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Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 10.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Dibizide-M
Glipizide, metformina cloridrato
Dibizide-M (glipizide e metformina HCl) Compresse è indicato in aggiunta alla dieta ed esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.
Considerazioni generali
Il dosaggio di Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere individualizzato sulla base dell'efficacia e della tolleranza, pur non superando la dose massima giornaliera raccomandata di 20 mg di glipizide/2000 mg di metformina. Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere somministrato con pasti e deve essere iniziato con una dose bassa, con un graduale aumento della dose come descritto di seguito, al fine di evitare l'ipoglicemia (in gran parte a causa di glipizide), ridurre GI effetti collaterali (in gran parte dovuto alla metformina), e consentire la determinazione della dose minima efficace per il controllo adeguato della glicemia per il singolo paziente.
Con il trattamento iniziale e durante la titolazione della dose, deve essere utilizzato un appropriato monitoraggio della glicemia per determinare la risposta terapeutica alla Dibizide-M (glipizide e metformina) e per identificare la dose minima efficace per il paziente. Successivamente, l'HbA1c deve essere misurato ad intervalli di circa 3 mesi per valutare l'efficacia della terapia. L'obiettivo terapeutico in tutti i pazienti con diabete di tipo 2 è quello di ridurre FPG, PPG e HbA1c alla normalità o il più vicino possibile alla normalità. Idealmente, la risposta alla terapia deve essere valutata utilizzando HbA1c, che è un indicatore migliore del controllo glicemico a lungo termine rispetto al solo FPG.
Non sono stati condotti studi specifici per esaminare la sicurezza e l'efficacia del passaggio alla terapia con Dibizide-M (glipizide e metformina) in pazienti che assumevano contemporaneamente glipizide (o altra sulfonilurea) più metformina. Cambiamenti nel controllo glicemico possono verificarsi in tali pazienti, con iperglicemia o ipoglicemia possibile. Qualsiasi cambiamento nella terapia del diabete di tipo 2 deve essere effettuato con attenzione e un adeguato monitoraggio.
Dibizide-M (glipizide e metformina) in pazienti con inadeguato controllo glicemico con dieta ed esercizio fisico da soli
Per i pazienti con diabete di tipo 2 la cui iperglicemia non può essere gestita in modo soddisfacente con la sola dieta ed esercizio fisico, la dose iniziale raccomandata di Dibizide-M (glipizide e metformina) è 2.5 mg / 250 mg una volta al giorno con un pasto. Per i pazienti il cui FPG è compreso tra 280 mg / dL e 320 mg / dL una dose iniziale di Dibizide-M (glipizide e metformina) 2.si devono prendere in considerazione 5 mg/500 mg due volte al giorno. L'efficacia di Dibizide-M (glipizide e metformina) in pazienti il cui FPG supera 320 mg/dL non è stata stabilita. Gli aumenti di dosaggio per raggiungere il controllo glicemico adeguato dovrebbero essere fatti negli incrementi di 1 compressa al giorno ogni 2 settimane fino ad un massimo di 10 mg/1000 mg o 10 mg/2000 mg Dibizide-M (glipizide e metformina) al giorno dato nelle dosi divise. Negli studi clinici con Dibizide-M (glipizide e metformina) come terapia iniziale, non vi è stata esperienza con dosi giornaliere totali > 10 mg / 2000 mg al giorno
Dibizide-M (glipizide e metformina) in pazienti con inadeguato controllo glicemico su una sulfonilurea e / o metformina
Per i pazienti non adeguatamente controllati con glipizide (o un'altra sulfonilurea) o metformina da sola, la dose iniziale raccomandata di Dibizide-M (glipizide e metformina) è di 2,5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg due volte al giorno durante i pasti mattutini e serali. Al fine di evitare l'ipoglicemia, la dose iniziale di Dibizide-M (glipizide e metformina) non deve superare le dosi giornaliere di glipizide o metformina già assunte. La dose giornaliera deve essere titolata con incrementi non superiori a 5 mg / 500 mg fino alla dose minima efficace per ottenere un adeguato controllo della glicemia o ad una dose massima di 20 mg/2000 mg al giorno.
I pazienti precedentemente trattati con la terapia di associazione di glipizide (o un'altra sulfonilurea) più metformina possono passare a Dibizide-M (glipizide e metformina) 2.5 mg / 500 mg o 5 mg / 500 mg, la dose iniziale non deve superare la dose giornaliera di glipizide (o dose equivalente di un'altra sulfonilurea) e metformina già assunta. La decisione di passare alla dose equivalente più vicina o di titolarizzare deve essere basata sul giudizio clinico. I pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di ipoglicemia dopo tale interruttore e la dose di Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere titolata come descritto sopra per ottenere un adeguato controllo della glicemia
Popolazioni specifiche di pazienti
Dibizide-M (glipizide e metformina) non è raccomandato per l'uso durante la gravidanza o per l'uso in pazienti pediatrici. Il dosaggio iniziale e di mantenimento di Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere conservativo nei pazienti con età avanzata, a causa della potenziale riduzione della funzionalità renale in questa popolazione. Qualsiasi aggiustamento del dosaggio richiede un'attenta valutazione della funzionalità renale. Generalmente, i pazienti anziani, debilitati e malnutriti non devono essere titolati alla dose massima di Dibizide-M (glipizide e metformina) per evitare il rischio di ipoglicemia. Il monitoraggio della funzionalità renale è necessario per aiutare nella prevenzione dell'acidosi lattica associata alla metformina, in particolare negli anziani. (Vedere AVVISO.)
Dibizide-M (glipizide e metformina) è controindicato nei pazienti con:
- Malattia renale o disfunzione renale (ad esempio, venire suggerito dai livelli sierici di creatinina ≥ 1,5 mg /dL [maschi], ≥ 1,4 mg /dL [femmine], o la clearance della creatinina anormale) che possono anche derivare da condizioni venite a collasso cardiovascolare( shock), infarto miocardico acuto e setticemia (vedere AVVISO e PRECAUZIONE).
- Ipersensibilità nota a glipizide o metformina cloridrato.
- Acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa chetoacidosi diabetica, con o senza coma. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina.
Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere temporaneamente sospeso nei pazienti sottoposti a studi radiologici che implicano la somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati, poiché l'uso di tali prodotti può provocare un'alterazione acuta della funzionalità renale. (Vedi anche PRECAUZIONE.)
AVVERTIMENTO
Metformina cloridrato
Acidosi lattica
L'acidosi lattica è una complicanza metabolica rara, ma grave, che può verificarsi a causa dell'accumulo di metformina durante il trattamento con compresse Dibizide-M (glipizide e metformina) (glipizide e metformina HCl), quando si verifica, è fatale in circa il 50% dei casi. L'acidosi lattica può anche verificarsi in associazione con una serie di condizioni fisiopatologiche, incluso il diabete mellito, e ogni volta che vi è una significativa ipoperfusione tissutale e ipossiemia. L'acidosi lattica è caratterizzata da elevati livelli di lattato nel sangue (>5 mmol / L), diminuzione del pH del sangue, disturbi elettrici con un aumento del gap anionico e un aumento del rapporto lattato / piruvato. Quando la metformina è implicata come causa dell'acidosi lattica, si riscontrano generalmente livelli plasmatici di metformina > 5 µg / mL.
