Engilor

Engilor

Glipizide, Chlorhydrate de Metformine

Engilor (glipizide et metformine HCl) Comprimés est indiqué comme un complément à l'alimentation et l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.

Considérations Générales

La posologie d'Engilor (glipizide et metformine) doit être individualisée en fonction de l'efficacité et de la tolérance, sans dépasser la dose quotidienne maximale recommandée de 20 mg de glipizide/2000 mg de metformine. Engilor (glipizide et metformine) doit être administré pendant les repas et doit être initié à une faible dose, avec une augmentation progressive de la dose comme décrit ci-dessous, afin d'éviter l'hypoglycémie (due en grande partie au glipizide), de réduire les effets secondaires gastro-intestinaux (dus en grande partie à la metformine) et de permettre la détermination de la dose minimale efficace pour un contrôle adéquat de la glycémie chez le patient.

Lors du traitement initial et lors de la titration de la dose, une surveillance appropriée de la glycémie doit être utilisée pour déterminer la réponse thérapeutique à Engilor (glipizide et metformine) et pour identifier la dose minimale efficace pour le patient. Par la suite, l'HbA1c doit être mesuré à des intervalles d'environ 3 mois pour évaluer l'efficacité du traitement. L'objectif thérapeutique chez tous les patients atteints de diabète de type 2 est de réduire la FPG, la PPG et l'HbA1c à la normale ou aussi près de la normale que possible. Idéalement, la réponse au traitement devrait être évaluée en utilisant HbA1c, qui est un meilleur indicateur de contrôle glycémique à long terme que FPG seul.

Aucune étude n'a été réalisée portant spécifiquement sur l'innocuité et l'efficacité du passage au traitement par Engilor (glipizide et metformine) chez les patients prenant concomitamment du glipizide (ou d'autres sulfonylurées) et de la metformine. Des changements dans le contrôle glycémique peuvent survenir chez ces patients, avec une hyperglycémie ou une hypoglycémie possible. Tout changement dans le traitement du diabète de type 2 doit être entrepris avec précaution et une surveillance appropriée.

Engilor (glipizide et metformine) chez les patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sur l'alimentation et l'exercice seul

Pour les patients atteints de diabète de type 2 dont l'hyperglycémie ne peut pas être gérée de manière satisfaisante par l'alimentation et l'exercice seuls, la dose initiale recommandée d'Engilor (glipizide et metformine) est de 2.5 mg/250 mg une fois par jour avec un repas. Pour les patients dont le FPG est de 280 mg/dL à 320 mg/dL, une dose initiale d'Engilor (glipizide et metformine) 2.5 mg/500 mg deux fois par jour doivent être envisagés. L'efficacité d'Engilor (glipizide et metformine) chez les patients dont le FPG dépasse 320 mg / dL n'a pas été établie. Les augmentations de posologie pour obtenir un contrôle glycémique adéquat doivent être effectuées par incréments de 1 comprimé par jour toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 10 mg/1000 mg ou 10 mg/2000 mg Engilor (glipizide et metformine) par jour administré en doses fractionnées. Dans les essais cliniques d'Engilor (glipizide et metformine) en tant que traitement initial, il n'y avait aucune expérience avec des doses quotidiennes totales > 10 mg / 2000 mg par jour

Engilor (glipizide et metformine) chez les Patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous Sulfonylurée et / ou metformine

Chez les patients insuffisamment contrôlés par le glipizide (ou une autre sulfonylurée) ou la metformine seule, la dose initiale recommandée d'Engilor (glipizide et metformine) est de 2,5 mg/500 mg ou de 5 mg/500 mg deux fois par jour avec les repas du matin et du soir. Afin d'éviter l'hypoglycémie, la dose initiale d'Engilor (glipizide et metformine) ne doit pas dépasser les doses quotidiennes de glipizide ou de metformine déjà prises. La dose quotidienne doit être réglée par incréments de pas plus de 5 mg/500 mg jusqu'à la dose minimale efficace pour obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ou à une dose maximale de 20 mg/2000 mg par jour.

Les patients précédemment traités par une association de glipizide (ou d'une autre sulfonylurée) et de metformine peuvent passer à Engilor (glipizide et metformine) 2.5 mg / 500 mg ou 5 mg/ 500 mg, la dose initiale ne doit pas dépasser la dose quotidienne de glipizide (ou la dose équivalente d'un autre sulfonylurée) et de metformine déjà pris. La décision de passer à la dose équivalente la plus proche ou de titrer doit être fondée sur un jugement clinique. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes et symptômes d'hypoglycémie après un tel changement et la dose d'Engilor (glipizide et metformine) doit être titrée comme décrit ci-dessus pour obtenir un contrôle adéquat de la glycémie

Populations de Patients Spécifiques

Engilor (glipizide et metformine) n'est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les patients pédiatriques. La posologie initiale et d'entretien d'Engilor (glipizide et metformine) doit être conservatrice chez les patients d'âge avancé, en raison du potentiel de diminution de la fonction rénale dans cette population. Tout ajustement posologique nécessite une évaluation minutieuse de la fonction rénale. En règle générale, les patients âgés, affaiblis et dénutris ne doivent pas être titrés à la dose maximale d'Engilor (glipizide et metformine) pour éviter le risque d'hypoglycémie. La surveillance de la fonction rénale est nécessaire pour aider à prévenir l'acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les personnes âgées. (Voir AVERTISSEMENT.)

Engilor (glipizide et metformine) est contre-indiqué chez les patients présentant:

1. Une maladie rénale ou un dysfonctionnement rénal (par exemple, comme le suggèrent les taux sérieux de créatinine ≥ 1,5 mg / dL [mâles], ≥ 1,4 mg / dl [femelles] ou une clairance anormale de la créatinine) pouvant également résulter de conditions telles qu'un collapsus cardiovasculaire (choc), un infarctus aigu du myocarde et une septicémie (voir AVERTISSEMENT et PRÉCAUTION).
2. Hypersensibilité connue au glipizide ou au chlorhydrate de metformine.
3. Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris acidocétose diabétique, avec ou sans coma. L'acidocétose diabétique doit être traitée avec de l'insuline.

Engilor (glipizide et metformine) doit être temporairement arrêté chez les patients faisant l'objet d'études radiologiques impliquant l'administration intravasculaire de produits de contraste iodés, car l'utilisation de ces produits peut entraîner une altération aiguë de la fonction rénale. (Voir aussi PRÉCAUTION.)

