la metformina cloridrato viene sostanzialmente escreta dal rene e poiché il rischio di gravi reazioni avverse al farmaco è maggiore nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere usato solo in pazienti con normale funzionalità renale ( vedere CONTRAINDICAZIONI, AVVERTENZE, e FARMACOLOGIA CLINICA: Farmacocinetica). Poiché l'invecchiamento è associato a una ridotta funzionalità renale, Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere usato con cautela all'aumentare dell'età. Si deve prestare attenzione nella selezione della dose e deve basarsi su un attento e regolare monitoraggio della funzionalità renale. In generale, i pazienti anziani non devono essere titolati alla dose massima di Dibimet Plus (vedere anche AVVERTENZE e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).
Dibimet Plus (glipizide e metformina)
In uno studio clinico in doppio cieco di 24 settimane che ha coinvolto Dibimet Plus (glipizide e metformina) come terapia iniziale, un totale di 172 pazienti hanno ricevuto Dibimet Plus (glipizide e metformina) 2,5 mg / 250 mg, 173 hanno ricevuto Dibimet Plus (glipizide e metformina) 2,5 mg / 7. Gli eventi avversi clinici più comuni in questi gruppi di trattamento sono elencati nella Tabella 4.
Tabella 4: Eventi avversi clinici> 5% in qualsiasi gruppo di trattamento, per periodo primario, nello studio di terapia iniziale
Evento avverso | Numero (%) di pazienti | |||
Glipizide 5 mg compresse N = 170 | Metformina 500 mg compresse N = 177 | Dibimet Plus 2,5 mg / 250 mg compresse N = 172 | Dibimet Plus 2,5 mg / 500 mg compresse N = 173 | |
Infezione respiratoria superiore | 12 (7.1) | 15 (8.5) | 17 (9.9) | 14 (8.1) |
Diarrea | 8 (4.7) | 15 (8.5) | 4 (2.3) | 9 (5.2) |
Vertigini | 9 (5.3) | 2 (1.1) | 3 (1.7) | 9 (5.2) |
Ipertensione | 17 (10.0) | 10 (5.6) | 5 (2.9) | 6 (3.5) |
Nausea / vomito | 6 (3.5) | 9 (5.1) | 1 (0,6) | 3 (1.7) |
In uno studio clinico in doppio cieco di 18 settimane che ha coinvolto Dibimet Plus (glipizide e metformina) come terapia di seconda linea, un totale di 87 pazienti hanno ricevuto Dibimet Plus (glipizide e metformina), 84 hanno ricevuto glipizide e 75 hanno ricevuto metformina. Gli eventi avversi clinici più comuni in questo studio clinico sono elencati nella Tabella 5.
Tabella 5: Eventi avversi clinici> 5% in qualsiasi gruppo di trattamento, per periodo primario, nello studio di terapia di seconda linea
Evento avverso | Numero (%) di pazienti | ||
Glipizide 5 mg compressea N = 84 | Metformina 500 mg compressea N = 75 | Dibimet Plus 5 mg / 500 mg compressea N = 87 | |
Diarrea | 11 (13.1) | 13 (17.3) | 16 (18.4) |
Mal di testa | 5 (6.0) | 4 (5.3) | 11 (12.6) |
Infezione respiratoria superiore | 11 (13.1) | 8 (10.7) | 9 (10.3) |
Dolore muscoloscheletrico | 6 (7.1) | 5 (6.7) | 7 (8.0) |
Nausea / vomito | 5 (6.0) | 6 (8.0) | 7 (8.0) |
Dolore addominale | 7 (8.3) | 5 (6.7) | 5 (5.7) |
UTI | 4 (4.8) | 6 (8.0) | 1 (1.1) |
a La dose di glipizide è stata fissata a 30 mg al giorno; le dosi di metformina e Dibimet Plus sono state titolate. |
Ipoglicemia
In uno studio di terapia iniziale controllato di Dibimet Plus (glipizide e metformina) 2,5 mg / 250 mg e 2,5 mg / 500 mg il numero di pazienti con ipoglicemia documentati dai sintomi (come vertigini, tremore, sudorazione, e fame) e una misurazione della glicemia a levetta ≤ 50 mg / dL era 5 (2,9%) per glipizide, 0 (0%) per metformina, 13 (7,6%) per Dibimet Plus (glipizide e metformina) 2,5 mg / 250 mg, e 16 (9,3%) per Dibimet Plus (glipizide e metformina) 2,5 mg / 500 mg. Tra i pazienti che assumono Dibimet Plus (glipizide e metformina) 2,5 mg / 250 mg o Dibimet Plus (glipizide e metformina) 2,5 mg / 500 mg, 9 (2,6%) i pazienti hanno interrotto Dibimet Plus (glipizide e metformina) a causa di sintomi ipoglicemici e 1 intervento medico richiesto a causa di ipoglimia. In uno studio di terapia di seconda linea controllato di Dibimet Plus (glipizide e metformina) 5 mg / 500 mg, il numero di pazienti con ipoglicemia documentato da sintomi e una misurazione della glicemia a levetta ≤ 50 mg / dL era 0 (0%) per glipizide, 1 (1,3%) per metformina, e 11 (12,6%) per Dibimet Plus (glipizide e metformina). Un (1,1%) paziente ha interrotto la terapia con Dibimet Plus (glipizide e metformina) a causa di sintomi ipoglicemici e nessuno ha richiesto un intervento medico a causa dell'ipoglicemia. (Vedere PRECAUZIONI.)