L'incertezza riportata di acidi lattica nei pazienti trattati con metformina cloridrato è molto bassa (circa lo 0.03 casi / 1000 pazienti-anno, con circa 0.015 casi fatali / 1000 anni-paziente). In più di 20.000 pazienti-anni di esposizione alla metformina negli studi clinici, non ci sono state segnalazioni di acidosi lattica. I casi segnalati si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con insufficienza renale significativa, inclusa sia la malattia renale intrinseca che l'ipoperfusione renale, spesso nel contesto di più problemi medici/chirurgici concomitanti e di più farmaci concomitanti. I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che richiedono onu trattamento farmacologico, in particolare quelli con insufficienza cardiaca congestizia instabile o acuta che sono a rischio di ipoperfusione e ipossiemia, sono ad aumentato rischio di acidosi lattica. Il rischio di acidosi lattica aumenta con il grado di disfunzione renale e l'età del paziente. Il rischio di acidosi lattica può pertanto essere significativamente ridotto mediante un monitoraggio regolare della funzionalità renale nei pazienti che assumono metformina e mediante l'uso della dose minima efficace di metformina. In particolare, il trattamento degli anziani deve essere accompagnato da un attento monitoraggio della funzionalità renale. Il trattamento con dibizide-M (glipizide e metformina) non deve essere iniziato in pazienti di età ≥ 80 anni a meno che la misurazione della clearance della creatinina non dimostri che la funzionalità renale non è ridotta, poiché questi pazienti sono più suscettibili allo sviluppo di acidosi lattica. Inoltre, Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere prontamente trattato in presenza di qualsiasi condizione associata a ipossiemia, disidratazione o sepsi. Poiché una funzionalità epatica compromessa può limitare significativamente la capacità di eliminare il lattato, Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere generalmente evitato in pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica. I pazienti devono essere avvisati contro l'assunzione eccessiva di alcol, acuta o cronica, durante l'assunzione di Dibizide-M (glipizide e metformina), poiché l'alcol potrebbe gli effetti della metformina cloridrato sul metabolismo del lattato. Inoltre, Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere temporaneamente sospeso prima di qualsiasi studio di radiocontrasto intravascolare e per qualsiasi procedura chirurgica (vedere anche PRECAUZIONI).
L'insorgenza dell'acidosi lattica è spesso sottile e accompagnata solo da sintomi non specifici come malessere, mialgie, distress respiratorio, aumento della sonnolenza e distress aggiuntivo non specifico. Ci possono essere ipotesi associata, ipotesi e bradiaritmie resistenti con acidosi più marcata. Il paziente e il medico del paziente devono essere consapevoli della possibile importanza di tali sintesi e il paziente deve essere istruito a informare immediatamente il medico se si verificano (vedere anche PRECAUZIONI). Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere ritirato fino a quando la situazione non è chiarita. Elettroliti sierici, chetoni, glicemia e, se indicato, pH del sangue, livelli di lattato e personale livelli di metformina nel sangue possono essere utili. Una volta che un paziente è stabilizzato a qualsiasi livello di dose di Dibizide-M (glipizide e metformina), è improbabile che i sintesi gastrointestinali, che sono comuni durante l'inizio della terapia con metformina, siano correlati al farmaco. La comparsa successiva di sintomi gastrointestinali potrebbe essere dovuta ad acidosi lattica o ad altre malattie gravi.
Livelli di lattato plasmatico venoso a digiuno superiori al limite superiore della norma ma inferiori a 5 mmol / L nei pazienti che assumono Dibizide-M (glipizide e metformina) non indicano necessariamente l'imminente acidosi lattica e possono essere spiegabili con altri meccanismi, vieni diabete o obesità scarsamente controllati, attività fisica intensa o problemi tecnici nella manipolazione del campione. (Vedi anche PRECAUZIONI.)
L'acidosi lattica deve essere sospettata in qualsiasi paziente diabetico con acidosi metabolica priva di evidenza di chetoacidosi (chetonuria e chetonemia).
L'acidosi lattica è un'emergenza medica che deve essere trattata in ambiente ospedaliero. In un paziente con acidosi lattica che sta assumendo Dibizide-M (glipizide e metformina) , il farmaco deve essere interrotto immediatamente e rapidamente istituite misure generali di supporto. Poiché la metformina cloridrato è dializzabile (con una clearance fino a 170 mL/min in buone condizioni emodinamiche), si raccomanda l'emodialisi rapida per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata. Tale gestione spesso si traduce in una pronta inversione dei sintomi e del recupero. (Vedi anche CONTROINDICAZIONI e PRECAUZIONI.)
AVVERTENZA SPECIALE SULL ' AUMENTATO RISCHIO DI MORTALITÀ CARDIOVASCOLARE
È stato riportato che la somministrazione di farmaci ipoglicemizzanti orali è associata ad un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto al trattamento con dieta da sola o dieta più insulina. Questo avvertimento si basa sullo studio condotto dal programma Università Diabete di Gruppo (UGDP), uno studio clinico prospettico a lungo termine progettato per valutare l'efficacia dei farmaci ipoglicemizzanti nella prevenzione o nel ritardo delle complicanze vascolari nei pazienti con diabete non insulino-dipendente. Lo studio ha coinvolto 823 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a 1 dei 4 gruppi di trattamento (Diabete 19 (Suppl. 2):747-830, 1970).
UGDP ha riferito che i pazienti trattati per 5-8 anni con dieta più una dose fissa di tolbutamide (1.5 grammi al giorno) aveva un tasso di mortalità cardiovascolare circa 2½ volte quello dei pazienti trattati con la sola dieta. Non è stato osservato un aumento significativo della mortalità totale, ma l'uso di tolbutamide è stato interrotto in base all'aumento della mortalità cardiovascolare, limitando così l'opportunità per lo studio di mostrare un aumento della mortalità complessa. Nonostante le polemiche riguardanti l'interpretazione di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avviso. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e benefici di glipizide e delle modalità alternative di terapia.
Sia stato incluso in questo studio, è prudente dal punto di vista della sicurezza considerare che questo avvertimento può applicarsi anche ad altri farmaci ipoglicemizzanti in questa classe, in considerazione delle loro strette somiglianze nel modo di azione e nella struttura chimica.
PRECAUZIONE
Generale
Esiti macrovascolari
Non ci sono stati studi clinici che stabiliscano prove conclusive di riduzione del rischio macrovascolare con Dibizide-M (glipizide e metformina) o qualsiasi altro farmaco antidiabetico.
Dibizide-M (glipizide e metformina)
Ipoglicemia
Dibizide-M (glipizide e metformina) è in grado di produrre ipoglicemia, pertanto, la corretta selezione del paziente, il dosaggio e le istruzioni sono importanti per evitare potenziali episodi ipoglicemici. Il rischio di ipoglicemia aumenta quando l'apporto calorico è carente, quando un intenso esercizio fisico non è compensato dalla supplementazione calorica o durante l'uso concomitante con altri agenti ipoglicemizzanti o etanolo. L'insufficienza renale può causare elevati livelli di farmaco sia di glipizide che di metformina cloridrato. L'insufficienza epatica può aumentare i livelli del farmaco di glipizide e può anche diminuire la capacità gluconeogenica, entrambi i quali aumentano il rischio di reazioni ipoglicemiche. I pazienti anziani, debilitati o malnutriti e quelli con insufficienza surrenalica o ipofisaria o intossicazione da alcol sono particolarmente suscettibili agli effetti ipoglicemici. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e nelle persone che assumono farmaci bloccanti beta-adrenergici
Glipizide
Malattie renali ed epatiche
Il metabolismo e l'escrezione di glipizide possono essere rallentati nei pazienti con funzionalità renale e/o epatica compromessa. Se in tali pazienti dovesse verificarsi ipoglicemia, può essere prolungata e deve essere istituita una gestione appropriata.