AVERTISSEMENT

Chlorhydrate de Metformine

Acidose lactique

L'acidose lactique est une complication métabolique rare, mais grave, qui peut survenir en raison de l'accumulation de metformine pendant le traitement par Engilor (glipizide et metformine) (glipizide et metformine HCl) Comprimés, quand il se produit, il est mortel dans environ 50% des cas. L'acidose lactique peut également survenir en association avec un certain nombre de conditions physiopathologiques, y compris le diabète sucré, et chaque fois qu'il y a une hypoperfusion tissulaire importante et une hypoxémie. L'acidose lactique se caractérise par des taux élevés de lactate dans le sang (>5 mmol / L), une diminution du pH sanguin, des perturbations électrolytiques avec un écart d'anions accru et un rapport lactate / pyruvate accru. Lorsque la metformine est impliquée comme cause de l'acidose lactique, des taux plasmatiques de metformine > 5 µg / mL sont généralement trouvés.

L'incidence d'acidose lactique rapportée chez les patients recevant du chlorhydrate de metformine est très faible (environ 0.03 cas / 1000 années-patients, avec environ 0.015 cas mortels / 1000 années-patients). Dans plus de 20 000 patients-années d'exposition à la metformine dans les essais cliniques, aucun cas d'acidose lactique n'a été signalé. Les cas signalés sont survenus principalement chez des patients diabétiques présentant une insuffisance rénale significative, y compris une insuffisance rénale intrinsèque et une hypoperfusion rénale, souvent dans le cadre de problèmes médicaux / chirurgicaux concomitants multiples et de médicaments concomitants multiples. Les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive nécessitant une prise en charge pharmacologique, en particulier ceux présentant une insuffisance cardiaque congestive instable ou aiguë qui présentent un risque d'hypoperfusion et d'hypoxémie, présentent un risque accru d'acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Le risque d'acidose lactique peut donc être significativement diminué par une surveillance régulière de la fonction rénale chez les patients prenant de la metformine et par l'utilisation de la dose minimale efficace de metformine. En particulier, le traitement des personnes âgées doit être accompagné d'une surveillance attentive de la fonction réelle. Le traitement par Engilor (glipizide et metformine) ne doit pas être initié chez les patients âgés de ≥ 80 ans, sauf si la mesure de la clarté de la créatinine démontre que la fonction rénale n'est pas réduite, car ces patients sont plus susceptibles de développer une acidose lactique. En outre, Engilor (glipizide et metformine) doit être rapidement retenu en présence de toute condition associée à une hypoxémie, une déshydratation ou une septicémie. Étant donné qu'une altération de la fonction hépatique peut limiter de manière significative la capacité à éliminer le lactate, Engilor (glipizide et metformine) doit généralement être évitée chez les patients présentant des signes cliniques ou de laboratoire de maladie hépatique. Les patients doivent être mis en garde contre une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, lors de la prise d'Engilor (glipizide et metformine), car l'alcool potentialise les effets du chlorhydrate de metformine sur le métabolisme du lactate. En outre, Engilor (glipizide et metformine) doit être temporairement arrêté avant toute étude de radiocontrast intravasculaire et pour toute intervention chirurgicale (voir aussi PRÉCAUTIONS).

L'apparition de l'acidose lactique est souvent subtile et ne s'accompagne que de symptômes non spécifiques tels que malaise, myalgies, détresse respiratoire, somnolence croissante et détresse abdominale non spécifique. Il peut y avoir une hypothermie associée, une hypotension et des bradyarythmies résistantes avec une acidose plus marquée. Le patient et le physician du patient doivent être conscients de l'importance possible de tels symptômes et le patient doit être invité à informer le médecin immédiatement s'ils se produisent (voir aussi PRÉCAUTIONS). Engilor (glipizide et metformine) doit être retiré jusqu'à ce que la situation soit clarifiée. Les électrolytes sérieux, les cétones, la glycémie et, si cela est indiqué, le pH sanguin, les taux de lactate et même les taux de metformine dans le sang peuvent être utiles. Une fois qu'un patient est stabilisé à une dose quelconque d'Engilor (glipizide et metformine), il est peu probable que les symptômes gastro-intestinaux, fréquents lors de l'initiation du traitement par la metformine, soient liés au médicament. L'apparition ultérieure de symptômes gastro intestinaux pourrait être due à une acidose lactique ou à une autre maladie grave.

Les taux de lactate plasmatique veineux à jeunes supérieurs à la limite supérieure de la normale mais inférieurs à 5 mmol/L chez les patients prenant Engilor (glipizide et metformine) n'impliquent pas nécessairement une acidose lactique imminente et peuvent s'expliquer par d'autres mécanismes, tels qu'un diabète ou une obésité mal contrôlés, une activité physique vigoureuse ou des problèmes techniques de manipulation des échantillons. (Voir également les PRÉCAUTIONS à prendre.)

Une acidose lactique doit être suspectée chez tout patient diabétique présentant une acidose métabolique dépourvue de signes d'acidocétose (cétonurie et cétonémie).

L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée dans un hôpital. Chez un patient avec l'acidose lactique qui prend Engilor (glipizide et metformin), le médicament devrait être arrêté immédiatement et des mesures générales de soutien rapidement instituées. Étant donné que le chlorhydrate de metformine est dialysable (avec une clarté allant jusqu'à 170 mL / min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse rapide est recommandée pour corriger l'acidose et éliminer la metformine accumulée. Une telle gestion entraîne souvent une inversion rapide des symptômes et une récupération. (Voir aussi contre-indications et les PRÉCAUTIONS à prendre.)

AVERTISSEMENT SPÉCIAL SUR LE RISQUE ACCRU DE MORTALITÉ CARDIOVASCULAIRE

L'administration de médicaments hypoglycémiants oraux a été associée à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire par rapport au traitement avec un régime alimentaire seul ou un régime alimentaire associé à l'insuline. Cet avertissement est basé sur l'étude menée par le University Group Diabetes Program( UGDP), un essai clinique prospectif à long terme conçu pour évaluer l'efficacité des médicaments hypoglycémiants dans la prévention ou le retard des complications vasculaires chez les patients atteints de diabète non insulino-dépendant. L'étude a porté sur 823 patients qui ont été affectés au hasard à 1 des 4 groupes de traitement (Diabète 19 (Suppl. 2):747-830, 1970).

UGDP a rapporté que les patients traités pendant 5 à 8 ans avec un régime alimentaire plus une dose fixe de tolbutamide (1.5 grammes par jour) avait un taux de mortalité cardiovasculaire environ 2½ fois celui des patients traités avec un régime alimentaire seul. Une augmentation significative de la mortalité totale n'a pas été observée, mais l'utilisation de tolbutamide a été interrompue en fonction de l'augmentation de la mortalité cardiovasculaire, limitant ainsi la possibilité pour l'étude de montrer une augmentation de la mortalité globale. Malgré la controverse concernant l'interprétation de ces résultats, les conclusions de l'étude UGDP fournissent une base adéquate pour cet avertissement. Le patient doit être informé des risques et des avantages potentiels du glipizide et des modes de traitement alternatifs.

