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Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 09.04.2022
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les comprimés de glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine HCl) sont indiqués comme complément au régime alimentaire et à l'exercice afin d'améliorer le contrôle de la glycémie chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.
Considérations générales
la dose de glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) doit être individualisée sur la base de l'efficacité et de la tolérabilité, sans dépasser la dose quotidienne recommandée de 20 mg de glipizide / 2000 mg de metformine. Glumin (+ Glipizide) (Glipicide et metformine) doit être administré aux repas et doit être initié à une faible dose avec une mise à l'échelle progressive de la dose, comme décrit ci-dessous, pour l'hypoglycémie (principalement en raison du glipizide) éviter, Effets secondaires GI (principalement en raison de la metformine) réduire et permettre de déterminer la dose efficace minimale pour un contrôle adéquat de la glycémie pour chaque patient.
Une surveillance appropriée de la glycémie doit être utilisée pendant le traitement initial et pendant la titration de la dose pour déterminer la réponse thérapeutique à la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) et pour déterminer la dose efficace minimale pour le patient. Par la suite, l'HbA1c doit être mesuré à des intervalles d'environ 3 mois pour évaluer l'efficacité du traitement. L'objectif thérapeutique chez tous les patients atteints de diabète de type 2 est de ramener les FPG, PPG et HbA1c à la normale ou aussi près que possible. Idéalement, l'adressage de la thérapie devrait être évalué à l'aide de l'HbA1c, un meilleur indicateur du contrôle de la glycémie à long terme que le FPG seul.
Aucune étude n'a été menée spécifiquement pour étudier l'innocuité et l'efficacité du passage à la thérapie par la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) chez les patients prenant du glipizide (ou d'autres sulfonylurées) plus de la metformine en même temps. Des changements dans le contrôle de la glycémie peuvent survenir chez ces patients, avec hyperglycémie ou hypoglycémie. Tout changement dans la thérapie du diabète de type 2 doit être effectué avec des soins et une surveillance appropriée.
Glumine (+ glipizide) (glipizide et metformine) chez les patients présentant un contrôle glycémique inadéquat de la nutrition et de l'exercice seul
Pour les patients atteints de diabète de type 2 dont l'hyperglycémie ne peut pas être traitée de manière satisfaisante avec un régime alimentaire et de l'exercice seuls, la dose initiale recommandée de glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) est de 2,5 mg / 250 mg une fois par jour avec un repas. Pour les patients dont le FPG est de 280 mg / dL à 320 mg / dL, une dose initiale de glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) 2,5 mg / 500 mg deux fois par jour doit être envisagée. L'efficacité de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) chez les patients dont le FPG dépasse 320 mg / dL n'a pas été établie. L'augmentation de la dose pour obtenir un contrôle adéquat de la glycémie doit se faire par étapes de 1 comprimé par jour toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 10 mg / 1000 mg ou 10 mg / 2000 mg de glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) par jour en doses fractionnées. Dans les études cliniques avec la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) comme premier traitement, il n'y a eu aucune expérience avec des doses quotidiennes totales> 10 mg / 2000 mg par jour.
Glumine (+ glipizide) (glipizide et metformine) chez les patients présentant un contrôle glycémique inadéquat d'une sulfonylurée et / ou de la metformine
Chez les patients qui n'ont pas été suffisamment contrôlés avec le glipizide (ou toute autre sulfonylurée) ou la metformine seule, la dose initiale recommandée de glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) est de 2,5 mg / 500 mg ou 5 mg / 500 mg deux fois par jour au repas du matin et du soir. Afin d'éviter l'hypoglycémie, la dose initiale de glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) ne doit pas dépasser les doses quotidiennes de glipizide ou de metformine déjà prises. La dose quotidienne doit être titrée par pas de plus de 5 mg / 500 mg à la dose efficace minimale afin d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ou une dose maximale de 20 mg / 2000 mg par jour.
Les patients précédemment traités par une thérapie combinée avec du glipizide (ou une autre sulfonylurée) et de la metformine peuvent passer à la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine)..5 mg / 500 mg ou 5 mg / 500 mg; la dose initiale ne doit pas dépasser la dose quotidienne de glipizide (ou une dose équivalente d'une autre sulfonylurée) et de metformine qui a déjà été prise. La décision de passer à la dose ou au titre équivalent suivant doit être basée sur un jugement clinique. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'hypoglycémie après un tel changement, et la glumindose (+ glipizide) (glipizide et metformine) doit être titrée comme décrit ci-dessus pour obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
Populations de patients spécifiques
La glumine (+ glipizide) (glipizide et metformine) n'est pas recommandée chez les patientes pédiatriques. La dose initiale et d'entretien de glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) doit être prudente chez les patients en âge avancé en raison du potentiel de diminution de la fonction rénale dans cette population. Tout ajustement de la dose nécessite une évaluation minutieuse de la fonction rénale. En général, les patients âgés, affaiblis et souffrant de malnutrition ne doivent pas être titrés à la glumindose maximale (+ glipizide) (glipizide et metformine) pour éviter le risque d'hypoglycémie. La surveillance de la fonction rénale est nécessaire pour soutenir la prévention de l'acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les personnes âgées. (Voir AVERTISSEMENTS.)
La glycine (+ glipizide) (glipizide et metformine) est contre-indiquée chez les patients atteints de:
- Maladie rénale ou dysfonction rénale (par ex. comme le suggèrent les taux sériques de créatinine & 1,5 mg / dL [mâle], ≥ 1,4 mg / dL [1] ou la clairance anormale de la créatinine), qui peuvent également être attribués à des maladies telles que l'effondrement cardiovasculaire (choc), l'infarctus aigu du myocarde et la septicémie AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS).
- Hypersensibilité connue au glipizide ou au chlorhydrate de metformine.
- Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris l'acidocétose diabétique, avec ou sans coma. L'acidocétose diabétique doit être traitée avec de l'insuline.
La glumine (+ glipizide) (glipizide et metformine) doit être temporairement interrompue chez les patients subissant des études radiologiques avec administration intravasculaire d'agents de contraste iodés, car l'utilisation de ces produits peut entraîner un changement aigu de la fonction rénale. (Voir aussi PRÉCAUTIONS.)