Reazioni gastrointestinali
Tra gli eventi avversi clinici più comuni nello studio iniziale di terapia c'erano diarrea e nausea / vomito; le incidenze di questi eventi erano inferiori con entrambi i dosaggi di Dibimet Plus (glipizide e metformina) rispetto alla terapia con metformina. Ci sono stati 4 (1,2%) pazienti nello studio di terapia iniziale che hanno interrotto la terapia con Dibimet Plus (glipizide e metformina) a causa di eventi avversi gastrointestinali (GI). I sintomi gastrointestinali di diarrea, nausea / vomito e dolore addominale erano comparabili tra Dibimet Plus (glipizide e metformina), glipizide e metformina nello studio di terapia di seconda linea. Ci sono stati 4 (4,6%) pazienti nello studio di terapia di seconda linea che hanno interrotto la terapia con Dibimet Plus (glipizide e metformina) a causa di eventi avversi gastrointestinali.
Glipizide
Reazioni gastrointestinali
Forme colestatiche ed epatocellulari di danno epatico accompagnate da ittero sono state riportate raramente in associazione con glipizide; Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere sospeso in questo caso.
Glipizide
Il sovradosaggio di sulfoniluree, incluso glipizide, può produrre ipoglicemia. Lievi sintomi ipoglicemici, senza perdita di coscienza o risultati neurologici, devono essere trattati in modo aggressivo con glucosio orale e aggiustamenti del dosaggio del farmaco e / o dei modelli di pasto. Un attento monitoraggio dovrebbe continuare fino a quando il medico non ha la certezza che il paziente è fuori pericolo.
Gravi reazioni ipoglicemiche con coma, convulsioni o altri disturbi neurologici si verificano raramente, ma costituiscono emergenze mediche che richiedono un ricovero immediato. Se viene diagnosticato o sospettato il coma ipoglicemico, il paziente deve ricevere una rapida iniezione endovenosa di soluzione concentrata di glucosio (50%). Questo deve essere seguito da un'infusione continua di un diluito più diluito (10%) soluzione di glucosio a una velocità tale da mantenere la glicemia a un livello superiore a 100 mg / dL. I pazienti devono essere attentamente monitorati per un minimo di 24 a 48 ore, poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un evidente recupero clinico. La clearance della glipizide dal plasma sarebbe prolungata nelle persone con malattie del fegato. A causa dell'ampio legame proteico della glipizide, è improbabile che la dialisi sia di beneficio.
Metformina cloridrato
Si è verificato un sovradosaggio di metformina cloridrato, inclusa l'ingestione di quantità> 50 g. L'ipoglicemia è stata segnalata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna associazione causale con metformina cloridrato. L'acidosi lattica è stata segnalata in circa il 32% dei casi di sovradosaggio di metformina (vedere AVVERTENZE). La metformina è dializzabile con una distanza fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche. Pertanto, l'emodialisi può essere utile per la rimozione del farmaco accumulato da pazienti in cui si sospetta un sovradosaggio di metformina.
OVERDOSE
Glipizide
Il sovradosaggio di sulfoniluree, incluso glipizide, può produrre ipoglicemia. Lievi sintomi ipoglicemici, senza perdita di coscienza o risultati neurologici, devono essere trattati in modo aggressivo con glucosio orale e aggiustamenti del dosaggio del farmaco e / o dei modelli di pasto. Un attento monitoraggio dovrebbe continuare fino a quando il medico non ha la certezza che il paziente è fuori pericolo.