Bien qu'un seul médicament de la classe des sulfonylurées (tolbutamide) ait été inclus dans cette étude, il est prudent, du point de vue de la sécurité, de considérer que cet avertissement peut également s'appliquer à d'autres médicaments hypoglycémiants de cette classe, compte tenu de leurs similarités éprouvées dans le mode d'action et la structure chimique.

PRÉCAUTION

Général

Résultats Macrovasculaires

Il n'y a pas eu d'études cliniques établissant des preuves concluantes de réduction du risque macrovasculaire avec Engilor (glipizide et metformine) ou tout autre médicament antidiabétique.

Engilor (glipizide et metformine)

Hypoglycémie

Engilor (glipizide et metformine) est capable de produire une hypoglycémie, par conséquent, une sélection appropriée du patient, le dosage et les instructions sont importants pour éviter les épisodes hypoglycémiques potentiels. Le risque d'hypoglycémie est augmenté lorsque l'apport calorique est insuffisant, lors de l'exercice intense n'est pas compensée par la supplémentation calorique, ou lors de l'utilisation concomitante avec d'autres agents hypoglycémiants ou de l'éthanol. L'insuffisance rénale peut entraîner des taux élevés de glipizide et de chlorhydrate de metformine. L'insuffisance hépatique peut augmenter les taux de glipizide et diminuer la capacité gluconéogène, ce qui augmente le risque de réactions hypoglycémiques. Les patients âgés, affaiblis ou malnutris et ceux souffrant d'insuffisance surrénale ou hypophysaire ou d'intoxication alcoolique sont particulièrement sensibles aux effets hypoglycémiques. L'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées et les personnes qui prennent des bêta-bloquants

Glipizide

Maladie rénale et hépatique

Le métabolisme et l'excrétion du glipizide peuvent être ralentis chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique. Si une hypoglycémie doit survenir chez ces patients, elle peut être prolongée et une prise en charge appropriée doit être instituée.

Anémie hémolytique

Le traitement des patients présentant une carence en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) avec des agents sulfonylurées peut entraîner une anémie hémolytique. Étant donné qu'Engilor (glipizide et metformine) appartient à la classe des sulfonylurées, des précautions doivent être prises chez les patients présentant un déficit en G6PD et une alternative non sulfonylurée doit être envisagée. Dans les rapports post-commercialisation, une anémie hémolytique a également été rapportée chez des patients qui ne présentaient pas de déficit connu en G6PD.

Chlorhydrate de Metformine

Surveillance de la fonction rénale

La metformine est connue pour être essentiellement excrétée par le rein, et le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique augmente avec le degré d'altération de la fonction rénale. Ainsi, les patients présentant des taux de créatinine sérique supérieurs à la limite supérieure de la normale pour leur âge ne doivent pas recevoir Engilor (glipizide et metformine). Chez les patients ayant un âge avancé, Engilor (glipizide et metformine) doit être soigneusement titré pour établir la dose minimale pour un effet glycémique adéquat, car le vieillissement est associé à une diminution de la fonction rénale. Chez les patients âgés, en particulier ceux âgés de ≥ 80 ans, la fonction rénale doit être surveillée régulièrement et, généralement, Engilor (glipizide et metformine) ne doit pas être titré à la dose maximale (voir AVERTISSEMENT et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Avant le début du traitement par Engilor (glipizide et metformine) et au moins une fois par an par la suite, la fonction rénale doit être évaluée et vérifiée comme normale. Chez les patients chez qui le développement d'une insuffisance rénale est anticipé, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment et Engilor (glipizide et metformine) arrêté en cas de signes d'insuffisance rénale.

Utilisation de médicaments concomitants pouvant affecter la fonction rénale ou la disposition de la metformine

Médicament(s) concomitant (s) pouvant affecter la fonction rénale ou entraîner un changement hémodynamique significatif ou pouvant interférer avec la disposition de la metformine, tels que les médicaments cationiques qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale (voir PRÉCAUTION: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES), doit être utilisé avec prudence.

Études radiologiques impliquant l'utilisation de produits de contraste iodés intravasculaires (par exemple, urogramme intraveineux, cholangiographie intraveineuse, angiographie et tomodensitométrie (TDM) avec des produits de contraste intravasculaires)

Des études de contraste intravasculaire avec des matériaux iodés peuvent entraîner une altération aiguë de la fonction rénale et ont été associées à une acidose lactique chez des patients recevant de la metformine (voir Contre-indications). Par conséquent, chez les patients chez lesquels une étude de ce type est prévue, Engilor (glipizide et metformine) doit être temporairement arrêté au moment de l'intervention ou avant celle-ci, et suspendu pendant 48 heures après l'intervention et réintroduit seulement après que la fonction rénale a été réévaluée et jugée normale.

Les etats hypoxique

Un collapsus cardiovasculaire (choc) de quelque cause que ce soit, une insuffisance cardiaque congestive aiguë, un infarctus aigu du myocarde et d'autres conditions caractérisées par une hypoxémie ont été associés à une acidose lactique et peuvent également provoquer une azotémie prérénale. Lorsque de tels événements se produisent chez les patients sous traitement par Engilor (glipizide et metformine), le médicament doit être rapidement arrêté.

Les Interventions chirurgicales

Le traitement par Engilor (glipizide et metformine) doit être temporairement suspendu pour toute intervention chirurgicale (à l'exception des interventions mineures non associées à une consommation restreinte d'aliments et de liquides) et ne doit pas être repris tant que la prise orale du patient n'a pas repris et que la fonction rénale n'a pas été évaluée comme normale.

La consommation d alcool

L'alcool est connu pour potentialiser l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients doivent donc être mis en garde contre une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, lors de l'administration d'Engilor (glipizide et metformine). En raison de son effet sur la capacité gluconéogène du foie, l'alcool peut également augmenter le risque d'hypoglycémie.

Altération de la fonction hépatique

Comme une altération de la fonction hépatique a été associée à certains cas d'acidose lactique, Engilor (glipizide et metformine) doit généralement être évité chez les patients présentant des signes cliniques ou de laboratoire de maladie hépatique.

Niveaux de vitamine B12

Dans les essais cliniques contrôlés avec la metformine d'une durée de 29 semaines, une diminution à des niveaux inférieurs à la normale de la vitamine B12 sérique auparavant normale, sans manifestations cliniques, a été observée chez environ 7% des patients. Une telle diminution, peut-être due à une interférence avec l'absorption de B12 par le complexe B12-facteur intrinsèque, est cependant très rarement associée à une anémie et semble être rapidement réversible avec l'arrêt de la supplémentation en metformine ou en vitamine B12. La mesure des paramètres hématologiques sur une base annuelle est conseillée chez les patients sous metformine et toute anomalie apparente doit être étudiée et prise en charge de manière appropriée (voir PRÉCAUTION: Les Tests De Laboratoire).