AVERTISSEMENTS
chlorhydrate de metformine
Acidose lactique
L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave qui peut survenir en raison de l'accumulation de metformine pendant le traitement par des comprimés de glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) (glipizide et metformine HCl); si cela se produit, il est mortel dans environ 50% des cas. L'acidose lactique peut également survenir en conjonction avec un certain nombre de conditions physiopathologiques, y compris le diabète sucré, et chaque fois qu'il y a une hypoperfusion tissulaire et une hypoxémie importantes. L'acidose lactique se caractérise par une augmentation des taux de lactate dans le sang (> 5 mmol / L), une réduction du pH sanguin, des troubles électrolytiques avec une distance d'anions accrue et un rapport lactate / pyruvate accru. Lorsque la metformine est associée comme cause d'acidose lactique, des taux plasmatiques de metformine> 5 μg / ml sont généralement trouvés.
l'incidence signalée d'acidose lactique chez les patients recevant du chlorhydrate de metformine est très faible (environ 0,03 cas / 1000 patients-années, avec environ 0,015 cas mortels / 1000 patients-années). Aucun rapport d'acidose lactique n'a été signalé chez plus de 20 000 patients-années d'exposition à la metformine dans les essais cliniques. Les cas signalés sont survenus principalement chez des diabétiques présentant une insuffisance rénale importante, y compris à la fois une maladie rénale intrinsèque et une hypoperfusion rénale, souvent avec de multiples problèmes médicaux / chirurgicaux d'accompagnement et plusieurs médicaments d'accompagnement. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive qui nécessitent un traitement pharmacologique, en particulier les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive instable ou aiguë qui sont à risque d'hypoperfusion et d'hypoxémie, présentent un risque accru d'acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Le risque d'acidose lactique peut donc être considérablement réduit par une surveillance régulière de la fonction rénale chez les patients prenant de la metformine et en utilisant la dose minimale de metformine. En particulier, le traitement des personnes âgées doit s'accompagner d'une surveillance attentive de la fonction rénale. Le traitement par la glumine (+ glipizide) (glipizide et metformine) ne doit pas être instauré chez les patients âgés de 80 ans, sauf si la mesure de la clairance de la créatinine montre que la fonction rénale n'est pas altérée car ces patients sont plus sensibles au développement sont l'acidose lactique. De plus, la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) doit être conservée immédiatement en cas d'hypoxémie, de déshydratation ou de septicémie. Étant donné qu'une insuffisance hépatique peut limiter considérablement la purification du lactate, la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) doit généralement être évitée chez les patients présentant des tests cliniques ou de laboratoire de maladie du foie. Les patients doivent être avertis de la consommation excessive d'alcool aigu ou chronique lors de la prise de glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) car l'alcool potentialise les effets du chlorhydrate de metformine sur le métabolisme du lactate. De plus, la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) doit être temporairement interrompue avant chaque étude de radiocontraste intravasculaire et pour chaque intervention chirurgicale (voir aussi PRÉCAUTIONS).
l'apparition de l'acidose lactique est souvent subtile et ne s'accompagne que de symptômes non spécifiques tels que malaise, myalgie, essoufflement, somnolence croissante et douleurs abdominales non spécifiques. Une hypothermie, une hypotension et des bradyarythmies résistantes avec une acidose prononcée peuvent survenir. Le patient et le médecin patient doivent être conscients de l'importance possible de ces symptômes, si le patient est informé, informez immédiatement le médecin si vous vous trouvez (voir également PRÉCAUTIONS). La glycine (+ glipizide) (glipizide et metformine) doit être retirée jusqu'à ce que la situation soit résolue. Des électrolytes sériques, des cétones, de la glycémie et, si cela est indiqué, des taux de pH sanguin, de lactate et même de metformine sanguine peuvent être utiles. Une fois qu'un patient est stabilisé à n'importe quelle dose de glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine), les symptômes gastro-intestinaux qui surviennent au début du traitement par la metformine sont peu susceptibles d'être liés au médicament. Plus tard, les symptômes gastro-intestinaux peuvent être dus à une acidose lactique ou à d'autres maladies graves.
Miroir d'actate de plasma veineux sobre au-dessus de la limite supérieure de la normale, cependant moins de 5 mmol / L chez les patients, la glumin (+ Glipizide) (Glipicide et metformine) prendre, n'indiquent pas nécessairement une acidose lactique imminente et peuvent être contrôlés par d'autres mécanismes tels que le diabète mal contrôlé ou l'obésité, une forte activité physique ou des problèmes techniques de manipulation des échantillons peuvent être expliqués. (Voir aussi PRÉCAUTIONS.)
L'acidose lactique doit être suspectée dans tout diabétique avec acidose métabolique sans signes d'acidocétose (cétonurie et cétonémie).
L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital. Chez un patient atteint d'acidose lactique qui prend de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine), le médicament doit être arrêté immédiatement et des mesures de soutien générales doivent être prises. Étant donné que le chlorhydrate de metformine est dialysable (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse immédiate est recommandée pour corriger l'acidose et éliminer la metformine accumulée. Une telle prise en charge entraîne souvent une inversion immédiate des symptômes et une récupération. (Voir aussi CONTRAINDICATIONS et PRÉCAUTIONS.)
AVERTISSEMENT spécial AVANT LE RISQUE DE MORTALITÉ CARDIOVASCULAIRE AUGMENTÉ
Des hypoglycémiants oraux auraient été associés à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire par rapport au régime seul ou au régime alimentaire plus l'insuline. Cet avertissement est basé sur l'étude du University Group Diabetes Program (UGDP), une étude prospective à long terme pour évaluer l'efficacité des médicaments hypoglycémiants pour prévenir ou retarder les complications vasculaires chez les patients atteints de diabète non insulino-dépendant. L'étude a inclus 823 patients qui se trouvaient être affectés à l'un des 4 groupes de traitement (diabète 19 (Suppl. 2): 747-830, 1970).
L'UGDP a rapporté que les patients traités par un régime alimentaire plus une dose fixe de tolbutamide pendant 5 à 8 ans (1,5 gramme par jour) avaient un taux de mortalité cardiovasculaire environ 2½ fois que le patient était traité seul au régime. Aucune augmentation significative de la mortalité globale n'a été observée, mais l'utilisation du tolbutamide a été interrompue en raison de l'augmentation de la mortalité cardiovasculaire, ce qui a limité la possibilité pour l'étude de montrer une augmentation de la mortalité globale. Malgré une interprétation controversée de ces résultats, les résultats de l'étude UGDP fournissent une base appropriée pour cet avertissement. Le patient doit être informé des risques et avantages potentiels du glipizide et des options thérapeutiques alternatives.
Bien que seul un médicament de classe sulfonylurée (tolbutamide) ait été inclus dans cette étude, il est conseillé pour des raisons de sécurité que cet avertissement puisse s'appliquer à d'autres médicaments hypoglycémiques de cette classe étant donné leur similitude étroite en mode d'action et en structure chimique.
PRÉCAUTIONS
général
Résultats macrovasculaires
Il n'y a eu aucune étude clinique montrant des preuves concluantes d'une réduction du risque macrovasculaire avec la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) ou tout autre antidiabétique.
Glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine)
Hypoglycémie
La glumine (+ glipizide) (glipizide et metformine) est capable de produire une hypoglycémie; par conséquent, la sélection, la posologie et les instructions correctes du patient sont importantes pour éviter d'éventuels épisodes hypoglycémiques. Le risque d'hypoglycémie est augmenté si l'apport calorique est faible, si l'entraînement intense n'est pas compensé par une supplémentation en calories ou si d'autres agents hypoglycémiants ou éthanol sont utilisés en même temps. L'insuffisance rénale peut entraîner une augmentation des niveaux de glipizide et de chlorhydrate de metformine. L'insuffisance hépatique peut augmenter le niveau de médicaments dans le glipizide et également réduire la capacité gluconéogène, ce qui augmente le risque de réactions hypoglycémiques. Les patients âgés, affaiblis ou mal nourris et les patients atteints de glandes surrénales - ou d'insuffisance hypophysaire ou d'intoxication alcoolique sont particulièrement sensibles aux effets hypoglycémiques. L'hypoglycémie peut être difficile à détecter chez les personnes âgées et chez les personnes prenant des médicaments de blocage bêta-adrénergiques.