Anemia emolitica
Il trattamento di pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) con agenti sulfonilurea può portare ad anemia emolitica. Poiché Dibizide-M (glipizide e metformina) appartiene alla classe degli agenti sulfonilurea, deve essere usata cautela nei pazienti con deficit di G6PD e deve essere presa in considerazione un'alternativa non sulfonilurea. Nei rapporti post-marketing, l'anemia emolitica è stata riportata anche in pazienti che non avevano deficit noto di G6PD.
Metformina cloridrato
Monitoraggio della funzionalità renale
La metformina è nota per essere sostanzialmente escreta dal rene e il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica aumenta con il grado di compromissione della funzionalità renale. Pertanto, i pazienti con livelli di creatinina sierica superiori al limite superiore del normale per la loro età non devono ricevere Dibizide-M (glipizide e metformina). Nei pazienti con età avanzata, Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere accuratamente titolato per stabilire la dose minima per un adeguato effetto glicemico, poiché l'invecchiamento è associato a una ridotta funzionalità renale. Nei pazienti anziani, in particolare quelli di età ≥ 80 anni, la funzionalità renale deve essere monitorata regolarmente e, generalmente, Dibizide-M (glipizide e metformina) non deve essere titolato alla dose massima (vedere AVVISO e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Prima di iniziare la terapia con Dibizide-M (glipizide e metformina) e successivamente almeno annualmente, la funzionalità renale deve essere valutata e verificata come normale. Nei pazienti nei quali è previsto lo sviluppo di disfunzione renale, la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente e la Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere interrotta se è presente evidenza di compromissione renale.
Uso di farmaci concomitanti che possono influenzare la funzione renale o la disposizione della metformina
Farmaci concomitanti che possono influenzare la funzionalità renale o causare cambiamenti emodinamici significativi o possono interferire con la disposizione della metformina, come farmaci cationici che vengono eliminati dalla secrezione tubulare renale (vedere PRECAUZIONE: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE), deve essere usato con cautela.
Studi radiologici che coinvolgono l'uso di materiali di contrasto iodati intravascolari (ad esempio, urogramma endovenoso, colangiografia endovenosa, angiografia e tomografia computerizzata (CT) scansioni con materiali di contrasto intravascolare)
Studi di contrasto intravascolare con materiali iodati possono portare ad alterazione acuta della funzionalità renale e sono stati associati ad acidosi lattica in pazienti trattati con metformina (vedere CONTROINDICAZIONE). Pertanto, nei pazienti nei quali è previsto uno studio di questo tipo, Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere temporaneamente sospeso al momento o prima della procedura, sospeso per 48 ore dopo la procedura e ripreso solo dopo che la funzionalità renale è stata rivalutata e trovata normale.
Stati ipossici
Collasso cardiovascolare (shock) da qualsiasi causa, insufficienza cardiaca congestizia acuta, infarto miocardico acuto e altre condizioni caratterizzate da ipossiemia sono state associate ad acidosi lattica e possono anche causare azotemia prerenale. Quando tali eventi si verificano in pazienti in terapia con Dibizide - M (glipizide e metformina), il farmaco deve essere prontamente interrotto.
Procedure chirurgiche
La terapia con dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere temporaneamente sospesa per qualsiasi procedura chirurgica (ad eccezione di procedure minori non associate a un'assunzione limitata di cibo e liquidi) e non deve essere ripresa fino alla ripresa dell'assunzione orale del paziente e alla normale valutazione della funzionalità renale.
Assunzione di alcol
È noto che l 'alcol potenzia l' effetto della metformina sul metabolismo del lattato. I pazienti, pertanto, devono essere avvertiti contro l'assunzione eccessiva di alcol, acuta o cronica, mentre ricevono Dibizide-M (glipizide e metformina). A causa del suo effetto sulla capacità gluconeogenica del fegato, l'alcol può anche aumentare il rischio di ipoglicemia.
Funzionalità epatica compromessa
Poiché la funzionalità epatica compromessa è stata associata ad alcuni casi di acidosi lattica, Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere generalmente evitato in pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica.
Livelli di vitamina B12
In studi clinici controllati con metformina della durata di 29 settimane, è stata osservata una diminuzione a livelli subnormali di vitamina B12 sierica precedentemente normale, senza manifestazioni cliniche, in circa il 7% dei pazienti. Tale diminuzione, probabilmente dovuta all'interferenza con l'assorbimento di B12 dal complesso del fattore intrinseco B12, è, tuttavia, molto raramente associata ad anemia e sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della supplementazione di metformina o vitamina B12. Si consiglia la misurazione dei parametri ematologici su base annuale nei pazienti in trattamento con metformina e qualsiasi anomalia apparente deve essere adeguatamente studiata e gestita (vedere PRECAUZIONE: Prove di laboratorio).
Alcuni individui (quelli con inadeguata vitamina B12 o assunzione o assorbimento di calcio) sembrano essere predisposti a sviluppare livelli subnormali di vitamina B12. In questi pazienti possono essere utili misurazioni di routine della vitamina B12 nel siero ad intervalli di 2-3 anni.
Variazione dello stato clinico dei pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato
Un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente ben controllato con metformina che sviluppa anomalie di laboratorio o malattia clinica (specialmente malattia vaga e poco definita) deve essere valutato prontamente per l'evidenza di chetoacidosi o acidosi lattica. La valutazione deve includere elettroliti e chetoni sierici, glicemia e, se indicato, pH ematico, livelli di lattato, piruvato e metformina. Se si verifica acidosi di entrambe le forme, Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere immediatamente interrotto e devono essere avviate altre misure correttive appropriate (vedere anche AVVISO).
Informazioni per i pazienti
Dibizide-M (glipizide e metformina)
I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici di Dibizide-M (glipizide e metformina) e delle modalità alternative di terapia. Essi dovrebbero anche essere informati circa l'importanza di aderenza alle istruzioni dietetiche, un programma di esercizio fisico regolare, e test regolari di glucosio nel sangue, emoglobina glicosilata, funzione renale, e parametri ematologici.
I rischi di acidosi lattica associati alla terapia con metformina, i suoi sintomi e le condizioni che predispongono al suo sviluppo, come indicato nelle sezioni AVVERTENZE e PRECAUZIONI, devono essere spiegati ai pazienti. I pazienti devono essere avvisati di interrompere Dibizide-M (glipizide e metformina) immediatamente e prontamente informare il proprio medico se si verificano iperventilazione inspiegabile, mialgia, malessere, sonnolenza insolita o altri sintomi non specifici. Una volta che un paziente è stabilizzato a qualsiasi livello di dose di Dibizide-M (glipizide e metformina), è improbabile che i sintomi gastrointestinali, che sono comuni durante l'inizio della terapia con metformina, siano correlati al farmaco. La comparsa successiva di sintomi gastrointestinali potrebbe essere dovuta ad acidosi lattica o ad altre malattie gravi
I rischi di ipoglicemia, i suoi sintomi e il trattamento e le condizioni che predispongono al suo sviluppo dovrebbero essere spiegati ai pazienti e ai membri della famiglia responsabili.
I pazienti devono essere consigliati contro l'assunzione eccessiva di alcol, sia acuta che cronica, durante il trattamento con Dibizide-M. (Vedere INFORMAZIONI SUL PAZIENTE.)