Certaines personnes (celles dont l'apport ou l'absorption de vitamine B12 ou de calcium est insuffisant) semblent prédisposées à développer des niveaux de vitamine B12 inférieurs à la normale. Chez ces patients, des mesures de routine de la vitamine B12 sérique à des intervalles de 2 à 3 ans peuvent être utiles.

Changement de l'état clinique des patients atteints de diabète de type 2 précédemment contrôlé

Un patient atteint d'un diabète de type 2 précédemment bien contrôlé par la metformine qui développe des anomalies biologiques ou une maladie clinique (en particulier une maladie vague et mal définie) doit être évalué rapidement pour détecter des signes d'acidocétose ou d'acidose lactique. L'évaluation doit inclure les électrolytes sériques et les cétones, la glycémie et, le cas échéant, le pH sanguin, les taux de lactate, de pyruvate et de metformine. En cas d'acidose de l'une ou l'autre forme, Engilor (glipizide et metformine) doit être arrêté immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées doivent être prises (voir également AVERTISSEMENT).

Information pour les patients

Engilor (glipizide et metformine)

Les patients doivent être informés des risques et avantages potentiels d'Engilor (glipizide et metformine) et des modes de traitement alternatifs. Ils devraient également être informés de l'importance du respect des instructions alimentaires, d'un programme d'exercice régulier et de tests réguliers de la glycémie, de l'hémoglobine glycosylée, de la fonction rénale et des paramètres hématologiques.

Les risques d'acidose lactique associés au traitement par la metformine, ses symptômes et les conditions prédisposant à son développement, comme indiqué dans les sections MISES en GARDE et PRÉCAUTIONS, doivent être expliqués aux patients. Les patients doivent être avisés d'arrêter immédiatement Engilor (glipizide et metformine) et d'informer rapidement leur professionnel de la santé en cas d'hyperventilation inexpliquée, de myalgie, de malaise, de somnolence inhabituelle ou d'autres symptômes non spécifiques. Une fois qu'un patient est stabilisé à une dose quelconque d'Engilor (glipizide et metformine), il est peu probable que les symptômes gastro-intestinaux, fréquents lors de l'initiation du traitement par la metformine, soient liés au médicament. L'apparition ultérieure de symptômes gastro intestinaux pourrait être due à une acidose lactique ou à une autre maladie grave

Les risques d'hypoglycémie, ses symptômes et son traitement, ainsi que les conditions prédisposant à son développement doivent être expliqués aux patients et aux membres de la famille responsables.

Les patients doivent être conseillés contre une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, pendant le traitement par Engilor. (Voir RENSEIGNEMENTS SUR LE PATIENT.)

Les Tests De Laboratoire

Des mesures périodiques de la glycémie à jeun (FBG) et de l'HbA1c doivent être effectuées pour surveiller la réponse thérapeutique.

Une surveillance initiale et périodique des paramètres hématologiques (par exemple, l'hémoglobine/hématocrite et les indices de globules rouges) et de la fonction rénale (créatinine sérique) doit être effectuée, au moins sur une base annuelle. Bien que l'anémie mégaloblastique ait rarement été observée avec le traitement à la metformine, si cela est suspecté, une carence en vitamine B12 doit être exclue.

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération de la fertilité

Aucune étude animale n'a été menée avec les produits combinés d'Engilor (glipizide et metformine). Les données suivantes sont basées sur les résultats d'études réalisées avec les produits individuels.

Glipizide

Une étude de 20 mois chez le rat et une étude de 18 mois chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 fois la dose maximale chez l'homme n'ont révélé aucune preuve de cancérogénicité liée au médicament. Les tests de mutagénicité bactérienne et in vivo ont été uniformément négatifs. Les études chez les rats des deux sexes à des doses allant jusqu'à 75 fois la dose humaine n'ont montré aucun effet sur la fertilité.

Chlorhydrate de Metformine

Des études de carcinogénicité à long terme ont été réalisées avec la metformine seule chez le rat (durée d'administration de 104 semaines) et la souris (durée d'administration de 91 semaines) à des doses allant jusqu'à 900 mg/kg/jour et 1 500 mg/kg/jour inclus, respectivement. Ces deux doses sont environ 4 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 2000 mg du composant metformine d'Engilor (glipizide et metformine) sur la base de comparaisons de surface corporelle. Aucun signe de cancérogénicité avec la metformine seule n'a été trouvé chez les souris mâles ou femelles. De même, aucun potentiel tumorigène n'a été observé avec la metformine seule chez le rat mâle. Il y avait cependant une incidence accrue de polypes utérins stromaux bénins chez les rats femelles traités avec 900 mg/kg/jour de metformine seule

Il n'a pas été mis en évidence de potentiel mutagène de la metformine seule dans les cas suivants in vitro tests: Test d'Ames (S. typhimurium), test de mutation génétique (cellules de lymphome de souris) ou test d'aberrations chromosomiques (lymphocytes humains). Les résultats du test in vivo du micronoyau chez la souris ont également été négatifs.

La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine seule lorsqu'elle a été administrée à des doses aussi élevées que 600 mg/kg/jour, soit environ 3 fois la dose de MRHD du composant metformine d'Engilor (glipizide et metformine) sur la base de comparaisons de surface corporelle.

Grossesse

Effets Tératogènes-Grossesse Catégorie C

Des informations récentes suggèrent fortement que les niveaux anormaux de glucose sanguin pendant la grossesse sont associés à une incidence plus élevée d'anomalies congénitales. La plupart des experts recommandent que l'insuline soit utilisée pendant la grossesse pour maintenir la glycémie aussi proche que possible de la normale. Étant donné que les études sur la reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, Engilor (glipizide et metformine) ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si cela est clairement nécessaire. (Voir dessous.)

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte avec Engilor (glipizide et metformine) ou ses composants individuels. Aucune étude animale n'a été menée avec les produits combinés d'Engilor (glipizide et metformine). Les données suivantes sont basées sur les résultats d'études réalisées avec les produits individuels.

Glipizide

Le glipizide s'est révélé légèrement foetotoxique dans les études de reproduction chez le rat à toutes les doses (5 - 50 mg/kg). Cette fœtotoxicité a été notée de manière similaire avec d'autres sulfonylurées, telles que le tolbutamide et le tolazamide. L'effet est périnatal et serait directement lié à l'action pharmacologique (hypoglycémique) du glipizide. Dans les études chez le rat et le lapin, aucun effet tératogène n'a été trouvé.