Glipizide
Maladies rénales et hépatiques
Le métabolisme et l'excrétion du glipizide peuvent être ralentis chez les patients présentant une insuffisance rénale et / ou hépatique. Si une hypoglycémie doit survenir chez ces patients, elle peut être étendue et une prise en charge adéquate doit être instaurée.
Anémie hémolytique
Traitement des patients atteints de glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) - une carence en sulfonylurées peut entraîner une anémie hémolytique. Étant donné que la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) appartient à la classe des sulfonylurées, la prudence est de mise chez les patients présentant une carence en G6PD et une alternative non sulfonylurée doit être envisagée. Des rapports post-commercialisation ont également signalé une anémie hémolytique chez des patients qui n'étaient pas connus pour présenter une carence en G6PD.
chlorhydrate de metformine
Surveillance de la fonction rénale
La metformine est connue pour être excrétée de manière significative par le rein, et le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique augmente avec le degré d'insuffisance rénale. Par conséquent, les patients dont les taux sériques de créatinine dépassent la limite supérieure normale pour leur âge ne doivent pas recevoir de glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine)). Chez les patients d'âge avancé, la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) doit être soigneusement titrée pour déterminer la dose minimale pour des effets glycémiques suffisants car le vieillissement est associé à une diminution de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée régulièrement chez les patients âgés, en particulier ceux âgés de ≥ 80 ans, et en général la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) ne doit pas être titrée à la dose maximale (voir AVERTISSEMENTS et DOSAGE et ADMINISTRATION). Avant le début du traitement par la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) et au moins une fois par an après, la fonction rénale doit être évaluée et vérifiée comme d'habitude. Chez les patients qui devraient développer une insuffisance rénale, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment et la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) doit être arrêtée en cas de signes d'insuffisance rénale.
Utilisation de médicaments d'accompagnement pouvant affecter la fonction rénale ou l'élimination de la metformine
Médicaments concomitants qui affectent la fonction rénale ou provoquent des changements hémodynamiques importants ou peuvent affecter la disposition de la metformine, tels que les médicaments cationiques qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale (voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT) doit être utilisé avec prudence.
Examens radiologiques utilisant des agents de contraste iodés intravasculaires (par ex. urogramme intraveineux, cholangiographie intraveineuse, angiographie et tomodensitométrie (TDM) avec des agents de contraste intravasculaires)
Des études de contraste intravasculaire avec des matériaux iodés peuvent entraîner un changement aigu de la fonction rénale et ont été associées à une acidose lactique chez des patients recevant de la metformine (voir CONTRAINDICATIONS). Par conséquent, la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) chez les patients qui prévoient de le faire doit être temporairement interrompue au moment ou avant la procédure et conservée 48 heures après la procédure et restaurée uniquement après que la fonction rénale a été réévaluée et trouvée être normal.
Conditions hypoxiques
L'effondrement cardiovasculaire (choc) pour quelque cause que ce soit, l'insuffisance cardiaque aiguë, l'infarctus aigu du myocarde et d'autres conditions caractérisées par une hypoxémie ont été associés à une acidose lactique et peuvent également provoquer une azotémie prérénale. Si de tels événements surviennent chez des patients traités par glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine), le médicament doit être arrêté immédiatement.
Interventions chirurgicales
La glumin (+ Glipizide) (Glipicide et metformine) - La thérapie doit être temporairement suspendue pour chaque intervention chirurgicale (à l'exception des interventions mineures, qui ne sont pas associés à une alimentation restreinte et à une consommation de liquide) et ne devrait que reprendre, lorsque l'apport oral du patient a repris et que la fonction rénale a été évaluée comme normale.
Consommation d'alcool
L'alcool est connu pour potentialiser les effets de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients doivent donc être avertis d'une consommation excessive d'alcool aigu ou chronique lors de la réception de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine). En raison de son effet sur la capacité gluconéogène du foie, l'alcool peut également augmenter le risque d'hypoglycémie.
Fonction hépatique altérée
Étant donné qu'une insuffisance hépatique a été associée à certains cas d'acidose lactique, la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) doit généralement être évitée chez les patients présentant des tests cliniques ou de laboratoire de maladie du foie.
Niveau de vitamine B12
Dans les études cliniques contrôlées avec la metformine d'une durée de 29 semaines, une diminution des taux sous-normaux de sérumvitamine B12 auparavant normaux sans manifestations cliniques a été observée chez environ 7% des patients. Cependant, une telle diminution, peut-être due à une perturbation de l'absorption du B12 du complexe du facteur intrinsèque B12, est très rarement associée à l'anémie et semble rapidement réversible avec l'arrêt de la supplémentation en metformine ou en vitamine B12. La mesure annuelle des paramètres hématologiques est recommandée chez les patients prenant de la metformine et toutes les anomalies évidentes doivent être étudiées et traitées de manière adéquate (voir PRÉCAUTIONS: Tests de laboratoire).
Certaines personnes (personnes avec une absorption ou une absorption de calcium insuffisante B12 ou une absorption de calcium) semblent prédisposées au développement de niveaux de vitamine B12 sous-normaux. Des mesures de routine de la vitamine B12 sérique à des intervalles de 2 à 3 ans peuvent être utiles chez ces patients.
Changement de l'état clinique des patients atteints de diabète de type 2 précédemment contrôlé
Un patient atteint de diabète de type 2 qui a déjà été bien contrôlé avec la metformine et développe des anomalies biologiques ou des maladies cliniques (en particulier des maladies vagues et mal définies) doit être examiné immédiatement pour détecter tout signe d'acidocétose ou d'acidose lactique. L'évaluation doit inclure les électrolytes et cétones sériques, la glycémie et, si cela est indiqué, le pH sanguin, le lactate, le pyruvate et les niveaux de metformine. Si l'acidose survient sous l'une ou l'autre forme, la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) doit être arrêtée immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées doivent être prises (voir également AVERTISSEMENTS).
Informations pour les patients
Glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine)
Les patients doivent être informés des risques et avantages potentiels de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) et des formes alternatives de thérapie. Vous devez également être informé de l'importance de respecter les instructions nutritionnelles, un programme de formation régulier; et des tests réguliers de la glycémie, de l'hémoglobine glycosylée, de la fonction rénale et des paramètres hématologiques.
Les risques d'acidose lactique associés au traitement par la metformine, vos symptômes et conditions prédisposés à votre développement, comme indiqué dans les sections AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS, doivent être expliqués au patient. Les patients doivent être avisés d'arrêter immédiatement la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) et d'informer immédiatement leur médecin si une hyperventilation inexpliquée, une myalgie, un malaise, une somnolence inhabituelle ou d'autres symptômes non spécifiques se produisent. Une fois qu'un patient est stabilisé à n'importe quelle dose de glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine), les symptômes gastro-intestinaux qui surviennent au début du traitement par la metformine sont peu susceptibles d'être liés au médicament. Plus tard, les symptômes gastro-intestinaux peuvent être dus à une acidose lactique ou à d'autres maladies graves.
Les risques d'hypoglycémie, vos symptômes et votre traitement, ainsi que les conditions qui prédisposent à votre développement doivent être expliqués aux patients et aux membres de la famille responsables.