Prove di laboratorio
Devono essere eseguite misurazioni periodiche della glicemia a digiuno (FBG) e dell'HbA1c per monitorare la risposta terapeutica.
Il monitoraggio iniziale e periodico dei parametri ematologici (ad esempio, emoglobina/ematocrito e indici dei globuli rossi) e della funzionalità renale (creatinina sierica) deve essere eseguito, almeno su base annuale. Mentre l'anemia megaloblastica è stata raramente osservata con la terapia con metformina, se si sospetta questo, dovrebbe essere esclusa la carenza di vitamina B12.
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi sugli animali con i prodotti combinati in Dibizide-M (glipizide e metformina). I seguenti dati si basano sui risultati degli studi condotti con i singoli prodotti.
Glipizide
Uno studio di 20 mesi nei ratti e uno studio di 18 mesi nei topi a dosi fino a 75 volte la dose massima nell ' uomo non ha rivelato alcuna evidenza di cancerogenicità correlata al farmaco. I test di mutagenicità batterica e in vivo sono risultati uniformemente negativi. Studi su ratti di entrambi i sessi a dosi fino a 75 volte la dose nell ' uomo non hanno mostrato effetti sulla fertilità.
Metformina cloridrato
Studi di carcinogenicità a lungo termine sono stati condotti con metformina da sola nei ratti (durata della somministrazione di 104 settimane) e nei topi (durata della somministrazione di 91 settimane) a dosi fino a 900 mg/kg/die e 1500 mg/kg/die inclusi, rispettivamente. Queste dosi sono entrambe circa 4 volte la dose massima raccomandata giornaliera umana (MRHD) di 2000 mg della componente metformina di Dibizide-M (glipizide e metformina) in base ai confronti della superficie corporea. Non è stata riscontrata alcuna evidenza di cancerogenicità con la sola metformina nei topi maschi o femmine. Allo stesso modo, non è stato osservato alcun potenziale tumorigenico con metformina da sola nei ratti maschi. Vi è stata, tuttavia, una maggiore incidenza di polipi uterini stromali benigni in ratti femmina trattati con 900 mg/kg/die di metformina da sola
Non vi è stata evidenza di un potenziale mutageno della sola metformina nei seguenti casi in vitro test: test di Ames (S. typhimurium), test di mutazione genica (cellule di linfoma di topo) o test di aberrazioni cromosomiche (linfociti umani). Anche i risultati nel test del micronucleo in vivo nel topo sono risultati negativi.
La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla sola metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che è circa 3 volte la dose MRHD del componente metformina di Dibizide-M (glipizide e metformina) in base ai confronti della superficie corporea.
Gravidanza
Effetti teratogeni-Gravidanza Categoria C
Informazioni recenti suggeriscono fortemente che i livelli anormali di glucosio nel sangue durante la gravidanza sono associati a una maggiore incidenza di anomalie congenite. La maggior parte degli esperti consiglia di utilizzare l'insulina durante la gravidanza per mantenere il glucosio nel sangue il più vicino possibile al normale. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, Dibizide-M (glipizide e metformina) non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. (Vedere sotto.)
Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza con Dibizide-M (glipizide e metformina) o i suoi singoli componenti. Non sono stati condotti studi sugli animali con i prodotti combinati in Dibizide-M (glipizide e metformina). I seguenti dati si basano sui risultati degli studi condotti con i singoli prodotti.
Glipizide
Negli studi sulla riproduzione nel ratto la glipizide è risultata lievemente fetotossica a tutti i livelli di dose (5-50 mg/kg). Questa fetotossicità è stata osservata allo stesso modo con altre sulfoniluree, come tolbutamide e tolazamide. L'effetto è perinatale e si ritiene che sia direttamente correlato all'azione farmacologica (ipoglicemica) di glipizide. In studi condotti su ratti e conigli non sono stati riscontrati effetti teratogeni.
Metformina cloridrato
La metformina da sola non è risultata teratogena nei ratti o nei conigli a dosi fino a 600 mg / kg / die. Ciò rappresenta un'esposizione di circa 2 e 6 volte la dose MRHD di 2000 mg della componente metformina di Dibizide-M (glipizide e metformina) sulla base di confronti della superficie corporea per ratti e conigli, rispettivamente. La determinazione delle concentrazioni fetali ha dimostrato una barriera placentare parziale alla metformina.
Effetti non teratogeni
Ipoglicemia grave prolungata (4-10 giorni) è stata riportata in neonati nati da madri che stavano ricevendo un farmaco sulfonilurea al momento della consegna. Ciò è stato riportato più frequentemente con l'uso di agenti con emivita prolungata. Non è raccomandato l'uso di Dibizide-M (glipizide e metformina) durante la gravidanza. Tuttavia, se viene utilizzato, Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere interrotto almeno 1 mese prima della data di consegna prevista. (Vedere Gravidanza: Effetti teratogeni: Gravidanza Categoria C.)
allatta
Sebbene non sia noto se la glipizide sia escreta nel latte umano, alcuni farmaci sulfonilurea sono noti per essere escreti nel latte umano. Studi su ratti che allattano mostrano che la metformina viene escreta nel latte e raggiunge livelli paragonabili a quelli nel plasma. Studi simili non sono stati condotti in madri che allattano. Poiché il potenziale di ipoglicemia nei neonati che allattano può esistere, deve essere presa una decisione se interrompere l'allattamento o interrompere Dibizide-M (glipizide e metformina), tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. Se la Dibizide-M (glipizide e metformina) viene interrotta e se la sola dieta è inadeguata per controllare la glicemia, si deve prendere in considerazione la terapia insulinica
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Dibizide-M (glipizide e metformina) nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Dei 345 pazienti trattati con Dibizide-M (glipizide e metformina) 2.5 mg/250 mg e 2.5 mg/500 mg nello studio di terapia iniziale, 67 (19.4%) erano di età pari o superiore a 65 anni, mentre 5 (1.4%) avevano 75 anni e più. Degli 87 pazienti che hanno ricevuto Dibizide-M (glipizide e metformina) nello studio di terapia di seconda linea, 17 (19.5%) erano di età pari o superiore a 65 anni, mentre 1 (1.1%) aveva almeno 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive in termini di efficacia o sicurezza tra questi pazienti e i pazienti più giovani nello studio di terapia iniziale o nello studio di terapia di seconda linea, e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nella risposta tra pazienti anziani e pazienti più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani
La metformina cloridrato è nota per essere sostanzialmente escreta dal rene e poiché il rischio di gravi reazioni avverse al farmaco è maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa, Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere usato solo in pazienti con funzionalità renale normale (vedere CONTROINDICAZIONE, AVVISO, e FARMACOLOGIA CLINICA: Farmacocinetica). Poiché l'invecchiamento è associato a una ridotta funzionalità renale, Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere usato con cautela all'aumentare dell'età. Si deve prestare attenzione nella selezione della dose e si deve basare su un attento e regolare monitoraggio della funzionalità renale. Generalmente, i pazienti anziani non devono essere titolati alla dose massima di Dibizide-M (vedere anche AVVISO e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).
Dibizide-M (glipizide e metformina)
In uno studio clinico in doppio cieco di 24 settimane che ha coinvolto Dibizide-M (glipizide e metformina) come terapia iniziale, un totale di 172 pazienti ha ricevuto Dibizide-M (glipizide e metformina) 2,5 mg/250 mg, 173 hanno ricevuto Dibizide-M (glipizide e metformina) 2,5 mg/500 mg, 170 hanno ricevuto glipizide e 177 hanno ricevuto metformina. Gli eventi avversi clinici più comuni in questi gruppi di trattamento sono elencati nella Tabella 4.