Chlorhydrate de Metformine

La metformine seule n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour. Cela représente une exposition d'environ 2 et 6 fois la dose MRHD de 2000 mg du composant metformine d'Engilor (glipizide et metformine) sur la base de comparaisons de surface corporelle chez le rat et le lapin, respectivement. La détermination des concentrations fœtales a démontré une barrière placentaire partielle à la metformine.

Tératogène Effets

Une hypoglycémie sévère prolongée (4 à 10 jours) a été rapportée chez les nouveau-nés nés de mères qui recevaient un médicament à base de sulfonylurée au moment de l'accouchement. Cela a été rapporté plus fréquemment avec l'utilisation d'agents avec des demi-vies prolongées. Il n'est pas recommandé d'utiliser Engilor (glipizide et metformine) pendant la grossesse. Toutefois, s'il est utilisé, Engilor (glipizide et metformine) doit être arrêté au moins 1 mois avant la date de livraison prévue. (Voir Grossesse: Des Effets Tétratogènes: Grossesse Catégorie C.)

Les Mères Qui Allaitent

Bien que l'on ne sache pas si le glipizide est excrété dans le lait maternel, certains sulfonylurées sont connus pour être excrétés dans le lait maternel. Des études chez des rats allaitants montrent que la metformine est excrétée dans le lait et atteint des niveaux comparables à ceux du plasma. Des études similaires n'ont pas été menées chez les mères allaitantes. Étant donné que le potentiel d'hypoglycémie chez les nourrissons qui allaitent peut exister, une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter Engilor (glipizide et metformine), en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Si Engilor (glipizide et metformine) est arrêté et si le régime alimentaire seul est insuffisant pour contrôler la glycémie, un traitement par insuline doit être envisagé

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité d'Engilor (glipizide et metformine) chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation Gériatrique

Sur les 345 patients ayant reçu Engilor (glipizide et metformine) 2.5 mg/250 mg et 2.5 mg / 500 mg dans l'essai thérapeutique initial, 67 (19.4%) étaient âgés de 65 ans et plus tandis que 5 (1.4%) étaient âgés de 75 ans et plus. Sur les 87 patients ayant reçu Engilor (glipizide et metformine) dans l'essai thérapeutique de deuxième intention, 17 (19.5%) étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 1 (1.1%) était âgé d'au moins 75 ans. Aucune différence globale d'efficacité ou d'innocuité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes dans l'essai de traitement initial ou l'essai de traitement de deuxième ligne, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans la réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité

Le chlorhydrate de metformine est connu pour être essentiellement excrété par le rein et parce que le risque de réactions indésirables graves au médicament est plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale, Engilor (glipizide et metformine) ne doit être utilisé que chez les patients ayant une fonction rénale normale (voir Contre-indications, AVERTISSEMENT, et PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Pharmacocinétique). Le vieillissement étant associé à une diminution de la fonction rénale, Engilor (glipizide et metformine) doit être utilisé avec prudence à mesure que l'âge augmente. Des précautions doivent être prises dans le choix de la dose et doivent être basées sur une surveillance attentive et régulière de la fonction rénale. En règle générale, les patients âgés ne doivent pas être titrés à la dose maximale d'Engilor (voir également AVERTISSEMENT et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Engilor (glipizide et metformine)

Dans un essai clinique de 24 semaines en double aveugle impliquant Engilor (glipizide et metformine) comme traitement initial, un total de 172 patients ont reçu Engilor (glipizide et metformine) 2,5 mg/250 mg, 173 ont reçu Engilor (glipizide et metformine) 2,5 mg/500 mg, 170 ont reçu du glipizide et 177 ont reçu de la metformine. Les effets indésirables cliniques les plus fréquents dans ces groupes de traitement sont énumérés dans le tableau 4.

Tableau 4: Effets indésirables cliniques > 5% dans n'importe quel Groupe de traitement, par Terme Primaire, dans l'Étude de Traitement Initial

Dans un essai clinique en double aveugle de 18 semaines impliquant Engilor (glipizide et metformine) en deuxième intention, un total de 87 patients ont reçu Engilor (glipizide et metformine) , 84 ont reçu du glipizide et 75 ont reçu de la metformine. Les effets indésirables cliniques les plus courants dans cet essai clinique sont énumérés dans le tableau 5.

Tableau 5: Effets indésirables cliniques > 5% dans n'importe quel Groupe de traitement, par Terme primaire, dans l'Étude de traitement de deuxième ligne

 Hypoglycémie

Dans un essai thérapeutique initial contrôlé d'Engilor (glipizide et metformine) 2.5 mg/250 mg et 2.5 mg / 500 mg le nombre de patients présentant une hypoglycémie documentée par des symptômes (tels que des étourdissements, des tremblements, des sueurs et de la faim) et une mesure de la glycémie par un doigt ≤ 50 mg/dL était de 5 (2.9%) pour le glipizide, 0 (0%) pour la metformine, 13 (7.6%) pour Engilor (glipizide et metformine) 2.5 mg/250 mg, et 16 (9.3%) pour Engilor (glipizide et metformine) 2.5 mg/500 mg. Parmi les patients prenant Engilor (glipizide et metformine) 2.5 mg / 250 mg ou Engilor (glipizide et metformine) 2.5 mg/500 mg, 9 (2.6%) les patients ont interrompu Engilor (glipizide et metformine) en raison de symptômes hypoglycémiques et 1 intervention médicale requise en raison d'une hypoglycémie. Dans un essai contrôlé de deuxième ligne d'Engilor (glipizide et metformine) à 5 mg/500 mg, le nombre de patients présentant une hypoglycémie documentée par des symptômes et une mesure de glycémie par un doigt ≤ 50 mg/dL était de 0 (0%) pour le glipizide, 1 (1.3%) pour la metformine, et 11 (12.6%) pour Engilor (glipizide et metformine). Un (1.1%) le patient a interrompu le traitement par Engilor (glipizide et metformine) en raison de symptômes hypoglycémiques et aucune intervention médicale n'a été nécessaire en raison d'une hypoglycémie. (Voir PRÉCAUTION.)

Réactions Gastro-Intestinales

Parmi les effets indésirables cliniques les plus fréquents dans l'essai initial de traitement étaient la diarrhée et les nausées/vomissements, l'incidence de ces événements était plus faible avec les dosages d'Engilor (glipizide et metformine) qu'avec le traitement par la metformine. Il y en avait 4 (1.2%) patients de l'essai initial ayant interrompu le traitement par Engilor (glipizide et metformine) en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux (IG) . Les symptômes gastro-intestinaux de diarrhée, de nausées/vomissements et de douleurs abdominales étaient comparables chez Engilor (glipizide et metformine), le glipizide et la metformine dans l'essai thérapeutique de deuxième intention. Il y avait 4 (4.6%) patients de l'essai thérapeutique de deuxième intention ayant interrompu le traitement par Engilor (glipizide et metformine) en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux

Glipizide

Réactions Gastro-Intestinales

Des formes cholestatiques et hépatocellulaires de lésions hépatiques accompagnées d'un ictère ont été rarement rapportées en association avec le glipizide, Engilor (glipizide et metformine) doit être arrêté si cela se produit.