Les patients doivent être déconseillés de la consommation excessive d'alcool aigu ou chronique lors de la prise de glumin (+ glipizide). (Voir INFORMATIONS PATIENTES).
Tests de laboratoire
Des mesures régulières de la glycémie à jeun (FBG) et de l'HbA1c doivent être effectuées pour surveiller la réponse thérapeutique.
La surveillance initiale et périodique des paramètres hématologiques (par ex. l'hémoglobine / hématocrite et les indices des globules rouges) et la fonction rénale (créatinine sérique) doivent être effectuées au moins une fois par an. Bien que l'anémie mégaloblastique ait rarement été observée dans le traitement par la metformine, une carence en vitamine B12 doit être exclue si elle est suspectée.
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune expérience animale n'a été réalisée avec les produits combinés en glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine). Les données suivantes sont basées sur les résultats d'études menées avec les produits individuels.
Glipizide
Une étude de 20 mois chez le rat et une étude de 18 mois chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 fois la dose humaine maximale n'ont montré aucun signe de cancérogénicité liée au médicament. Les tests de mutagénicité bactérienne et in vivo étaient systématiquement négatifs. Des études chez le rat des deux sexes à des doses allant jusqu'à 75 fois la dose humaine n'ont montré aucun effet sur la fertilité.
chlorhydrate de metformine
Des études de cancérogénicité à long terme ont été menées avec la metformine seule chez le rat (dose 104 semaines) et la souris (dose 91 semaines) à des doses allant jusqu'à 900 mg / kg / jour ou inclus.. Ces doses sont toutes deux environ quatre fois la dose quotidienne maximale recommandée (MRHD) humaine de 2000 mg de la composante metformine de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) en fonction de la surface corporelle.. Aucun signe de cancérogénicité avec la metformine seule n'a été trouvé chez les souris mâles ou femelles. De même, aucun potentiel tumoral avec la metformine seule n'a été observé chez les rats mâles. Cependant, il y a eu une incidence accrue de polypes d'utérus stromal bénins chez les rats femelles traités avec 900 mg / kg / jour de metformine seule.
Rien que l'on ne prouve un potentiel mutagène de metformine dans les seuls éléments suivants in vitro - tests: test d'Ames (S. typhimurium), test de mutation génique (cellules de lymphome de souris) ou test d'aberration chromosomique (lymphocytes humains). Les résultats du test in vivo du micronoyau chez la souris étaient également négatifs.
La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine seule lorsqu'elle est administrée à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour, soit environ 3 fois la dose de MRHD du composant metformine de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) sur la base de comparaisons de la surface corporelle.
Grossesse
Effets tératogènes grossesse catégorie C
Des informations récentes suggèrent fortement que des taux anormaux de sucre dans le sang pendant la grossesse sont associés à une incidence plus élevée d'anomalies congénitales. La plupart des experts recommandent d'utiliser de l'insuline pendant la grossesse pour maintenir la glycémie aussi normale que possible. Étant donné que les études de reproduction animale ne prédisent pas toujours la réponse humaine, la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. (Voir au dessous de.)
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes avec de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) ou ses composants individuels. Aucune expérience animale n'a été réalisée avec les produits combinés en glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine). Les données suivantes sont basées sur les résultats d'études menées avec les produits individuels.
Glipizide
Le glipizide s'est révélé légèrement fœtotoxique à toutes les doses (5-50 mg / kg) dans les études de reproduction chez le rat. Cette fetotoxicité a été trouvée de la même manière dans d'autres sulfonylurées telles que le tolbutamide et le tolazamide. L'effet est périnatal et est directement lié aux effets pharmacologiques (hypoglycémiques) du glipizide. Aucun effet tératogène n'a été trouvé dans les études chez le rat et le lapin.
chlorhydrate de metformine
La metformine seule n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour. Cela correspond à une exposition d'environ 2 et 6 fois la dose de MRHD de 2000 mg de la composante metformine de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) sur la base de comparaisons de la surface corporelle pour les rats et. La détermination des concentrations fœtales a montré une barrière placentaire partielle contre la metformine.
Effets non tératogènes
Une hypoglycémie sévère persistante (4 à 10 jours) a été rapportée chez des nouveau-nés nés de mères qui ont reçu des médicaments contre la sulfonylurée au moment de l'accouchement. Cela a été signalé plus fréquemment lors de l'utilisation de demi-vies prolongées. Il n'est pas recommandé d'utiliser de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) pendant la grossesse. Cependant, s'il est utilisé, la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) doit être interrompue au moins 1 mois avant la date de livraison prévue. (Voir Grossesse: Effets tératogènes: Catégorie de grossesse C.)
Mères qui allaitent
Bien que l'on ne sache pas si le glipizide est excrété dans le lait maternel, on sait que certaines sulfonylurées sont excrétées dans le lait maternel. Des études chez des rates allaitantes montrent que la metformine est excrétée dans le lait et atteint des valeurs comparables à celles du plasma. Aucune étude similaire n'a été réalisée chez les mères allaitantes. Étant donné que le potentiel d'hypoglycémie chez les nourrissons allaités peut exister, il convient de décider si les soins doivent être arrêtés ou si la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) doit être interrompue, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Si la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) est interrompue et si le régime seul n'est pas suffisant pour contrôler la glycémie, une insulinothérapie doit être envisagée.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Application gériatrique
Sur les 345 patients ayant reçu de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine), 2,5 mg / 250 mg et 2,5 mg / 500 mg dans la première étude thérapeutique, 67 (19,4%) avaient 65 ans et plus, tandis que 5 (1,4%) étaient 75 ans et plus. Sur les 87 patients ayant reçu de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) en thérapie de deuxième intention, 17 (19,5%) avaient 65 ans et plus, tandis que 1 (1,1%) avait au moins 75 ans. Aucune différence générale d'efficacité ou d'innocuité entre ces patients et les patients plus jeunes n'a été observée ni dans la première étude de thérapie ni dans l'étude de thérapie de deuxième intention, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont trouvé aucune différence de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.
Le chlorhydrate de metformine est connu pour être excrété essentiellement par le rein, et comme le risque d'effets secondaires graves du médicament est plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) ne doit être utilisée que chez les patients ayant une fonction rénale normale (voir CONTRAINDICATIONS, AVERTISSEMENTS et PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Pharmacocinétique). Le vieillissement étant associé à une diminution de la fonction rénale, la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) doit être utilisée avec prudence avec l'âge. La prudence est de mise lors de la sélection de la dose et doit être basée sur une surveillance attentive et régulière de la fonction rénale. En général, les patients âgés ne doivent pas être titrés à la dose maximale de glumine (+ glipizide) (voir également AVERTISSEMENTS et DOSAGE et ADMINISTRATION).
Glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine)
Dans une étude clinique en double aveugle de 24 semaines avec de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) comme premier traitement, un total de 172 patients ont reçu de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) 2,5 mg / 250 mg, 173 ont reçu du glumin (+ glipizide). Les effets secondaires cliniques les plus courants dans ces groupes de traitement sont répertoriés dans le tableau 4.