Tabella 4: Eventi avversi clinici > 5% in qualsiasi gruppo di trattamento, per termine primario, nello studio di terapia iniziale
Evento avverso | Numero ( % ) di pazienti | |||
Glipizide 5 mg compresse N=170 | Metformina 500 mg compresse N=177 | Dibizide-M 2,5 mg/250 mg compresse N=172 | Dibizide-M 2,5 mg/500 mg compresse N=173 | |
Infezione delle vie respiratorie superiori | 12 (7.1) | 15 (8.5) | 17 (9.9) | 14 (8.1) |
Diarrea | 8 (4.7) | 15 (8.5) | 4 (2.3) | 9 (5.2) |
Capogiri | 9 (5.3) | 2 (1.1) | 3 (1.7) | 9 (5.2) |
Ipertensione | 17 (10.0) | 10 (5.6) | 5 (2.9) | 6 (3.5) |
Nausea / vomito | 6 (3.5) | 9 (5.1) | 1 (0.6) | 3 (1.7) |
In uno studio clinico in doppio cieco di 18 settimane che ha coinvolto Dibizide-M (glipizide e metformina) come terapia di seconda linea, un totale di 87 pazienti ha ricevuto Dibizide-M (glipizide e metformina), 84 hanno ricevuto glipizide e 75 hanno ricevuto metformina. Gli eventi avversi clinici più comuni in questo studio clinico sono elencati nella Tabella 5.
Tabella 5: Eventi avversi clinici > 5% in qualsiasi gruppo di trattamento, per termine primario, nello studio di terapia di seconda linea
Evento avverso | Numero ( % ) di pazienti | ||
Glipizide 5 mg compresseONU N=84 | Metformina 500 mg compresseONU N=75 | Dibizide-M 5 mg/500 mg compresseONU N=87 | |
Diarrea | 11 (13.1) | 13 (17.3) | 16 (18.4) |
Mal | 5 (6.0) | 4 (5.3) | 11 (12.6) |
Infezione delle vie respiratorie superiori | 11 (13.1) | 8 (10.7) | 9 (10.3) |
Dolore muscoloscheletrico | 6 (7.1) | 5 (6.7) | 7 (8.0) |
Nausea / vomito | 5 (6.0) | 6 (8.0) | 7 (8.0) |
Dolore addominale | 7 (8.3) | 5 (6.7) | 5 (5.7) |
UTI | 4 (4.8) | 6 (8.0) | 1 (1.1) |
ONU La dose di glipizide è stata fissata a 30 mg al giorno, le dosi di metformina e Dibizide-M sono state titolate. |
Ipoglicemia
In uno studio di terapia iniziale controllata con Dibizide-M (glipizide e metformina) 2.5 mg/250 mg e 2.5 mg/500 mg il numero di pazienti con ipoglicemia documentata da sintomi (come vertigini, tremore, sudorazione e fame) e una misurazione della glicemia ≤ 50 mg / dL è stato 5 (2.9%) per glipizide, 0 (0%) per metformina, 13 (7.6%) per Dibizide-M (glipizide e metformina) 2.5 mg/250 mg e 16 (9.3%) per Dibizide-M (glipizide e metformina) 2.5 mg / 500 mg. Tra i pazienti che assumono Dibizide-M (glipizide e metformina) 2.5 mg/250 mg o Dibizide-M (glipizide e metformina) 2.5 mg / 500 mg, 9 (2.6%) i pazienti hanno interrotto Dibizide-M (glipizide e metformina) a causa di sintomi ipoglicemici e 1 intervento medico richiesto a causa di ipoglicemia. In uno studio controllato di terapia di seconda linea di Dibizide-M (glipizide e metformina) 5 mg/500 mg, il numero di pazienti con ipoglicemia documentata dai sintomi e una misurazione della glicemia a punta delle dita ≤ 50 mg/dL è stato 0 (0%) per glipizide, 1 (1.3%) per metformina e 11 (12.6%) per Dibizide-M (glipizide e metformina). Uno (1.1%) il paziente ha interrotto la terapia con Dibizide - M (glipizide e metformina) a causa di sintomi ipoglicemici e nessuno ha richiesto un intervento medico a causa di ipoglicemia. (Vedere PRECAUZIONE.)
Reazioni gastrointestinali
Tra gli eventi avversi clinici più comuni nello studio iniziale di terapia sono stati diarrea e nausea / vomito, l'incidenza di questi eventi è stata inferiore sia con dosaggi di Dibizide - M (glipizide e metformina) che con la terapia con metformina. C'erano 4 (1.2%) pazienti nello studio di terapia iniziale che hanno interrotto la terapia con Dibizide - M (glipizide e metformina) a causa di eventi avversi gastrointestinali (GI) . I sintomi gastrointestinali di diarrea, nausea / vomito e dolore addominale erano comparabili tra Dibizide-M (glipizide e metformina) , glipizide e metformina nello studio di terapia di seconda linea. C'erano 4 (4.6%) pazienti nello studio di terapia di seconda linea che hanno interrotto la terapia con Dibizide - M (glipizide e metformina) a causa di eventi avversi GI
Glipizide
Reazioni gastrointestinali
Forme colestatiche ed epatocellulari di danno epatico accompagnate da ittero sono state riportate raramente in associazione con glipizide, Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere interrotto se ciò si verifica.
Glipizide
Il sovradosaggio di sulfoniluree, incluso glipizide, può produrre ipoglicemia. I sintomi ipoglicemici lievi, senza perdita di coscienza o risultati neurologici, devono essere trattati in modo aggressivo con glucosio orale e aggiustamenti nel dosaggio del farmaco e / o nei modelli dei pasti. Un attento monitoraggio deve continuare fino a quando il medico non è sicuro che il paziente è fuori pericolo.
Gravi reazioni ipoglicemiche con coma, convulsioni o altri disturbi neurologici si verificano raramente, ma costituiscono emergenze mediche che richiedono un ricovero immediato. Se viene diagnosticato o sospetto coma ipoglicemico, al paziente deve essere somministrata una rapida iniezione endovenosa di soluzione di glucosio concentrato (50%). Questa deve essere seguita da un'infusione continua di una soluzione di glucosio più diluita (10%) ad una velocità che manterrà la glicemia ad un livello superiore a 100 mg/dL. I pazienti devono essere attentamente monitorati per un minimo di 24-48 ore, poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un apparente recupero clinico. La clearance della glipizide dal plasma sarebbe prolungata nelle persone con malattia epatica. A causa dell'ampio legame proteico di glipizide, è improbabile che la dialisi sia di beneficio
Metformina cloridrato
Si è verificato un sovradosaggio di metformina cloridrato, inclusa l'ingestione di quantità > 50 g. L'ipoglicemia è stata riportata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna associazione causale con metformina cloridrato. Acidosi lattica è stata riportata in circa il 32% dei casi di sovradosaggio di metformina (vedere AVVISO). La metformina è dializzabile con una clearance fino a 170 ml/min in buone condizioni emodinamiche. Pertanto, l'emodialisi può essere utile per la rimozione del farmaco accumulato da pazienti in cui si sospetta un sovradosaggio di metformina.