Glipizide

Le surdosage de sulfonylurées, y compris le glipizide, peut provoquer une hypoglycémie. Les symptômes hypoglycémiques légers, sans perte de conscience ni résultats neurologiques, doivent être traités de manière agressive avec du glucose oral et des ajustements de la posologie du médicament et/ou des habitudes alimentaires. Une surveillance étroite doit se poursuivre jusqu'à ce que le médecin soit assuré que le patient est hors de danger.

Les réactions hypoglycémiques sévères avec coma, convulsions ou autres troubles neurologiques se produisent rarement, mais constituent des urgences médicales nécessitant une hospitalisation immédiate. Si un coma hypoglycémique est diagnostiqué ou suspecté, le patient doit recevoir une injection intraveineuse rapide de solution de glucose concentrée (50%). Cela devrait être suivi d'une perfusion continue d'une solution de glucose plus diluée (10%) à un taux qui maintiendra la glycémie à un niveau supérieur à 100 mg / dL. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant au moins 24 à 48 heures, car une hypoglycémie peut réapparaître après une récupération clinique apparente. La clairance plasmatique du glipizide serait prolongée chez les personnes atteintes d'une maladie hépatique. En raison de la liaison protéique étendue du glipizide, il est peu probable que la dialyse soit bénéfique

Chlorhydrate de Metformine

Un surdosage de chlorhydrate de metformine est survenu, y compris l'ingestion de quantités > 50 g. Une hypoglycémie a été rapportée dans environ 10% des cas, mais aucun lien de causalité avec le chlorhydrate de metformine n'a été établi. Une acidose lactique a été rapportée dans environ 32% des cas de surdosage en metformine (voir AVERTISSEMENT). La metformine est dialysable avec une clairance allant jusqu'à 170 mL/min dans de bonnes conditions hémodynamiques. Par conséquent, l'hémodialyse peut être utile pour l'élimination du médicament accumulé chez les patients chez qui un surdosage de metformine est suspecté.

). Le vieillissement étant associé à une diminution de la fonction rénale, Engilor (glipizide et metformine) doit être utilisé avec prudence à mesure que l'âge augmente. Des précautions doivent être prises dans le choix de la dose et doivent être basées sur une surveillance attentive et régulière de la fonction rénale. En règle générale, les patients âgés ne doivent pas être titrés à la dose maximale d'Engilor (voir également AVERTISSEMENT et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

SURDOSE

Glipizide

Le surdosage de sulfonylurées, y compris le glipizide, peut provoquer une hypoglycémie. Les symptômes hypoglycémiques légers, sans perte de conscience ni résultats neurologiques, doivent être traités de manière agressive avec du glucose oral et des ajustements de la posologie du médicament et/ou des habitudes alimentaires. Une surveillance étroite doit se poursuivre jusqu'à ce que le médecin soit assuré que le patient est hors de danger.

Les réactions hypoglycémiques sévères avec coma, convulsions ou autres troubles neurologiques se produisent rarement, mais constituent des urgences médicales nécessitant une hospitalisation immédiate. Si un coma hypoglycémique est diagnostiqué ou suspecté, le patient doit recevoir une injection intraveineuse rapide de solution de glucose concentrée (50%). Cela devrait être suivi d'une perfusion continue d'une solution de glucose plus diluée (10%) à un taux qui maintiendra la glycémie à un niveau supérieur à 100 mg / dL. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant au moins 24 à 48 heures, car une hypoglycémie peut réapparaître après une récupération clinique apparente. La clairance plasmatique du glipizide serait prolongée chez les personnes atteintes d'une maladie hépatique. En raison de la liaison protéique étendue du glipizide, il est peu probable que la dialyse soit bénéfique

Chlorhydrate de Metformine

Un surdosage de chlorhydrate de metformine est survenu, y compris l'ingestion de quantités > 50 g. Une hypoglycémie a été rapportée dans environ 10% des cas, mais aucun lien de causalité avec le chlorhydrate de metformine n'a été établi. Une acidose lactique a été rapportée dans environ 32% des cas de surdosage en metformine (voir AVERTISSEMENT). La metformine est dialysable avec une clairance allant jusqu'à 170 mL/min dans de bonnes conditions hémodynamiques. Par conséquent, l'hémodialyse peut être utile pour l'élimination du médicament accumulé chez les patients chez qui un surdosage de metformine est suspecté.

Contre-indications

Engilor (glipizide et metformine) est contre-indiqué chez les patients présentant:

1. Une maladie rénale ou un dysfonctionnement rénal (par exemple, comme le suggèrent les taux sérieux de créatinine ≥ 1,5 mg / dL [mâles], ≥ 1,4 mg / dl [femelles] ou une clairance anormale de la créatinine) pouvant également résulter de conditions telles qu'un collapsus cardiovasculaire (choc), un infarctus aigu du myocarde et une septicémie (voir AVERTISSEMENT et PRÉCAUTION).
2. Hypersensibilité connue au glipizide ou au chlorhydrate de metformine.
3. Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris acidocétose diabétique, avec ou sans coma. L'acidocétose diabétique doit être traitée avec de l'insuline.

Engilor (glipizide et metformine) doit être temporairement arrêté chez les patients faisant l'objet d'études radiologiques impliquant l'administration intravasculaire de produits de contraste iodés, car l'utilisation de ces produits peut entraîner une altération aiguë de la fonction rénale. (Voir aussi PRÉCAUTION.)

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'action

Engilor combine le glipizide et le chlorhydrate de metformine, 2 agents antihyperglycémiques à mécanismes d'action complémentaires, pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2.

Le glipizide semble abaisser la glycémie de manière aiguë en stimulant la libération d'insuline par le pancréas, un effet dépendant du fonctionnement des cellules bêta dans les îlots pancréatiques. Les effets extrapancréatiques peuvent jouer un rôle dans le mécanisme d'action des médicaments hypoglycémiants sulfonylurés oraux. Le mécanisme par lequel le glipizide abaisse la glycémie pendant l'administration à long terme n'a pas été clairement établi. Chez l'homme, la stimulation de la sécrétion d'insuline par le glipizide en réponse à un repas est sans aucun doute d'une importance majeure. Les taux d'insuline à jeun ne sont pas élevés même lors de l'administration de glipizide à long terme, mais la réponse insulinique postprandiale continue d'être améliorée après au moins 6 mois de traitement

Le chlorhydrate de metformine est un agent antihyperglycémique qui améliore la tolérance au glucose chez les patients atteints de diabète de type 2, abaissant à la fois la glycémie basale et postprandiale. Le chlorhydrate de metformine diminue la production hépatique de glucose, diminue l'absorption intestinale du glucose et améliore la sensibilité à l'insuline en augmentant l'absorption et l'utilisation périphériques du glucose.