Gravi reazioni ipoglicemiche con coma, convulsioni o altri disturbi neurologici si verificano raramente, ma costituiscono emergenze mediche che richiedono un ricovero immediato. Se viene diagnosticato o sospettato il coma ipoglicemico, il paziente deve ricevere una rapida iniezione endovenosa di soluzione concentrata di glucosio (50%). Questo deve essere seguito da un'infusione continua di un diluito più diluito (10%) soluzione di glucosio a una velocità tale da mantenere la glicemia a un livello superiore a 100 mg / dL. I pazienti devono essere attentamente monitorati per un minimo di 24 a 48 ore, poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un evidente recupero clinico. La clearance della glipizide dal plasma sarebbe prolungata nelle persone con malattie del fegato. A causa dell'ampio legame proteico della glipizide, è improbabile che la dialisi sia di beneficio.
Metformina cloridrato
Si è verificato un sovradosaggio di metformina cloridrato, inclusa l'ingestione di quantità> 50 g. L'ipoglicemia è stata segnalata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna associazione causale con metformina cloridrato. L'acidosi lattica è stata segnalata in circa il 32% dei casi di sovradosaggio di metformina (vedere AVVERTENZE). La metformina è dializzabile con una distanza fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche. Pertanto, l'emodialisi può essere utile per la rimozione del farmaco accumulato da pazienti in cui si sospetta un sovradosaggio di metformina.
CONTRAINDICAZIONI
Dibimet Plus (glipizide e metformina) è controindicato nei pazienti con :
- Malattia renale o disfunzione renale (ad es. Come suggerito dai livelli sierici di creatinina ≥ 1,5 mg / dL [maschi], ≥ 1,4 mg / dL [femmine] o clearance anormale della creatinina) che può anche derivare da condizioni come collasso cardiovascolare (shock), infarto miocardico acuto e setticemia (vedi AVVERTENZE e PRECAUZIONI).
- Ipersensibilità nota alla glipizide o alla metformina cloridrato.
- Acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa la chetoacidosi diabetica, con o senza coma. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina.
Dibimet Plus (glipizide e metformina) deve essere temporaneamente sospeso nei pazienti sottoposti a studi radiologici che coinvolgono la somministrazione intravascolare di materiali di contrasto iodati, poiché l'uso di tali prodotti può provocare un'alterazione acuta della funzionalità renale. (Vedi anche PRECAUZIONI.)
Farmacologia clinicaFARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d'azione
Dibimet Plus combina glipizide e metformina cloridrato, 2 agenti antiiperglicemici con meccanismi d'azione complementari, per migliorare il controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2.
La glipizide sembra ridurre acutamente la glicemia stimolando il rilascio di insulina dal pancreas, un effetto dipendente dal funzionamento delle cellule beta negli isolotti del pancreas. Gli effetti extrapancreatici possono svolgere un ruolo nel meccanismo d'azione dei farmaci ipoglicemizzanti della sulfonilurea orale. Il meccanismo con cui la glipizide abbassa la glicemia durante la somministrazione a lungo termine non è stato chiaramente stabilito. Nell'uomo, la stimolazione della secrezione di insulina da parte della glipizide in risposta a un pasto è senza dubbio di grande importanza. I livelli di insulina a digiuno non sono elevati anche durante la somministrazione di glipizide a lungo termine, ma la risposta postprandiale all'insulina continua ad essere migliorata dopo almeno 6 mesi di trattamento.
La metformina cloridrato è un agente antiiperglicemico che migliora la tolleranza al glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2, abbassando il glucosio plasmatico basale e postprandiale. La metformina cloridrato riduce la produzione epatica di glucosio, diminuisce l'assorbimento intestinale del glucosio e migliora la sensibilità all'insulina aumentando l'assorbimento e l'utilizzo del glucosio periferico.