Tableau 4: Effets secondaires cliniques> 5% dans chaque groupe de traitement, par terme primaire, dans la première étude de thérapie
Événement indésirable | Nombre (%) de patients | |||
Glipizide 5 mg comprimés N = 170 | Comprimés de metformine 500 mg N = 177 | Glumin (+ glipizide) comprimés à 2,5 mg / 250 mg N = 172 | Glumin (+ glipizide) comprimés à 2,5 mg / 500 mg N = 173 | |
Infection des voies respiratoires supérieures | 12 (7.1) | 15 (8,5) | 17 (9,9) | 14 (8.1) |
< | 8 (4,7) | 15 (8,5) | 4 (2.3) | 9 (5.2) |
< | 9 (5.3) | 2 (1.1) | 3 (1,7) | 9 (5.2) |
< | 17 (10,0) | 10 (5,6) | 5 (2,9) | 6 (3,5) |
Nausées / vomissements | 6 (3,5) | 9 (5.1) | 1 (0,6) | 3 (1,7) |
Dans une étude clinique en double aveugle de 18 semaines avec de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) en thérapie de deuxième intention, 87 patients au total ont reçu de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine), 84 ont reçu du glipizide et 75 ont reçu de la metformine. Les effets secondaires cliniques les plus courants dans cet essai clinique sont répertoriés dans le tableau 5.
Tableau 5: Effets secondaires cliniques> 5% dans chaque groupe de traitement, selon le terme primaire, dans l'étude de thérapie de deuxième intention
événement indésirable | Nombre (%) de patients | ||
Glipizide 5 mg comprimésa N = 84 | Comprimés de metformine 500 mga N = 75 | glumin (+ glipizide) comprimés à 5 mg / 500 mga N = 87 | |
Diarrhée | 11 (13,1) | 13 (17,3) | 16 (18,4) |
< | 5 (6,0) | 4 (5,3) | 11 (12,6) |
Infection des voies respiratoires supérieures | 11 (13,1) | 8 (10,7) | 9 (10,3) |
Douleur musculo-squelettique | 6 (7.1) | 5 (6,7) | 7 (8,0) |
Nausées / vomissements | 5 (6,0) | 6 (8,0) | 7 (8,0) |
Douleur abdominale | 7 (8.3) | 5 (6,7) | 5 (5,7) |
UTI | 4 (4,8) | 6 (8,0) | 1 (1.1) |
a la dose de glipizide a été fixée à 30 mg par jour; Les doses de metformine et de glumin (+ glipizide) ont été titrées. |
Hypoglycémie
Dans une première étude de thérapie contrôlée avec de la luminosité (+ Glipizide) (Glipicide et metformine) 2,5 mg / 250 mg et 2,5 mg / 500 mg le nombre de patients atteints d'hypoglycémie, à travers les symptômes (comme des étourdissements, trembler, Transpiration et faim) et une mesure de la glycémie sur les doigts ≤ 50 mg / dL ont été documentées, Fraude 5 (2,9%) pour le glipizide, 0 (0%) pour la metformine, 13 (7,6%) pour la glumin (+ Glipizide) (Glipicide et metformine) 2,5 mg / 250 mg et 16 (9,3%) pour la glumin (+ Glipizide) (Glipicide et metformine) 2,5 mg / 500 mg. Chez les patients prenant soit de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) 2,5 mg / 250 mg ou de la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine nécessaires) 2,5 mg / 500 mg, 9 (2,6%) patients donnant de la glumin (+ glipizide) . Dans une étude de thérapie contrôlée à deux lignes avec de la luminosité (+ Glipizide) (Glipicide et metformine) 5 mg / 500 mg, le nombre de patients atteints d'hypoglycémie a été documenté par des symptômes et une mesure de la glycémie sur les doigts & # 38; le; 50 mg / dL étaient 0 (0%) pour le glipizide, 1 (1,3%) pour la metformine et 11 (12,6%) pour la glumin (+ Glipizide) (Glipicide et metformine). Un (1,1%) du patient a arrêté le traitement par la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) en raison de symptômes hypoglycémiques et n'a pas nécessité d'intervention médicale en raison de l'hypoglycémie. (Voir PRÉCAUTIONS).
Réactions gastro-intestinales
Les effets secondaires cliniques les plus courants dans la première étude thérapeutique comprenaient la diarrhée et les nausées / vomissements; la fréquence de ces événements était plus faible pour les doses de glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) que pour le traitement par la metformine. Il y avait 4 (1,2%) patients dans la première étude thérapeutique chez qui le traitement par la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) a été interrompu en raison d'effets secondaires gastro-intestinaux (GI). Les symptômes gastro-intestinaux de la diarrhée, des nausées / vomissements et des douleurs abdominales étaient comparables dans la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine), le glipizide et la metformine dans l'étude de thérapie de deuxième intention. Il y avait 4 (4,6%) patients en thérapie de deuxième intention qui ont arrêté le traitement par la glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) en raison d'effets secondaires de l'IG.
Glipizide
Réactions gastro-intestinales
Des formes cholestatiques et hépatocellulaires de lésions hépatiques associées à l'ictère ont rarement été rapportées avec le glipizide; Le glumin (+ glipizide) (glipizide et metformine) doit être arrêté si cela se produit.
Glipizide
Un surdosage de sulfonylurées, y compris le glipizide, peut entraîner une hypoglycémie. De légers symptômes hypoglycémiques, sans perte de conscience ni résultats neurologiques, doivent être traités de manière agressive avec du glucose oral et des ajustements de la dose de médicament et / ou du schéma alimentaire. Une surveillance précise doit se poursuivre jusqu'à ce que le médecin soit certain que le patient est hors de danger.
De graves réactions hypoglycémiques avec le coma, des convulsions ou d'autres troubles neurologiques se produisent rarement, mais il s'agit d'urgences médicales qui nécessitent une hospitalisation immédiate. Si un coma hypoglycémique est diagnostiqué ou suspecté, le patient doit recevoir une injection intraveineuse rapide de solution de glucose concentrée (50%). Une solution de glucose plus diluée (10%) doit être perfusée en continu à un taux qui maintient la glycémie à un niveau supérieur à 100 mg / dL. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant au moins 24 à 48 heures, car l'hypoglycémie peut réapparaître après une récupération clinique évidente. La clairance du glipizide plasmatique serait prolongée chez les personnes atteintes d'une maladie du foie. En raison de la forte liaison protéique du glipizide, il est peu probable que la dialyse soit utilisée.
chlorhydrate de metformine
Un surdosage de chlorhydrate de metformine s'est produit, y compris la prise de quantités> 50 G. L'hypoglycémie a été rapportée dans environ 10% des cas, mais aucune relation causale avec le chlorhydrate de metformine n'a été établie. Une acidose lactique a été rapportée dans environ 32% des cas de surdosage de metformine (voir AVERTISSEMENTS). La metformine peut être dialysée dans de bonnes conditions hémodynamiques avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min. Par conséquent, une hémodialyse pour éliminer le médicament des patients soupçonnés d'avoir un surdosage de metformine peut être utile.
ÜBERDOSIERUNG
Glipizid
Eine überdosierung von sulfonylharnstoffen, einschließlich Glipizid, kann zu Hypoglykämie führen. Leichte hypoglykämische Symptome, ohne Bewusstlosigkeit oder neurologische Befunde, sollten aggressiv mit oraler Glukose und Anpassungen der Medikamentendosis und/oder des essensmusters behandelt werden. Die genaue überwachung sollte fortgesetzt werden, bis der Arzt sicher ist, dass der patient außer Gefahr ist.
Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Krampfanfällen oder anderen neurologischen Beeinträchtigungen treten selten auf, stellen jedoch medizinische Notfälle dar, die einen sofortigen Krankenhausaufenthalt erfordern. Wenn ein hypoglykämisches Koma diagnostiziert oder vermutet wird, sollte dem Patienten eine schnelle intravenöse Injektion von konzentrierter (50%) glucoselösung verabreicht werden. Es sollte eine kontinuierliche infusion einer verdünnteren (10%) glukoselösung mit einer Geschwindigkeit erfolgen, die den Blutzucker auf einem Niveau über 100 mg/dL hält. Die Patienten sollten für mindestens 24 bis 48 Stunden engmaschig überwacht werden, da Hypoglykämie nach offensichtlicher klinischer Genesung wieder auftreten kann. Die Clearance von Glipizid aus plasma würde bei Personen mit Lebererkrankungen verlängert. Aufgrund der umfangreichen proteinbindung von Glipizid ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse von nutzen ist.
metforminhydrochlorid
Eine überdosierung von metforminhydrochlorid ist aufgetreten, einschließlich der Einnahme von Mengen > 50 G. Hypoglykämie wurde in etwa 10% der Fälle berichtet, aber es wurde kein kausaler Zusammenhang mit metforminhydrochlorid festgestellt. Laktatazidose wurde in etwa 32% der Fälle von metformin-überdosierung berichtet (siehe WARNHINWEISE). Metformin ist unter guten hämodynamischen Bedingungen mit einer clearance von bis zu 170 mL/min dialysierbar. Daher kann eine Hämodialyse zur Entfernung des Arzneimittels von Patienten nützlich sein, bei denen der Verdacht auf eine metformin-überdosierung besteht.
GEGENANZEIGEN
Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Nierenerkrankung oder Nierenfunktionsstörung (Z. B. wie durch serumkreatininspiegel vorgeschlagen & ge; 1.5 mg / dL [Männchen], ≥ 1.4 mg / dL [1] oder eine abnormale Kreatinin-clearance), die auch auf Erkrankungen wie kardiovaskulären Kollaps (Schock), akuten Myokardinfarkt und Septikämie zurückzuführen sein kann (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN).
- Bekannte überempfindlichkeit gegen Glipizid oder metforminhydrochlorid.
- Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma. Diabetische Ketoazidose sollte mit insulin behandelt werden.
Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) sollte bei Patienten, die sich radiologischen Studien mit intravaskulärer Verabreichung von jodierten Kontrastmitteln Unterziehen, vorübergehend abgesetzt werden, da die Verwendung solcher Produkte zu einer akuten Veränderung der Nierenfunktion führen kann. (Siehe auch VORSICHTSMAßNAHMEN.)
Klinische PharmakologieKLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Glumin (+Glipizid) kombiniert Glipizid und metforminhydrochlorid, 2 antihyperglykämische Mittel mit komplementären Wirkmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-diabetes zu verbessern.
Glipizid scheint den Blutzucker akut zu senken, indem es die Freisetzung von insulin aus der Bauchspeicheldrüse stimuliert, eine Wirkung, die von funktionierenden Betazellen in den pankreasinseln abhängt. Extrapankreatische Wirkungen können eine Rolle im Wirkungsmechanismus von oralen Sulfonylharnstoff-hypoglykämischen Arzneimitteln spielen. Der Mechanismus, durch den Glipizid den Blutzucker während der langzeitverabreichung senkt, wurde nicht eindeutig nachgewiesen. Beim Menschen ist die stimulation der Insulinsekretion durch Glipizid als Reaktion auf eine Mahlzeit zweifellos von großer Bedeutung. Der nüchterninsulinspiegel ist selbst bei langfristiger Glipizid-Verabreichung nicht erhöht, aber die postprandiale insulinreaktion wird nach mindestens 6-monatiger Behandlung weiter verstärkt.
Metforminhydrochlorid ist ein antihyperglykämisches Mittel, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Typ-2-diabetes verbessert und sowohl die basale als auch die postprandiale plasmaglukose senkt. Metforminhydrochlorid verringert die Glukoseproduktion in der Leber, verringert die intestinale glukoseabsorption und verbessert die Insulinsensitivität durch Erhöhung der peripheren Glukoseaufnahme und-Verwertung.
Pharmakokinetik
Resorption und Bioverfügbarkeit
Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin)
In einer einzeldosisstudie an gesunden Probanden waren die Glipizid-und metforminkomponenten von Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 5 mg/500 mg bioäquivalent zu coadministriertem GLUCOTROL® und GLUCOPHAGE®. Nach Verabreichung eines einzelnen Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 5 mg/500 mg Tablette bei gesunden Probanden mit entweder einer 20% igen glucoselösung oder einer 20% igen glucoselösung mit Lebensmitteln kam es zu einer geringen Wirkung von Lebensmitteln auf die spitzenplasmakonzentration (Cmax) und keine Wirkung von Lebensmitteln auf die Fläche unter der Kurve (AUC) der glipizidkomponente. Die Zeit bis zum Höhepunkt der Plasmakonzentration (Tmax) für die glipizidkomponente wurde 1 Stunde mit Nahrung im Verhältnis zur gleichen tablettenstärke verzögert, die mit einer 20% igen glucoselösung verabreicht wurde. Die Cmax für die metforminkomponente wurde durch Lebensmittel um etwa 14% reduziert, während die AUC nicht betroffen war. Tmax für metformin-Komponente verzögert wurde 1 Stunde nach dem Essen.
Glipizid
Die gastrointestinale absorption von Glipizid ist gleichmäßig, schnell und im wesentlichen vollständig. Spitzenplasmakonzentrationen treten 1 bis 3 Stunden nach einer oralen Einzeldosis auf. Glipizid Reichert sich bei wiederholter oraler Verabreichung nicht im plasma an. Die gesamtabsorption und-disposition einer oralen Dosis wurde bei normalen Freiwilligen von der Nahrung nicht beeinflusst, die Resorption verzögerte sich jedoch um etwa 40 Minuten.
metforminhydrochlorid
Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg metforminhydrochlorid-Tablette, die unter fastenbedingungen verabreicht wird, beträgt etwa 50% bis 60%. Studien mit oralen Einzeldosen von metformintabletten von 500 mg und 1500 mg und 850 mg bis 2550 mg weisen darauf hin, dass bei zunehmenden Dosen die dosisproportionalität fehlt, was eher auf eine verminderte absorption als auf eine Veränderung der elimination zurückzuführen ist. Lebensmittel verringern das Ausmaß und verzögern die Resorption von metformin geringfügig, wie etwa eine 40% niedrigere spitzenkonzentration und eine 25% niedrigere AUC im plasma und eine 35-minütige Verlängerung der Zeit bis zur spitzenplasmakonzentration nach Verabreichung einer einzelnen 850-mg-Tablette metformin mit Nahrung im Vergleich zu der gleichen Tablette mit verabreichtem Fasten gezeigt. Die klinische Relevanz dieser Abnahmen ist unbekannt.