Pharmacocinétique

Absorption et biodisponibilité

Engilor (glipizide et metformine)

Dans une étude à dose unique chez des sujets sains, les composants glipizide et metformine d'Engilor (glipizide et metformine) 5 mg / 500 mg étaient bioéquivalents à GLUCOTROL® coadministré et GLUCOPHAGE®. Après administration d'un seul comprimé d'Engilor (glipizide et metformine) à 5 mg/500 mg chez des sujets sains avec une solution de glucose à 20% ou une solution de glucose à 20% avec de la nourriture, il y a eu un faible effet de la nourriture sur la concentration plasmatique maximale (Cmax) et aucun effet de la nourriture sur la zone sous la courbe (ASC) du composant glipizide. Le temps de concentration plasmatique maximale (Tmax) pour le composant glipizide a été retardé de 1 heure avec un aliment par rapport à la même concentration de comprimé administré à jeun avec une solution de glucose à 20% . La cmax du composant metformine a été réduite d'environ 14% par les aliments alors que l'ASC n'a pas été affectée. Le Tmax du composant metformine a été retardé 1 heure après l'alimentation

Glipizide

L'absorption gastro-intestinale du glipizide est uniforme, rapide et essentiellement complète. Les concentrations plasmatiques maximales surviennent 1 à 3 heures après une dose orale unique. Le glipizide ne s'accumule pas dans le plasma lors d'une administration orale répétée. L'absorption totale et la disposition d'une dose orale n'ont pas été affectées par la nourriture chez les volontaires normaux, mais l'absorption a été retardée d'environ 40 minutes.

Chlorhydrate de Metformine

La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg de chlorhydrate de metformine administré à jeun est d'environ 50% à 60%. Des études utilisant des doses orales uniques de comprimés de metformine de 500 mg et 1500 mg, et de 850 mg à 2550 mg, indiquent qu'il existe un manque de proportionnalité de la dose avec des doses croissantes, ce qui est dû à une diminution de l'absorption plutôt qu'à une altération de l'élimination. La nourriture diminue l'étendue et retarde légèrement l'absorption de la metformine, comme le montrent une concentration maximale inférieure d'environ 40% et une ASC inférieure de 25% dans le plasma et un allongement de 35 minutes du temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale après l'administration d'un seul comprimé de 850 mg de metformine avec de la nourriture,. La pertinence clinique de ces diminutions est inconnue

Distribution

Glipizide

La liaison aux protéines a été étudiée dans le sérum de volontaires ayant reçu du glipizide par voie orale ou intraveineuse et s'est avérée être de 98% à 99% 1 heure après l'une ou l'autre voie d'administration. Le volume apparent de distribution du glipizide après administration intraveineuse était de 11 litres, ce qui indique une localisation dans le compartiment du liquide extracellulaire. Chez la souris, aucun glipizide ou métabolite n'a été décelable autoradiographiquement dans le cerveau ou la moelle épinière des mâles ou des femelles, ni chez les fœtus des femelles gravides. Dans une autre étude, cependant, de très petites quantités de radioactivité ont été détectées chez les fœtus de rats ayant reçu un médicament marqué.

Chlorhydrate de Metformine

Le volume apparent de distribution (V/F) de la metformine après des doses orales uniques de 850 mg était en moyenne de 654±358 L. La metformine est négligemment liée aux protéines plasmatiques. La metformine se divise en érythrocytes, très probablement en fonction du temps. Aux doses cliniques et schémas posologiques habituels de metformine, les concentrations plasmatiques de metformine à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 24 à 48 heures et sont généralement < 1 µg/mL. Au cours des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine n'ont pas dépassé 5 µg/mL, même aux doses maximales.

Métabolisme et Élimination

Glipizide

Le métabolisme du glipizide est étendu et se produit principalement dans le foie. Les métabolites primaires sont des produits d'hydroxylation inactifs et des conjugués polaires, et sont excrétés principalement dans l'urine. Moins de 10% de glipizide inchangé est trouvé dans l'urine. La demi-vie d'élimination varie de 2 à 4 heures chez les sujets normaux, qu'ils soient administrés par voie intraveineuse ou orale. Les schémas métaboliques et excréteurs sont similaires avec les 2 voies d'administration, ce qui indique que le métabolisme de premier passage n'est pas significatif.

Chlorhydrate de Metformine

Les études intraveineuses à dose unique chez des sujets normaux démontrent que la metformine est excrétée 4 sous forme inchangée dans les urines et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ni d'excrétion biliaire. La clairance rénale (voir Le tableau 1) est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% du médicament absorbé est éliminé par voie rénale dans les 24 premières heures, avec une demi-vie d'élimination plasmatique d'environ 6,2 heures. Dans le sang, la demi-vie d'élimination estenviron 17,6 heures, ce qui suggère que la masse érythrocytaire peut être un compartiment de distribution.

Populations Particulières

Patients Atteints De Diabète De Type 2

En présence d'une fonction rénale normale, il n'y a pas de différences entre la pharmacocinétique de la metformine à dose unique ou multiple entre les patients diabétiques de type 2 et les sujets normaux (voir Le tableau 1), il n'y a pas non plus d'accumulation de metformine dans l'un ou l'autre groupe aux doses cliniques habituelles.

Insuffisance Hépatique

Le métabolisme et l'excrétion du glipizide peuvent être ralentis chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir PRÉCAUTION). Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique pour la metformine.

Insuffisance Rénale

Le métabolisme et l'excrétion du glipizide peuvent être ralentis chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir PRÉCAUTION).

Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (sur la base de la clairance de la créatinine), la demi-vie plasmatique et sanguine de la metformine est prolongée et la clairance rénale est diminuée proportionnellement à la diminution de la clairance de la créatinine (voir Le tableau 1 aussi , voir AVERTISSEMENT).

Gériatrie

Il n'existe aucune information sur la pharmacocinétique du glipizide chez les patients âgés.

Les données limitées des études pharmacocinétiques contrôlées de la metformine chez des sujets âgés sains suggèrent que la clairance plasmatique totale est diminuée, que la demi-vie est prolongée et que la Cmax est augmentée par rapport aux sujets jeunes en bonne santé. À partir de ces données, il semble que la modification de la pharmacocinétique de la metformine avec le vieillissement soit principalement expliquée par une modification de la fonction rénale (voir Le tableau 1). Le traitement par la metformine ne doit pas être initié chez les patients âgés de ≥ 80 ans, sauf si la mesure de la clairance de la créatinine démontre que la fonction rénale n ' est pas réduite.