Farmacocinetica
Assorbimento e biodisponibilità
Dibimet Plus (glipizide e metformina)
In uno studio a dose singola su soggetti sani, i componenti glipizide e metformina di Dibimet Plus (glipizide e metformina) 5 mg / 500 mg erano bioequivalenti a GLUCOTROL® e GLUCOPHAGE® somministrati in concomitanza. Dopo la somministrazione di un singolo Dibimet Plus (glipizide e metformina) Compressa da 5 mg / 500 mg in soggetti sani con una soluzione di glucosio al 20% o una soluzione di glucosio al 20% con alimenti, c'è stato un piccolo effetto del cibo sul picco di concentrazione plasmatica (Cmax) e nessun effetto del cibo sull'area sotto la curva (AUC) del componente glipizide. Il tempo per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica (Tmax) per il componente glipizide è stato ritardato di 1 ora con il cibo rispetto alla stessa forza della compressa somministrata a digiuno con una soluzione di glucosio al 20%. La Cmax per il componente della metformina è stata ridotta di circa il 14% dagli alimenti, mentre l'AUC non è stata influenzata. La Tmax per il componente metformina è stata ritardata di 1 ora dopo il cibo.
Glipizide
L'assorbimento gastrointestinale di glipizide è uniforme, rapido ed essenzialmente completo. Le concentrazioni plasmatiche di picco si verificano da 1 a 3 ore dopo una singola dose orale. Glipizide non si accumula nel plasma in caso di somministrazione orale ripetuta. L'assorbimento totale e la disposizione di una dose orale non sono stati influenzati dal cibo nei volontari normali, ma l'assorbimento è stato ritardato di circa 40 minuti.
Metformina cloridrato
La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina cloridrato da 500 mg somministrata a digiuno è approssimativamente dal 50% al 60%. Gli studi che utilizzano dosi orali singole di compresse di metformina da 500 mg e 1500 mg e da 850 mg a 2550 mg indicano che manca la proporzionalità della dose con dosi crescenti, a causa della riduzione dell'assorbimento piuttosto che di un'alterazione dell'eliminazione. Il cibo riduce l'estensione e ritarda leggermente l'assorbimento della metformina, come dimostrato da una concentrazione di picco inferiore di circa il 40% e da un'AUC inferiore del 25% nel plasma e da un prolungamento del tempo di 35 minuti al picco di concentrazione plasmatica in seguito alla somministrazione di una singola compressa da 850 mg di metformina con alimenti, rispetto allo stesso dosaggio della compressa somministrato a digiuno. La rilevanza clinica di queste diminuzioni non è nota.
Distribuzione
Glipizide
Il legame con le proteine è stato studiato nel siero da volontari che hanno ricevuto glipizide orale o endovenosa e si sono trovati dal 98% al 99% 1 ora dopo entrambe le vie di somministrazione. Il volume apparente di distribuzione della glipizide dopo somministrazione endovenosa era di 11 litri, indicativo di localizzazione all'interno del compartimento del fluido extracellulare. Nei topi, nessun glipizide o metaboliti era rilevabile autoradiograficamente nel cervello o nel midollo spinale di maschi o femmine, né nei feti delle femmine in gravidanza. In un altro studio, tuttavia, sono state rilevate quantità molto piccole di radioattività nei feti dei ratti trattati con un farmaco etichettato.
Metformina cloridrato
Il volume apparente di distribuzione (V / F) della metformina dopo dosi singole orali di 850 mg in media 654 ± 358 L. La metformina è legata negligentemente alle proteine plasmatiche. Partizioni di metformina in eritrociti, molto probabilmente in funzione del tempo. Alle dosi cliniche abituali e agli schemi posologici della metformina, le concentrazioni plasmatiche di metformina allo stato stazionario vengono raggiunte entro 24-48 ore e sono generalmente <1 μg / mL. Durante gli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina non hanno superato i 5 μg / mL, anche a dosi massime.
Metabolismo ed eliminazione
Glipizide
Il metabolismo della glipizide è esteso e si verifica principalmente nel fegato. I metaboliti primari sono prodotti di idrossilazione inattiva e coniugati polari e vengono escreti principalmente nelle urine. Meno del 10% di glipizide immodificata si trova nelle urine. L'emivita di eliminazione varia da 2 a 4 ore in soggetti normali, somministrati per via endovenosa o orale. I modelli metabolici ed escretori sono simili alle 2 vie di somministrazione, indicando che il metabolismo di primo passaggio non è significativo.