Verteilung
Glipizid
Die proteinbindung wurde im serum von Freiwilligen untersucht, die entweder orales oder intravenöses Glipizid erhielten und 1 Stunde nach jedem verabreichungsweg 98% bis 99% erreichten. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Glipizid nach intravenöser Verabreichung Betrug 11 Liter, was auf eine Lokalisation innerhalb des extrazellulären flüssigkeitsfachs hinweist. Bei Mäusen waren weder im Gehirn oder Rückenmark von Männern oder Frauen noch in den Föten schwangerer Frauen autoradiographisch Glipizid oder Metaboliten nachweisbar. In einer anderen Studie wurden jedoch sehr geringe Mengen an Radioaktivität in den Föten von Ratten nachgewiesen, denen das Medikament verabreicht wurde.
metforminhydrochlorid
Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von metformin nach oralen Einzeldosen von 850 mg Betrug durchschnittlich 654±358 L. Metformin ist vernachlässigbar an Plasmaproteine gebunden. Metformin teilt sich in Erythrozyten, höchstwahrscheinlich als Funktion der Zeit. Bei üblichen klinischen Dosen und dosierungsschemata von metformin werden die stationären Plasmakonzentrationen von metformin innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und sind im Allgemeinen < 1 μg/mL. Während kontrollierter klinischer Studien überstiegen die maximalen metforminplasmaspiegel 5 μg/mL auch bei maximalen Dosen nicht.
Stoffwechsel und Elimination
Glipizid
Der Metabolismus von Glipizid ist umfangreich und tritt hauptsächlich in der Leber auf. Die primären Metaboliten sind inaktive hydroxylierungsprodukte und polare Konjugate und werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Weniger als 10% unverändertes Glipizid wird im Urin gefunden. Die Halbwertszeit der elimination reicht bei normalen Probanden von 2 bis 4 Stunden, unabhängig davon, ob Sie intravenös oder oral verabreicht werden. Die metabolischen und ausscheidungsmuster sind mit den 2 verabreichungswegen ähnlich, was darauf hinweist, dass der first-pass-Stoffwechsel nicht signifikant ist.
metforminhydrochlorid
Intravenöse Einzeldosis-Studien an normalen Probanden zeigen, dass metformin 4 unverändert im Urin ausgeschieden wird und keinen Leberstoffwechsel durchläuft (beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert) oder eine gallenausscheidung. Die renale clearance (siehe Tabelle 1) beträgt ungefähr 3.5-mal größer als die Kreatinin-clearance, was darauf hinweist, dass die tubuläre Sekretion der Hauptweg der metformin-elimination ist. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des resorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden über den nierenweg eliminiert, wobei die Halbwertszeit der plasmabesonderung etwa 6 beträgt.2 Stunden. Im Blut ist die eliminationshalbwertszeit ungefähr 17.6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die erythrozytenmasse ein Kompartiment der Verteilung sein kann.
spezielle Populationen
Patienten mit Typ-2-Diabetes
Bei normaler Nierenfunktion gibt es keine Unterschiede zwischen der Einzel - oder mehrfachdosis-Pharmakokinetik von metformin zwischen Patienten mit Typ-2-diabetes und normalen Probanden (siehe Tabelle 1), noch gibt es eine Akkumulation von metformin in beiden Gruppen in üblichen klinischen Dosen.
Leberinsuffizienz
Der Stoffwechsel und die Ausscheidung von Glipizid können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verlangsamt werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN). Bei Patienten mit Leberinsuffizienz für metformin wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Niereninsuffizienz
Der Stoffwechsel und die Ausscheidung von Glipizid können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlangsamt werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).
Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion (basierend auf Kreatinin-clearance) ist die plasma-und bluthalbwertszeit von metformin verlängert und die renale clearance ist proportional zur Abnahme der Kreatinin-clearance verringert (siehe Tabelle 1; siehe auch WARNUNGEN).
Geriatrie
Es gibt keine Informationen über die Pharmakokinetik von Glipizid bei älteren Patienten.
Begrenzte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit metformin bei gesunden älteren Probanden legen nahe, dass die gesamtplasmaclearance verringert, die Halbwertszeit verlängert und die Cmax im Vergleich zu gesunden Jungen Probanden erhöht ist. Aus diesen Daten geht hervor, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von metformin mit zunehmendem Alter hauptsächlich auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist (siehe Tabelle 1). Metformin-Behandlung sollte nicht bei Patienten begonnen werden ≥ 80 Jahre alt, es sei denn Messung der Kreatinin-clearance zeigt, dass die Nierenfunktion nicht reduziert ist.
Tabelle 1: Wählen Sie den Mittelwert (±SD) der pharmakokinetischen Parameter von Metformin Nach einmaliger oder mehrfacher oraler Dosierung von Metformin
Subjektgruppen: metformindosis a(Anzahl der Subjekte) | Cmaxb (μg/mL) | Tmax c(hrs) | Renal Clearance (Ml/min) |
gesunde, nichtdiabetische Erwachsene: | |||
500 mg SDd (24) | 1.03 (±0.33) | 2.75 (±0.81) | 600 (±132) |
850 mg SD (74)e | 1.60 (±0.38) | 2.64 (±0.82) | 552 (±139) |
850 mg t.ich.d. für 19 Dosenf (9) | 2.01 (±0.42) | 1.79 (±0.94) | 642 (±173) |
Erwachsene mit Typ-2-Diabetes: | |||
850 mg SD (23) | 1.48 (±0.5) | 3.32 (±1.08) | 491 (±138) |
850 mg t.ich.d. für 19 Dosenf (9) | 1.90 (±0.62) | 2.01 (±1.22) | 550 (±160) |
Elderlyg, Gesunden Diabetischen Erwachsenen: | |||
850 mg SD (12) | 2.45 (±0.70) | 2.71 (±1.05) | 412 (±98) |
Nierenfunktion-eingeschränkte Erwachsene: 850 mg SD | |||
Milder (CRCLh 61-90 mL/min) (5) | 1.86 (±0.52) | 3.20 (±0.45) | 384 (±122) |
Mittelschwerer (CRCL 31-60 mL/min) (4) | 4.12 (±1.83) | 3.75 (±0.50) | 108 (±57) |
Schwerer (CRCL 10-30 mL/min) (6) | 3.93 (±0.92) | 4.01 (±1.10) | 130 (±90) |
a alle verabreichten Dosen Fasten mit Ausnahme der ersten 18 Dosen der mehrfachdosisstudien b spitzenplasmakonzentration c Zeit bis zur spitzenplasmakonzentration d SD=Einzeldosis e > kombinierte Ergebnisse (durchschnittsmittel) von 5 Studien: Durchschnittsalter 32 Jahre (Bereich 23-59 Jahre) f kinetische Studie nach Dosis 19, gegeben Fasten G ältere Probanden, Durchschnittsalter 71 Jahre (Bereich 65-81 Jahre) hCLCR =Kreatinin-clearance normalisiert auf Körperoberfläche von 1.73 m² |
Pädiatrie
Für Glipizid liegen keine Daten aus pharmakokinetischen Studien an pädiatrischen Probanden vor.
Nach Verabreichung einer einzelnen oralen GLUCOPHAGE 500 mg Tablette mit Nahrung unterschieden sich die mittleren metformin Cmax und AUC < 5% zwischen pädiatrischen Typ-2-Diabetikern (12-16 Jahre) und Geschlechts - und gewichtsabhängigen gesunden Erwachsenen (20-45 Jahre), alle mit normaler Nierenfunktion.