Tableau 1: Sélectionner les Paramètres Pharmacocinétiques moyens (±Écart-type) de la Metformine Après une ou plusieurs Doses orales de Metformine

Pédiatrie

Aucune donnée des études pharmacocinétiques chez les enfants n'est disponible pour le glipizide.

Après administration d'un seul comprimé oral de GLUCOPHAGE 500 mg avec de la nourriture, la moyenne géométrique de la Cmax et de l'ASC de la metformine différait de moins de 5% entre les patients diabétiques de type 2 pédiatriques (12-16 ans) et les adultes en bonne santé (20-45 ans) ayant tous une fonction rénale normale.

Sexe

Il n'existe aucune information sur l'effet du sexe sur la pharmacocinétique du glipizide.

Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine ne différaient pas significativement chez les sujets atteints ou non de diabète de type 2 lorsqu'ils étaient analysés selon le sexe (hommes=19, femmes=16). De même, dans des études cliniques contrôlées chez des patients atteints de diabète de type 2, l'effet antihyperglycémique de la metformine était comparable chez les hommes et les femmes.

Course

Aucune information n ' est disponible sur les différences entre les races dans la pharmacocinétique du glipizide.

Aucune étude des paramètres pharmacocinétiques de la metformine selon la race n'a été réalisée. Dans les études cliniques contrôlées de metformine chez des patients atteints de diabète de type 2, l'effet antihyperglycémique était comparable chez les Blancs (n=249), les noirs (n=51) et les hispaniques (n=24).

Des Études Cliniques

Patients avec un contrôle glycémique insuffisant sur l'alimentation et l'exercice seul

Dans un essai clinique international multicentrique de 24 semaines, en double aveugle, contrôlé par un actif, chez des patients atteints de diabète de type 2, dont l'hyperglycémie n'était pas suffisamment contrôlée par l'alimentation et l'exercice seuls (hémoglobine A1c [HbA1c] > 7.5% et ≤ 12%, et glucose plasmatique à jeun [FPG] < 300 mg/DL) ont été randomisés pour recevoir un traitement initial par glipizide 5 mg, metformine 500 mg, Engilor (glipizide et metformine) 2.5 mg / 250 mg, ou Engilor (glipizide et metformine) 2.5 mg/500 mg. Après 2 semaines, la dose a été progressivement augmentée (jusqu'à la visite de 12 semaines) jusqu'à un maximum de 4 comprimés par jour en doses fractionnées selon les besoins pour atteindre un taux de glucose quotidien moyen cible (OMD) ≤ 130 mg / dL. Les données des essais à 24 semaines sont résumées dans le tableau 2

Tableau 2: Essai contrôlé actif d'Engilor (glipizide et metformine) chez des Patients présentant un Contrôle Glycémique insuffisant sur le Régime alimentaire et l'Exercice seul: Résumé des Données de l'essai à 24 semaines

Après 24 semaines, le traitement par Engilor (glipizide et metformine) à 2,5 mg/250 mg et 2,5 mg/500 mg a entraîné une réduction significativement plus importante de l'HbA1c par rapport au traitement par glipizide et metformine. En outre, le traitement par Engilor (glipizide et metformine) à 2,5 mg/250 mg a entraîné une réduction significative du FPG par rapport au traitement par la metformine.

Des augmentations supérieures aux niveaux de glucose et d'insuline à jeun ont été déterminées lors des visites d'étude initiales et finales par mesure de la glycémie et de l'insuline pendant 3 heures après un repas liquide mixte standard. Le traitement par Engilor (glipizide et metformine) a réduit l'ASC postprandiale de 3 heures par rapport à la valeur initiale, de manière significativement plus importante que les traitements par glipizide et metformine. Par rapport aux valeurs initiales, Engilor (glipizide et metformine) a amélioré la réponse insulinique postprandiale, mais n'a pas modifié significativement les taux d'insuline à jeun.

Il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives dans les changements par rapport aux valeurs initiales pour tous les paramètres lipidiques entre le traitement par Engilor (glipizide et metformine) et le traitement par metformine ou le traitement par glipizide. Les variations moyennes ajustées du poids corporel par rapport aux valeurs initiales étaient les suivantes: Engilor (glipizide et metformine) 2,5 mg/250 mg, -0,4 kg, Engilor (glipizide et metformine) 2,5 mg/500 mg, -0,5 kg, glipizide, -0,2 kg et metformine, -1,9 kg. La perte de poids était plus importante avec la metformine qu'avec Engilor (glipizide et metformine).

Patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous Sulfonylurée En monothérapie

Dans une semaine 18, double aveugle, U contrôlé actif.S. essai clinique, un total de 247 patients atteints de diabète de type 2 non contrôlé de manière adéquate (HbA1c ≥ 7.5% et ≤ 12%, et FPG < 300 mg/dL) pendant le traitement avec au moins la moitié de la dose maximale marquée d'une sulfonylurée (par exemple, glyburide 10 mg, glipizide 20 mg) ont été randomisés pour recevoir glipizide (dose fixe, 30 mg), metformine (500 mg), ou Engilor (glipizide et metformine) 5 mg/500 mg. Les doses de metformine et d'Engilor (glipizide et metformine) ont été titrées (jusqu'à la visite de 8 semaines) à un maximum de 4 comprimés par jour selon les besoins pour atteindre les OMD ≤ 130 mg / dL. Les données des essais à 18 semaines sont résumées dans le tableau 3

Tableau 3: Engilor (glipizide et metformine) chez les Patients présentant un Contrôle glycémique insuffisant sous Sulfonylurée seule: Résumé des données de l'essai à 18 semaines

Après 18 semaines, le traitement par Engilor (glipizide et metformine) à des doses allant jusqu 'à 20 mg/2000 mg par jour a entraîné une diminution significative de l' HbA1c final moyen et une réduction significative de la FPG moyenne par rapport au traitement par glipizide et metformine. Le traitement par Engilor (glipizide et metformine) a réduit l'ASC postprandiale de 3 heures par rapport à la valeur initiale, de manière significativement plus importante que les traitements par glipizide et metformine. Engilor (glipizide et metformine) n'a pas modifié significativement les taux d'insuline à jeun.

Il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives dans les changements par rapport aux valeurs initiales pour tous les paramètres lipidiques entre le traitement par Engilor (glipizide et metformine) et le traitement par metformine ou le traitement par glipizide. Les variations moyennes ajustées du poids corporel par rapport aux valeurs initiales étaient les suivantes: Engilor (glipizide et metformine) 5 mg/500 mg,-0,3 kg, glipizide, -0,4 kg et metformine, -2,7 kg. La perte de poids était plus importante avec la metformine qu'avec Engilor (glipizide et metformine).