Metformina cloridrato
Studi endovenosi a dose singola in soggetti normali dimostrano che la metformina viene escreta 4 immodificata nelle urine e non subisce metabolismo epatico (nessun metabolita è stato identificato nell'uomo) né escrezione biliare. Autorizzazione renale (vedi Tabella 1) è circa 3,5 volte maggiore della clearance della creatinina, il che indica che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione della metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato per via renale entro le prime 24 ore, con un'emivita di eliminazione del plasma di circa 6,2 ore. Nel sangue, l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore, suggerendo che la massa di eritrociti può essere un compartimento di distribuzione.
Popolazioni speciali
Pazienti con diabete di tipo 2
In presenza della normale funzionalità renale, non vi sono differenze tra la farmacocinetica a dose singola o multipla di metformina tra pazienti con diabete di tipo 2 e soggetti normali (vedere Tabella 1), né vi è alcun accumulo di metformina in entrambi i gruppi a dosi cliniche abituali.
Insufficienza epatica
Il metabolismo e l'escrezione di glipizide possono essere rallentati nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere PRECAUZIONI). Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica per metformina.
Insufficienza renale
Il metabolismo e l'escrezione di glipizide possono essere rallentati nei pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere PRECAUZIONI).
Nei pazienti con ridotta funzionalità renale (basata sulla clearance della creatinina), l'emivita plasmatica e ematica della metformina è prolungata e la clearance renale è ridotta in proporzione alla diminuzione della clearance della creatinina (vedere Tabella 1; anche, vedi AVVERTENZE).
Geriatria
Non ci sono informazioni sulla farmacocinetica della glipizide nei pazienti anziani.
Dati limitati provenienti da studi di farmacocinetica controllata di metformina in soggetti anziani sani suggeriscono che la clearance plasmatica totale è ridotta, l'emivita è prolungata e la Cmax è aumentata rispetto ai giovani soggetti sani. Da questi dati, sembra che il cambiamento nella farmacocinetica della metformina con l'invecchiamento sia principalmente giustificato da un cambiamento della funzionalità renale (vedere Tabella 1). Il trattamento con metformina non deve essere iniziato in pazienti di età ≥ 80 anni a meno che la misurazione della clearance della creatinina non dimostri che la funzionalità renale non è ridotta.
Tabella 1: selezionare i parametri farmacocinetici della metformina media (± SD) dopo dosi orali singole o multiple di metformina
Gruppi tematici: dose di metforminaa (Numero di soggetti) | Cmaxb (μg / mL) | Tmaxc (ore) | Autorizzazione renale (mL / min) |
Adulti sani e non diabetici : | |||
500 mg SDd (24) | 1,03 (± 0,33) | 2,75 (± 0,81) | 600 (± 132) |
850 mg SD (74)e | 1,60 (± 0,38) | 2,64 (± 0,82) | 552 (± 139) |
850 mg t.i.d. per 19 dosif (9) | 2,01 (± 0,42) | 1,79 (± 0,94) | 642 (± 173) |
Adulti con diabete di tipo 2 : | |||
850 mg SD (23) | 1,48 (± 0,5) | 3,32 (± 1,08) | 491 (± 138) |
850 mg t.i.d. per 19 dosif (9) | 1,90 (± 0,62) | 2,01 (± 1,22) | 550 (± 160) |
Anziani, adulti non diabetici sani : | |||
850 mg SD (12) | 2,45 (± 0,70) | 2,71 (± 1,05) | 412 (± 98) |
Adulti con problemi renali: 850 mg SD | |||
Leggero (CLcrh 61-90 mL / min) (5) | 1,86 (± 0,52) | 3,20 (± 0,45) | 384 (± 122) |
Moderato (CLcr 31-60 mL / min) (4) | 4,12 (± 1,83) | 3,75 (± 0,50) | 108 (± 57) |
Grave (CLcr 10-30 mL / min) (6) | 3,93 (± 0,92) | 4,01 (± 1,10) | 130 (± 90) |
a Tutte le dosi hanno dato il digiuno tranne le prime 18 dosi degli studi a dosi multiple b Picco di concentrazione plasmatica c Tempo per raggiungere il picco della concentrazione plasmatica d SD = dose singola e Risultati combinati (mezzi medi) di 5 studi: età media 32 anni (intervallo 23-59 anni) f Studio cinetico condotto dopo la dose 19, dato il digiuno g Soggetti anziani, età media 71 anni (intervallo 65-81 anni) h CLcr= clearance della creatinina normalizzata sulla superficie corporea di 1,73 m² |
Pediatria
Non sono disponibili dati provenienti da studi di farmacocinetica su soggetti pediatrici per glipizide.