Geschlecht
Es gibt keine Informationen über die Wirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Glipizid.
Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin unterschieden sich bei Probanden mit oder ohne Typ-2-diabetes nicht signifikant, wenn Sie nach Geschlecht analysiert wurden (Männer=19, Frauen=16). In ähnlicher Weise war die antihyperglykämische Wirkung von metformin in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-diabetes bei Männern und Frauen vergleichbar.
Rennen
Es liegen keine Informationen zu rassenunterschieden in der Pharmakokinetik von Glipizid vor.
Es wurden keine Studien zu pharmakokinetischen Parametern von metformin nach Rasse durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit metformin bei Patienten mit Typ-2-diabetes war die antihyperglykämische Wirkung bei weißen (n=249), schwarzen (n=51) und Hispanics (n=24) vergleichbar.
Klinische Studien
Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle über Ernährung und Bewegung Allein
In einer 24-wöchigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multizentrischen internationalen klinischen Studie Patienten mit Typ-2-diabetes, deren Hyperglykämie mit Diät und Bewegung allein nicht ausreichend kontrolliert wurde (Hämoglobin A1c [HbA1c] > 7.5% und ≤ 12%, und Fasten plasmaglukose [FPG] < 300 mg / dL) wurden randomisiert, um eine Ersttherapie mit Glipizid 5 mg, metformin 500 mg, Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2 zu erhalten.5 mg / 250 mg oder Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2.5 mg/500 mg. Nach 2 Wochen wurde die Dosis schrittweise (bis zum 12-wöchigen Besuch) auf maximal 4 Tabletten täglich in geteilten Dosen erhöht, um eine mittlere tägliche zielglukose (MDG) von 130 mg/dL zu erreichen. - Studie nach 24 Wochen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Aktiv Kontrollierte Studie mit Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) bei Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle über Ernährung und Bewegung Allein: Zusammenfassung der Studiendaten nach 24 Wochen
Glipizid 5 mg Tabletten | Metformin 500 mg Tabletten | Glumin (+Glipizid) 2.5 mg/250 mg Tabletten | Glumin (+Glipizid) 2.5 mg/500 mg Tabletten | |
Mittlere Enddosis | 16.7 mg | 1749 mg | 7.9 mg/791 mg | 7.4 mg/1477 mg |
Hämoglobin A1c (%) | N=168 | N=171 | N=166 | N=163 |
Baseline Bedeuten | 9.17 | 9.15 | 9.06 | 9.10 |
Endmittel | 7.36 | 7.67 | 6.93 | 6.95 |
die Bereinigte Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | -1.77 | -1.46 | -2.15 | -2.14 |
Unterschied von Glipizide | -0.38a | -0.37a | ||
Unterschied von Metformin | -0.70a | -0.69a | ||
% Patienten mit Endgültigem HbA1c < 7% | 43.5% | 35.1% | 59.6% | 57.1% |
Fasten Plasmaglukose (mg/dL) | N=169 | N=176 | N=170 | N=169 |
Baseline Bedeuten | 210.7 | 207.4 | 206.8 | 203.1 |
Endgültiges Mittel | 162.1 | 163.8 | 152.1 | 148.7 |
die Bereinigte Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | -46.2 | -42.9 | -54.2 | -56.5 |
Unterschied von Glipizide | -8.0 | -10.4 | ||
Unterschied von Metformin | -11.3 | -13.6 | ||
a p < 0.001 |
Nach 24 Wochen führte die Behandlung mit Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2,5 mg/250 mg und 2,5 mg/500 mg zu einer signifikant stärkeren Reduktion des HbA1c im Vergleich zur Glipizid-und metformintherapie. Auch Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2,5 mg/250 mg Therapie führte zu signifikanten Reduktionen der FPG im Vergleich zur metformin-Therapie.
Erhöhungen über dem nüchternzucker - und Insulinspiegel wurden zu Studienbeginn und letzten Studienbesuchen durch Messung von plasmaglukose und insulin für 3 Stunden nach einer standardgemischten flüssigen Mahlzeit bestimmt. Die Behandlung mit Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) senkte die 3-stündige postprandiale glucose-AUC im Vergleich zum Ausgangswert signifikant stärker als die Glipizid-und metformin-Therapien. Im Vergleich zum Ausgangswert verbesserte Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) die postprandiale insulinreaktion, beeinflusste jedoch den nüchterninsulinspiegel nicht signifikant.
Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in den Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für alle lipidparameter zwischen Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) Therapie und entweder metformin Therapie oder Glipizid Therapie. Die angepassten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert des Körpergewichts waren: Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2,5 mg/250 mg, -0,4 kg; Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 2,5 mg/500 mg, -0,5 kg; Glipizid, -0,2 kg; und metformin, -1,9 kg. Der Gewichtsverlust war bei metformin größer als bei Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin).
Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle der Sulfonylharnstoffmonotherapie
In einem 18-wöchigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten U.R. klinische Studie, insgesamt 247 Patienten mit Typ-2-diabetes nicht ausreichend kontrolliert (HbA1c ≥ 7.5% und ≤ 12% und FPG < 300 mg / dL) während der Behandlung mit mindestens der Hälfte der maximal markierten Dosis eines sulfonylharnstoffs (Z. B. 10 mg glyburid, 20 mg Glipizid) randomisiert wurden, um Glipizid (Feste Dosis, 30 mg), metformin (500 mg) oder Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) zu erhalten 5 mg / 500 mg. Die Dosen von metformin und Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) wurden (bis zum 8-wöchigen Besuch) auf maximal 4 Tabletten täglich titriert, um MDG ≤ 130 mg/dL zu erreichen. Testdaten nach 18 Wochen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) bei Patienten mit Unzureichender Glykämischer Kontrolle von Sulfonylharnstoff Allein: Zusammenfassung der Versuchsdaten nach 18 Wochen
Glipizid 5 mg Tabletten | Metformin 500 mg Tabletten | Glumin (+Glipizid) 5 mg / 500 mg Tabletten | |
Mittlere Enddosis | 30.0 mg | 0 mg | 17.5 mg/ 1747 mg |
Hämoglobin A1c (%) | N=79 | N=71 | N=80 |
Baseline Bedeuten | 8.87 | 8.61 | 8.66 |
Final Bereinigt Mittelwert | 8.45 | 8.36 | 7.39 |
Unterschied von Glipizide | -1.06a | ||
Unterschied von Metformin | -0.98a | ||
% Patienten mit Endgültigem HbA1c < 7% | 8.9% | 9.9% | 36.3% |
nüchtern-Plasma-Glukose (mg/dL) | N=82 | N=75 | N=81 |
Baseline Bedeuten | 203.6 | 191.3 | 194.3 |
die Bereinigte Mittlere Veränderung vom Ausgangswert | 7.0 | 6.7 | -30.4 |
Unterschied von Glipizide | -37.4 | ||
Unterschied von Metformin | -37.2 | ||
a p < 0.001 |
Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in den Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für alle lipidparameter zwischen Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) Therapie und entweder metformin Therapie oder Glipizid Therapie. Die angepassten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert des Körpergewichts waren: Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin) 5 mg/500 mg,-0,3 kg; Glipizid, -0,4 kg; und metformin, -2,7 kg. Der Gewichtsverlust war bei metformin größer als bei Glumin (+Glipizid) (Glipizid und metformin).