). Poiché l'invecchiamento è associato a una ridotta funzionalità renale, Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere usato con cautela all'aumentare dell'età. Si deve prestare attenzione nella selezione della dose e si deve basare su un attento e regolare monitoraggio della funzionalità renale. Generalmente, i pazienti anziani non devono essere titolati alla dose massima di Dibizide-M (vedere anche AVVISO e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).
Overdosage & ContraindicationsOVERDOSE
Glipizide
Il sovradosaggio di sulfoniluree, incluso glipizide, può produrre ipoglicemia. I sintomi ipoglicemici lievi, senza perdita di coscienza o risultati neurologici, devono essere trattati in modo aggressivo con glucosio orale e aggiustamenti nel dosaggio del farmaco e / o nei modelli dei pasti. Un attento monitoraggio deve continuare fino a quando il medico non è sicuro che il paziente è fuori pericolo.
Gravi reazioni ipoglicemiche con coma, convulsioni o altri disturbi neurologici si verificano raramente, ma costituiscono emergenze mediche che richiedono un ricovero immediato. Se viene diagnosticato o sospetto coma ipoglicemico, al paziente deve essere somministrata una rapida iniezione endovenosa di soluzione di glucosio concentrato (50%). Questa deve essere seguita da un'infusione continua di una soluzione di glucosio più diluita (10%) ad una velocità che manterrà la glicemia ad un livello superiore a 100 mg/dL. I pazienti devono essere attentamente monitorati per un minimo di 24-48 ore, poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un apparente recupero clinico. La clearance della glipizide dal plasma sarebbe prolungata nelle persone con malattia epatica. A causa dell'ampio legame proteico di glipizide, è improbabile che la dialisi sia di beneficio
Metformina cloridrato
Si è verificato un sovradosaggio di metformina cloridrato, inclusa l'ingestione di quantità > 50 g. L'ipoglicemia è stata riportata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna associazione causale con metformina cloridrato. Acidosi lattica è stata riportata in circa il 32% dei casi di sovradosaggio di metformina (vedere AVVISO). La metformina è dializzabile con una clearance fino a 170 ml/min in buone condizioni emodinamiche. Pertanto, l'emodialisi può essere utile per la rimozione del farmaco accumulato da pazienti in cui si sospetta un sovradosaggio di metformina.
CONTROINDICAZIONE
Dibizide-M (glipizide e metformina) è controindicato nei pazienti con:
- Malattia renale o disfunzione renale (ad esempio, venire suggerito dai livelli sierici di creatinina ≥ 1,5 mg /dL [maschi], ≥ 1,4 mg /dL [femmine], o la clearance della creatinina anormale) che possono anche derivare da condizioni venite a collasso cardiovascolare( shock), infarto miocardico acuto e setticemia (vedere AVVISO e PRECAUZIONE).
- Ipersensibilità nota a glipizide o metformina cloridrato.
- Acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa chetoacidosi diabetica, con o senza coma. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina.
Dibizide-M (glipizide e metformina) deve essere temporaneamente sospeso nei pazienti sottoposti a studi radiologici che implicano la somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati, poiché l'uso di tali prodotti può provocare un'alterazione acuta della funzionalità renale. (Vedi anche PRECAUZIONE.)
Clinical PharmacologyFARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d'azione
Dibizide-M combina glipizide e metformina cloridrato, 2 agenti antiiperglicemici con meccanismi d'azione complementari, per migliorare il controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2.
Glipizide sembra abbassare acutamente la glicemia stimolando il rilascio di insulina dal pancreas, un effetto dipendente dal funzionamento delle cellule beta nelle isole pancreatiche. Gli effetti extrapancreatici possono svolgere un ruolo nel meccanismo d'azione dei farmaci ipoglicemizzanti sulfonilurea orali. Il meccanismo con cui glipizide abbassa la glicemia durante la somministrazione a lungo termine non è stato chiaramente stabilito. Nell'uomo, la stimolazione della secrezione di insulina da parte di glipizide in risposta a un pasto è indubbiamente di grande importanza. I livelli di insulina a digiuno non sono elevati nemmeno con la somministrazione a lungo termine di glipizide, ma la risposta insulinica postprandiale continua ad essere migliorata dopo almeno 6 mesi di trattamento
La metformina cloridrato è un agente antiiperglicemico che migliora la tolleranza al glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2, abbassando sia il glucosio plasmatico basale che postprandiale. La metformina cloridrato diminuisce la produzione epatica di glucosio, diminuisce l'assorbimento intestinale del glucosio e migliora la sensibilità all'insulina aumentando l'assorbimento e l'utilizzo del glucosio periferico.
Farmacocinetica
Assorbimento e biodisponibilità
Dibizide-M (glipizide e metformina)
In uno studio a dose singola in soggetti sani, i componenti glipizide e metformina di Dibizide-M (glipizide e metformina) 5 mg / 500 mg sono risultati bioequivalenti alla somministrazione concomitante di GLUCOTROL® e GLUCOPHAGE®. Dopo la somministrazione di una singola compressa di Dibizide-M (glipizide e metformina) da 5 mg/500 mg in soggetti sani con una soluzione di glucosio al 20% o una soluzione di glucosio al 20% con il cibo, si è verificato un piccolo effetto del cibo sulla concentrazione plasmatica di picco (Cmax) e nessun effetto del cibo sull'area sotto la curva (AUC) del componente glipizide. Il tempo per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica (Tmax) per il componente glipizide è stato ritardato di 1 ora con il cibo rispetto allo stesso dosaggio della compressa somministrata a digiuno con una soluzione di glucosio al 20% . La cmax per il componente metformina è stata ridotta di circa il 14% dal cibo, mentre l'AUC non è stata influenzata. Il tmax per il componente metformina è stato ritardato 1 ora dopo i pasti
Glipizide
L'assorbimento gastrointestinale di glipizide è uniforme, rapido ed essenzialmente completo. I picchi di concentrazione plasmatica si verificano da 1 a 3 ore dopo una singola dose orale. Glipizide non si accumula nel plasma in caso di somministrazione orale ripetuta. L 'assorbimento totale e la disposizione di una dose orale non sono stati influenzati dal cibo nei volontari normali, ma l' assorbimento è stato ritardato di circa 40 minuti.
Metformina cloridrato
La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina cloridrato da 500 mg somministrata in condizioni di digiuno è compresa tra il 50% e il 60% circa%. Studi che utilizzano singole dosi orali di metformina compresse da 500 mg e 1500 mg, e da 850 mg a 2550 mg, indicano che vi è una mancanza di proporzionalità della dose con l'aumentare delle dosi, che è dovuta a un ridotto assorbimento piuttosto che a un'alterazione dell'eliminazione. Il cibo diminuisce l'entità e ritarda leggermente l'assorbimento della metformina, come dimostrato da una concentrazione di picco più bassa del 40% circa e da una AUC più bassa del 25% nel plasma e da un prolungamento di 35 minuti del tempo al picco di concentrazione plasmatica dopo la somministrazione di una singola compressa di metformina da 850 mg con il cibo, rispetto allo stesso dosaggio. La rilevanza clinica di queste diminuzioni non è nota
Distribuzione
Glipizide
Il legame con le proteine è stato studiato nel siero da volontari che hanno ricevuto glipizide per via orale o endovenosa ed è risultato essere dal 98% al 99% 1 ora dopo entrambe le vie di somministrazione. Il volume apparente di distribuzione di glipizide dopo somministrazione endovenosa era di 11 litri, indicativo di localizzazione all'interno del compartimento fluido extracellulare. Nei topi, nessun glipizide o metaboliti sono stati rilevabili autoradiograficamente nel cervello o nel midollo spinale di maschi o femmine, né nei feti di femmine gravide. In un altro studio, tuttavia, sono state rilevate quantità molto piccole di radioattività nei feti di ratti trattati con farmaci etichettati.