Dopo la somministrazione di una singola compressa orale di GLUCOPHAGE 500 mg con alimenti, la Cmax e l'AUC della metformina media geometrica differivano <5% tra i pazienti diabetici di tipo 2 pediatrici (12-16 anni) e gli adulti sani abbinati al sesso e al peso (20-45 anni di età), tutti con normale funzionalità renale.
Genere
Non ci sono informazioni sull'effetto del genere sulla farmacocinetica della glipizide.
I parametri farmacocinetici della metformina non differivano significativamente nei soggetti con o senza diabete di tipo 2 se analizzati in base al genere (maschi = 19, femmine = 16). Allo stesso modo, negli studi clinici controllati su pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto antiiperglicemico della metformina era comparabile nei maschi e nelle femmine.
Gara
Non sono disponibili informazioni sulle differenze di razza nella farmacocinetica della glipizide.
Non sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici della metformina in base alla razza. Negli studi clinici controllati sulla metformina in pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto antiiperglicemico era comparabile nei bianchi (n = 249), nei neri (n = 51) e negli ispanici (n = 24).
Studi clinici
Pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla dieta e l'esercizio fisico da solo
In 24 settimane, doppio cieco, attivo-controllato, sperimentazione clinica internazionale multicentrica, pazienti con diabete di tipo 2, la cui iperglicemia non era adeguatamente controllata con la sola dieta ed esercizio fisico (emoglobina A1c [HbA1c] > 7,5% e ≤ 12%, e digiuno glucosio plasmatico [FPG] <300 mg / dL) sono stati randomizzati a ricevere la terapia iniziale con glipizide 5 mg, metformina 500 mg, Dibimet Plus (glipizide e metformina) 2,5 mg / 250 mg, o Dibimet Plus (glipizide e metformina) 2,5 mg / 500 mg. Dopo 2 settimane, la dose è stata progressivamente aumentata (fino alla visita di 12 settimane) fino a un massimo di 4 compresse al giorno in dosi divise, se necessario per raggiungere un glucosio giornaliero medio target (MDG) di ≤ 130 mg / dL. I dati di prova a 24 settimane sono riassunti nella Tabella 2.
Tabella 2: Prova controllata attiva di Dibimet Plus (glipizide e metformina) in pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla dieta e l'esercizio da solo: Riepilogo dei dati di prova a 24 settimane
Glipizide 5 mg compresse | Metformina 500 mg compresse | Dibimet Plus 2,5 mg / 250 mg compresse | Dibimet Plus 2,5 mg / 500 mg compresse | |
Dose finale media | 16,7 mg | 1749 mg | 7,9 mg / 791 mg | 7,4 mg / 1477 mg |
Emoglobina A1c (%) | N = 168 | N = 171 | N = 166 | N = 163 |
Media di base | 9.17 | 9.15 | 9.06 | 9.10 |
Media finale | 7.36 | 7.67 | 6.93 | 6.95 |
Variazione media corretta dal basale | -1,77 | -1,46 | -2.15 | -2.14 |
Differenza da Glipizide | -0,38a | -0,37a | ||
Differenza da Metformin | -0.70a | -0,69a | ||
% Pazienti con HbA1c finale <7% | 43,5% | 35,1% | 59,6% | 57,1% |
Glucosio plasmatico a digiuno (mg / dL) | N = 169 | N = 176 | N = 170 | N = 169 |
Media di base | 210.7 | 207.4 | 206.8 | 203.1 |
Media finale | 162.1 | 163,8 | 152.1 | 148,7 |
Variazione media corretta dal basale | -46.2 | -42,9 | -54.2 | -56,5 |
Differenza da Glipizide | -8.0 | -10.4 | ||
Differenza da Metformin | -11.3 | -13.6 | ||
a p <0,001 |
Dopo 24 settimane, il trattamento con Dibimet Plus (glipizide e metformina) 2,5 mg / 250 mg e 2,5 mg / 500 mg ha determinato una riduzione significativamente maggiore dell'HbA1c rispetto alla terapia con glipizide e metformina. Inoltre, la terapia con Dibimet Plus (glipizide e metformina) 2,5 mg / 250 mg ha determinato riduzioni significative dell'FPG rispetto alla terapia con metformina.