Metformina cloridrato
Il volume apparente di distribuzione (V/F) della metformina a seguito di dosi orali singole di 850 mg è risultato in media di 654±358 L. La metformina è legata in modo negligente alle proteine plasmatiche. La metformina si divide in eritrociti, molto probabilmente in funzione del tempo. Alle dosi cliniche usuali e agli schemi posologici di metformina, le concentrazioni plasmatiche di metformina allo steady state vengono raggiunte entro 24-48 ore e sono generalmente < 1 µg / mL. Durante gli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina non hanno superato 5 µg/mL, anche alle dosi massime.
Metabolismo ed eliminazione
Glipizide
Il metabolismo della glipizide è esteso e si verifica principalmente nel fegato. I metaboliti primari sono prodotti di idrossilazione inattivi e coniugati polari e sono escreti principalmente nelle urine. Meno del 10% di glipizide immodificato si trova nelle urine. L ' emivita di eliminazione varia da 2 a 4 ore nei soggetti normali, somministrati per via endovenosa o orale. I modelli metabolici ed escretori sono simili con le 2 vie di somministrazione, indicando che il metabolismo di primo passaggio non è significativo.
Metformina cloridrato
Studi endovenosi a dose singola in soggetti normali dimostrano che la metformina viene escreta 4 immodificata nelle urine e non subisce metabolismo epatico (non sono stati identificati metaboliti nell ' uomo) né escrezione biliare. Clearance renale (vedere Tabella 1) è circa 3,5 volte maggiore della clearance della creatinina, il che indica che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione della metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato per via renale entro le prime 24 ore, con un'emivita di eliminazione plasmatica di circa 6,2 ore. Nel sangue, l'emivita di eliminazione ècirca 17,6 ore, suggerendo che la massa eritrocitaria può essere un compartimento di distribuzione.
Popolazioni speciali
Pazienti con diabete di tipo 2
In presenza di funzionalità renale normale, non vi sono differenze tra la farmacocinetica di metformina a dose singola o multipla tra pazienti con diabete di tipo 2 e soggetti normali (vedere Tabella 1), né vi è alcun accumulo di metformina in entrambi i gruppi alle dosi cliniche usuali.
Insufficienza epatica
Il metabolismo e l'escrezione di glipizide possono essere rallentati nei pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere PRECAUZIONE). Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica per la metformina.
Insufficienza renale
Il metabolismo e l'escrezione di glipizide possono essere rallentati in pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere PRECAUZIONE).
Nei pazienti con ridotta funzionalità renale (in base alla clearance della creatinina), l'emivita plasmatica e ematica della metformina è prolungata e la clearance renale è diminuita in proporzione alla diminuzione della clearance della creatinina (vedere Tabella 1, inoltre, vedi AVVISO).
Geriatria
Non ci sono informazioni sulla farmacocinetica di glipizide nei pazienti anziani.
Dati limitati provenienti da studi di farmacocinetica controllati sulla metformina in soggetti anziani sani suggeriscono che la clearance plasmatica totale è diminuita, l'emivita è prolungata e la Cmax è aumentata, rispetto ai soggetti giovani sani. Da questi dati, sembra che la variazione della farmacocinetica della metformina con l'invecchiamento sia principalmente dovuta a un cambiamento nella funzione renale (vedere Tabella 1). Il trattamento con metformina non deve essere iniziato in pazienti di età ≥ 80 anni a meno che la misurazione della clearance della creatinina non dimostri che la funzionalità renale non è ridotta.
Tabella 1: Selezionare i parametri farmacocinetici medi (±DS) della metformina a seguito di dosi orali singole o multiple di metformina
Gruppi di soggetti: Dose di metforminaONU (Numero di soggetti) | CmaxB (µg / ml) | TmaxC (minerale) | Clearance renale (ml / min) |
Adulti sani e non diabetici: | |||
500 mg SDd (24) | 1.03 (±0.33) | 2.75 (±0.81) | 600 (±132) |
850 mg SD (74)e | 1.60 (±0.38) | 2.64 (±0.82) | 552 (±139) |
850 mg t. i. d. per 19 dosif (9) | 2.01 (±0.42) | 1.79 (±0.94) | 642 (±173) |
Adulti con diabete di tipo 2: | |||
850 mg SD (23) | 1.48 (±0.5) | 3.32 (±1.08) | 491 (±138) |
850 mg t. i. d. per 19 dosif (9) | 1.90 (±0.62) | 2.01 (±1.22) | 550 (±160) |
Anziani, adulti sani non diabetici: | |||
850 mg SD (12) | 2.45 (±0.70) | 2.71 (±1.05) | 412 (±98) |
Adulti con insufficienza renale: 850 mg SD | |||
Lieve (CLcrh 61-90 ml / min) (5) | 1.86 (±0.52) | 3.20 (±0.45) | 384 (±122) |
Moderato (CLcr 31-60 mL / min) (4) | 4.12 (±1.83) | 3.75 (±0.50) | 108 (±57) |
Grave (CLcr 10-30 ml / min) (6) | 3.93 (±0.92) | 4.01 (±1.10) | 130 (±90) |
ONU Tutte le dosi somministrate a digiuno tranne le prime 18 dosi degli studi a dosi multiple B Concentrazione plasmatica di picco C Tempo di picco della concentrazione plasmatica d SD = dose singola e Risultati combinati (media media) di 5 studi: età media 32 anni (intervallo 23-59 anni) f Studio cinetico effettuato dopo la dose 19, a digiuno gr Soggetti anziani, età media 71 anni (range 65-81 anni) h CLCR= altezza libera della creatinina normalizzata alla superficie corporea di 1,73 m2 |
Pediatria
Non sono disponibili dati provenienti da studi di farmacocinetica in soggetti pediatrici per glipizide.
Dopo somministrazione di una singola compressa orale di GLUCOPHAGE 500 mg con cibo, la media geometrica della Cmax e dell'AUC della metformina differiva < 5% tra i pazienti diabetici pediatrici di tipo 2 (12-16 anni di età) e gli adulti sani di sesso e peso (20-45 anni di età), tutti con funzionalità renale normale.
Sesso
Non ci sono informazioni sull'effetto del sesso sulla farmacocinetica di glipizide.
I parametri farmacocinetici della metformina non differivano significativamente nei soggetti con o senza diabete di tipo 2 quando analizzati in base al sesso (maschi=19, femmine=16). Allo stesso modo, in studi clinici controllati in pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto antiiperglicemico della metformina è stato comparabile nei maschi e nelle femmine.
Gara
Non sono disponibili informazioni sulle differenze di razza nella farmacocinetica di glipizide.
Non sono stati effettuati studi sui parametri farmacocinetici della metformina in base alla razza. In studi clinici controllati con metformina in pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto antiiperglicemico è stato comparabile nei bianchi (n=249), nei neri (n=51) e negli ispanici (n=24).