Aumenti al di sopra dei livelli di glucosio e insulina a digiuno sono stati determinati durante le visite di studio basali e finali misurando glucosio plasmatico e insulina per 3 ore dopo un pasto liquido misto standard. Il trattamento con Dibimet Plus (glipizide e metformina) ha abbassato l'AUC postprandiale del glucosio di 3 ore, rispetto al basale, in misura significativamente maggiore rispetto alle terapie con glipizide e metformina. Rispetto al basale, Dibimet Plus (glipizide e metformina) ha migliorato la risposta postprandiale all'insulina, ma non ha influenzato in modo significativo i livelli di insulina a digiuno.
Non ci sono state differenze clinicamente significative nei cambiamenti rispetto al basale per tutti i parametri lipidici tra la terapia con Dibimet Plus (glipizide e metformina) e la terapia con metformina o glipizide. Le variazioni medie adeguate rispetto al basale del peso corporeo sono state: Dibimet Plus (glipizide e metformina) 2,5 mg / 250 mg, -0,4 kg; Dibimet Plus (glipizide e metformina) 2,5 mg / 500 mg, -0,5 kg; glipizide, -0,2 kg; e metformina, -1,9 kg. La perdita di peso è stata maggiore con la metformina rispetto a Dibimet Plus (glipizide e metformina).
Pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla monoterapia con sulfonilurea
In 18 settimane, doppio cieco, sperimentazione clinica statunitense controllata attiva, un totale di 247 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati (HbA1c ≥ 7,5% e ≤ 12%, e FPG <300 mg / dL) durante il trattamento con almeno la metà della dose massima etichettata di una sulfonilurea (per esempio, gliburide 10 mg, glipizide 20 mg) sono stati randomizzati a ricevere glipizide (dose fissa, 30 mg) metformina (500 mg) o Dibimet Plus (glipizide e metformina) 5 mg / 500 mg. Le dosi di metformina e Dibimet Plus (glipizide e metformina) sono state titolate (fino alla visita di 8 settimane) ad un massimo di 4 compresse al giorno secondo necessità per raggiungere MDG ≤ 130 mg / dL. I dati di prova a 18 settimane sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3: Dibimet Plus (glipizide e metformina) in pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla sulfonilurea da solo: riepilogo dei dati di prova a 18 settimane
Glipizide 5 mg compresse | Metformina 500 mg compresse | Dibimet Plus 5 mg / 500 mg compresse | |
Dose finale media | 30,0 mg | 1927 mg | 17,5 mg / 1747 mg |
Emoglobina A1c (%) | N = 79 | N = 71 | N = 80 |
Media di base | 8.87 | 8.61 | 8.66 |
Media rettificata finale | 8.45 | 8.36 | 7.39 |
Differenza da Glipizide | -1.06a | ||
Differenza da Metformin | -0,98a | ||
% Pazienti con HbA1c finale <7% | 8,9% | 9,9% | 36,3% |
Glucosio plasmatico a digiuno (mg / dL) | N = 82 | N = 75 | N = 81 |
Media di base | 203.6 | 191.3 | 194.3 |
Variazione media corretta dal basale | 7.0 | 6.7 | -30.4 |
Differenza da Glipizide | -37.4 | ||
Differenza da Metformin | -37.2 | ||
a p <0,001 |
Dopo 18 settimane, il trattamento con Dibimet Plus (glipizide e metformina) a dosi fino a 20 mg / 2000 mg al giorno ha determinato una riduzione significativamente inferiore dell'HbA1c finale medio e riduzioni medie significativamente maggiori dell'FPG rispetto alla terapia con glipizide e metformina. Il trattamento con Dibimet Plus (glipizide e metformina) ha abbassato l'AUC postprandiale del glucosio di 3 ore, rispetto al basale, in misura significativamente maggiore rispetto alle terapie con glipizide e metformina. Dibimet Plus (glipizide e metformina) non ha influenzato in modo significativo i livelli di insulina a digiuno.
Non ci sono state differenze clinicamente significative nei cambiamenti rispetto al basale per tutti i parametri lipidici tra la terapia con Dibimet Plus (glipizide e metformina) e la terapia con metformina o glipizide. Le variazioni medie adeguate rispetto al basale del peso corporeo sono state: Dibimet Plus (glipizide e metformina) 5 mg / 500 mg, -0,3 kg; glipizide, -0,4 kg; e metformina, -2,7 kg. La perdita di peso è stata maggiore con la metformina rispetto a Dibimet Plus (glipizide e metformina).