Studi clinici
Pazienti con inadeguato controllo glicemico su dieta ed esercizio fisico da solo
In uno studio clinico internazionale multicentrico di 24 settimane, in doppio cieco, con controllo attivo, pazienti con diabete di tipo 2, la cui iperglicemia non è stata adeguatamente controllata con la sola dieta ed esercizio fisico (emoglobina A1c [HbA1c] > 7.5% e ≤ 12% e glucosio plasmatico a digiuno [FPG] < 300 mg / dL) sono stati randomizzati per ricevere una terapia iniziale con glipizide 5 mg, metformina 500 mg, Dibizide-M (glipizide e metformina) 2.5 mg/250 mg, o Dibizide-M (glipizide e metformina) 2.5 mg / 500 mg. Dopo 2 settimane, la dose è stata progressivamente aumentata (fino alla visita di 12 settimane) fino ad un massimo di 4 compresse al giorno in dosi divise, se necessario, per raggiungere un obiettivo di glucosio medio giornaliero (MDG) di ≤ 130 mg / dL. I dati dello studio a 24 settimane sono riassunti nella Tabella 2
Tabella 2: Studio controllato con Dibizide-M (glipizide e metformina) in pazienti con inadeguato controllo glicemico con dieta ed esercizio fisico da soli: Riassunto dei dati dello studio a 24 settimane
Glipizide 5 mg compresse | Metformina 500 mg compresse | Dibizide-M 2,5 mg/250 mg compresse | Dibizide-M 2,5 mg/500 mg compresse | |
Dose finale media | 16,7 mg | 1749 mg | 7,9 mg / 791 mg | 7,4 mg / 1477 mg |
Emoglobina A1c (%) | N=168 | N=171 | N=166 | N=163 |
Media basale | 9.17 | 9.15 | 9.06 | 9.10 |
Finale multimediale | 7.36 | 7.67 | 6.93 | 6.95 |
Variazione media aggiornata rispetto al basale | -1.77 | -1.46 | -2.15 | -2.14 |
Differenza da Glipizide | -0,38 a | -0.37ONU | ||
Differenza dalla metformina | -0,70 a | -0.69ONU | ||
% Pazienti con HbA1c finale < 7% | 43.5% | 35.1% | 59.6% | 57.1% |
Glucosio plasmatico a digiuno (mg / dL) | N=169 | N=176 | N=170 | N=169 |
Media basale | 210.7 | 207.4 | 206.8 | 203.1 |
Finale multimediale | 162.1 | 163.8 | 152.1 | 148.7 |
Variazione media aggiornata rispetto al basale | -46.2 | -42.9 | -54.2 | -56.5 |
Differenza da Glipizide | -8.0 | -10.4 | ||
Differenza dalla metformina | -11.3 | -13.6 | ||
ONU p < 0,001 |
Dopo 24 settimane, il trattamento con Dibizide-M (glipizide e metformina) 2,5 mg/250 mg e 2,5 mg/500 mg ha determinato una riduzione significativamente maggiore dell'HbA1c rispetto alla terapia con glipizide e metformina. Inoltre, la terapia con Dibizide-M (glipizide e metformina) 2,5 mg/250 mg ha determinato riduzioni significative della FPG rispetto alla terapia con metformina.
Gli aumenti al di sopra dei livelli di glucosio e insulina a digiuno sono stati determinati al basale e alle visite di studio finali misurando il glucosio plasmatico e l'insulina per 3 ore dopo un pasto liquido misto standard. Il trattamento con Dibizide-M (glipizide e metformina) ha abbassato l'AUC del glucosio postprandiale di 3 ore, rispetto al basale, in misura significativamente maggiore rispetto alle terapie con glipizide e metformina. Rispetto al basale, Dibizide-M (glipizide e metformina) ha migliorato la risposta insulinica postprandiale, ma non ha influenzato significativamente i livelli di insulina a digiuno.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nei cambiamenti rispetto al basale per tutti i parametri lipidici tra la terapia con Dibizide - M (glipizide e metformina) e la terapia con metformina o con glipizide. Le variazioni medie aggiustate rispetto al basale del peso corporeo sono state: Dibizide-M (glipizide e metformina) 2,5 mg/250 mg, -0,4 kg, Dibizide-M (glipizide e metformina) 2,5 mg/500 mg, -0,5 kg, glipizide, -0,2 kg e metformina, -1,9 kg. La perdita di peso è stata maggiore con metformina che con Dibizide-M (glipizide e metformina).
Pazienti con inadeguato controllo glicemico in monoterapia con sulfonilurea
In un 18-settimana, in doppio cieco, U controllato attivo.S. studi clinici, un totale di 247 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati (HbA1c ≥ 7.5% e ≤ 12% e FPG < 300 mg/dL) durante il trattamento con almeno la metà della dose massima marcata di una sulfonilurea (ad esempio, gliburide 10 mg, glipizide 20 mg) sono stati randomizzati a ricevere glipizide (dose fissa, 30 mg), metformina (500 mg) o Dibizide-M (glipizide e metformina) 5 mg / 500 mg. Le dosi di metformina e Dibizide-M (glipizide e metformina) sono state titolate (fino alla visita di 8 settimane) ad un massimo di 4 compresse al giorno, se necessario, per raggiungere MDG ≤ 130 mg / dL. I dati dello studio a 18 settimane sono riassunti nella Tabella 3
Tabella 3: Dibizide-M (glipizide e metformina) in pazienti con inadeguato controllo glicemico con sulfonilurea da sola: Riassunto dei dati dello studio a 18 settimane
Glipizide 5 mg compresse | Metformina 500 mg compresse | Dibizide-M 5 mg / 500 mg compresse | |
Dose finale media | 30,0 mg | 1927 mg | 17,5 mg / 1747 mg |
Emoglobina A1c (%) | N=79 | N=71 | N=80 |
Media basale | 8.87 | 8.61 | 8.66 |
Media finale aggiornata | 8.45 | 8.36 | 7.39 |
Differenza da Glipizide | -1.06ONU | ||
Differenza dalla metformina | -0.98ONU | ||
% Pazienti con HbA1c finale < 7% | 8.9% | 9.9% | 36.3% |
Glucosio plasmatico a digiuno (mg / dL) | N=82 | N=75 | N=81 |
Media basale | 203.6 | 191.3 | 194.3 |
Variazione media aggiornata rispetto al basale | 7.0 | 6.7 | -30.4 |
Differenza da Glipizide | -37.4 | ||
Differenza dalla metformina | -37.2 | ||
ONU p < 0,001 |
Dopo 18 settimane, il trattamento con Dibizide-M (glipizide e metformina) a dosi fino a 20 mg/2000 mg al giorno ha determinato una riduzione media significativamente inferiore dell'HbA1c finale e una riduzione media significativamente maggiore dell'FPG rispetto alla terapia con glipizide e metformina. Il trattamento con Dibizide-M (glipizide e metformina) ha abbassato l'AUC del glucosio postprandiale di 3 ore, rispetto al basale, in misura significativamente maggiore rispetto alle terapie con glipizide e metformina. Dibizide-M (glipizide e metformina) non ha influenzato significativamente i livelli di insulina a digiuno.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nei cambiamenti rispetto al basale per tutti i parametri lipidici tra la terapia con Dibizide - M (glipizide e metformina) e la terapia con metformina o con glipizide. Le variazioni medie aggiustate rispetto al basale del peso corporeo sono state: Dibizide-M (glipizide e metformina) 5 mg/500 mg,-0,3 kg, glipizide, -0,4 kg e metformina, -2,7 kg. La perdita di peso è stata maggiore con metformina che con Dibizide-M (glipizide e metformina).